相關(guān)申請的交叉參考

本申請要求于2014年10月2日提交的美國臨時申請62/058,802的權(quán)益，其通過引用整體并入本文并且其用作本申請優(yōu)先權(quán)和/或利益權(quán)利要求的基礎(chǔ)。

領(lǐng)域

本發(fā)明涉及γ-內(nèi)酰胺化合物的酯前藥和使用此類化合物用于治療眼部疾病的方法，所述眼部疾病尤其包括青光眼和黃斑變性。

背景

青光眼是世界范圍內(nèi)失明的首要原因。實(shí)際上，在美國有超過250萬人罹患該疾病并且數(shù)以百萬計(jì)的人處于發(fā)生青光眼的風(fēng)險中。由于人口的老齡化，罹患青光眼的個體數(shù)目將繼續(xù)增長，這是因?yàn)槔夏耆苏幌喾Q地受到影響。

基于青光眼的病因?qū)W，其可以分為原發(fā)性青光眼和繼發(fā)性青光眼。原發(fā)性青光眼，又名先天性青光眼，可以發(fā)生在不存在其它眼部疾患下并且其潛在原因是未知的。然而，已知在原發(fā)性青光眼中觀察到的眼內(nèi)壓(iop)增高是由于流出眼外的眼房水阻塞所致。繼發(fā)性青光眼是由另一種之前存在的眼部疾病如葡萄膜炎、眼內(nèi)腫瘤、擴(kuò)大的白內(nèi)障、中央視網(wǎng)膜靜脈閉塞、眼外傷、手術(shù)操作以及眼內(nèi)出血引起的。一般說來，對于眼房水從后房向外流入前房且隨后進(jìn)入到施萊姆氏管(canalofschlemm)中的任何干擾都可導(dǎo)致繼發(fā)性青光眼。

當(dāng)前用于青光眼的治療旨在通過減少所產(chǎn)生的房水的量或替代地通過經(jīng)由使用機(jī)械裝置增加流出眼外的流體來降低眼內(nèi)的壓力。以供用于治療青光眼的局部施加的藥劑包括縮瞳劑(例如carpine、知)和腎上腺素(例如和)，其增加流體的流出；β阻斷劑(例如)；碳酸酐酶抑制劑和α腎上腺素能激動劑(例如)，其減少流體的量；以及前列腺素類似物(例如)，其增加流體經(jīng)由二次排流途徑的流出。

用于治療青光眼的眼科組合物的局部施加需要藥物滲透穿過角膜并且進(jìn)入到含有眼房水的前房中，其隨后排入常規(guī)的流出途徑中。眼內(nèi)壓是通過作用于施萊姆氏管和葡萄膜-鞏膜途徑的藥物來降低。藥物滲透穿過角膜需要疏水性與親水性特征的平衡。為了擴(kuò)散到角膜中，藥物必須充分可溶于非極性介質(zhì)中并且它必須充分可溶于含水介質(zhì)中以便擴(kuò)散到角膜之外進(jìn)入眼房水中。

用于治療青光眼的潛在有用的藥物可以作為前藥酯遞送。經(jīng)酶促裂解(例如在角膜中)以再生活性化合物的前藥酯的使用可以增強(qiáng)藥物穿過角膜滲透到前房中。然而，許多酯的疏水性太強(qiáng)以致不能從角膜的相對非極性外層中擴(kuò)散出來而進(jìn)入到眼房水中。此外，此類化合物經(jīng)?？扇苄圆蛔阋栽谒芤褐信渲?。因此，在本領(lǐng)域中需要具有滲透穿過角膜進(jìn)入到前房中的能力的眼科組合物。同時，此類組合物需要呈現(xiàn)充分的親水特性以便在水溶液中配制并且可溶于前房中。本文提供解決本領(lǐng)域中的這些和其它需要的組合物和方法。

概述

在第一方面，提供了具有式(i)結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。關(guān)于式(i)，r¹為取代的或未經(jīng)取代的c1-c10烷基或取代的或未經(jīng)取代的2至10元雜烷基。l¹為鍵、取代的或未經(jīng)取代的c1-c10亞烷基、或取代的或未經(jīng)取代的2至10元亞雜烷基。l²為鍵、取代的或未經(jīng)取代的c1-c10亞烷基、取代的或未經(jīng)取代的亞芳基、或取代的或未經(jīng)取代的亞雜芳基。r²為取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、或取代的或未經(jīng)取代的雜芳基。

在另一方面，提供了眼科藥物組合物，其包括如本文所公開的式(i)化合物和眼科可接受的藥用賦形劑。

在另一方面，提供了用于治療受試者中的眼科疾病的方法a。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為人。所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的如本文所公開的化合物。

在另一方面，提供了用于減輕角膜增厚的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的如本文所述的化合物。

詳細(xì)描述

i.定義

本文所用的縮寫具有其在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)的含義。本文所列的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)式是根據(jù)化學(xué)領(lǐng)域中已知的化合價標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則來構(gòu)建。

當(dāng)取代基用其常規(guī)的化學(xué)式(從左至右書寫)表示時，其同樣包括將由從右到左書寫結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的化學(xué)上相同的取代基，例如-ch2o-等同于-och2-。

當(dāng)取代基被指定為范圍時，該范圍涵蓋取代基的每個單獨(dú)整數(shù)值，包括該范圍的開始值和結(jié)束值。例如，取代基作為″c1至c6烷基″(或″c1-c6烷基″或″c1-6烷基″)的描述涵蓋c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。類似地，″n″值(例如″(ch2)n″)作為″0至3″(或″0-3″)的描述涵蓋0、1、2和3的″n″值。在讀完本公開后本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，類似的考慮適用于可以就范圍(例如″5至10個環(huán)原子″和″1至3個環(huán)″)而言描述的其他取代基。

除非另有說明，否則術(shù)語“烷基”單獨(dú)或作為另一取代基的部分時是指可完全飽和(在本文中被稱為“飽和烷基”)、單不飽和的或多不飽和的且可包括二價和多價基團(tuán)的直鏈(即未分支的)或支鏈或其組合，其具有指定數(shù)目的碳原子(即c1-c10是指一至十個碳)。在一些實(shí)施方案中，作為本文所提供的化合物的取代基而闡述的所有烷基都是飽和烷基。飽和烴基的實(shí)例包括但不限于如下基團(tuán)：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和異構(gòu)體、及其類似物。不飽和烷基是具有一個或多個雙鍵或三鍵的烷基?！巴檠趸笔墙?jīng)由氧接頭(-o-)連接到分子其余部分的烷基?！巴榱蚧笔墙?jīng)由硫接頭(-s-)連接到分子其余部分的烷基?！胞u代烷氧基”是經(jīng)鹵素取代的烷氧基。當(dāng)鹵素是氟時，它在本文中被稱為“氟烷氧基”。術(shù)語“烷基”包括飽和烷基、烯基和炔基。飽和烷基可具有1至10個或1至6個碳原子。除非另有說明，否則術(shù)語“烯基”單獨(dú)或作為另一取代基的部分時是指具有一個或多個雙鍵的直鏈(即未分支的)或支鏈烴鏈(例如二至十個或二至六個碳原子)。不飽和烷基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)及其類似物。除非另有說明，否則術(shù)語“炔基”單獨(dú)或作為另一取代基的部分時是指具有一個或多個三鍵的直鏈(即未分支的)或支鏈烴鏈(例如二至十個或二至六個碳原子)。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及其類似物。

術(shù)語“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”單獨(dú)或作為另一取代基的部分時是指衍生自烷基、烯基或炔基的二價基團(tuán)，如由但不限于以下所例示：亞甲基、亞乙基、-ch2ch2ch2ch2-、亞乙烯基及其類似物。

如本文所用的術(shù)語“氨基”是指-nh2。如本文所用的術(shù)語“羧基”是指-cooh(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)。

除非另有說明，否則“雜烷基”單獨(dú)或與另一術(shù)語組合時是指由至少一個碳原子和至少一個選自由o、n、p、si或s組成的組的雜原子組成的穩(wěn)定直鏈或支鏈或其組合，并且其中氮和硫原子可任選經(jīng)氧化且氮雜原子可任選經(jīng)季銨化。雜原子o、n、p及s和si可置于雜烷基的任何內(nèi)部位置處或在烷基連接到分子其余部分的位置處。實(shí)例包括但不限于-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3、-ch＝ch-n(ch3)-ch3、-o-ch3、-o-ch2-ch3及-cn。至多兩個雜原子可以是連續(xù)的，諸如例如-ch2-nh-och3。類似地，術(shù)語“亞雜烷基”單獨(dú)或作為另一取代基的部分時是指衍生自雜烷基的二價基團(tuán)，如由但不限于以下所例示：-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-。對于亞雜烷基來說，雜原子還可以占據(jù)鏈末端的一個或兩個(例如亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基及其類似物)。如上所述，如本文所用的雜烷基包括經(jīng)由雜原子連接到分子其余部分的那些基團(tuán)。

除非另有說明，否則術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”單獨(dú)或與其它術(shù)語組合時分別表示非芳族環(huán)狀形式的“烷基”和“雜烷基”(例如具有4至8個環(huán)原子)。另外，對于雜環(huán)烷基來說，雜原子可以占據(jù)雜環(huán)連接到分子其余部分處的位置。雜環(huán)烷基可包括一個或兩個選自n、o或s(o)n，的環(huán)雜原子，其中n’是0至2的整數(shù)，其余環(huán)原子是碳。雜環(huán)烷基或環(huán)烷基環(huán)任選地稠合至一個或多個如本文所定義的芳基或雜芳基環(huán)(例如，其中芳基和雜芳基環(huán)是單環(huán)的)。稠合至單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)的雜環(huán)烷基或環(huán)烷基環(huán)在本申請中可被稱為“雙環(huán)雜環(huán)烷基”環(huán)或“雙環(huán)環(huán)烷基”環(huán)。另外，在雜環(huán)烷基環(huán)中的一個或兩個環(huán)碳原子可任選地經(jīng)-co-基團(tuán)替代。更具體地說，術(shù)語雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、嗎啉代、哌嗪子基、四氫吡喃基、硫代嗎啉代、二氫吲哚基及其類似物。當(dāng)雜環(huán)烷基環(huán)是不飽和的時，其可含有一個或兩個環(huán)雙鍵，條件是所述環(huán)不是芳族。當(dāng)雜環(huán)烷基含有至少一個氮原子時，其在本文中還可稱為雜環(huán)氨基并且是雜環(huán)烷基的子集。當(dāng)雜環(huán)烷基是飽和環(huán)并且不稠合至如上所述的芳基或雜芳基環(huán)時，其在本文中可被稱為飽和單環(huán)雜環(huán)烷基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基及其類似物。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基及其類似物?！皝啳h(huán)烷基”和“亞雜環(huán)烷基”單獨(dú)或作為另一取代基的部分時是指分別衍生自環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的二價基團(tuán)。

除非另有說明，否則術(shù)語“鹵代基”或“鹵素”單獨(dú)或作為另一取代基的部分時是指氟、氯、溴或碘原子。另外，術(shù)語如“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語“鹵代(c1-c4)烷基”意在包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似物。

術(shù)語“?；笔侵?c(o)r，其中r是取代或未經(jīng)取代的烷基、取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代或未經(jīng)取代的雜烷基、取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、取代或未經(jīng)取代的芳基或取代或未經(jīng)取代的雜芳基。

除非另有說明，否則術(shù)語“芳基”是指可以是單環(huán)或多環(huán)(優(yōu)選1至3個環(huán))的芳族取代基，其可稠合在一起(即稠環(huán)芳基)或共價連接。稠環(huán)芳基是指稠合在一起的多環(huán)，其中至少一個稠環(huán)是芳基環(huán)(例如苯基、1-萘基、2-萘基或4-聯(lián)苯)。術(shù)語“雜芳基”是指含有一個或多個(例如4個)選自n、o和s的雜原子的芳基(或環(huán))，其中氮和硫原子是任選經(jīng)氧化的，并且氮原子是任選經(jīng)季銨化的，其余環(huán)原子是碳。雜芳基可以是具有5至14(例如5至10)個環(huán)原子的單價單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)(例如單環(huán)或雙環(huán))芳族基團(tuán)，其中一個或多個(例如一個、兩個或三個或四個)環(huán)原子是選自n、o或s的雜原子。實(shí)例包括但不限于噻吩基、異吲哚基、苯并噁唑基、噠嗪基、三唑基、四唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。因此，術(shù)語“雜芳基”包括稠環(huán)雜芳基(即，稠合在一起的多個環(huán)，其中至少一個稠環(huán)是雜芳族環(huán))。5，6-稠環(huán)雜芳基是指稠合在一起的兩個環(huán)，其中一個環(huán)具有5元且另一個環(huán)具有6元，并且其中至少一個環(huán)是雜芳基環(huán)。同樣，6，6-稠環(huán)雜芳基是指稠合在一起的兩個環(huán)，其中一個環(huán)具有6元且另一個環(huán)具有6元，并且其中至少一個環(huán)是雜芳基環(huán)。并且6，5-稠環(huán)雜芳基是指稠合在一起的兩個環(huán)，其中一個環(huán)具有6元且另一個環(huán)具有5元，并且其中至少一個環(huán)是雜芳基環(huán)。雜芳基可以經(jīng)由碳或雜原子連接到分子其余部分。“亞芳基”和“亞雜芳基”單獨(dú)或作為另一取代基的部分時是指分別衍生自芳基和雜芳基的二價基團(tuán)。

術(shù)語“芳基烷基”和“雜芳基烷基”意在包括其中芳基或雜芳基連接到烷基(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基及其類似物)的那些基團(tuán)，包括其中碳原子(例如亞甲基)已經(jīng)例如氧原子替代的那些烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基及其類似物)。

如本文所用的術(shù)語“氧代基”是指雙鍵合至碳原子上的氧。如本文所用的術(shù)語“羰基”是指-c(o)-基團(tuán)。

符號按照本領(lǐng)域中的慣例指示取代基的連接點(diǎn)。

“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可能但并不需要發(fā)生，而且該描述包括其中事件或情形發(fā)生的情況以及其中事件或情形不發(fā)生的情況。例如，“任選地經(jīng)烷基取代的雜環(huán)烷基”是指烷基可能但并不需要存在，并且該描述包括其中雜環(huán)烷基經(jīng)烷基取代的情況以及其中雜環(huán)烷基不經(jīng)烷基取代的情況。

如本文所用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵妇哂惺?s(o2)-r′的部分，其中r’是如上所定義的烷基。r’可具有指定數(shù)目的碳(例如，“c1-c4烷基磺?；?。

除非另有說明，否則每一個上述術(shù)語(例如“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)意在包括取代和未經(jīng)取代形式的所指示基團(tuán)兩者。

用于烷基和雜烷基的取代基(包括經(jīng)常被稱為亞烷基、烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基以及雜環(huán)烯基的那些基團(tuán))可以是選自但不限于以下的多個基團(tuán)中的一個或多個：-or′、＝o、＝nr′、＝n-or′、-nr′r″、-sr′、-鹵素、-sir′r″r″′、-oc(o)r′、-c(o)r′、-co2r′、-conr′r″、-oc(o)nr′r″、-nr″c(o)r′、-nr′-c(o)nr″r″′、-nr″c(o)2r′、-nr′-c(nr′r″r″′)＝nr″″、-nr-c(nr′r″)＝nr″″、-s(o)r′、-s(o)2r′、-s(o)2nr′r″、-nrso2r′、-cn以及-no2，數(shù)目范圍從0到(2m’+1)，其中m’是該種基團(tuán)中的碳原子總數(shù)。r′、r″、r″′以及r″″各自獨(dú)立地指氫、取代或未經(jīng)取代的雜烷基、取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、取代或未經(jīng)取代的芳基(例如，經(jīng)1-3個鹵素取代的芳基)、取代或未經(jīng)取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基烷基。當(dāng)本發(fā)明化合物包括超過一個r基團(tuán)時，例如，每個r基團(tuán)如同每個r′、r″、r″′以及r″″基團(tuán)一樣(當(dāng)存在超過一個這些基團(tuán)時)獨(dú)立地被選擇。當(dāng)r′和r″連接到同一氮原子時，它們可以與氮原子結(jié)合形成4、5、6或7元環(huán)。例如，-nr′r″意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。本領(lǐng)域技術(shù)人員從以上關(guān)于取代基的論述將了解，術(shù)語“烷基”意在包括包含結(jié)合至除了氫基團(tuán)以外的基團(tuán)的碳原子的基團(tuán)，如鹵代烷基(例如-cf3和-ch2cf3)和?；?例如-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3及其類似物)。

類似于針對烷基所述的取代基，芳基和雜芳基的取代基是變化的并且可以選自例如：鹵素、-or′、-nr′r″、-sr′、-鹵素、-sir′r″r″′、-oc(o)r′、-c(o)r′、-co2r′、-conr′r″、-oc(o)nr′r″、-nr″c(o)r′、-nr′-c(o)nr′r″、-nr″c(o)2r′、-nr-c(nr′r″r″′)＝nr″″、-nr′-c(nr′r″)＝nr″′、-s(o)r′、-s(o)2r′、-s(o)2nr′r″、-nr′so2r′、-cn和-no2、-r′、-n3、-ch(ph)2、氟(c1-c4)烷氧基以及氟(c1-c4)烷基，數(shù)目范圍從0到芳族環(huán)系統(tǒng)上的開放化合價的總數(shù)；并且其中r′、r″、r″′以及r″″優(yōu)選獨(dú)立地選自氫、取代或未經(jīng)取代的烷基、取代或未經(jīng)取代的雜烷基、取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、取代或未經(jīng)取代的芳基以及取代或未經(jīng)取代的雜芳基。當(dāng)本發(fā)明化合物包括超過一個r基團(tuán)時，例如，每個r基團(tuán)獨(dú)立地經(jīng)選擇，每個r′、r″、r″′以及r″″基團(tuán)(當(dāng)存在超過一個這些基團(tuán)時)也獨(dú)立地被選擇。

芳基或雜芳基環(huán)相鄰原子上的兩個取代基可任選地形成式-t-c(o)-(crr′)q-u-的環(huán)，其中t和u獨(dú)立地是-nr-、-o-、-crr′-或單鍵，并且q是0到3的整數(shù)?；蛘撸蓟螂s芳基環(huán)相鄰原子上的兩個取代基可任選地經(jīng)式-a-(ch2)r-b-的取代基替代，其中a和b獨(dú)立地是-crr′-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nr′-或單鍵，并且r是1至4的整數(shù)。由此形成的新環(huán)的單鍵中的一個可任選地經(jīng)雙鍵替代?；蛘?，芳基或雜芳基環(huán)相鄰原子上的兩個取代基可任選地經(jīng)式-(crr′)s-x′-(c″r″′)d-的取代基替代，其中s和d獨(dú)立地是0至3的整數(shù)，并且x′是-o-、-nr′-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-s(o)2nr′-。取代基r、r′、r″以及r″′優(yōu)選獨(dú)立地選自氫、取代或未經(jīng)取代的烷基、取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、取代或未經(jīng)取代的芳基以及取代或未經(jīng)取代的雜芳基。

除非另有說明，否則術(shù)語“雜原子”或“環(huán)雜原子”意在包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、磷(p)以及硅(si)。

如本文所用的“取代基”是指選自以下部分的基團(tuán)：

(a)-oh、-nh2、-sh、-cn、-cf3、-no2、氧代基、鹵素、未經(jīng)取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基、未經(jīng)取代的雜芳基，以及

(b)烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基及雜芳基，經(jīng)至少一個選自以下的取代基取代：

(i)氧代基、-oh、-nh2、-sh、-cn、-cf3、-no2、鹵素、未經(jīng)取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基、未經(jīng)取代的雜芳基，以及

(ii)烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基及雜芳基，經(jīng)至少一個選自以下的取代基取代：

(a)氧代基、-oh、-nh2、-sh、-cn、-cf3、-no2、鹵素、未經(jīng)取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基、未經(jīng)取代的雜芳基，以及

(b)烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，經(jīng)至少一個選自以下的取代基取代：氧代基、-oh、-nh2、-sh、-cn、-cf3、-no2、鹵素、未經(jīng)取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基以及未經(jīng)取代的雜芳基。

如本文所用的“大小受限的取代基(size-limitedsubstituent)”或“大小受限的取代基(size-limitedsubstituentgroup)”是指選自如上針對“取代基”所述的所有取代基的基團(tuán)，其中每個取代或未經(jīng)取代的烷基是取代或未經(jīng)取代的c1-c20烷基，每個取代或未經(jīng)取代的雜烷基是取代或未經(jīng)取代的2至20元雜烷基，每個取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基是取代或未經(jīng)取代的c4-c8環(huán)烷基，并且每個取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基是取代或未經(jīng)取代的4至8元雜環(huán)烷基。

如本文所用的“低級取代基(lowersubstituent)”或“低級取代基基團(tuán)(lowersubstituentgroup)”是指選自如上針對“取代基”所述的所有取代基的基團(tuán)，其中每個取代或未經(jīng)取代的烷基是取代或未經(jīng)取代的c1-c8烷基，每個取代或未經(jīng)取代的雜烷基是取代或未經(jīng)取代的2至8元雜烷基，每個取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基是取代或未經(jīng)取代的c5-c7環(huán)烷基，并且每個取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基是取代或未經(jīng)取代的5至7元雜環(huán)烷基。

除非另有說明，否則本文所描繪的結(jié)構(gòu)還意在包括所有立體化學(xué)形式的結(jié)構(gòu)；例如，針對每個不對稱中心的r和s構(gòu)型以及順式和反式構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明化合物可具有不對稱中心和/或幾何異構(gòu)體。含有不對稱取代的原子的本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性或外消旋形式分離。本領(lǐng)域中眾所周知的是如何制備光學(xué)活性形式，如通過材料的拆分。所有手性、非對映異構(gòu)、外消旋形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非特別地指出具體立體化學(xué)或異構(gòu)形式。所有可能的互變異構(gòu)體和順反異構(gòu)體如同單個形式及其混合物一樣都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，如本文所用的術(shù)語烷基包括所有可能的異構(gòu)形式的烷基，雖然僅列舉了幾個實(shí)例。此外，當(dāng)環(huán)狀基團(tuán)如芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基經(jīng)取代時，其包括所有位置異構(gòu)體，雖然僅列舉了幾個實(shí)例。此外，本文所公開的化合物的所有多晶型物(包括無定形形式)和水合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

某些本發(fā)明化合物具有不對稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體以及單個異構(gòu)體是涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)，對映異構(gòu)體也是如此。本發(fā)明化合物不包括在本領(lǐng)域中已知太不穩(wěn)定以致不能合成和/或分離的那些化合物。

除非另有說明，否則本文描繪的結(jié)構(gòu)還意在包括僅在一個或多個富含同位素的原子存在下不同的化合物。例如，除氫經(jīng)氘或氚替代或碳經(jīng)富含¹³c或¹⁴c的碳替代外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明化合物還可在一個或多個構(gòu)成此類化合物的原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素，諸如例如氚(³h)、碘-125(¹²⁵i)或碳-14(¹⁴c)來進(jìn)行放射性標(biāo)記。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，不管放射性或非放射性的，都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

當(dāng)參考本文的一組取代基使用時，術(shù)語“一個”是指至少一個。例如，當(dāng)化合物經(jīng)“一個”烷基或芳基取代時，化合物任選經(jīng)至少一個烷基和/或至少一個芳基取代。

除非另外指出，否則在本文所公開的化合物的上下文中的術(shù)語“衍生物”是指通過化學(xué)修飾，例如通過一個或多個如本文所述的取代基的鍵合得到的化合物。

當(dāng)部分經(jīng)r取代基取代時，基團(tuán)可被稱為“r取代的”。當(dāng)部分是r取代的時，所述部分經(jīng)至少一個r取代基取代并且每個r取代基是任選不同的。例如，當(dāng)本文的部分是r^1a取代或未經(jīng)取代的烷基時，多個r^1a取代基可連接到其中每個r^1a取代基是任選不同的烷基部分上。當(dāng)r取代的部分經(jīng)多個r取代基取代時，每個r取代基可在本文中使用撇符號(′)來區(qū)分，如r′、r″等。例如，當(dāng)部分是r^1a取代或未經(jīng)取代的烷基并且所述部分是經(jīng)多個r^1a取代基取代時，所述多個r^1a取代基可被區(qū)分為r^1a′、r^1a″、r^1a″′等。在一些實(shí)施方案中，所述多個r取代基是3個。在一些實(shí)施方案中，所述多個r取代基是2個。

對本發(fā)明化合物的描述受到本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)鍵合原理的限制。因此，當(dāng)基團(tuán)可經(jīng)許多取代基中的一個或多個取代時，該種取代被選出以便遵循化學(xué)鍵合原理并且得到固有穩(wěn)定的和/或?qū)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知可能在如含水、中性及若干已知生理?xiàng)l件的環(huán)境條件下不穩(wěn)定的化合物。例如，雜環(huán)烷基或雜芳基依照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)鍵合原理經(jīng)由環(huán)雜原子連接到分子其余部分上，由此避免固有不穩(wěn)定的化合物。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意在包括視本文所述的化合物上所見的具體取代基而定用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對酸性的官能度時，堿加成鹽可以通過將中性形式的此類化合物與足量的所需堿在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸而獲得。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)氨基或鎂鹽或類似鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對堿性的官能度時，酸加成鹽可以通過將中性形式的此類化合物與足量的所需酸在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸而獲得。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括衍生自無機(jī)酸的那些鹽，所述無機(jī)酸像鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物，以及衍生自相對無毒的有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸像乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸及其類似物。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽及其類似物，以及有機(jī)酸像葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物的鹽。參見，例如berge等人，“pharmaceuticalsalts”，journalofpharmaceuticalscience，1977，66，1-19)。關(guān)于適合的藥學(xué)上可接受的鹽的其它信息可見于remington′spharmaceuticalsciences，第17版，mackpublishingcompany，easton，pa，1985中，所述文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。某些具體的本發(fā)明化合物含有堿性和酸性官能度兩者，這允許化合物轉(zhuǎn)變?yōu)閴A或酸加成鹽。

因此，在一些實(shí)施方案中，在本文所公開的化合物可作為鹽存在。這類鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽以及用氨基酸如谷氨酸形成的鹽。這些鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。

中性形式的化合物優(yōu)選地通過將鹽與堿或酸接觸并且以常規(guī)方式分離母體化合物而再生。母體形式的化合物在某些物理特性方面不同于各種鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度。

術(shù)語“前藥”是根據(jù)其平常的普通含義使用并且意圖是指需要化學(xué)或酶促轉(zhuǎn)化以便在產(chǎn)生藥理學(xué)作用之前在體內(nèi)釋放活性母體藥物的化合物。前藥制備為本領(lǐng)域熟知的。例如，“prodrugsanddrugdeliverysystem”(其為richardb.silverman，organicchemistryofdrugdesignanddrugaction，第2版，elsevieracademicpress：amsterdam，2004，第496-557頁中的一個章節(jié))提供更多的關(guān)于該主題的詳情。

“藥學(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指在制備藥物組合物方面有用的載體或賦形劑，它們通常是安全、無毒的并且在生物學(xué)上或其它方面合乎需要，并且包括為獸醫(yī)使用以及人類藥物使用可接受的載體或賦形劑?！把劭瓶山邮艿馁x形劑”是指通常是安全、無毒的并且對于獸醫(yī)眼科使用和人類眼科使用而言在生物學(xué)上或其它方面合乎需要的藥學(xué)上可接受的賦形劑?！把劭扑幬锝M合物”是指通常是安全、無毒的并且對于獸醫(yī)眼科使用和人類眼科使用而言在生物學(xué)上或其它方面合乎需要的藥物組合物。

術(shù)語“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指成功治療或改善損傷、病理現(xiàn)象或疾患的任何標(biāo)記，包括任何客觀或主觀參數(shù)，如癥狀的緩解；緩和；減輕；或者使得損傷、病理現(xiàn)象或疾患更為患者所耐受；退化或衰弱速率減慢；使得退化終點(diǎn)衰弱程度較小；和/或改善患者的身體或精神健康。癥狀的治療或改善可以基于客觀或主觀參數(shù)；包括身體檢查的結(jié)果。例如，本文所提供的某些方法通過降低眼高壓來成功地治療青光眼。

“有效量”的化合物是足以促進(jìn)治療、預(yù)防(例如，防治)和/或減輕疾病(例如，青光眼、眼內(nèi)壓升高、角膜增厚和/或在讀完本公開后對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可辨認(rèn)的其他疾病)的一種或多種癥狀的量。當(dāng)參考疾病治療敘述時，“有效量”還可被認(rèn)為是“治療有效量”?！皽p輕”一種或多種癥狀(以及這個短語的語法等價物)是指降低癥狀的嚴(yán)重性或頻率，或消除癥狀。藥物的“預(yù)防有效量”是當(dāng)向受試者施用時將具有預(yù)定的預(yù)防效果的藥物的量，例如防止或延遲疾病、病癥或疾患的發(fā)病(或復(fù)發(fā))，或降低疾病、病癥或疾患或其癥狀的發(fā)病(或復(fù)發(fā))的可能性。完全的預(yù)防效果不一定通過施用一個劑量而出現(xiàn)，并且可能僅出現(xiàn)在施用一系列劑量之后。在一個實(shí)施方案中，預(yù)防有效量可能是以一次或多次施用來施用。

術(shù)語“局部”在本文所述的方法的上下文中按照慣例是指施用化合物或藥物組合物，所述化合物或藥物組合物并入適合的藥物載體中并且在受試者的局部治療部位施用。因此，術(shù)語“局部藥物組合物”包括其中化合物通過與局部治療部位(例如眼睛或皮膚)直接接觸而在外部施用的那些藥物形式。術(shù)語“局部眼部藥物組合物”是指適合于直接施用于眼睛的藥物組合物。術(shù)語“局部表皮藥物組合物”是指適合施用于皮膚的表皮層，例如眼瞼、眉、頭皮或身體的藥物組合物。術(shù)語“局部施用”是指通過與局部治療部位直接接觸而在外部施用。術(shù)語“局部表皮施用”是指通過與表皮直接接觸而在外部施用。術(shù)語“局部眼部施用”是指通過與眼睛直接接觸而在外部施用。

ii.化合物

在第一方面，提供了具有式(i)結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。關(guān)于式(i)，r¹為取代的或未經(jīng)取代的c1-c10烷基或取代的或未經(jīng)取代的2至10元雜烷基。l¹為鍵、取代的或未經(jīng)取代的c1-c10亞烷基、或取代的或未經(jīng)取代的2至10元亞雜烷基。l²為鍵、取代的或未經(jīng)取代的c1-c10亞烷基、取代的或未經(jīng)取代的亞芳基、或取代的或未經(jīng)取代的亞雜芳基。r²為取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、或取代的或未經(jīng)取代的雜芳基。在一個實(shí)施方案中，r²不為羥乙基。

在一個實(shí)施方案中，r¹為取代的或未經(jīng)取代的c1-c10烷基、或取代的或未經(jīng)取代的2至10元雜烷基，其中“取代的”基團(tuán)經(jīng)r^1a取代，并且r^1a為羥基或鹵素。應(yīng)理解，如果官能度(例如，“c1-c10烷基”)經(jīng)取代(例如，“經(jīng)...取代的c1-c10烷基”)，則取代可以為單取代或多取代(即，“多重取代”)，其中每個取代基獨(dú)立地選自任何其它取代基。例如，在本文所公開的式的上下文中，術(shù)語“經(jīng)r^1a″取代的c1-c10烷基”是指具有以下的c1-c10烷基：i)單個取代基r^1a，或b)具有多個取代基r^1a的多個取代基，其中r^1a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地經(jīng)選擇。

在一個實(shí)施方案中，r¹為未經(jīng)取代的c1-c10烷基或未經(jīng)取代的2至10元雜烷基。在一個實(shí)施方案中，r¹為未經(jīng)取代的c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9或c10烷基。在一個實(shí)施方案中，r¹為未經(jīng)取代的2至10元雜烷基、例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10元雜烷基。

在一個實(shí)施方案中，r¹為未經(jīng)取代的c1-c10烷基或經(jīng)r^1a取代的c1-c10烷基。在一個實(shí)施方案中，c1-c10烷基為c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、或c10烷基。在一個實(shí)施方案中，r¹為經(jīng)r^1a取代的c1-c10烷基。在一個實(shí)施方案中，r¹為經(jīng)r^1a取代的c6烷基。在一個實(shí)施方案中，r¹為羥基-取代的c6烷基。

在一個實(shí)施方案中，r¹為未經(jīng)取代的2至10元雜烷基或經(jīng)r^1a取代的2至10元雜烷基。在一個實(shí)施方案中，r^1a為羥基或鹵素。在一個實(shí)施方案中，r^1a為羥基。在一個實(shí)施方案中，r^1a為鹵素。在一個實(shí)施方案中，r^1a為氟。

在一個實(shí)施方案中，l¹為取代的或未經(jīng)取代的c1-c6亞烷基。在一個實(shí)施方案中，l¹為未經(jīng)取代的c1-c6亞烷基。在一個實(shí)施方案中，l¹為未經(jīng)取代的c1、c2、c3、c4、c5、或c6亞烷基。在一個實(shí)施方案中，l¹為取代的或未經(jīng)取代的亞丙基。在一個實(shí)施方案中，l¹為經(jīng)l^1a取代的c1-c10亞烷基、或經(jīng)l^1a取代的2至10元亞雜烷基，其中l(wèi)^1a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為鹵素或羥基。在一個實(shí)施方案中，l^1a為氟。在一個實(shí)施方案中，l¹為未經(jīng)取代的c1-c10亞烷基或經(jīng)l^1a取代的c1-c10亞烷基，其中l(wèi)^1a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為為羥基或鹵素。在一個實(shí)施方案中，l^1a為羥基。在一個實(shí)施方案中，l^1a為鹵素。在一個實(shí)施方案中，l^1a為氟。在一個實(shí)施方案中，l¹為經(jīng)l^1a取代的c2-c6亞烷基并且l^1a為鹵素。在一個實(shí)施方案中，l¹為經(jīng)l^1a取代的c2-c6亞烷基并且l^1a為氟。在一個實(shí)施方案中，l¹為未經(jīng)取代的c2-c6亞烷基。在一個實(shí)施方案中，l¹為未經(jīng)取代的亞丙基。

在一個實(shí)施方案中，l²為取代的或未經(jīng)取代的亞烷基、取代的或未經(jīng)取代的亞芳基或取代的或未經(jīng)取代的亞雜芳基。在一個實(shí)施方案中，l²為未經(jīng)取代的c1-c10亞烷基、經(jīng)l^2a取代的c1-c10亞烷基、經(jīng)l^2a取代的亞芳基或經(jīng)l^2a取代的亞雜芳基，其中l(wèi)^2a為羥基或鹵素。在一個實(shí)施方案中，l²為經(jīng)l^2a取代的亞雜芳基。在一個實(shí)施方案中，l²為未經(jīng)取代的亞雜芳基。在一個實(shí)施方案中，l²為未經(jīng)取代的c1-c10亞烷基。在一個實(shí)施方案中，l²為經(jīng)l^2a取代的c1-c10亞烷基。在一個實(shí)施方案中，l²為未經(jīng)取代的亞芳基、未經(jīng)取代的亞雜芳基或未經(jīng)取代的亞烷基。在一個實(shí)施方案中，l²為未經(jīng)取代的亞芳基。在一個實(shí)施方案中，l²為未經(jīng)取代的亞烷基。

在一個實(shí)施方案中，l²為未經(jīng)取代的亞吡啶基、未經(jīng)取代的亞噻吩基、未經(jīng)取代的亞吡咯基、或未經(jīng)取代的亞呋喃基。術(shù)語“亞吡啶基”、“亞噻吩基”、“亞吡咯基”、“亞呋喃基”等按照本領(lǐng)域中的慣例分別是指二價形式的吡啶、噻吩、吡咯和呋喃。本領(lǐng)域技術(shù)人員將即刻認(rèn)識到，例如，術(shù)語“亞吡啶基”、“亞噻吩基”、“亞吡咯基”和“亞呋喃基”等價于吡啶二基、噻吩二基、吡咯二基和呋喃二基等。

在一個實(shí)施方案中，r²為取代的或未經(jīng)取代的c1-c10烷基、或取代的或未經(jīng)取代的2至10元雜烷基。在一個實(shí)施方案中，r²為取代的或未經(jīng)取代的c1-c10烷基。在一個實(shí)施方案中，r²為取代的或未經(jīng)取代的2至10元雜烷基。

在一個實(shí)施方案中，r²為未經(jīng)取代的c1-c10烷基、經(jīng)r^2a取代的c1-c10烷基、未經(jīng)取代的2至10元雜烷基、或經(jīng)r^2a取代的2至10元雜烷基。r^2a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為鹵素、羥基、未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)r^2b取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、經(jīng)r^2b取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)r^2b取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)r^2b取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)r^2b取代的芳基、未經(jīng)取代的雜芳基、或經(jīng)r^2b取代的雜芳基。r^2b在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為鹵素、羥基、未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)r^2c取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、經(jīng)r^2c取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)r^2c取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)r^2c取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)r^2c取代的芳基、未經(jīng)取代的雜芳基、或經(jīng)r^2c取代的雜芳基。r^2c在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為鹵素、羥基、未經(jīng)取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基或未經(jīng)取代的雜芳基。

在一個實(shí)施方案中，r²為未經(jīng)取代的c1-c10烷基或經(jīng)r^2a取代的c1-c10烷基。在一個實(shí)施方案中，r²為未經(jīng)取代的2至10元雜烷基或經(jīng)r^2a取代的2至10元雜烷基。

在一個實(shí)施方案中，r^2a為未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)r^2b取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、或經(jīng)r^2b取代的雜烷基。在一個實(shí)施方案中，r^2a為未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)r^2b取代的烷基。在一個實(shí)施方案中，r^2a為未經(jīng)取代的雜烷基或經(jīng)r^2b取代的雜烷基。

在一個實(shí)施方案中，r^2a為鹵素或羥基。在一個實(shí)施方案中，r^2a為鹵素。在一個實(shí)施方案中，r^2a為羥基。在一個實(shí)施方案中，r^2a為氟。

在一個實(shí)施方案中，l²為噻吩-2，5-二基。在一個實(shí)施方案中，l¹為亞丙基-1，3-二基。

在一個實(shí)施方案中，r²經(jīng)單個取代基r^2a或多個取代基r^2a取代，其中r^2a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地經(jīng)選擇。在一個實(shí)施方案中，r^2a在每次出現(xiàn)時為鹵素。在一個實(shí)施方案中，r^2a在每次出現(xiàn)時為羥基。

在一個實(shí)施方案中，提供了具有式(ii)結(jié)構(gòu)的化合物：

其中n為1至10，并且r^2d在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或羥基。在一個實(shí)施方案中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一個實(shí)施方案中，1、2、3、4、5或6個取代基r^2d不為氫。在一個實(shí)施方案中，2個取代基r^2d不為氫。在一個實(shí)施方案中，3個取代基r^2d不為氫。在一個實(shí)施方案中，4個取代基r^2d不為氫。在一個實(shí)施方案中，5個取代基r^2d不為氫。在一個實(shí)施方案中，6個取代基r^2d不為氫。在一個實(shí)施方案中，1個取代基r^2d為羥基。在一個實(shí)施方案中，2個取代基r^2d為羥基。在一個實(shí)施方案中，3個取代基r^2d為羥基。在一個實(shí)施方案中，4個取代基r^2d為羥基。在一個實(shí)施方案中，n大于1，例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一個實(shí)施方案中，提供了具有式(iii)結(jié)構(gòu)的化合物：

在一個實(shí)施方案中，提供了具有式(iiia)結(jié)構(gòu)的化合物，在本文也稱為化合物3：

在一個實(shí)施方案中，提供了具有式(iiib)結(jié)構(gòu)的化合物，在本文也稱為化合物5：

在一個實(shí)施方案中，提供了具有式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物：

在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有以下式中的一種的結(jié)構(gòu)：

在一個實(shí)施方案中，提供了具有式(v)結(jié)構(gòu)的化合物：

在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有以下式中的一種的結(jié)構(gòu)

在一個實(shí)施方案中，提供了具有式(vi)結(jié)構(gòu)的化合物：

在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有以下式中的一種的結(jié)構(gòu)

應(yīng)理解，可以提供本文所述的化合物，例如具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)中的任一種結(jié)構(gòu)的化合物，或其衍生物、異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，適當(dāng)時，作為如本文所定義的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物允許形成藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實(shí)施方案中，提供了具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)中的任一種結(jié)構(gòu)的化合物或其異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物允許形成藥學(xué)上可接受的鹽。

iii.藥物組合物

在另一方面，提供了眼科藥物組合物，包括眼科學(xué)上的藥學(xué)賦形劑和本文提供的化合物(例如，具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、或其衍生物、異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的化合物，以及包括在讀完本公開后對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可辨認(rèn)的其實(shí)施方案)。

在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式(i)結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式(ii)結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式(iii)結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式(iiia)-(iiib)中的一種的結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式(iv)結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式(iva)-(ivd)中的一種的結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式(v)結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有(va)-(vh)式中的一種的結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式(vi)結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式(via)-(vip)中的一種的結(jié)構(gòu)。

在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物為溶液、乳液、凝膠或泡沫。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物為溶液。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物為乳液。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物為凝膠。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物為泡沫。

在一些實(shí)施方案中，當(dāng)本文所述的化合物(例如式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、或(vi)的化合物)為組合物的一部分時，所述化合物為產(chǎn)生本文所述的生物效應(yīng)(例如，降低眼內(nèi)壓和在讀完本公開后對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可辨認(rèn)的其他生物效應(yīng))的唯一活性成分。本文所用的術(shù)語″活性成分″是指負(fù)責(zé)本文所述的生物效應(yīng)(例如治療青光眼、眼內(nèi)壓升高、黃斑變性和在讀完本公開后對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可辨認(rèn)的其他疾病)的組分，而所述組合物的其他組分(例如賦形劑、載體和稀釋劑)不負(fù)責(zé)生物效應(yīng)，即使它們具有在作為制劑的一部分是必要或必需的組合物中的其他功能(例如，潤滑、調(diào)味、ph控制、乳化和其他功能，而不是本文所述的生物效應(yīng))。

a.制劑

本文所公開的化合物和藥物組合物可以包括溶液、乳液、凝膠或泡沫的多種形式制備和施用。因此，本文所預(yù)期的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑以及一種或多種本文所述的化合物?！叭芤骸卑凑諔T例是指液體藥物組合物，其中化合物(例如本文所述的化合物)至少部分溶解，優(yōu)選完全溶解，并且其可以液體形式施用?！叭橐骸卑凑諔T例是指兩種或更多種不混溶液體的混合物，一種化合物(例如本文所述的化合物或其溶液)分散在另一種化合物(例如，如本文所述的載體)中?！澳z”按照慣例是指化合物在連續(xù)流體相內(nèi)的高度粘稠的溶液、乳液或膠態(tài)懸浮液，得到粘稠的半剛性流體?！澳z體”按照慣例是指包括遍及其中分布有小顆粒的連續(xù)介質(zhì)的組合物，所述小顆粒在重力的影響下不沉降。“泡沫”按照慣例是指包括其中分散有氣體(例如空氣)的連續(xù)介質(zhì)(即溶液、乳液、凝膠及其類似物)的組合物。

本文所預(yù)期的藥物組合物可以通過將治療有效量的至少一種如本文所述的化合物作為活性成分與一種或多種常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑組合并且通過制備適合于局部使用的單位劑型來制備。治療有效量在包括溶液、乳液、凝膠及泡沫的液體制劑中通常在約0.0001與約5％(重量/體積)之間，優(yōu)選在約0.001至約1.0％(重量/體積)之間。適用于本發(fā)明中的藥物混合物包括在例如pharmaceuticalsciences(第17版，mackpub.co.，easton，pa)和wo96/05309中描述的那些，兩篇文獻(xiàn)的教導(dǎo)在此以引用的方式并入。

藥物制劑優(yōu)選呈單位劑型。在這類形式中，制劑經(jīng)再分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝過的制劑，所述包裝含有離散量的制劑，如在小瓶或安瓿中的包裝片劑、膠囊和粉劑。并且，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或糖錠自身或其可以是適當(dāng)數(shù)量的呈包裝形式的這些劑型中的任一種。

一些化合物在水中可具有有限的溶解度且因此在組合物中可能需要表面活性劑或其它適當(dāng)?shù)墓踩軇?。這類共溶劑包括：聚山梨酸酯20、60以及80；普朗尼克(pluronic)f-68、f-84以及p-103；環(huán)糊精；以及聚烴氧基35蓖麻油。這類共溶劑通常在約0.01重量％與約2重量％之間的水平下使用。

大于單純水溶液的粘度可能是合乎需要的以減少分配制劑中的變化性，減少制劑的混懸液或乳液的組分的物理分離和/或另外改進(jìn)制劑。這類粘度生成劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、透明質(zhì)酸及其鹽、以及前述的組合。這類試劑通常在約0.01重量％與約2重量％之間的水平下使用。

本發(fā)明的組合物可另外包括提供持續(xù)釋放和/或舒適性的組分。這類組分包括高分子量的陰離子擬粘膜聚合物、膠凝多糖以及細(xì)碎的藥物載體基材。這些組分更詳細(xì)地論述于美國專利號4,911,920；5,403,841；5,212,162；以及4,861,760中。這些專利的全部內(nèi)容出于所有目的以引用的方式整體并入本文中。美國專利申請公布號us2011-0124736a1(也相當(dāng)于美國專利申請序列號12/940,711)在此以引用的方式整體并入。

對于眼科應(yīng)用來說，優(yōu)選地使用生理鹽水溶液作為主要媒介物來制備溶液。該種眼科溶液的ph應(yīng)該優(yōu)選地用適當(dāng)?shù)木彌_系統(tǒng)保持在4.5與8.0之間，中性ph是優(yōu)選的但不是必要的。制劑還可含有常規(guī)的、藥學(xué)上可接受的防腐劑、穩(wěn)定劑以及表面活性劑。

可使用用于調(diào)整ph的各種緩沖劑和手段，只要所得制劑是眼科可接受的即可。因此，緩沖劑包括乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和硼酸鹽緩沖劑。酸或堿可視需要用來調(diào)整這些制劑的ph。

可用于本發(fā)明的藥物組合物中的優(yōu)選防腐劑包括但不限于苯扎氯銨、氯代丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。優(yōu)選的表面活性劑是例如tween80。同樣，各種優(yōu)選的媒介物可用于本發(fā)明的眼科制劑中。這些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚維酮、羥基丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素環(huán)糊精和純化水。

張力劑可視需要或在適當(dāng)時添加。其包括但不限于鹽，特別是氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇和甘油，或任何其它適合的眼科可接受的張力調(diào)節(jié)劑。

供在本發(fā)明中使用的眼科可接受的抗氧化劑包括但不限于焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁基羥基苯甲醚以及丁基羥基甲苯。

可包括在眼科制劑內(nèi)的其它賦形劑組分是螯合劑。優(yōu)選的螯合劑是依地酸二鈉，雖然其它螯合劑也可代替其或聯(lián)合其一起使用。

本發(fā)明的眼科制劑適宜以適于計(jì)量施加的形式包裝，如在配備有孔口的容器中，以有助于施加于眼睛。適于單位劑量施加的小瓶通常由適合的惰性無毒塑料材料制成，并且一般含有在約0.5與約15ml之間的溶液、乳液、凝膠或泡沫。一個包裝可含有一個或多個單位劑量。

不含防腐劑的溶液經(jīng)常在含有至多約十個、優(yōu)選地至多約五個單位劑量的非可再密封的容器中配制，其中典型的單位劑量是1滴至約8滴、優(yōu)選地1滴至約3滴。

通常，對有待治療的身體部分(例如眼睛)局部地重復(fù)施用化合物持續(xù)一段時間。優(yōu)選的給藥方案一般將包括定期施用至少一個月、更優(yōu)選地至少三個月且最優(yōu)選地至少六個月的一段治療時期。定期施用可以是每日1、2、3、4或甚至更多次。

iv.治療方法

本文提供了治療受試者或患者中的眼科疾病和病癥的方法。在一些實(shí)施方案中，所述受試者或患者為哺乳動物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述受試者或患者為人。所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的具有式(i)-(vi)中的任一種的結(jié)構(gòu)的化合物。在一個實(shí)施方案中，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的具有式(i)-(iii)中的任一種的結(jié)構(gòu)的化合物。在一個實(shí)施方案中，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的具有式(i)-(vi)中的任一種的結(jié)構(gòu)的化合物或其衍生物、異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。

在一個實(shí)施方案中，提供了用于治療青光眼的方法，包括向有此需要的受試者施用有效量的如本文所述的化合物、或如本文所述的眼科藥物組合物。在一個實(shí)施方案中，提供了用于治療眼部高血壓的方法，包括向有此需要的受試者施用有效量的如本文所述的化合物、或如本文所述的眼科藥物組合物。在一個實(shí)施方案中，提供了用于治療黃斑變性的方法，包括向有此需要的受試者施用有效量的如本文所述的化合物、或如本文所述的眼科藥物組合物。在一個實(shí)施方案中，所述疾病是由眼內(nèi)壓升高造成。術(shù)語“眼內(nèi)壓升高”在傳統(tǒng)意義上是指大于照常將由醫(yī)學(xué)領(lǐng)域從業(yè)者判定的眼內(nèi)壓。不期望受任何理論的束縛，據(jù)信眼內(nèi)壓升高與多種疾病(包括例如青光眼)有關(guān)。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種使用本文所公開的化合物來制造用于眼科疾病的藥物的方法。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式i、ii、iii、iv、v或vi中的任一種的結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式i結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式ii結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式iii結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有(iiia)-(iiib)式中的一種的結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式iv結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有(iva)-(ivd)式中的一種的結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式v結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有(va)-(vh)式中的一種的結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有式vi結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物具有(via)-(vip)式中的一種的結(jié)構(gòu)。

在另一方面，提供了用于治療青光眼或眼部高血壓的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用有效量的如本文所述的化合物、或與可用于治療青光眼、眼部高血壓、或其他疾患的另一種藥物組合的如本文所述的藥物組合物。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種用β-阻斷劑(或β-腎上腺素能拮抗劑)(包括卡替洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾、噻嗎洛爾半水合物、馬來酸噻嗎洛爾、β1-選擇性拮抗劑如倍他索洛爾及其類似物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥)的組合治療。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種用腎上腺素能激動劑(包括非選擇性腎上腺素能激動劑如硼酸腎上腺素、腎上腺素鹽酸鹽和地匹福林及其類似物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；以及α2-選擇性腎上腺素能激動劑如阿可樂定、溴莫尼定及其類似物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥)的組合治療。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種用碳酸酐酶抑制劑(包括乙酰唑胺、二氯磺胺、甲醋唑胺、布林唑胺、多佐胺及其類似物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥)的組合治療。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種用膽堿能激動劑(包括直接作用的膽堿能激動劑如碳酰膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硝酸毛果蕓香堿、毛果蕓香堿及其類似物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥)的組合治療。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種用膽堿酯酶抑制劑如地美溴銨、二乙氧磷酰硫膽堿、毒扁豆堿及其類似物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的組合治療。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種用谷氨酸拮抗劑或其它神經(jīng)保護(hù)劑如ca²⁺通道阻斷劑如美金剛胺、金剛烷胺、金剛烷乙胺、硝化甘油、右啡烷、美沙芬、cgs-19755、二氫吡啶、維拉帕米、依莫帕米、苯并硫氮雜、芐普地爾、二苯基丁基哌啶、二苯基哌嗪、hoe166及相關(guān)藥物、氟司必林、依利羅地、艾芬地爾、cp-101,606、替巴洛新、2309bt和840s、氟苯桂嗪、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、巴尼地平、異搏定、利多氟嗪、乳酸心可定、氨氯吡脒及其類似物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的組合治療。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種用前列腺酰胺如比馬前列素、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的組合治療。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種用前列腺素(包括曲伏前列素、uf0-21、氯前列醇、氟前列醇、13，14-二氫-氯前列醇、異丙基烏諾前列酮、拉坦前列素及其類似物)的組合治療。

在一個實(shí)施方案中，提供了一種用大麻素(包括cb1激動劑如win-55212-2和cp-55940及其類似物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥)的組合治療。

繼上文所公開的治療眼科疾病的方法的任何實(shí)施方案，在一個實(shí)施方案中，所述施用為局部施用。

在另一方面，提供了一種用于減輕在本領(lǐng)域中已知的角膜增厚的方法。所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的如本文所述的化合物。在一個實(shí)施方案中，所述受試者罹患青光眼。在一個實(shí)施方案中，所述受試者罹患高眼壓癥。

實(shí)施例

本文所用的縮寫具有其在化學(xué)領(lǐng)域中常用的含義。特定縮寫包括以下：tbdms：叔丁基二甲基甲硅烷基；dmf：n，n-二甲基甲酰胺；edc：n-[3-二甲基氨基丙基]-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；dmap：4-(二甲基氨基)吡啶；thf：四氫呋喃；bu4nf：氟化四丁基銨；ppts：吡啶鎓對甲苯磺酸鹽。

實(shí)施例1

(s)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3-二羥基丙酯(3)

化合物3的示例性合成于以下方案1中提供。

方案1

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸((s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯(2)。在23℃下將(r)-(-)-2，3-o-亞異丙基甘油(307.9mg，2.33mmol)加入至羧酸1(100mg，0.233mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(29.8mg，0.243mmol)和n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(49.1mg，0.256mmol)在dmf(3.0ml)中的溶液。在攪拌16h后，將反應(yīng)溶液用etoac稀釋并且用1nhcl、飽和nahco3水溶液、然后鹽水洗滌。干燥有機(jī)部分(mgso4)，過濾并真空濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，1∶1己烷/etoac，接著100％etoac)純化殘余物，得到116.8mg(92％)呈澄清粘稠油狀物的丙酮化合物保護(hù)的酯2。

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸(s)-2，3-二羥基丙酯(3)。在23℃下將酯2(116.8mg，0.215mmol)在1nhci∶thf(1∶1，3.0ml)的混合物中攪拌24h。然后將反應(yīng)混合物用etoac稀釋并用水、飽和nahco3水溶液、然后鹽水洗滌。干燥有機(jī)部分(mgso4)，過濾并真空濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，100％etoac，接著19∶1etoac/meoh)純化殘余物，得到呈澄清粘稠油狀物的90.7mg(84％)雙羥基酯3。

實(shí)施例2

合成(r)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3-二羥基丙酯(5).

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸((r)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯(4)。根據(jù)上文針對制備化合物2所述的程序，使用100mg(0.233mmol)羧酸1和153.9mg(1.165mmol)(s)-(+)-2，3-o-亞異丙基甘油，得到118.8mg(94％)丙酮化合物保護(hù)的酯4，其具有以下結(jié)構(gòu)：

(r)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3-二羥基丙酯(5)。根據(jù)上文針對制備化合物3所述的程序，使用50.0mg(0.0.092mmol)酯4提供38.0mg(82％)呈澄清粘稠油狀物的雙羥基酯5，其具有以下結(jié)構(gòu)：

實(shí)施例3

合成5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸(8)

化合物8的示例性合成于以下方案2中提供。

方案2

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(6).在23℃下將碘甲烷(0.70ml，11.3mmol)加入至羧酸1(485mg，1.13mmol)和碳酸鉀(1.72g，12.43mmol)在dmf(10ml)中的混合物中。將反應(yīng)物密封并攪拌24h。然后將所生成的混合物用etoac和水稀釋。分離有機(jī)部分，用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，過濾并真空濃縮。快速柱色譜(硅膠，1∶1己烷/etoac，接著100％etoac)得到496.2mg(99％)甲酯6。

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(7)。在23℃下將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(253.2mg，1.68mmol)加入至醇6(496.2mg，1.12mmol)和咪唑(152.4mg，2.24mmol)在dmf(10ml)中的溶液。在攪拌16h后，將反應(yīng)物用etoac稀釋并用1nhcl、飽和nahco3水溶液、然后鹽水洗滌。干燥有機(jī)部分(mgso4)，過濾并真空濃縮。快速柱色譜(硅膠，2∶1己烷/etoac，接著1∶1己烷etoac)提供592mg(95％)甲硅烷基醚7。

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸(8).在23℃下將氫氧化鋰(4.2ml的0.5n于h2o中的溶液，2.12mmol)加入至甲酯7(592mg，1.06mmol)在thf(8.4ml)中的溶液。將所生成的混合物攪拌72h。將反應(yīng)物用1nhcl酸化，然后用etoac萃取。有機(jī)部分用鹽水洗滌(2x)，干燥(na2so4)，過濾并真空濃縮以得到525.9mg(91％)呈澄清膠狀物的羧酸8。

實(shí)施例4

合成(2r，3r，4s)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3，4，5-四羥基戊酯(11)

化合物11的示例性合成于以下方案3中提供。

方案3

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸((4r，4′s，5r)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′-二(1，3-二氧戊環(huán))]-5-基)甲酯(9).在23℃下將((4s，4′s，5r)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′-二(1，3-二氧戊環(huán))]-5-基)甲醇(76.9mg，0.331mmol)加入至羧酸8(150mg，0.276mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(35.4mg，0.289mmol)和n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(58.2mg，0.303mmol)在dmf(3.0ml)中的溶液。在攪拌72h后，將反應(yīng)溶液用etoac稀釋并用1nhcl、飽和nahco3水溶液，然后鹽水洗滌。干燥有機(jī)部分(na2so4)，過濾并真空濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，1∶1己烷/etoac)純化殘余物，得到171.2mg(82％)呈澄清粘稠油狀物的雙-丙酮化合物保護(hù)的酯9。

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸((4r，4′s，5r)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′-二(1，3-二氧戊環(huán))]-5-基)甲酯(10).在23℃下將四丁基氟化銨(0.34ml1.0m于thf中的溶液，0.339mmol)加入至甲硅烷基醚9(171.2mg，0.226mmol)在thf(3.0ml)中的溶液。在48h后，將反應(yīng)物用etoac稀釋并用h2o、接著鹽水洗滌。干燥有機(jī)部分(mgso4)，過濾并真空濃縮?？焖僦V(硅膠，1∶1己烷/etoac，接著100％etoac)得到137.0mg(94％)羥基酯10。

(2r，3r，4s)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3，4，5-四羥基戊酯(11).在23℃下將雙-丙酮化合物10(45.0mg，0.070mmol)在1nhcl∶thf(1∶1，3.0ml)的混合物中攪拌48h。然后反應(yīng)混合物用etoac稀釋并用水、飽和nahco3水溶液、然后鹽水洗滌。干燥有機(jī)部分(na2so4)，過濾并真空濃縮以得到32.9mg(83％)呈澄清粘稠油狀物的酯11。

實(shí)施例5

合成(2r，3r，4s，5r)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3，4，5，6-五羥基己酯(14)

(s)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2-羥基-2-((4r，4′r，5r)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′-二(1，3-二氧戊環(huán))]-5-基)乙酯(12)。根據(jù)上文針對制備化合物9所述的程序，使用100mg(0.184mmol)羧酸8和57.8mg(0.221mmol)(s)-1-((4r，4′r，5r)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′-二(1，3-二氧戊環(huán))]-5-基)乙烷-1，2-二醇得到92.0mg(64％)雙丙酮化合物保護(hù)的酯12，具有以下結(jié)構(gòu)：

(s)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2-羥基-2-((4r，4′r，5r)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′-二(1，3-二氧戊環(huán))]-5-基)乙酯(13)。根據(jù)上文針對制備化合物10所述的程序，使用92.0mg(0.117mmol)甲硅烷基醚12提供70.8mg(90％)羥基-酯13，具有以下結(jié)構(gòu)：

(2r，3r，4s，5r)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3，4，5，6-五羥基己酯(14)。根據(jù)上文針對制備化合物11所述的程序，使用45.0mg(0.067mmol)雙-丙酮化合物13提供33.3mg(84％)呈澄清粘稠油狀物酯14，具有以下結(jié)構(gòu)：

實(shí)施例6

合成(2s，3s)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3，4-三羥基丁酯(17)

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸((4s，5s)-5-(羥甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯(15).根據(jù)上文針對制備化合物9所述的程序，使用128mg(0.235mmol)羧酸8和57.3mg(0.353mmol)(+)-2，3-o-亞異丙基-l-蘇糖醇，得到116.7mg(72％)丙酮化合物15，具有以下結(jié)構(gòu)：

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸((4s，5s)-5-(羥甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯(16)。根據(jù)上文針對制備化合物10所述的程序，使用116.7mg(0.170mmol)甲硅烷基醚15提供55.0mg(56％)羥基-酯16，具有以下結(jié)構(gòu)：

(2s，3s)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3，4-三羥基丁酯(17)。根據(jù)上文針對制備化合物11所述的程序，使用55.0mg(0.096mmol)丙酮化合物16提供28.0mg(55％)呈澄清粘稠油狀物酯17，具有以下結(jié)構(gòu)：

實(shí)施例7

合成(2r，3r)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3，4-三羥基丁酯(20)

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸((4r，5r)-5-(羥甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯(18).根據(jù)上文針對制備化合物9所述的程序，使用166mg(0.305mmol)羧酸8和74.4mg(0.456mmol)(-)-2，3-o-亞異丙基-d-蘇糖醇，得到116.1mg(55％)丙酮化合物18，具有以下結(jié)構(gòu)：

5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸((4r，5r)-5-(羥甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯(19)。根據(jù)上文針對制備化合物10所述的程序，使用116.1mg(0.169mmol)甲硅烷基醚18提供50.0mg(52％)羥基-酯19，具有以下結(jié)構(gòu)：

(2r，3r)-5-(3-((s)-1-(4-((s)-1-羥基己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2，3，4-三羥基丁酯(20).根據(jù)上文針對制備化合物11所述的程序，使用50.0mg(0.087mmol)丙酮化合物19提供45.6mg(98％)呈澄清粘稠油狀物的酯20，具有以下結(jié)構(gòu)：

實(shí)施例8

示例性水穩(wěn)定性

式(iiia)化合物：

被選為示例性化合物用于評價水穩(wěn)定性。特別地，所述式(iiia)化合物在不同溫度下貯藏于水溶液中時的水穩(wěn)定性通過hplc使用下列條件來評價：

柱：biowideporec18(supelco)，4.6mmx25cm，5μm

流動相a：0.1％(v/v)于去離子水中的三氟乙酸(tfa)，0.8微米過濾

流動相b：100％乙腈，0.8微米過濾

柱溫：室溫

注入體積：30μl

uv檢測：214nm

流速：1.0ml/min

運(yùn)行時間：25分鐘

樣品稀釋劑：50％于去離子水中的乙腈

梯度條件：參見表1

表1

并且與下面示出的標(biāo)準(zhǔn)物相比較：

穩(wěn)定性研究的結(jié)果示于下表2中。

表2

回收率％vs.t0

上述結(jié)果為示例性的，并且基于這些結(jié)果，期望本文所述的化合物具有與式(iiia)化合物的那些特征類似的特征。

v.示例性實(shí)施方案

實(shí)施方案1.一種具有式(i)結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

r¹為未經(jīng)取代的c1-c10烷基、經(jīng)r^1a取代的c1-c10烷基、未經(jīng)取代的2至10元雜烷基、或經(jīng)r^1a取代的2至10元雜烷基；

r^1a為羥基或鹵素；

l¹為鍵、c1-c10亞烷基、2至10元亞雜烷基；

l²為鍵、c1-c10亞烷基、亞芳基或亞雜芳基；

r²為取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳基或取代的或未經(jīng)取代的雜芳基。

實(shí)施方案2.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中r¹為經(jīng)r^1a取代的c1-c10烷基或經(jīng)r^1a取代的2至10元雜烷基。

實(shí)施方案3.如實(shí)施方案2所述的化合物，其中r^1a為羥基或氟。

實(shí)施方案4.如實(shí)施方案3所述的化合物，其中r^1a為羥基。

實(shí)施方案5.如實(shí)施方案1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r¹為經(jīng)r^1a取代的c1-c10烷基并且其中r^1a為羥基。

實(shí)施方案6.如實(shí)施方案1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)¹為取代的或未經(jīng)取代的c1-c6亞烷基。

實(shí)施方案7.如實(shí)施方案1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)¹為未經(jīng)取代的c1-c6亞烷基。

實(shí)施方案8.如實(shí)施方案1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)¹為取代的或未經(jīng)取代的亞丙基。

實(shí)施方案9.如實(shí)施方案1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)¹為經(jīng)l^1a取代的c1-c10亞烷基、或經(jīng)l^1a取代的2至10元亞雜烷基，其中l(wèi)^1a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為鹵素或羥基。

實(shí)施方案10.如實(shí)施方案9所述的化合物，其中l(wèi)^1a為羥基。

實(shí)施方案11.如實(shí)施方案9所述的化合物，其中l(wèi)^1a為氟。

實(shí)施方案12.如實(shí)施方案9所述的化合物，其中l(wèi)¹為經(jīng)l^1a取代的c1-c10亞烷基。

實(shí)施方案13.如實(shí)施方案12所述的化合物，其中l(wèi)^1a為羥基。

實(shí)施方案14.如實(shí)施方案12所述的化合物，其中l(wèi)^1a為氟。

實(shí)施方案15.如實(shí)施方案9所述的化合物，其中l(wèi)¹為經(jīng)l^1a取代的c2-c6亞烷基。

實(shí)施方案16.如實(shí)施方案15所述的化合物，其中l(wèi)^1a為羥基。

實(shí)施方案17.如實(shí)施方案15所述的化合物，其中l(wèi)^1a為氟。

實(shí)施方案18.如實(shí)施方案9所述的化合物，其中l(wèi)¹為未經(jīng)取代的c2-c6亞烷基。

實(shí)施方案19.如實(shí)施方案9所述的化合物，其中l(wèi)¹為未經(jīng)取代的亞丙基。

實(shí)施方案20.如實(shí)施方案1至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)²為取代的或未經(jīng)取代的c1-c10亞烷基、取代的或未經(jīng)取代的亞芳基或取代的或未經(jīng)取代的亞雜芳基。

實(shí)施方案21.如實(shí)施方案1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)²為經(jīng)l^2a取代的c1-c10亞烷基、經(jīng)l^2a取代的亞芳基或經(jīng)l^2a取代的亞雜芳基，其中l(wèi)^2a為羥基或鹵素。

實(shí)施方案22.如實(shí)施方案21所述的化合物，其中l(wèi)²為經(jīng)l^2a取代的亞雜芳基。

實(shí)施方案23.如實(shí)施方案1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)²為未經(jīng)取代的c1-c10亞烷基、未經(jīng)取代的亞芳基、或未經(jīng)取代的亞雜芳基。

實(shí)施方案24.如實(shí)施方案1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)²為未經(jīng)取代的亞雜芳基。

實(shí)施方案25.如實(shí)施方案24所述的化合物，其中l(wèi)²為未經(jīng)取代的亞吡啶基、未經(jīng)取代的亞噻吩基、未經(jīng)取代的亞吡咯基或未經(jīng)取代的亞呋喃基。

實(shí)施方案26.如實(shí)施方案1至25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r²為未經(jīng)取代的c1-c10烷基、經(jīng)r^2a取代的c1-c10烷基、未經(jīng)取代的2至10元雜烷基或經(jīng)r^2a取代的2至10元雜烷基；

其中：

r^2a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為鹵素、羥基、未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)r^2b取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、經(jīng)r^2b取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)r^2b取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)r^2b取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)r^2b取代的芳基、未經(jīng)取代的雜芳基或經(jīng)r^2b取代的雜芳基；

r^2b在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為鹵素、羥基、未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)r^2c取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、經(jīng)r^2c取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)r^2c取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)r^2c取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)r^2c取代的芳基、未經(jīng)取代的雜芳基或經(jīng)r^2c取代的雜芳基；

r^2c在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為鹵素、羥基、未經(jīng)取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基、未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、未經(jīng)取代的芳基或未經(jīng)取代的雜芳基。

實(shí)施方案27.如實(shí)施方案26所述的化合物，其中r²為未經(jīng)取代的c1-c10烷基或經(jīng)r^2a取代的c1-c10烷基。

實(shí)施方案28.如實(shí)施方案26至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r^2a為未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)r^2b取代的烷基、未經(jīng)取代的雜烷基或經(jīng)r^2b取代的雜烷基。

實(shí)施方案29.如實(shí)施方案26至28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r^2a為未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)r^2b取代的烷基。

實(shí)施方案30.如實(shí)施方案26至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r^2a為鹵素或羥基。

實(shí)施方案31.如實(shí)施方案30所述的化合物，其中r^2a為羥基。

實(shí)施方案32.如實(shí)施方案1至31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)²為噻吩-2，5-二基。

實(shí)施方案33.如實(shí)施方案1至32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)¹為亞丙基-1，3-二基。

實(shí)施方案34.如實(shí)施方案33所述的化合物，其具有式(ii)結(jié)構(gòu)：

其中：

n為1至10；并且

r^2d在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或羥基。

實(shí)施方案35.如實(shí)施方案34所述的化合物，其中r¹為-choh(ch2)4ch3。

實(shí)施方案36.如實(shí)施方案34或35所述的化合物，其具有式(iii)結(jié)構(gòu)：

實(shí)施方案37.如實(shí)施方案36所述的化合物，其具有式(iiia)或(iiib)的結(jié)構(gòu)：

實(shí)施方案38.如實(shí)施方案34或35所述的化合物，其具有式(iv)結(jié)構(gòu)：

實(shí)施方案39.如實(shí)施方案38所述的化合物，其具有式(iva)、(ivb)、(ivc)或(ivd)的結(jié)構(gòu)：

實(shí)施方案40.如實(shí)施方案34或35所述的化合物，其具有式(v)結(jié)構(gòu)：

實(shí)施方案41.如實(shí)施方案40所述的化合物，其具有式(va)、(vb)、(vc)、(vd)、(ve)、(vf)、(vg)或(vh)的結(jié)構(gòu)：

實(shí)施方案42.如實(shí)施方案34或35所述的化合物，其具有式(vi)結(jié)構(gòu)：

實(shí)施方案43.如實(shí)施方案42所述的化合物，其具有式(via)、(vib)、(vic)、(vid)、(vie)、(vif)、(vig)、(vih)、(vii)、(vij)、(vik)、(vil)、(vim)、(vin)、(vio)或(vip)的結(jié)構(gòu)：

實(shí)施方案44.一種眼科藥物組合物，其包含如實(shí)施方案1至43中任一項(xiàng)所述的化合物和眼科可接受的賦形劑。

實(shí)施方案45.一種治療受試者中的眼科疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的如實(shí)施方案1至43中任一項(xiàng)所述的化合物。

實(shí)施方案46.如實(shí)施方案45所述的方法，其中所述施用為局部眼部施用。

實(shí)施方案47.如實(shí)施方案45所述的方法，其中所述疾病是青光眼。

實(shí)施方案48.如實(shí)施方案45所述的方法，其中所述疾病是黃斑變性。

實(shí)施方案49.如實(shí)施方案45所述的方法，其中所述疾病是由眼內(nèi)壓升高造成的。

實(shí)施方案50.一種減輕角膜增厚的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1至43中任一項(xiàng)所述的化合物。

實(shí)施方案51.如實(shí)施方案50所述的方法，其中所述受試者罹患青光眼。

實(shí)施方案52.如實(shí)施方案50所述的方法，其中所述受試者罹患高眼壓癥。

實(shí)施方案54.如權(quán)利要求1至43中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療眼科疾病的藥物中的用途。

實(shí)施方案55.如實(shí)施方案54所述的用途，其中所述眼科疾病選自由青光眼、黃斑變性和眼內(nèi)壓升高組成的組。

實(shí)施方案56.如權(quán)利要求1至43中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于減輕角膜增厚的藥物中的用途。

在通篇說明書中，參考出版物諸如美國和外國專利申請、期刊論文、書籍章節(jié)等。除非另有指示，否則為了所有目的，所有這些出版物通過引用以其整體(包括與相應(yīng)參考文獻(xiàn)一起公布的增刊/支持信息部分)明確并入。當(dāng)并入的參考文獻(xiàn)中的任何陳述與本文的任何陳述沖突時，將以本文的陳述為準(zhǔn)。

先前描述詳細(xì)說明了γ-內(nèi)酰胺化合物的酯前藥和使用此類化合物用于治療眼部疾病的方法，所述眼部疾病尤其包括青光眼和黃斑變性，并且先前描述表示預(yù)期的最佳實(shí)施方式。這不應(yīng)解釋為限制其整體范圍；確切地說，本公開的范圍僅由所附權(quán)利要求的法律構(gòu)建決定。