作為PDE10抑制劑的咪唑并-三嗪衍生物技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明關(guān)于新種類的三嗪衍生物，其作為PDE10抑制劑的用途，及含有這些化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：
磷酸二酯酶(PDEs)為一種細胞內(nèi)酶，涉及將核苷酸環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)與環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)水解成它們的各自的核苷酸單磷酸鹽。該環(huán)核苷酸cAMP與cGMP分別由腺苷酸環(huán)化酶與鳥苷酸環(huán)化酶合成，且充當(dāng)數(shù)種細胞路徑的第二信使。cAMP與cGMP充當(dāng)調(diào)節(jié)大量的細胞內(nèi)過程的細胞內(nèi)第二信使，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中。在神經(jīng)元中，此包括cAMP-與cGMP-依賴型激酶的活化及后續(xù)涉及突觸傳遞的急性調(diào)節(jié)以及神經(jīng)分化與存活的蛋白質(zhì)的磷酸化。環(huán)核苷酸信號傳導(dǎo)的復(fù)雜度由涉及cAMP和cGMP的合成與降解的酶的分子降解性指示。有至少十個腺苷酸環(huán)化酶家族、二個鳥苷酸環(huán)化酶家族，以及11個磷二酯酶家族。此外，已知不同類型的神經(jīng)元會表現(xiàn)這些種類各個的多種同功酶(isozymes)，且在給定的神經(jīng)元中有不同同功酶的功能的隔室化與特異性的良好證據(jù)。調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸信號傳導(dǎo)的主要機制是通過磷二酯酶-催化的環(huán)核苷酸分解代謝。有11種已知的PDEs家族，由21個不同基因編碼。每一基因通常產(chǎn)生多種進一步促進同功酶降解性的剪接變體(splicevariants)。PDE家族是根據(jù)環(huán)核苷酸底物特異性、調(diào)節(jié)機制與對抑制劑的敏感度而在功能上區(qū)分。此外，PDEs會在整個器官(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))中分化表現(xiàn)。這些獨特酶活性與局部化的結(jié)果，不同PDE同功酶可提供不同的生理功能。此外，可選擇性抑制不同PDE家族或同功酶的化合物可提供特別的療效、較少的副作用，或二者兼具。PDE10序列通過使用生物信息學(xué)和來自其他PDE基因家族的序列信息鑒定(Fujishige等人，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999；Loughney等人，Gene234：109-117，1999；Soderling等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA96：7071-7076,1999)。PDE10基因家族根據(jù)其氨基酸序列、功能特性和組織中的分布區(qū)分。人類PDE10基因較大，超過200kb，具有最多24個編碼各剪接變異體的外顯子。氨基酸序列特征為兩個GAP域(其結(jié)合cGMP)、一催化區(qū)及交替剪接的N及C端。可能存在多種剪接變異體，因為至少三個替代性外顯子編碼N端且兩個外顯子編碼C端。PDE10為779個氨基酸蛋白質(zhì)，其可水解cAMP與cGMP；cAMP及cGMP的Km值分別為0.05及3.0微摩爾。除人類變異體外，已經(jīng)從大鼠與小鼠組織分離出具有高同源性的若干變異體。PDE10RNA轉(zhuǎn)錄物最初在人類睪丸及腦中監(jiān)測到。后續(xù)免疫組織化學(xué)分析揭示了最高含量的PDE10表達于基底神經(jīng)節(jié)中。具體而言，嗅結(jié)節(jié)、尾狀核及伏隔核中的紋狀體神經(jīng)元富含PDE10。PDE10的組織分布指示PDE10抑制劑可用于提升表達PDE10酶的細胞內(nèi)(例如包含基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元內(nèi))的cAMP及/或cGMP的含量且因此將適用于治療多種涉及基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)精神病況，諸如亨廷頓病(Huntington’sdisease)、精神分裂癥、雙相情感障礙、強迫性障礙等等。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)一新種類的PDE10抑制劑。這些化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可以下式I描述：其中：A與X和其所連接的碳原子一起形成(C6-C10)芳基或5-至10-員雜芳基部分，其中該芳基或雜芳基部分任選地被最多4個各自獨立地選自下列所組成的組的取代基取代：C3-C6環(huán)烷基、氧代基、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基、羥基、氰基、鹵素、-NR5R6、-C(O)-NR5R6、-NH-C(O)R5、-C(O)-OR5、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、4-至6-員雜環(huán)部分、苯基、和苯甲基；X表示N或C；R1表示C1-C6烷基、(C6-C10)芳基或5-至6-員雜環(huán)部分，其中該烷基、芳基或雜環(huán)部分任選地被最多4個選自下列所組成的組的取代基取代：鹵素、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基、羥基、氰基、-NR5R6、-C(O)-NR5R6、-NH-C(O)R5、和-C(O)-OR5；R2和R3各自獨立地表示氫、任選地被取代的C1-C6烷基、或任選地被取代的C1-C6烷氧基；R4，若存在，任選地表示最多2個各自獨立地選自下列所組成的組的取代基：氟、羥基、任選地被取代的C1-C6烷基、或任選地被取代的C1-C6烷氧基，及；R5和R6各任選地且獨立地表示氫或C1-C6烷基。式I化合物為PDE10抑制劑且因此可用于治療任何其中PDE10抑制提供有益效果的疾病或病癥。由于大腦中的高含量PDE10表達，化合物可用于治療各種神經(jīng)病癥諸如，例如，精神分裂癥、亨廷頓病、與精神分裂癥、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、癡呆、躁狂癥、藥物濫用、等等有關(guān)的認知障礙。為了簡化投與，化合物通常將與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑摻合且配制成藥物劑型。這樣的劑型的實施例包括用于口服攝取的片劑、膠囊和溶液/懸浮液。其他實施例包括用于注射的溶液/懸浮液、用于吸入的氣霧劑、用于局部投與的貼片、等等。具體實施方式在本文件內(nèi)的標(biāo)題僅供讀者用于加快其審閱。不應(yīng)將其解釋為以任何方式限制本發(fā)明或權(quán)利要求。定義及范例如使用于本申請(包括權(quán)利要求)整篇中，以下術(shù)語具有下文所定義的意義，除非另有其他明確的指示。應(yīng)將復(fù)數(shù)與單數(shù)視為可交換的，除非標(biāo)明數(shù)量：a.“鹵素”是指氯、氟、碘或溴原子。b.“C1-C6烷基”是指含有從1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、等等。c.“任選被取代的C1-C6烷基”是指含有從1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、等等。該類烷基可任選被取代，其中最多6個氫原子獨立地被選自下列所組成的組的取代基取代：鹵素、氰基、-ORa、-SRa、和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地表示氫或C1-C6烷基。d.“C1-C6烷氧基"是指含有從1至6個碳原子的直鏈-或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、戊氧基、等等。e.“任選被取代的C1-C6烷氧基”是指含有從1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、戊氧基、等等。該類烷氧基可任選被取代，其中最多6個氫原子獨立地被選自下列所組成的組的取代基取代：鹵素、氰基、-ORa、-SRa、和-NRaRb，其中Ra和Rb各自如上述所定義。f.“(C6-C10)芳基”意味著含有6至10個碳原子的芳族烴。這樣的芳基的實施例包括苯基、萘基、等等。g.“5-至10-員雜芳基部分”是指在至少一個環(huán)中含有一或多個各自獨立地選自O(shè)、S及N的雜原子的環(huán)成員(環(huán)形成的原子)的單環(huán)或稠合環(huán)多環(huán)芳族部分。雜芳基具有5至10個環(huán)形成的原子，包括1至9個碳原子及1至4個選自O(shè)、S及N的雜原子。單環(huán)雜芳基的實施例包括那些具有5個環(huán)形成的原子(包括一至三個雜原子)的，或那些具有6個環(huán)形成的原子(包括一、二或三個氮雜原子)的。稠合雙環(huán)雜芳基的實施例包括兩個包括一至四個雜原子的稠合5員及/或6員單環(huán)。雜芳基的實施例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、等等。h.“5-至6-員雜芳基部分”是指具有一或多個選自氧、硫或氮的雜原子的單環(huán)芳族部分。在一個更具體的實施方案中，5-至6-員雜芳基是指含有1、2、3或4個氮原子；1個氧原子；1個硫原子；1個氮和1個硫原子；1個氮和1個氧原子；2個氮原子和1個氧原子；或2個氮原子和1個硫原子的5-或6-員環(huán)。這樣的雜芳基部分的實施例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、呋喃基、噻吩基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、咪唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)和噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)。i.“C3-C6環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基部分。j.“4-至6-員雜環(huán)部分”是指任何含有選自氧、氮和硫的雜原子的4-員環(huán)；或含有1、2或3個氮原子；1個氧原子；1個硫原子；1個氮和1個硫原子；1個氮和1個氧原子；在非相鄰位置2個氧原子；在非相鄰位置1個氧和1個硫原子；或在非相鄰位置2個硫原子的5-或6-員非芳族環(huán)。5-員環(huán)具有0至1個雙鍵，6-員環(huán)具有0至2個雙鍵。術(shù)語“雜環(huán)”也包括雙環(huán)基，其中任何上述雜環(huán)系稠合至苯環(huán)、環(huán)己烷或環(huán)戊烷環(huán)或另一雜環(huán)(例如，四氫喹啉基或二氫苯并呋喃等等)。雜環(huán)類包括：吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫三嗪基、四氫吡唑基、四氫-噁唑基、四氫-噁嗪基、硫嗎啉基、四氫嘧啶基、等等。k.“5-至6-員雜環(huán)部分”是指含有1、2或3個氮原子；1個氧原子；1個硫原子；1個氮和1個硫原子；1個氮和1個氧原子；在非相鄰位置2個氧原子；在非相鄰位置1個氧和1個硫原子；或在非相鄰位置2個硫原子的5-或6-員非芳族環(huán)。5-員環(huán)具有0至1個雙鍵，和6-員環(huán)具有0至2個雙鍵。術(shù)語“雜環(huán)”也包括雙環(huán)基，其中任何上述雜環(huán)系稠合至苯環(huán)、環(huán)己烷或環(huán)戊烷環(huán)或另一雜環(huán)環(huán)(例如，四氫喹啉基或二氫苯并呋喃等等)。雜環(huán)包括：吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫三嗪基、四氫吡唑基、四氫-噁唑基、四氫-噁嗪基、硫嗎啉基、四氫嘧啶基、等等。l.“治療有效量”是指式I化合物當(dāng)投與至患者時，提供所期望的效果；即，抑制PDE10酶、減少患者的疾病或病癥的癥狀、降低疾病或病癥進展的速度、預(yù)防疾病或病癥發(fā)生、等等的量。m.“患者”是指溫血動物諸如，例如，豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩和人類。n.“治療”是指化合物緩解、減輕或推遲患者疾病(或病癥)的進展或與疾病或病癥相關(guān)的任何組織損傷的能力。o.“藥學(xué)上可接受”表示物質(zhì)或組合物與其他成分(包括調(diào)配物)對正在接受其治療的哺乳動物必須是化學(xué)及/或毒理學(xué)上相容的。p.“式I化合物”、“式I”、“本發(fā)明的化合物”、等等在整篇申請中被交替使用且應(yīng)視為同義詞。式I化合物可具有光學(xué)中心和因此可以不同對映體和非對映體構(gòu)型出現(xiàn)。本發(fā)明包括這樣的化合物的所有對映體、非對映體和其他立體異構(gòu)體，以及消旋化合物與其立體異構(gòu)體的消旋混合物和其他混合物。式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽及堿加成鹽。適當(dāng)酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。實施例包括(但不限于)乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己胺基磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、等等。適當(dāng)堿加成鹽由形成無毒鹽的堿形成。實施例包括(但不限于)鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺錫、鋅鹽、等等。還可形成酸及堿的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。對于適當(dāng)鹽的綜述，參見HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,Selection,andUse,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH，2002)。式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可通過以下三種方法中的一或多種來制備：(i)使式I化合物與所期望的酸或堿反應(yīng)；(ii)使用所期望的酸或堿自式I化合物的適當(dāng)前體移除酸或堿不穩(wěn)定保護基或?qū)τ谶m當(dāng)環(huán)狀前體例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺的進行開環(huán)；或(iii)與適當(dāng)酸或堿反應(yīng)或借助于適當(dāng)離子交換柱，將式I化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化為另一種鹽。所有三種反應(yīng)通常在溶液中進行。所得鹽可沉淀出來且通過過濾來收集，或可通過蒸發(fā)溶劑來回收。所得鹽中的電離度可由完全電離變?yōu)閹缀醴请婋x。本發(fā)明化合物可以完全非晶形至完全結(jié)晶范圍內(nèi)的固態(tài)連續(xù)體存在。術(shù)語'非晶形'是指一種其中物質(zhì)在分子水平上缺乏長程有序性的狀態(tài)，且視溫度而定可呈現(xiàn)固體或液體的物理特性。通常，這樣的物質(zhì)不產(chǎn)生特征性X射線衍射圖形，雖然呈現(xiàn)固體性質(zhì)，且更正式地描述為液體。加熱時，發(fā)生從固體至液體性質(zhì)的改變，其以狀態(tài)改變(通常二級(second-order)(“玻璃化”))為特征。術(shù)語'結(jié)晶'是指一種固相，其中物質(zhì)在分子水平上具有規(guī)則有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)且產(chǎn)生具有定義峰值的特征性X射線衍射圖形。這樣的物質(zhì)在充分加熱時將還呈現(xiàn)液體性質(zhì)，但固體至液體的改變以相變(通常一級(firstorder)('熔點'))為特征。本發(fā)明的化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。本文使用術(shù)語'溶劑合物'來描述包含本發(fā)明的化合物及一或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)該溶劑為水時，可使用術(shù)語'水合物'。目前所接受的有機水合物的分類系統(tǒng)為一種定義隔離位置(isolatedsite)、信道或金屬-離子配位水合物的系統(tǒng)-參見K.R.Morris的PolymorphisminPharmaceuticalSolids(H.G.Brittain編，MarcelDekker,1995)。隔離位置水合物為通過有機分子介入而使水分子彼此隔離而不直接接觸的水合物。在通道水合物中，水分子處于晶格通道中，在這樣的通道中那些緊挨著其他水分子。在金屬-離子配位水合物中，水分子與金屬離子結(jié)合。當(dāng)溶劑或水緊密結(jié)合時，復(fù)合物將具有與濕度無關(guān)的定義明確的化學(xué)計量。然而，當(dāng)溶劑或水微弱結(jié)合時，如同處于通道溶劑合物及吸濕性化合物中時，則水/溶劑含量將依濕度及干燥條件而定。在該情況下，非化學(xué)計量將成為常態(tài)。本發(fā)明化合物在處于適合條件下時還可以介晶態(tài)(中間相或液晶)存在。介晶態(tài)為介于真結(jié)晶態(tài)與真液態(tài)(熔體或溶液)之間的中間態(tài)。因溫度改變所引起的介晶現(xiàn)象描述為'熱致性(thermotropic)'，且因添加第二成分(諸如水或另一溶劑)所引起的介晶現(xiàn)象描述為'溶致性(lyotropic)'。具有形成溶致性中間相的潛能的化合物描述為'兩親性(amphiphilic)'且由具有離子性(諸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3-Na+)極性頭基或非離子性[諸如-N-N+(CH3)3]極性頭基的分子組成。更多信息，參見N.H.Hartshorne及A.Stuart的CrystalsandthePolarizingMicroscope，第4版(EdwardArnold,1970)。在下文中，所有式I化合物的引用包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、多成分復(fù)合物及液晶、及其溶劑合物、多成分復(fù)合物及液晶的引用。如所示，所謂的式I化合物的“前體藥物”也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此某些本身可具有很少或沒有藥理學(xué)活性的式I化合物的衍生物，當(dāng)投與體內(nèi)或投與身體上時，例如可因水解裂解而轉(zhuǎn)化成具有所期望的活性的式I化合物。這樣的衍生物稱為'前體藥物'。關(guān)于前體藥物使用的更多信息可發(fā)現(xiàn)于Pro-drugsasNovelDeliverySystems，第14冊，ACSSymposiumSeries(T.Higuchi和V.Stella)及BioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(EBRoche編，美國醫(yī)藥協(xié)會)中。根據(jù)本發(fā)明的前體藥物可如例如H.Bundgaard的DesignofProdrugs(Elsevier,1985)中所述通過以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知為'前部分'的某些部分取代式I化合物中所存在的適合官能基來產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的前體藥物的一些實施例包括(但不限于)：(i)在式I化合物含有羧酸官能性(-COOH)的情形，其酯，例如，其中式I化合物的羧酸官能性的氫被(C1-C6)烷基取代的化合物；(ii)在式I化合物含有醇官能性(-OH)的情形，其醚，例如，其中式I化合物的醇官能性的氫被(C1-C6)烷酰氧基甲基取代的化合物；及(iii)在式I化合物含有伯或仲氨基官能性(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情形，其酰胺，例如，其中視情況式I化合物的氨基官能性的一或二個氫可被(C1-C6)烷?；〈幕衔?。式I化合物的代謝物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即，在投與藥物時在體內(nèi)形成的化合物。根據(jù)本發(fā)明的代謝物的一些實施例包括(但不限于)：(i)在式I化合物含有甲基的情形，其羥甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)：(ii)在式I化合物含有烷氧基的情形，其羥基衍生物(-OR->-OH)；(iii)在式I化合物含有叔氨基的情形，其仲氨基衍生物(-NR5R6->-NHR5或-NHR6)；(iv)在式I化合物含有仲氨基的情形，其伯衍生物(-NHR5->-NH2)；(v)在式I化合物含有苯基部分的情形，其酚衍生物(-Ph->-PhOH)；(vi)在式I化合物含有酰氨基的情形，其羧酸衍生物(-CONH2->COOH)，及；(vii)在含有芳族氮原子或叔脂族胺官能的化合物的情形，其N-氧化物衍生物。叔胺官能基中具有氮原子式I的化合物可進一步經(jīng)氧取代(即，N-氧化物)。含有一或多個不對稱碳原子的式I化合物可以二或多種立體異構(gòu)體存在。在式I化合物包含烯基或亞烯基的情形，幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。在結(jié)構(gòu)異構(gòu)體經(jīng)由低能量障壁可互相轉(zhuǎn)換的情形，可發(fā)生互變異構(gòu)的異構(gòu)現(xiàn)象('互變異構(gòu)現(xiàn)象(tautomerism)')。此在含有例如亞胺基、酮基或肟基的式I化合物中可得到質(zhì)子互變異構(gòu)現(xiàn)象的形式，或者在含有芳族部分的化合物中可得到所謂的價互變異構(gòu)現(xiàn)象(valencetautomerism)。由此可見：單一化合物可呈現(xiàn)超過一個類型的異構(gòu)現(xiàn)象。式I化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括呈現(xiàn)一種以上類型的異構(gòu)現(xiàn)象的化合物，及其一或多種的混合物。還包括其中平衡離子具光學(xué)活性的酸加成鹽或堿加成鹽，例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或具消旋性，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。順式/反式異構(gòu)體可利用熟悉此項技術(shù)者已知的常規(guī)技術(shù)，例如，層析和分級結(jié)晶，而加以分離。制備/單離個別對映體的常規(guī)技術(shù)包括由適合的光學(xué)純質(zhì)前體進行手性合成，或使用(例如)手性高壓液相層析(HPLC)拆分消旋物(或鹽或衍生物的消旋物)?；蛘撸?或消旋前體)可與適合的光學(xué)活性化合物(例如，醇)，或在式(I)化合物含有酸性或堿性部分的情況，酸或堿(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反應(yīng)。所得的非鏡像異構(gòu)混合物可利用層析和/或分結(jié)晶而分離，及利用熟悉此項技術(shù)者眾所周知的方法將該非對映體的一或二者轉(zhuǎn)化成對應(yīng)純對映體。當(dāng)任何外消旋物結(jié)晶時，可能有兩種不同類型的晶體。第一種類型為上文所提及的消旋化合物(真實消旋物)，其中產(chǎn)生含有等摩爾量的兩種對映異構(gòu)體的晶體的一均質(zhì)形式。第二種類型為消旋混合物或晶團，其中產(chǎn)生等摩爾量的各包含單一對映異構(gòu)體的兩種形式晶體。當(dāng)存在于消旋混合物的晶體形式的二者具有相同的物理性質(zhì)時，它們相比較于真消旋物可能具有不同的物理性質(zhì)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)分離消旋混合物-參見例如E.L.Eliel及S.H.Wilen的有機化合物的立體化學(xué)(StereochemistryofOrganicCompounds)(Wiley,1994)。本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的經(jīng)同位素標(biāo)記的式I化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中占絕大多數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子取代。適合于包括在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括(但不限于)氫的同位素，諸如2H和3H；碳的同位素，諸如11C、13C和14C；氯的同位素，諸如36Cl；氟的同位素，諸如18F；碘的同位素，諸如123I和125I；氮的同位素，諸如13N和15N；氧的同位素，諸如15O、17O和18O；磷的同位素，諸如32P；及硫的同位素，諸如35S。某些經(jīng)同位素標(biāo)記的式I化合物(例如那些結(jié)合放射性同位素的)可用于藥物及/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(即，3H)及碳-14(即，14C)鑒于其易于摻合及現(xiàn)成探測手段而尤其可用于此目的。用較重同位素諸如氘(即，2H)的取代可提供某些由于較大代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的治療優(yōu)點，例如活體內(nèi)半衰期增加或劑量減少的需要，且因此在一些情況下可為優(yōu)選的。用正電子發(fā)射同位素(諸如11C、18F、15O和13N)的取代可用于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究供檢查底物受體占有率。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括那些其中結(jié)晶的溶劑可經(jīng)同位素取代(例如D2O、丙酮-d6及DMSO-d6)者。經(jīng)同位素標(biāo)記的式I化合物通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過類似于那些隨附實施例及制備中所述的方法，使用適當(dāng)?shù)慕?jīng)同位素標(biāo)記的試劑代替先前采用的未標(biāo)記試劑來制備。任何本發(fā)明化合物的引用應(yīng)被解釋為包括化合物、其鹽類、多形體、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、代謝物、前體藥物、化合物的同位素標(biāo)記的變體、化合物的氘化形式、化合物的PET形式、等等。如上所述，所有式I化合物含有三嗪部分，其中4-位置經(jīng)哌啶或哌嗪部分取代稠合至環(huán)A。如上所述，A，連同X和其所鍵結(jié)的碳原子，可形成5-至10-員雜芳基或6-至10-員芳基部分。為了清楚起見中，X和A連接至其的碳原子二者應(yīng)在包括該數(shù)值總和中。例如，如果X為C，和A形成6員芳基部分(即，苯基)，則其將表示以下述結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的一個更具體的實施方案中，如下式Ib中所述，R2表示甲基、R3表示氫，和R4不存在。A、X和R1如上述式I中所定義。在本發(fā)明的另一具體實施方案中，如緊接于下的式Ic和Ic’中所述：R1表示如所述的四氫呋喃部分，R2表示甲基、R3表示氫和R4不存在。A和X各自如式I中所定義。在式Ic和Ic’的化合物的一個更具體的實施方案中，A、X和其所鍵結(jié)的碳原子的組合形成苯基環(huán)，其可任選地被一或多個選自下列所組成的組的取代基取代：甲基、甲氧基、氯、氟、2-氟乙氧基、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-NH2和三氟甲基。在式Ic和Ic’的化合物的一個更具體的實施方案中，A、X和其所鍵結(jié)的碳原子的組合形成選自下列所組成的組的雜芳基部分：吡啶、噠嗪，嘧啶、吡嗪，吡咯、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、和噻唑，其中該雜芳基部分可任選地被一或多個選自下列所組成的組的取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、氧代基、羥基、乙氧基、苯基、2-三氟乙基、二甲胺基、環(huán)丁基甲基、甲胺基、和環(huán)戊基。在本發(fā)明的另一具體實施方案中，如緊接于下的式Id中所述：R1表示苯基，如所述，其可任選地被一或多個選自下列所組成的組的取代基取代：甲基、氟、甲氧基、和氯、R2表示甲基、R3表示氫和R4不存在。A和X各自如式I中所定義。在本發(fā)明式Id化合物的一個更具體的實施方案中，A、X和其所連接的碳原子的組合形成任選地被一或多個選自下列所組成的組的取代基取代的苯基環(huán)：甲基、甲氧基、氯、氟、2-氟乙氧基、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-NH2、和三氟甲基。或者，A、X和其所連接的碳原子的組合形成選自下列所組成的組的雜芳基部分：吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、和噻唑，其中該雜芳基部分可任選地被一或多個選自下列所組成的組的取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、氧代基、羥基、乙氧基、苯基、2-三氟乙基、二甲胺基、環(huán)丁基甲基、甲胺基、和環(huán)戊基。本發(fā)明的一特殊具體實施例為如下述化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)的組：i)4-(3-環(huán)丙基-6,7-二氫[1,2]噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，ii)4-(2-環(huán)丙基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，iii)4-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，iv)2-環(huán)丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶，v)4-(2-環(huán)丙基-6,7-二氫[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，vi)8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，vii)5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，viii)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，ix)4-(1-環(huán)丙基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，及；x)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪。合成式I化合物可通過本領(lǐng)域中類似已知的各種方法制備。以下提出的反應(yīng)流程說明制備這些化合物的可選方法。其他(包括其修改)將是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的。任何引用的經(jīng)適當(dāng)取代的實體是指含有與最終產(chǎn)物所期望的取代基相同的相關(guān)取代基，或可容易地轉(zhuǎn)化成所期望的部分的經(jīng)保護的實體。此進一步說明如下。式I化合物的產(chǎn)生從咪唑并三嗪酮中間體A產(chǎn)生式I化合物的一種可能的合成方法顯示于流程1中。將經(jīng)適當(dāng)取代的咪唑并三嗪酮(即，R1、R2和R3表示最終產(chǎn)物或其保護的變體中所期望的相同的部分)用過量磷酰氯，純或在適當(dāng)惰性溶劑中，在從20℃至200℃的溫度下處理以產(chǎn)中間體B，其中用于后續(xù)SNAr反應(yīng)的脫離基(LG)為氯化物。或者，SNAr前體前可用1H-1,2,4-三唑的捕獲脫離基。通過在1H-1,2,4-三唑和堿(諸如三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫、等等)存在下、于從0℃至200℃的溫度下用過量磷酰氯處理適當(dāng)咪唑并三嗪酮A可合成此中間體B。B的脫離基(LG)可通過與經(jīng)適當(dāng)取代的胺C(即，A、X和R4表示最終產(chǎn)物或其保護的變體中所期望的相同的部分)在堿(三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫、等等)存在下、在適合惰性溶劑中、在從20℃至200℃的溫度下一起攪拌而在SNAr條件下取代以制造式I化合物。式I化合物的可選合成顯示于流程2中。將經(jīng)適當(dāng)取代的N'-羥基亞胺基甲酰胺D(即，R2表示與最終產(chǎn)物中相同的部分)和丙炔酸甲酯E在適當(dāng)溶劑中攪拌并加熱至高溫直到形成咪唑中間體F的環(huán)化反應(yīng)被完成。類似轉(zhuǎn)變的實施例由Paul等人描述，J.Med.Chem.1985,28,1704-1716。將所得咪唑F用親電子溴源(諸如溴(Br2)、N-溴丁二酰亞胺(NBS)、等等)在適當(dāng)溶劑中通常于溫度≤20℃下溴化以產(chǎn)生以表示為G的中間體。溴咪唑G可使用適合強堿和胺化試劑(諸如(胺氧基)(二苯基)氧化膦、O-苯甲酰基羥胺衍生物)(Parlanti等人，Org.Lett.2007,9,3821-3824)，或羥胺-O-磺酸，在適當(dāng)溶劑中在20℃之下的溫度予以N-胺化。所得胺化咪唑H首先與經(jīng)適當(dāng)取代的亞胺基甲酰胺J(即，R3表示如最終產(chǎn)物中所述的相同部分)在高溫下縮合；自發(fā)分子內(nèi)環(huán)化然后提供溴化咪唑并三嗪酮K。咪唑并三嗪酮K的羰基轉(zhuǎn)變成側(cè)鏈(pendant)1,2,4-三唑以便經(jīng)由SNAr反應(yīng)制備親核取代的核心。此轉(zhuǎn)變先前已由Knutsen等人描述，J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1(1972-1999)1985,(3),621-630。側(cè)鏈三唑是通過在1H-1,2,4-三唑存在下于范圍從20℃至200℃的溫度用磷酰氯處理三嗪酮核心K而并入以產(chǎn)生中間體L。使用廣泛的溶劑(四氫呋喃、二甲亞砜、乙腈、甲苯、等等)、堿類(三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫、等等)，和溫度(20℃至150℃)，中間體L在用經(jīng)適當(dāng)取代的胺類C處理時容易經(jīng)歷SNAr置換反應(yīng)。最終式I化合物可通過烷基或芳基的過渡金屬媒介的(Suzuki反應(yīng))裝配產(chǎn)生。Suzuki反應(yīng)通常使用鹵化起始材料，其用催化量的鈀源、經(jīng)適當(dāng)取代的芳基或烷基硼酸或酯N(即，R1表示最終產(chǎn)物或其保護的變體中所期望的相同的部分)和堿在適當(dāng)溶劑中于從20℃至200℃的溫度下處理。此化學(xué)的詳盡綜述已被公布；參見N.Miyaura和A.Suzuki,ChemicalReviews1995,95,2457-2483和Heravi等人，Tetrahedron2012,68,9145-9178。經(jīng)取代的三嗪酮中間體的產(chǎn)生流程3描述一種至描述為A的咪唑并三嗪酮中間體的可能的合成路徑，其中R1為如上所述的芳基或雜芳基。α-溴苯乙酮P與中間體S的縮合產(chǎn)生Boc-保護的經(jīng)取代的4-苯基-1H-咪唑-1-胺T。α-溴苯乙酮P起始材料為市售或經(jīng)由經(jīng)適當(dāng)取代的苯乙酮O的溴化制備，而Boc-保護的胺基腙(amidrazone)中間體S在堿條件下從肼甲酸叔丁基酯Q和經(jīng)適當(dāng)取代的亞胺酸乙酯R產(chǎn)生。從中間體T移除Boc在酸性條件下實施以產(chǎn)生中間體U。Boc移除的詳盡綜述由Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.描述(Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006)。中間體U是與經(jīng)適當(dāng)取代的脒(imidamide)鹽V在適當(dāng)極性非親核性溶劑中于在從20℃至200℃的溫度下縮合以產(chǎn)生表示為結(jié)構(gòu)W的中間體。咪唑并三嗪酮A可通過在從20℃至200℃的溫度下將羰基同等物(諸如1,1’-羰基二咪唑(CDI)、1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(CTI)、等等)加至中間體W和堿在適當(dāng)溶劑中的預(yù)制混合物而形成。類似于流程3的化學(xué)已由Helal等人描述，治療神經(jīng)疾病的咪唑并-[5,1-f][1,2,4]三嗪類，US20120214791A1。流程4描述一種產(chǎn)生咪唑并三嗪酮中間體A的可能的合成順序。一種產(chǎn)生關(guān)鍵中間體DD的方法用適當(dāng)市售3-酮酯Y開始。用硝化試劑(諸如亞硝酸鈉)和酸催化劑(諸如乙酸)，純或與適當(dāng)溶劑一起，在低于20℃的溫度下處理3-酮酯Y可產(chǎn)生中間體Z。硝基中間體Z然后可通過氫化反應(yīng)還原至所期望的胺DD。此轉(zhuǎn)變通過使硝基中間體Z在大氣壓或較大壓力的氫下、在適當(dāng)惰性溶劑中、于約20℃的溫度發(fā)生經(jīng)歷金屬催化劑(通常鈀/碳載體)以提供所期望的DD中間體。此反應(yīng)也可在促進還原方法的試劑(諸如酸催化劑和酰氯)存在下進行。通過還原方法產(chǎn)生胺類的綜述可發(fā)現(xiàn)于Schilling,Kirk-OthmerEncyclopediaofChemicalTechnology(5thEdition)2004,2,476-498中。一種化合物DD的替代合成通過經(jīng)保護的甘氨酸衍生物(諸如市售二苯甲基-保護的甘氨酸AA)進行。通過用適當(dāng)強堿(諸如雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(LHMDS)、二異丙基氨基鋰(LDA)、等等)，在適當(dāng)溶劑中于從-78℃至20℃的溫度下處理而將經(jīng)保護的甘氨酸AA去質(zhì)子化；然后在適合溶劑中于溫度<20℃下將此陰離子加至經(jīng)適當(dāng)取代的酰氯BB。將所得α-胺基保護的二羰基中間體CC用酸水溶液(諸如1M至6M鹽酸溶液)在20℃下就地處理經(jīng)過范圍從15分鐘至幾小時的時間。將所得α-胺基β-二羰基鹽酸鹽DD與經(jīng)適當(dāng)取代的亞胺酸酯FF一起在溫和堿性條件下于從20℃至200℃攪拌以產(chǎn)生咪唑中間體HH。或者，通過其中通過用經(jīng)適當(dāng)取代的原酸三乙酯或三甲酯EE在適當(dāng)醇溶劑中于20℃下處理DD來產(chǎn)生噁唑中間體GG的方法，中間體DD可轉(zhuǎn)變成中間體HH。噁唑中間體GG可在酸催化劑(乙酸、三氟乙酸、等等)存在下，純或與適當(dāng)溶劑，在從20℃至200℃的溫度下就地用胺源(乙酸銨、甲酸銨、氯化銨、等等)處理，以產(chǎn)生咪唑HH。HH可使用堿和胺化試劑(諸如(胺氧基)(二苯基)氧化膦、O-苯甲?；u胺衍生物、或羥胺-O-磺酸)在適當(dāng)溶劑中予以N-胺化以產(chǎn)生II。此轉(zhuǎn)變先前已由Heim-Riether等人描述，合成咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮類的新穎方法，J.Org.Chem.2005,70,7331-7337。所得N-胺化中間體II然后可通過在經(jīng)適當(dāng)取代的酰胺JJ存在下于20℃及以上的溫度攪拌而環(huán)化至所期望的咪唑并三嗪酮中間體A。一種產(chǎn)生中間體HH的可選方法描述于流程5中。甘氨酸酯LL用經(jīng)適當(dāng)取代的酸、活化酸、酰氯、或酯KK?；援a(chǎn)生?；虚g體MM，或可使用市售經(jīng)適當(dāng)取代的?；拾彼狨M?；衔颩M可通過用經(jīng)適當(dāng)取代的活化酸BB(諸如酰氯)，在咪唑、路易斯酸(諸如四氯化鈦)和堿(諸如三-正丁胺)存在下、在適當(dāng)溶劑中、于一般低于20℃的溫度處理而C-酰化以得出表示為中間體NN的化合物。此化學(xué)的實施例先前已由Honda等人，WO2008041571和Misaki等人，J.Am.Chem.Soc.2005,127,2854-2855描述。中間體NN通過添加胺源(乙酸銨、氯化銨、等等)和酸(乙酸、三氟乙酸、等等)，純或在可接受的溶劑存在下、在高溫下的環(huán)化導(dǎo)致所期望的中間體HH的形成。經(jīng)取代的胺類C的產(chǎn)生在下述流程6-18中，B’表示最終產(chǎn)物(或其經(jīng)保護的變體)中所期望的A部分上的對應(yīng)取代基。流程6說明胺類諸如SA4和SA6的一種可能的制備。起始醛SA1可與肼，或經(jīng)適當(dāng)取代的肼OO，在適合溶劑(諸如異丙醇)中、在從20℃至200℃的溫度下反應(yīng)以形式腙類諸如SA2。腙中間體SA2可在堿性條件、在高溫下環(huán)化以產(chǎn)生吡唑化合物SA3。例如，在回流下在四氫呋喃中用氫化鈉處理SA2產(chǎn)生SA3。類似的轉(zhuǎn)變已描述于WO2009/074360中?；衔颯A3的吡啶環(huán)通過在從20℃至50℃的溫度下與酸源曝露于在大氣壓至100psi的氫下、在適合的惰性溶劑系統(tǒng)中的金屬催化劑(諸如鉑)可被還原以產(chǎn)生以結(jié)構(gòu)SA4表示的胺類。中間體SA3通過金屬催化的(通常鈀)Suzuki反應(yīng)裝配烷基或芳基R4(一般來自烷基或芳基硼酸類或酯類N)也可產(chǎn)生化合物諸如SA5。標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件的綜述可發(fā)現(xiàn)于N.Miyaura和A.Suzuki,ChemicalReviews1995,95,2457-2483。依照中間體SA3轉(zhuǎn)變至中間體SA4的轉(zhuǎn)變中所述的吡啶環(huán)還原條件，中間體SA5可還原至消旋中間體SA6。消旋物SA6可通過標(biāo)準(zhǔn)手性分離方法分離成其構(gòu)成的對映體。式SA4的化合物及它們的區(qū)域異構(gòu)體SA12的一種可選合成描述于流程7中。如US2007167426中所述，通過用N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在高溫下處理，Boc-保護的3-哌啶酮SA7可轉(zhuǎn)化為烯胺SA8。在適合溶劑中、在從20℃至200℃的溫度下用肼處理SA8產(chǎn)生中間體SA9。通過在堿性條件下、在適合溶劑中、在廣泛的溫度下與適當(dāng)烷基鹵反應(yīng)，SA9在吡唑環(huán)上可被N-烷基化。在其中取代基(B’)為環(huán)丙基或芳基的情況下，在氧、銅源(諸如Cu(OAc)2)和銅配位體(諸如2,2’-聯(lián)吡啶)存在下在適合溶劑中、在從20℃至200℃的溫度下用適當(dāng)硼酸或酯處理SA9產(chǎn)生式SA10和SA11的化合物的混合物。SA10和SA11的區(qū)域異構(gòu)混合物可使用層析方法分離。Boc基的去保護可通過用酸類(諸如鹽酸或三氟乙酸，純或在適當(dāng)惰性溶劑中)在從20℃至100℃的溫度下處理SA10和SA11達成，以分別產(chǎn)生胺類SA4和SA12。Boc移除由Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.充分描述于Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006。流程8說明一種到式SA4和SA12的化合物的可選路徑。市售1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(SA13)可如流程7中所述任選地被烷基取代，以產(chǎn)生式SA14和SA15的化合物。吡啶環(huán)可在類似于流程6供合成中間體SA4和SA6中所述的吡啶環(huán)還原的條件下還原。所得4,5,6,7-四氫吡唑并[3,4-c]吡啶區(qū)域異構(gòu)體SA4和SA12可使用標(biāo)準(zhǔn)層析方法分離。式SA21和SA22的4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶可如流程9中所概述制備。中間體SA18從SA16經(jīng)由SA17的合成已描述于US2007/0232600。中間體SA18可使用流程7中合成中間體SA10和SA11中所述的化學(xué)任選地被取代以提供SA19和SA20。Boc基可在酸性條件下移除，如Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.(Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006)所述。流程10是指一般結(jié)構(gòu)SA27和SA28的經(jīng)二取代的吡唑胺類的制備。Boc-保護的烯胺SA23的合成先前已由Osata等人描述于Org.ProcessRes.Dev.2011,15,1433-1437。SA23可與各種酰氯BB’在堿(諸如N,N-二異丙基乙胺和吡啶)存在下、于溫度<20℃、在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生β-二酮類SA24。β-二酮中間體SA24可與經(jīng)適當(dāng)取代的肼類OO在適當(dāng)溶劑(諸如甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、等等)中、在20℃至200℃下進行縮合，以產(chǎn)生吡唑類SA25和SA26的區(qū)域異構(gòu)混合物?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)層析方法來從SA26分離區(qū)域異構(gòu)體SA25。從SA25和SA26移除Boc保護基以產(chǎn)生中間體SA27和SA28可通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下用酸處理達成。流程11說明可用于獲得一般結(jié)構(gòu)SA31和SA32的異噁唑類的反應(yīng)順序。β-二酮中間體SA24(參見流程10)通過在堿存在下、在適當(dāng)溶劑中、在從20℃至200℃的溫度下用羥胺鹽酸鹽處理可轉(zhuǎn)化為異噁唑類SA29和SA30。異噁唑異構(gòu)體的分離可以標(biāo)準(zhǔn)層析技術(shù)完成。從SA29和SA30移除Boc保護基在酸性條件下進行，如Wuts,P.G.W.和Greene所述T.W.Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006)以提供SA31和SA32。流程12描述一種可用于獲得4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪類(諸如那些表示為SA36和SA37的一般結(jié)構(gòu))的合成順序。中間體SA33可如T.S.Mansour等人(PCTIntl.Appl.WO2006/130588)所述制備。SA33與末端炔類QQ在密封高壓罐反應(yīng)器中、于>200℃的溫度下的反應(yīng)產(chǎn)生SA34和SA35的區(qū)域異構(gòu)混合物，那些可經(jīng)由層析方法而彼此分離。從SA34和SA35移除氨基甲酸芐基酯(Cbz)保護基可使用氫化條件(催化金屬諸如在固體載體上的鈀，在氫下于惰性溶劑中)或由Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.所述的其他條件(Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006)達成以產(chǎn)生表示為SA36和SA37的化合物?？赡塬@得4,5,6,7-四氫[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶類諸如SA42說明于流程13中且類似于先前已由Ashton等人所描述者，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2253-2258。氨基醇SA38(參見US2009/163472和WO2011/157793)可通過用經(jīng)適當(dāng)取代的?；然顱B’在堿(諸如N,N-二異丙基乙胺、吡啶、等等)存在下、于溫度≤20℃下處理予以?；a(chǎn)生表示為SA39的化合物。SA39可用氧化劑諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)處理而氧化至酮SA40(此綜述和相關(guān)試劑可發(fā)現(xiàn)于Zhdankin,V.V.J.Org.Chem.2011,76,1185-1197)。SA40可用試劑諸如Burgess氏試劑進行脫水條件，其導(dǎo)致環(huán)化以產(chǎn)生異噁唑類諸如SA41。用酸的Boc移除提供表示為SA42的化合物。流程14描述5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶類諸如那些表示為SA47和SA49的合成。通過調(diào)整Shireman等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,2103-2108)描述的工作，化合物諸如SA47和SA49可從化合物SA43(Dodd和Oehlschlager,J.Org.Chem.1992,57,2794-2803)開始合成。用經(jīng)適當(dāng)取代的脒類V在堿和溶劑存在下、在從20℃至200℃的溫度下處理酮酯SA43產(chǎn)生羥基嘧啶化合物諸如SA44。SA44通過用氯化試劑諸如磷酰氯(純或在惰性溶劑中)在從20℃至200℃下處理可轉(zhuǎn)化成氯化物SA45。氯化物SA45可通過在堿性條件下于從20℃至200℃范圍的溫度用經(jīng)適當(dāng)取代的醇類或胺類RR處理而進行SNAr取代反應(yīng)，以產(chǎn)生中間體SA46。氨基甲酸芐基酯-保護的SA46可在各種條件下(最常是氫化作用)去保護，如Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.(Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006)所述，以產(chǎn)生胺類SA47。中間體SA45也可用以產(chǎn)生具有嘧啶的以碳為基礎(chǔ)的取代的化合物。此取代可通過在堿存在下、在適當(dāng)溶劑中、于從20℃至200℃的溫度下與經(jīng)適當(dāng)取代的硼酸烷基或芳基酯N的過渡金屬催化的(通常為鈀)交叉偶合發(fā)生以產(chǎn)生化合物諸如SA48。移除SA48的氨基甲酸芐基酯保護基以產(chǎn)生所期望的SA49可使用類似于那些用以從SA46產(chǎn)生SA47的條件進行。流程15顯示一種至5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶化合物SA53和SA55的可能路徑。SA50的合成已被Strang等人描述于EP1595881?；衔颯A50可使用氯化試劑(諸如磷酰氯，純或在適當(dāng)惰性溶劑中)在20℃至200℃的溫度下氯化以產(chǎn)生SA51。SA51的氯化物可在堿存在下、于適當(dāng)溶劑中、在20℃至200℃的溫度下使用經(jīng)適當(dāng)取代的醇類和胺類RR的SNAr反應(yīng)中被取代以產(chǎn)生表示為SA52的化合物。從SA52移除苯甲基保護基可通過金屬催化氫化的反應(yīng)進行。許多苯甲基移除的其他條件可發(fā)現(xiàn)于Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006。也可使用中間體SA51來產(chǎn)生具有吡啶環(huán)的以碳為基礎(chǔ)的取代的化合物。此取代可通過在堿存在下、在適當(dāng)溶劑中、于從20℃至200℃的溫度下與經(jīng)適當(dāng)取代的硼酸烷基或芳基酯N的過渡金屬催化的(通常為鈀)交叉偶合發(fā)生以產(chǎn)生化合物諸如SA54。從SA54移除苯甲基保護基以產(chǎn)生SA55的條件可發(fā)現(xiàn)于Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006中。流程16描述一種表示為一般結(jié)構(gòu)SA58和SA60的經(jīng)取代的5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶化合物的可能合成。起始氯吡啶SA56的合成已被Strang等人描述于EP1595881。制造所期望的經(jīng)碳-、氧-和氮-取代的稠合吡啶類的一般反應(yīng)條件描述于流程15中且可應(yīng)用于SA56以產(chǎn)生經(jīng)適當(dāng)取代的SA57和SA59。用以產(chǎn)生所期望的SA58和SA60的苯甲基保護基的移除可使用Wuts,P.G.W.和Greene(T.W.Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006)所述的條件進行。流程17是指一般式SA65和SA67的1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶的合成。起始材料的合成SA61已被Zhang等人描述于J.Comb.Chem.2007,9,916中。用苯甲基溴接著還原劑諸如硼氫化鈉在適合溶劑中處理SA61提供SA62。在從20℃至200℃的溫度下用氯化試劑諸如磷酰氯(純或在適合溶劑中)處理SA62提供氯吡啶中間體SA63。使用氯吡啶SA63，結(jié)合流程15中所述的供裝配經(jīng)適當(dāng)取代的碳、氧或氮取代基的一般條件，提供苯甲基-保護的SA64和SA66。苯甲基保護基的移除可使用Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.(Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006)所述的條件進行以產(chǎn)生SA65和SA67。流程18描述一種表示為結(jié)構(gòu)SA73的化合物的可能合成。苯甲基-保護的起始材料SA68可如Leese等人(ACSMed.Chem.Lett.2012,3,5-9)所述制備。在低于20℃的溫度下、在適當(dāng)溶劑(諸如氯仿)中用溴源(溴、N-溴丁二酰亞胺、等等)處理SA68可產(chǎn)生表示為SA69的單溴化化合物。中間體可SA69通過在酸(諸如三氟乙酸)存在下、于20℃至100℃的溫度下用1,3,5-三噁烷處理予以環(huán)化而產(chǎn)生化合物(諸如SA70)。SA70上的乙?；Ｗo基可在高溫下用強堿(諸如氫氧化鉀)或強酸(諸如鹽酸)處理移除以產(chǎn)生胺SA71。此乙酰基去保護已被Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.描述(Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，2006)。從SA71移除溴和苯甲基可經(jīng)由使用鈀/碳催化劑在氫(大氣壓至100psi)、在適當(dāng)溶劑(諸如甲醇)中的金屬催化氫化作用同時發(fā)生，以提供SA72。SA72可用經(jīng)適當(dāng)取代的鹵化烷基SS在堿存在下或通過Mitsunobu反應(yīng)(Swamy等人，ChemicalReviews2009,109,2551-2651)用醇RR’烷基化以提供所期望的胺SA73。醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)用途一方面，本文提供通過抑制PDE10酶治療病癥或疾病的方法。一般，這樣的方法包含將治療效量的式I化合物(或者Ia、Ib、Ic、Ic’或Id中的一者)或其藥學(xué)上可接受的鹽投與至需要其以治療病癥或疾病的患者的步驟。另一方面為如本文所述的化合物在制造用于治療通過抑制PDE10可治療的病癥或疾病的藥物中的用途。本發(fā)明化合物抑制PDE10酶活性，且因此提高表達PDE10的細胞內(nèi)cAMP或cGMP的含量。因此，抑制PDE10酶活性可使用于治療由細胞中cAMP或cGMP的量不足所引起的疾病。在將cAMP或cGMP的量提高至正常含量以上會產(chǎn)生治療效果的情況下，PDE10抑制劑也是有益的。PDE10抑制劑可用于治療末梢及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥、心血管疾病、癌癥、胃腸疾病、內(nèi)分泌疾病、泌尿疾病、等等?？捎脝为毣蚺c其他藥物組合的PDE10抑制劑治療的適應(yīng)癥包括(但不限于)那些被認為部分地由基底神經(jīng)節(jié)、前額葉皮質(zhì)及海馬區(qū)介導(dǎo)的疾病。這些適應(yīng)癥包括精神病、帕金森氏癥、癡呆、亨廷頓病、強迫性障礙、遲發(fā)性運動障礙、舞蹈病、抑郁癥、情緒障礙、沖動、藥物成癮、注意力不足/過動癥(ADHD)、伴有帕金森氏癥病況的抑郁癥、伴有尾狀核或殼核疾病的人格改變、伴有尾狀核及蒼白球疾病的癡呆及躁癥或伴有蒼白球疾病的強迫性障礙。精神病為影響個體對現(xiàn)實的感知的病癥。精神病的特征在于妄想及幻覺。本發(fā)明化合物適合用于治療罹患所有形式的精神病的患者，包括(但不限于)精神分裂癥、遲發(fā)性精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、前驅(qū)性精神分裂癥及雙相情感障礙。治療可針對精神分裂癥的陽性癥狀，以及針對認知不足及陰性癥狀。PDE10抑制劑所針對的其他適應(yīng)癥包括由以下各者產(chǎn)生的精神?。核幬餅E用(包括安非他命(amphetamine)及PCP)、腦炎、酒精中毒、癲癇癥、狼瘡、肉狀瘤病、腦瘤、多發(fā)性硬化癥、路易體性癡呆(dementiawithLewybodies)或低血糖癥。還可用PDE10抑制劑治療其他精神病癥，諸如創(chuàng)傷后壓力癥(PTSD)，及分裂樣人格障礙。強迫性障礙(OCD)已與額葉紋狀體神經(jīng)元路徑中的缺陷關(guān)聯(lián)(Saxena等人，Br.J.PsychiatrySuppl,35：26-37,1998)。這些路徑中的神經(jīng)元影響表達PDE10的紋狀體神經(jīng)元。PDE10抑制劑使cAMP在這些神經(jīng)元中升高；cAMP的升高導(dǎo)致CREB磷酸化的增加，且由此改善這些神經(jīng)元的功能狀態(tài)。本發(fā)明化合物因此適合用于OCD適應(yīng)癥。在一些情況下，OCD可由在基底神經(jīng)節(jié)中引起自身免疫反應(yīng)的鏈球菌感染產(chǎn)生(Giedd等人，AmJPsychiatry.157：281-283,2000)。因為PDE10抑制劑可提供神經(jīng)保護性作用，所以投與PDE10抑制劑可防止在重復(fù)鏈球菌感染之后對基底神經(jīng)節(jié)的損害，且藉此防止OCD的發(fā)展。在大腦中，據(jù)信cAMP或cGMP在神經(jīng)元內(nèi)的含量與記憶(尤其為長期記憶)的質(zhì)量相關(guān)。不希望被任何具體機制束縛，提出：因為PDE10會降解cAMP或cGMP，所以在人類中此酶的含量會影響記憶。抑制cAMP磷酸二酯酶(PDE)的化合物可由此增加細胞內(nèi)cAMP的含量，其繼而會活化將轉(zhuǎn)錄因子磷酸化的蛋白激酶(cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白)。經(jīng)磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子隨后結(jié)合于DNA啟動子序列以活化在長期記憶中重要的基因。這樣的基因活性愈高，長期記憶愈好。因此，通過抑制磷酸二酯酶可增強長期記憶。癡呆為包括記憶缺失及與記憶無關(guān)的其他智力障礙的疾病。本發(fā)明化合物適合用于治療罹患所有形式癡呆的記憶障礙的患者。癡呆根據(jù)其原因分類且包括：神經(jīng)退化性癡呆(例如阿爾茨海默病、帕金森氏癥、亨廷頓病、匹克癥(Pick'sdisease))、血管性(例如梗塞、出血、心臟病)、混合血管性與阿爾茨海默病、細菌性腦膜炎、庫-賈氏癥(Creutzfeld-Jakobdisease)、多發(fā)性硬化癥、創(chuàng)傷性(例如硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性(例如HIV)、基因性(唐氏癥候群(Downsyndrome))、毒性(例如重金屬、酒精、一些藥品)、代謝性(例如維生素B12或葉酸缺乏癥)、CNS缺氧癥、庫欣氏病(Cushing'sdisease)、精神性(例如抑郁癥及精神分裂癥)及水腦。記憶障礙的病狀表現(xiàn)為學(xué)習(xí)新信息的能力障礙及/或無法回憶起先前學(xué)習(xí)的信息。本發(fā)明包括用于處理與癡呆無關(guān)的記憶缺失(包括輕度認知障礙(MCI)及年齡相關(guān)的認知減退)的方法。本發(fā)明包括用于治療由疾病引起的記憶障礙的方法。記憶障礙為癡呆的初始癥狀，且還可為與以下這樣的疾病相關(guān)的癥狀：阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森氏癥、亨廷頓病、匹克癥、庫-賈氏癥(Creutzfeld-Jakobdisease)、HIV、心血管疾病及頭部創(chuàng)傷，以及年齡相關(guān)的認知減退。本發(fā)明化合物適合用于治療由于(例如)以下疾病的記憶障礙：阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)、精神分裂癥、帕金森氏癥、亨廷頓病、匹克癥、庫-賈氏癥、抑郁癥、衰老、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、脊髓損傷、CNS缺氧癥、大腦衰老、糖尿病相關(guān)的認知障礙、由早期曝露于麻醉劑而引起的記憶缺陷、多梗塞癡呆及包括急性神經(jīng)元疾病的其他神經(jīng)病狀，以及HIV及心血管疾病。本發(fā)明化合物還適合用于治療一類被稱為聚谷氨酰胺重復(fù)序列疾病的病癥。這些疾病共享一種常見病原性突變。在基因組內(nèi)編碼氨基酸谷氨酰胺的CAG重復(fù)序列的擴展導(dǎo)致具有經(jīng)擴展的聚谷氨酰胺區(qū)域的突變蛋白產(chǎn)生。例如，亨廷頓病已與亨廷頓蛋白(proteinhuntingtin)的突變有關(guān)。在未患有亨廷頓病的個體中，亨廷頓蛋白具有含有約8至31個谷氨酰胺殘基的聚谷氨酰胺區(qū)域。對患有亨廷頓病的個體而言，亨廷頓蛋白具有含37個以上谷氨酰胺殘基的聚谷氨酰胺區(qū)域。除亨廷頓病(HD)以外，其他已知的聚谷氨酰胺重復(fù)序列疾病及相關(guān)蛋白包括：齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮，DRPLA(萎縮蛋白-1(atrophin-1))；1型脊髓小腦性失調(diào)癥(失調(diào)癥蛋白-1(ataxin-1))；2型脊髓小腦性失調(diào)癥(失調(diào)癥蛋白-2)；3型脊髓小腦性失調(diào)癥(還稱為馬查多-約瑟夫病(Machado-Josephdisease)或MJD)(失調(diào)癥蛋白-3)；6型脊髓小腦性失調(diào)癥(αIa電壓依賴性鈣信道)；7型脊髓小腦性失調(diào)癥(失調(diào)癥蛋白-7)；及脊髓延髓肌萎縮癥(SBMA，還稱為甘乃迪病(Kennedy疾病))。基底神經(jīng)節(jié)對調(diào)節(jié)運動神經(jīng)元的功能而言為重要的；基底神經(jīng)節(jié)的病癥導(dǎo)致運動障礙。與基底神經(jīng)節(jié)功能相關(guān)的運動障礙中的最突出者為帕金森氏癥(Obeso等人，Neurology.62(1Suppl1)：S17-30,2004)。其他與基底神經(jīng)節(jié)功能障礙相關(guān)的運動障礙包括遲發(fā)性運動障礙、進行性核上麻痹及大腦麻痹、皮質(zhì)基底核退化癥、多系統(tǒng)萎縮癥、威爾遜疾病(Wilsondisease)、肌肉緊張不足、抽搐及舞蹈癥。本發(fā)明化合物還適合用于治療與基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的功能障礙相關(guān)的運動障礙。PDE10抑制劑可用于提高cAMP或cGMP含量，且防止神經(jīng)元經(jīng)歷細胞凋亡。PDE10抑制劑可通過提高神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的cAMP而為消炎性的。抗細胞凋亡與消炎性質(zhì)的組合以及對突觸可塑性及神經(jīng)生成的積極作用使得這些化合物可用于治療由任何疾病或損傷引起的神經(jīng)退行性疾病，包括中風(fēng)、脊髓損傷、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)及多系統(tǒng)萎縮(MSA)。本發(fā)明進一步提供一種治療哺乳動物中(包括人類)的藥物成癮(例如酒精、安非他命(amphetamine)、古柯堿(cocaine)或鴉片劑成癮)的方法，該方法包含將有效治療該成癮的量的式I化合物投與至該人類。“藥物成癮”，如使用于本文中，表示一種對于藥物不正常的欲望且其特征通常為強制取得所需藥物的動機擾動及強烈藥物渴望的發(fā)作。治療成癮還包括減少藥物濫用的量，患者消費且不需要完全戒斷。除了治療藥物成癮之外，這樣的化合物也可用于預(yù)防與壓力(尤其是慢性壓力)有關(guān)的藥物和酒精濫用的復(fù)發(fā)。Logrip等人顯示在嚙齒動物中壓力誘發(fā)的PDE10的上調(diào)；AddictionBiology,17,920-933,2012。此外，這些作者證明：壓力嚙齒動物比其無壓力對應(yīng)體消耗更多的酒精。式I化合物可用于降低壓力個體與酒精和藥物成癮相關(guān)聯(lián)的復(fù)發(fā)的發(fā)生率。影響基底神經(jīng)節(jié)的自體免疫疾病或感染性疾病可導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)的病癥，包括ADHD、OCD、抽搐、妥瑞氏病(Tourette'sdisease)、西登哈姆舞蹈病(Sydenhamchorea)。此外，任何腦損害皆可潛在損傷基底神經(jīng)節(jié)，腦損害包括中風(fēng)、代謝異常、肝病、多發(fā)性硬化癥、感染、腫瘤、藥物過量或副作用、及頭部損傷。因此，本發(fā)明化合物可用于通過包括突觸可塑性、神經(jīng)生成、消炎性、神經(jīng)細胞再生與細胞凋亡減少的效應(yīng)組合來停止疾病進展或恢復(fù)腦中的受損回路(circuit)。Tian等人報告：PDE10存在于肺血管系統(tǒng)(PLoSOne，4月11日，第6冊，第4期，e18136)。Tian等人還報告：在此疾病的嚙齒動物模型中，灌注罌粟堿(一種PDE10抑制劑)減輕肺動脈高壓和肺血管重塑。這些作者也確定：PDE10表達于人類肺組織。因為PDE10存在于肺組織中，所以本發(fā)明的化合物可使用于治療肺動脈高血壓(PAH)。PAH是一種致命的疾病，其特征為逐步升高肺血管阻力，其導(dǎo)致血管收縮、血管重塑及就地血栓形成。這些事件最終導(dǎo)致右心室肥大和右心臟衰竭。式I化合物將降低肺動脈高血壓且因此舒緩或減輕患者的PAH。一些癌細胞的生長受cAMP及cGMP抑制。在轉(zhuǎn)型時，細胞可通過表達PDE10及降低細胞內(nèi)cAMP或cGMP的量而變得具有癌性。在這些類型的癌細胞中，抑制PDE10活性會通過提升cAMP而抑制細胞生長。在一些情況下，PDE10可于經(jīng)轉(zhuǎn)型癌性細胞中而非母細胞株中表達。在經(jīng)轉(zhuǎn)型的腎癌細胞中，表達PDE10且PDE10抑制劑使培養(yǎng)細胞的生長速率降低。類似地，通過投與PDE10抑制劑抑制乳癌細胞。許多其他類型的癌細胞還可通過抑制PDE10遏止對生長的敏感。因此，本發(fā)明中揭示的化合物可用于停止表達PDE10的癌細胞生長。本發(fā)明化合物還適用于通過集中于調(diào)控cAMP信號傳導(dǎo)系統(tǒng)來治療糖尿病及相關(guān)病癥，諸如肥胖癥。通過抑制PDE-10，細胞內(nèi)cAMP含量得以增加，由此增加含胰島素的分泌顆粒的釋放，且因此增加胰島素分泌(參見，例如WO2005/012485)。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，化合物可用于治療由于CNS中的高含量PDE10表達的各種神經(jīng)病況。這樣的病況的實例包括焦慮癥、運動障礙、情感疾病、失憶癥；創(chuàng)傷后精神壓力；智能遲緩；學(xué)習(xí)障礙、注意力不足/過動癥、與年齡相關(guān)的認知衰退、重度憂郁發(fā)作(輕度、中度或重度型)、狂躁或混合型情緒發(fā)作、輕躁癥情緒發(fā)作、具有非典型特征的憂郁發(fā)作、具有憂郁特征的憂郁發(fā)作、具有緊張性特征的憂郁發(fā)作、具有產(chǎn)后發(fā)病的情緒發(fā)作、中風(fēng)后抑郁、重度憂郁癥、神經(jīng)官能性憂郁障礙、輕度憂郁癥、經(jīng)前情緒低落癥、和循環(huán)性情感障礙。投與以及藥物組合物本發(fā)明的化合物可單獨使用或與藥學(xué)上可接受的載體組合以單一或多劑量投與。適合藥學(xué)載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液和各種有機溶劑。由此形成的藥物組合物然后可容易地以各種劑型諸如片劑、粉劑、含片、液體制劑、糖漿劑、注射溶液、等等投與。這些藥物組合物可隨意含有額外的成分，諸如調(diào)味劑、黏結(jié)劑、賦形劑等等。因此，本發(fā)明的化合物可調(diào)配成配制成口服、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮(例如，貼片)或直腸投與，或適合于通過吸入投與的形式。就口服而言，這樣的藥物組合物可以呈(例如)通過常規(guī)方法使用藥學(xué)上可接受的賦形劑制備的片劑或膠囊的形式，這樣的賦形劑為諸如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸鈉淀粉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中眾所周知的方法將這樣的片劑涂布。用于口服的液體制劑可以呈(例如)溶劑、糖漿或懸浮液的形式，或那些可以呈在使用前用水或其它適合媒液重組的干產(chǎn)物。這樣的液體制劑可通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的添加劑(諸如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒液(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或?qū)?羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)制備。就經(jīng)頰投與而言，該組合物可呈以常規(guī)方式調(diào)配的片劑或錠劑。本發(fā)明的化合物可調(diào)配成用于通過注射(包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入術(shù)或輸注法)的腸胃外投與。用于注射的調(diào)配物可以單位劑型(例如具有添加防腐劑的安瓶或多劑量容器)呈現(xiàn)。那些可以呈這樣的形式如在油性或水性媒液中的懸浮液、溶液或乳液，且可含有調(diào)配劑諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者該活性成分可用于在使用前以適合媒液(例如無菌無熱原水)重組的粉末形式。本發(fā)明的化合物還可調(diào)配成直腸組合物，諸如(例如)含有習(xí)用栓劑基劑(諸如可可脂或其它甘油酯)的栓劑或保留灌腸劑。就鼻內(nèi)投與或通過吸入投與而言，本發(fā)明的化合物方便以溶液或懸浮液形式從由患者擠取或泵取的噴霧器遞送，或借助于適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合氣體)從加壓容器或霧化器以氣霧劑噴劑呈現(xiàn)。在加壓氣霧劑的情形下，可通過提供一可遞送計算量的閥而測定劑量單位。該加壓容器或霧化器可含有該活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或灌氣器(insulator)的膠囊及彈藥筒(由例如明膠制成)可調(diào)配成含有本發(fā)明化合物和適合的粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。用于治療一般成人上述所指病況(例如，藥物成癮)的氣霧劑調(diào)配物優(yōu)選被安排，使得每一計量劑量或“吹入(puff)”的氣霧劑含有約20mg至約1000mg的本發(fā)明化合物。用氣霧劑的每日總劑量將為約100mg至約10mg的范圍。投與可為每日數(shù)次，如2、3、4或8次，每次如1、2或3劑量。其他適合的藥物賦形劑及其調(diào)配物描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,Gennaro,A.R.(MackPublishingCompany，第18版，1995)中?；衔镌谡{(diào)配物中的含量可在本領(lǐng)域技術(shù)人員所使用的全范圍內(nèi)變化。典型地，根據(jù)重量百分比(wt％)，調(diào)配物含有以總調(diào)配物計約0.01-99.99wt％的式I化合物，而其余為一或多種適合的藥物賦形劑。通常，化合物以約1-80wt％的含量存在。一般，本發(fā)明的化合物可通過任何用于類似效用的藥劑的可接受的投與模式以治療有效量投與。投與至患者的實際劑量取決于許多因素，諸如所期望治療的疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所使用的化合物的效力、投與的路徑和形式及其他因素?；颊叩尼t(yī)師將根據(jù)對化合物所進行的臨床試驗最終決定適當(dāng)劑量。然而，化合物的典型每日劑量范圍將從約0.01毫克至約2000毫克，更典型地從約0.1毫克至約200毫克，其可每日投與(例如)1至4次。化合物可以唯一活性劑投與或與其他用于治療精神病(尤其精神分裂癥及雙相情感障礙)、強迫性障礙、帕金森氏癥、阿爾茨海默病、亨廷頓病、認知障礙及/或記憶缺失(例如，癡呆)的藥劑組合投與。這樣的藥劑的實施例包括煙堿α-7促效劑、PDE4抑制劑、其他PDE10抑制劑、鈣通道阻斷劑、蕈毒堿M1和M2調(diào)節(jié)劑、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、安帕金(ampakine)、NMDA調(diào)節(jié)劑、m-GluR調(diào)節(jié)劑、多巴胺調(diào)節(jié)劑、血清素調(diào)節(jié)劑、大麻素調(diào)節(jié)劑及膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigimine)及加蘭他敏(galanthanamine))。在這樣的組合中，各活性成分可根據(jù)其常用劑量范圍投與或以低于其常用劑量范圍的劑量投與，且可同時或依次投與。適合與本發(fā)明化合物組合的藥物包括(但不限于)：其他適合的精神分裂癥藥物，諸如氯氮平(Clozaril)、奧氮平(Zyprexa)、利培酮(Risperidone)及思瑞康(Seroquel)；雙相情感障礙藥物，包括(但不限于)：鋰鹽(鋰)、奧氮平及雙戊丙酸鈉(Depakote)；帕金森氏癥藥物，包括(但不限于)：左旋多巴(Levodopa)、甲磺酸溴隱亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、米拉帕(Mirapex)、答是美(Tasmar)、孔坦(Contan)、開馬君(Kemadin)、安坦(Artane)及苯扎托品(Cogentin)；用于治療阿爾茨海默病的藥劑，包括(但不限于)：利憶靈(Reminyl)、康耐施(Cognex)、安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、咪多吡(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)及氯碘喹啉(Cliquinol)；用于治療癡呆的藥劑，包括(但不限于)：硫利達嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、康耐斯、安理申及艾斯能；用于治療癲癇癥的藥劑，包括(但不限于)：大侖丁(Dilantin)、魯米諾(Luminol)、得理多(Tegretol)、雙戊丙酸鈉、德巴金(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、鎮(zhèn)頑痛(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、索非通(Solfeton)及非爾氨酯(Felbatol)；用于治療多發(fā)性硬化癥的藥劑，包括(但不限于)：狄特洛(Detrol)、尿多靈緩釋片(DitropanXL)、奧施康定(OxyContin)、貝他費隆(Betaseron)、阿馮克司(Avonex)、硫唑嘌呤(Azothioprine)、甲氨喋呤(Methotrexate)及克帕松(Copaxone)；用于治療亨廷頓病的藥劑，包括(但不限于)：阿米替林(Amitriptyline)、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、四苯喹嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、硫利達嗪、舒必利(Sulpiride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)及利培酮；可用于治療糖尿病的藥劑，包括(但不限于)：PPAR配位體(例如促效劑、拮抗劑，諸如羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)及吡格列酮(Pioglitazone)、胰島素促泌素(例如磺酰脲藥物，諸如格列苯脲(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)及格列吡嗪(Glipizide)，及非磺?；倜谒?、α-葡糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)及伏格列波糖(Voglibose))、胰島素增感劑(諸如PPAR-γ促效劑(例如格列酮(glitazone))；雙胍、PTP-IB抑制劑、DPP-IV抑制劑及11β-HSD抑制劑)、降低肝葡萄糖輸出的化合物(諸如升糖素拮抗劑及二甲雙胍(metaformin)，例如庫魯化(Glucophage)及庫魯化XR(GlucophageXR))、胰島素及胰島素衍生物(胰島素的長作用及短作用形式兩者及胰島素調(diào)配物)；及抗肥胖癥藥物，包括(但不限于)：β-3促效劑、CB-I促效劑、神經(jīng)肽Y5抑制劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子及衍生物(例如阿索開(Axokine))、食欲抑制劑(例如西布曲明(Sibutramine))及脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(Orlistat))?！緦嵤┓绞健繉嵤├峁┫铝兄苽浜蛯嵤├允贡绢I(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解及實施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認為是限制本發(fā)明的范圍，而是僅作為其說明和代表。任何同等具體實施方式均意欲在本發(fā)明的范圍內(nèi)。確實，除了本文所示和所述之外，本發(fā)明的各種變體對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言從前文的描述都將變得顯而易知。那樣的修改也落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。實驗步驟以下說明本發(fā)明的各種化合物的合成。在本發(fā)明的范圍內(nèi)的其他化合物可使用這些實施例中所說明的方法制備，無論是單獨或與本領(lǐng)域中一般已知的技術(shù)組合。實驗通常在惰性氛圍(氮氣或氬氣)下進行，尤其在使用對氧或水分敏感的試劑或中間體的情況下。商業(yè)的溶劑和試劑均通常在無需進一步純化下使用。適當(dāng)時使用無水溶劑，通常來自AldrichChemicalCompany的Sure-SealTM產(chǎn)品、來自AcrosOrganics的產(chǎn)品或來自EMDChemicals的產(chǎn)品。在前進至進一步的反應(yīng)或提交于生物測試之前，通常將產(chǎn)物在真空下干燥。質(zhì)譜法數(shù)據(jù)由液相層析術(shù)-質(zhì)譜法(LCMS)、大氣壓力化學(xué)離子化法(APCI)或氣相層析術(shù)-質(zhì)譜法(GCMS)儀器所記載。核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)的化學(xué)位移系參考所使用的氘化溶劑的殘余波峰而以每百萬計的份數(shù)(ppm，δ)表示。通過可檢測的中間體的反應(yīng)進行通常根據(jù)LCMS，且允許添加后續(xù)試劑之前進行至全面轉(zhuǎn)化。關(guān)于參考其他實施例或方法中的步驟的合成，反應(yīng)條件(反應(yīng)時間及溫度)可改變。一般，反應(yīng)之后，進行薄層層析或質(zhì)譜分析，且適當(dāng)時，進行后處理。純化可隨實驗而改變：一般，選擇用于洗脫液/梯度的溶劑和溶劑比以提供適當(dāng)Rfs或保留時間。實施例實施例12-環(huán)丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1)步驟1.2-乙亞胺?；?ethanimidoyl)肼甲酸叔丁基酯(C1)的合成。在60℃下將氫氧化鈉(16.0g，400mmol)溶解在無水乙醇(1L)中。將溶液冷卻至0℃并用乙亞胺酸乙酯(ethylethanimidoate)鹽酸鹽(50g，400mmol)逐部分處理；10分鐘之后，以單一部分添加肼甲酸叔丁基酯(52.9g，400mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌2.5小時，然后冷卻至20℃和過濾。在真空中濃縮濾液并用叔丁基甲基醚(500mL)和乙醇(20mL)處理。種晶之后，使混合物攪拌18小時，隨后經(jīng)由過濾收集沉淀的固體并用冰冷叔丁基甲基醚(500mL)洗滌。將固體溶解在2-甲基四氫呋喃：甲醇(9：1混合物，300mL)中，和將溶液濃縮至干燥。用乙醚(3×200mL)洗滌殘余物以提供呈非常淺的黃色固體的產(chǎn)物。產(chǎn)率；50.2g，290mmol，72％。LCMSm/z174.3[M+H]+。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.88(s,3H),1.47(s,9H)。步驟2.[4-(2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]氨基甲酸叔丁基酯(C2)的合成。將化合物C1(11.4g，65.8mmol)、2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(13.0g，59.9mmol)和N,N-二異丙基乙胺(23.0mL，132mmol)合并于乙腈(100mL)和2-甲基四氫呋喃(300mL)的混合物中并在回流下加熱18小時。冷卻之后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物；將殘余物與乙酸乙酯混合，然后用飽和水氯化銨溶液并用飽和碳酸氫鈉水溶液依次洗滌。用乙酸乙酯萃取合并的水層，并將合并的有機層經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓下濃縮以提供呈淡棕色泡沫的產(chǎn)物。產(chǎn)率：18.1g，假設(shè)定量。LCMSm/z292.4[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)，推定為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物：δ8.15(vbrs,1H),8.03-8.07(m,1H),7.30和7.31(2s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.02-7.08(m,1H),2.31(s,3H),1.49(brs,9H)。步驟3.4-(2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-胺(C3)的合成。將化合物C2(17.4g，59.7mmol)在二氯甲烷(120mL)中用三氟乙酸(23.0mL，299mmol)處理并使在室溫下攪拌18小時。添加過量1N氫氧化鈉水溶液并將混合物劇烈攪拌15分鐘。將有機層分離。經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾，及在真空中濃縮以提供呈棕色固體的產(chǎn)物。產(chǎn)率：9.95g，52.0mmol，87％。LCMSm/z192.3[M+H]+。步驟4.N-[4-(2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]亞胺基甲酰胺(C4)的合成。將化合物C3(9.95g，52.0mmol)和甲脒乙酸鹽(預(yù)先與甲苯共沸，13.5g，130mmol)合并于2-丁醇(160mL)中并在回流下加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻并在真空中濃縮。將殘余物分溶在乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間，并用乙酸乙酯萃取水層二次。將合并的有機層經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾及在真空中濃縮。將殘余物懸浮在庚烷和乙酸乙酯的混合物中；過濾提供呈淺棕色粉末的產(chǎn)物。產(chǎn)率：8.20g，37.6mmol，72％。LCMSm/z219.3[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，推定為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物及/或互變異構(gòu)體；特征峰：δ7.99-8.07(m,1.6H),7.51和7.52(2s[1：1ratio],0.6H),7.30(dd,J＝9.8,9.8Hz,0.4H),7.16-7.21(m,3.4H),2.26和2.18(2s[1.6：1ratio],3H)。步驟5.5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(C5)的合成。將化合物C4(8.16g，37.4mmol)在四氫呋喃(187mL)中加熱至55℃，用1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(7.36g，44.8mmol)處理且在55℃下攪拌5小時。然后將反應(yīng)冷卻并在室溫下攪拌額外的3天。在真空中移除溶劑產(chǎn)生固體，將其與水(200mL)一起攪拌1小時和過濾以提供淺棕色粉末。將此在庚烷(～35mL)和乙酸乙酯(～35mL)中攪拌24小時及過濾，提供呈灰白色粉末的產(chǎn)物(5.08g)。將水性濾液用乙酸乙酯萃取一次；將此有機層經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘余物從再庚烷/乙酸乙酯結(jié)晶以提供呈白色粉末的額外產(chǎn)物。總產(chǎn)率：5.33g，21.8mmol，58％。LCMSm/z245.0[M+H]+。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.73(s,1H),7.62(ddd,J＝7.6,7.3,1.7Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),7.24(ddd,J＝7.6,7.6,1.0Hz,1H),7.18(brdd,J＝10,8.5Hz,1H),2.63(s,3H)。步驟6.5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(C6)的合成。將在乙腈(220mL)中的1H-1,2,4-三唑(15.1g，219mmol)冷卻至0℃并用磷酰氯(5.99mL，65.4mmol)慢慢地處理。10分鐘之后，慢慢地添加三乙胺(36.5mL，262mmol)；將反應(yīng)在0℃下攪拌額外的10分鐘，然后經(jīng)過15分鐘慢慢地加熱至室溫。將C5(5.33g，21.8mmol)加至反應(yīng)混合物且繼續(xù)在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮之后，將殘余物物用乙酸乙酯(～250mL)稀釋并倒進冰冷攪拌磷酸鉀水溶液(25％，250mL)。攪拌10分鐘之后，分離這樣的層并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾和在減壓下濃縮。經(jīng)由硅膠層析(使用硅膠的小管塞；洗脫液：2：1庚烷/乙酸乙酯)的純化提供呈亮黃色固體的產(chǎn)物。產(chǎn)率：6.50g，21.8mmol，100％。LCMSm/z296.0[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.06(s,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.74(ddd,J＝7.6,7.4,1.8Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.26(ddd,J＝7.6,7.5,1.2Hz,1H),6.88(ddd,J＝10.2,8.3,1.1Hz,1H),2.87(s,3H)。步驟7.2-環(huán)丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(1)的合成。將C6(6.40g，21.7mmol)、2-環(huán)丙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.84g，21.9mmol)和碳酸銫(7.06g，21.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(45mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，然后與水(45mL)一起攪拌18小時。過濾提供呈灰白色粉末的產(chǎn)物。產(chǎn)率：6.68g，16.6mmol，76％。將此材料與來自兩個相似操作的產(chǎn)物合并(總重量：20.37g)并與庚烷(100mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物在室溫下一起研磨3天。過濾提供呈灰白色粉末的產(chǎn)物(19.6g)。LCMSm/z402.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.97(s,1H),7.92(brs,1H),7.63(ddd,J＝7.6,7.4,1.8Hz,1H),7.36-7.41(m,1H),7.27(ddd,J＝7.6,7.6,1.1Hz,1H),7.07(brddd,J＝9,9,1Hz,1H),4.51(s,2H),3.86-3.90(m,2H),2.73(s,3H),2.71-2.76(m,2H),2.12-2.18(m,1H),1.00-1.08(m,4H)。實施例25-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(2)步驟1.3,5-二溴-4-[(2-甲基亞肼基)甲基]吡啶(C7)的合成。將甲肼(1.06mL，19.3mmol)加至3,5-二溴吡啶-4-甲醛(3.4g，13mmol)在2-丙醇(20mL)中的溶液。在室溫下3小時之后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，溶解在乙酸乙酯中，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓下濃縮以提供呈固體的產(chǎn)物。產(chǎn)率：3.20g，10.9mmol，84％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s,2H),7.24-7.26(m,1H),2.89-2.91(m,3H)。步驟2.4-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(C8)的合成。將氫化鈉(在礦物油中的60％，0.524g，13.1mmol)加至C7(3.20g，10.9mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液，和將反應(yīng)混合物在回流下加熱1.5小時，然后在室溫下靜置90小時。添加額外的氫化鈉(1當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時。冷卻至室溫之后，將混合物用水淬滅，用飽和氯化鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾，及在真空中濃縮。經(jīng)由硅膠層析(梯度：在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)的純化提供呈固體的產(chǎn)物。產(chǎn)率：1.51g，7.12mmol，65％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s,1H),8.38(s,1H),8.03(s,1H),4.19(s,3H)。步驟3.1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，氫溴酸鹽(C9)的合成。將乙酸(5mL)加至C8(226mg，1.07mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，和將混合物在氧化鉑(IV)單水合物(78.4mg，0.320mmol)上氫化(30psi氫)18小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，及在真空中濃縮濾液以提供呈膠狀的產(chǎn)物。核奧佛豪瑟效應(yīng)(NuclearOverhauserEffect(NOE)研究支持甲基的指定區(qū)域選擇性化學(xué)。通過1HNMR，此材料含有殘余乙酸。校正產(chǎn)率：146mg，0.67mmol，63％。LCMSm/z138.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(brs,1H),4.32(brs,2H),3.79(s,3H),3.31-3.39(m,2H),2.87-2.94(m,2H)。步驟4.5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(2)的合成。將三乙胺(0.510mL，3.66mmol)和C9(0.333g，1.58mmol)加至C6(0.360g，1.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在40℃下加熱18小時。然后將混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾，及在真空中濃縮。首先經(jīng)由硅膠層析(梯度：在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)，然后通過反相HPLC(柱：PhenomenexGeminiC18，5μm；流動相A：在水中的0.1％氫氧化銨；流動相B：在甲醇中的0.1％氫氧化銨；梯度：5％至100％B)進行純化。獲得呈固體的產(chǎn)物。產(chǎn)率：202mg，0.556mmol，46％。LCMSm/z364.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(s,1H),7.63(ddd,J＝7.6,7.5,1.8Hz,1H),7.52(dddd,J＝8.3,7.5,5.2,1.8Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.6,7.5,1.1Hz,1H),7.22(brddd,J＝10.0,8.3,1.0Hz,1H),7.16(brs,1H),4.45(brs,2H),3.76-3.84(m,2H),3.43(s,3H),2.67(s,3H),2.35-2.41(m,2H)。實施例37-{7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶(3)步驟1.2-氨基-3-氧代-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸乙基酯，鹽酸鹽(C11)的合成。在-70℃下將雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(在四氫呋喃中的1M溶液，288mL，0.288mol)滴加至(2E)-[(二苯基甲基)亞胺基]乙酸乙基酯(70g，0.26mol)在四氫呋喃(1L)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，并在-70℃下將所得懸浮液經(jīng)由導(dǎo)管轉(zhuǎn)移至四氫呋喃-3-羰基氯(35.7g，0.26mol)在四氫呋喃(200mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，此時添加鹽酸水溶液(2M，260mL)。反應(yīng)混合物已攪拌15分鐘之后，在真空中移除四氫呋喃，并用乙酸乙酯(4×200mL)洗滌水性殘余物。將水層冷凍干燥，提供呈淺黃色固體的產(chǎn)物。產(chǎn)率：40g，0.20mol，77％。步驟2.2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲基和乙基酯(C12)的合成。在室溫下將三乙胺(289mL，2.07mol)加至乙亞胺酸甲酯(ethanimidoate)，鹽酸鹽(216g，1.97mol)在甲醇(1.5L)中的溶液。以維持反應(yīng)溫度低于30℃的速率逐部分添加C11(200g，0.84mol)在甲醇(2L)中的懸浮液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后在真空中濃縮以提供淺黃色固體，將其用乙酸乙酯洗滌。將固體溶解在水(1L)中并用乙酸乙酯(4×500mL)萃取；將這些萃取物與乙酸乙酯洗液合并及在真空中濃縮。硅膠層析(洗脫液：1：2乙酸乙酯/石油醚)提供呈淺黃色液體的產(chǎn)物。通過1HNMR分析，此材料為乙酯和甲酯的混合物。產(chǎn)率：48g，～0.22mol，～26％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.34(q,J＝7.0Hz,<2H),3.97-4.20(m,3H),3.87(s,<3H),3.78-3.97(m,2H),2.43和2.43(2s,3H),2.26-2.38(m,1H),2.13-2.26(m,1H),1.37(t,J＝7.0Hz,<3H)。步驟3.1-氨基-2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基和甲基酯(C13)的合成。將在四氫呋喃中的雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(1M溶液，257mL，0.257mol)加至C12(來自先前的步驟，48g，～0.22mol)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的攪拌-20℃溶液。15分鐘之后，逐部分添加(胺氧基)(二苯基)氧化膦(如E.W.Colvin等人所述制備，TetrahedronLetters1982,23,3835-3836；60g，0.26mol；小心：(胺氧基)(二苯基)氧化膦為一種顯示在環(huán)境條件下爆炸性分解的能力的高能量物質(zhì)。其使用應(yīng)小心監(jiān)測！)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的懸浮液；并將反應(yīng)混合物攪拌1小時同時將溫度維持在0℃以下。加水(1.5L)并用乙酸乙酯(20×500mL)萃取混合物。在真空中濃縮合并的萃取物以提供呈淡黃色液體的產(chǎn)物。通過1HNMR分析，此材料為乙酯和甲酯的混合物。產(chǎn)率：40g，～0.17mol，～80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)...