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一種阿戈美拉汀固體分散體及其制備方法

文檔序號:9441808閱讀:384來源:國知局
一種阿戈美拉汀固體分散體及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及屬于藥物制劑技術領域,具體而言涉及一種阿戈美拉汀固體分散體及其制備方法。
【背景技術】
[0002]阿戈美拉汀(Agomelatine)是褪黑色素1,2 (MT1,MT2)受體激動劑,同時也是5羥色胺2c (5HT2C)受體拮抗劑,可直接與神經(jīng)突觸后膜的5HT2C受體結合,從而發(fā)揮其抗抑郁療效,且不增加突觸間的5HT濃度,因而沒有5羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見副作用。該藥的另一獨特作用靶點在MT受體,通過對MTl和MT2受體的激動作用,可調(diào)整患者的24小時節(jié)律、改善患者的睡眠質(zhì)量,從而促進抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。
[0003]大量的臨床研究已經(jīng)證實:阿戈美拉汀有著理想的長短期療效,該藥起效迅速,而且顯著降低抑郁患者的復發(fā)復燃率;安全性顯著優(yōu)于SSR1、SNRI類藥物,在緩解抑郁癥核心癥狀的同時,顯著改善患者睡眠質(zhì)量,提高晨間覺醒狀態(tài),是滿足患者和醫(yī)生這些需求的理想選擇之一。
[0004]阿戈美拉汀不良反應較少,常見的有頭痛、惡心和乏力等不管是短期治療還是長期維持治療,其不良反應發(fā)生率與安慰劑相似,并且長期治療的不良反應較短期治療更少一些,這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變,也很少有胃腸道不良反應。
[0005]阿戈美拉汀是由法國施維雅公司研制,是世界上第一個獲得歐盟上市批準的褪黑激素受體激動劑抗抑郁藥。
[0006]目前還沒有針對阿戈美拉汀的固體分散體的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明涉及水溶性和生物利用度得以改善的穩(wěn)定的阿戈美拉汀的固態(tài)分散體。
[0008]本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種阿戈美拉汀固體分散體,提高藥物的溶出速率,促進胃腸道吸收,改善生物利用度。
[0009]為達到上述發(fā)明目的,本發(fā)明采用的技術方案是:一種阿戈美拉汀固體分散體,包含藥物阿戈美拉汀、載體,其中,所述載體為親水性高分子載體,并且藥物阿戈美拉汀、親水性高分子載體的重量比為1: (3?9),優(yōu)選1:6。
[0010]上述技術方案中,優(yōu)選的是,所述阿戈美拉汀固體分散體還包含表面活性劑,并且藥物阿戈美拉汀、親水性高分子載體、表面活性劑的重量比為1: (3?9): (0.3?0.7),優(yōu)選1:6:0.4。
[0011]上述技術方案中,優(yōu)選的是,所述親水性高分子載體為選自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙烯吡咯烷酮K-30或羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種,優(yōu)選為聚乙二醇4000與聚乙二醇2000的重量比為2:1的混合物。選擇上述親水性高分子載體的原因為:
[0012](I)聚乙二醇(PEG)毒性小,在胃腸道內(nèi)易于吸收,不干擾藥物的含量分析,能顯著地增加藥物的溶出速率,提高藥物的生物利用度;此外,PEG熔點低(55°C?60°C ),以PEG做固體分散體的載體材料較為常見,PEG分子量的大小影響固體分散體的釋藥速度。
[0013](2)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)對熱穩(wěn)定性好,能溶于水和多種有機溶劑中;以PVP為載體的固體分散體主要用于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度;其作用機制為由于氫鍵作用或絡合作用,PVP的粘度增大而抑制藥物晶核的形成及成長,使藥物成無定形態(tài)。由于聚乙烯吡咯烷酮極強的親水性和水溶性而非常適合用作固體分散體載體,以促進難溶性藥物的溶解和吸收,但聚乙烯吡咯烷酮熔點較高(275°c) —般宜采用溶劑法或者共沉淀法而不用熔融法制備分散體,以減少藥物的降解。
[0014](3)羥丙甲纖維素K100LV為非離子型高分子纖維素衍生物,具有較快的水合速度。
[0015]上述技術方案中,優(yōu)選的是,所述表面活性劑為泊洛沙姆188。泊洛沙姆188是一種表面活性劑類水溶性載體材料,熔點低,可溶于水或有機溶劑,選擇它作為表面活性劑的原因為:首先表面活性劑可以促使藥物迅速溶出;另一方面其可作為載體材料使藥物在固體分散體中保持高度分散的狀態(tài);同時,表面活性劑還有可能增加小腸上皮的通透性從而可以促進藥物的吸收,進而提高藥物的生物利用度。
[0016]本發(fā)明的另一目的在于提供所述阿戈美拉汀固體分散體的制備方法。
[0017]當處方中不含表面活性劑時,所述阿戈美拉汀固體分散體的制備方法為:按照配料比例,將藥物阿戈美拉汀、親水性高分子載體溶于水性溶劑中,攪拌至形成澄明溶液,然后冷凍干燥或噴霧干燥,除盡水性溶劑,形成固體分散體。
[0018]當處方中含有表面活性劑時,所述阿戈美拉汀固體分散體的制備方法為:按照配料比例,將藥物阿戈美拉汀、親水性高分子載體和表面活性劑溶于水性溶劑中,攪拌至形成澄明溶液,然后冷凍干燥或噴霧干燥,除盡水性溶劑,形成固體分散體。
[0019]進一步的技術方案中,本發(fā)明所得固體分散體可制成片劑,膠囊劑等口服固體制劑。
[0020]由于上述技術方案運用,本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有下列優(yōu)點:
[0021]1、由于本發(fā)明藥物阿戈美拉汀、親水性高分子載體及表面活性劑溶于溶劑中,并采用溶劑-冷凍干燥法或溶劑-噴霧干燥法制備得到阿戈美拉汀固體分散體,活性成分阿戈美拉汀高度均勻分散在載體中,同時結合表面活性劑的作用,可明顯改善阿戈美拉汀分散體在使用時的溶出速率,藥物的胃腸道溶解度及體內(nèi)生物利用度。
[0022]2、本發(fā)明在制備阿戈美拉汀分散體的過程中不使用有機溶劑,可解決傳統(tǒng)固體分散體所具有的有機溶劑殘留問題,更不會對環(huán)境產(chǎn)生污染。
【具體實施方式】
[0023]本文中所述的“固體分散體”是指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術稱為固體分散技術,特別是難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的技術。固體分散體是一種中間劑型,可根據(jù)需要進一步制成片劑、膠囊劑等適宜劑型、其常用制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法等,其中,溶劑-冷凍干燥法是將藥物與載體材料共溶于溶劑中,然后冷凍干燥,除盡溶劑即得;該方法可連續(xù)生產(chǎn),生產(chǎn)效率高,穩(wěn)定性好。
[0024]為了更好的理解本發(fā)明,以下通過例子進一步解釋或說明本
【發(fā)明內(nèi)容】
,但這些例子不應被理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。
[0025]實施例1:阿戈美拉汀固體分散體的制備
[0026]將25g阿戈美拉汀、150g預先水浴50?60°C熔融的聚乙二醇4000置于蒸發(fā)皿中,加適量蒸餾水攪拌,直至阿戈美拉汀和高分子均溶解于水而形成澄明溶液,進行冷凍干燥,至樣品干燥完全,裝膠囊1000粒。
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