專利名稱：噁唑并、噻唑并和硒唑并[4,5－c]喹啉－4－胺及其類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噁唑并、噻唑并和硒唑并[4,5-c]喹啉-、四氫喹啉-4-胺及其類似物、以及用于制備的中間體。本發(fā)明也涉及含有上述化合物的藥物組合物以及這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑和用于誘導(dǎo)細胞因子生物合成(包括干擾素-α-生物合成和/或腫瘤壞死因子-α-生物合成)的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
和相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)作為對1H-咪唑并[4,5-c]喹啉環(huán)體系的首次可靠報道，Backman等人在J.Org.Chem.15,1278-1284(1950)描述了可用作抗瘧藥劑的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的合成方法。以后報道了各種取代1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的合成方法。例如，Jain等人在J.Med.Chem.11，第87-92頁(1968)中已合成了可用作抗驚厥劑和心血管藥的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。Baranov等人在Chem.Abs.85.94362(1976)和Bereyl等人在J.Heterocyclic Chem.18,1537-1540(1981)中也已報道了2-氧代咪唑并[4,5-c]喹啉。
在上述報道后，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代衍生物可用作抗病毒藥、支氣管擴張劑和免疫調(diào)節(jié)劑。這些報道記載在美國專利4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5,266,675；5,268,376；5,346,905；5,389,640；5,605,899；5,352,784；5,446,153和5,482,936中。Shen等人的美國專利4,038,396和4,131,677描述了一些噁唑并和噻唑并吡啶。它們具有抗炎、止痛和解熱性能。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用通式Ⅰ表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1選自氧、硫或硒；R2選自氫、烷基、烷基-OH、鹵代烷基、鏈烯基、烷基-X-烷基、烷基-X-鏈烯基、鏈烯基-X-烷基、鏈烯基-X-鏈烯基、烷基-N(R5)2、烷基-N3、烷基-O-C(O)-N(R5)2、雜環(huán)基、烷基-X-雜環(huán)基、鏈烯基-X-雜環(huán)基、芳基、烷基-X-芳基、鏈烯基-X-芳基、雜芳基、烷基-X-雜芳基、或鏈烯基-X-雜芳基；R3和R4分別選自氫、X-烷基、鹵素、鹵代烷基、-N(R5)2；或當(dāng)結(jié)合在一起時，R3和R4形成稠合芳環(huán)、雜芳環(huán)、脂環(huán)或雜環(huán)；X選自-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或一個化合鍵；R5各為H或C1-8烷基；前提是R1是硫時，R3不是-NH2。
本發(fā)明的第二方面提供含有治療有效量的通式Ⅰ(a)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物 式中R1選自氧、硫或硒；R2選自氫、烷基、烷基-OH、鹵代烷基、鏈烯基、烷基-X-烷基、烷基-X-鏈烯基、鏈烯基-X-烷基、鏈烯基-X-鏈烯基、烷基-N(R5)2、烷基-N3、烷基-O-C(O)-N(R5)2、雜環(huán)基、烷基-X-雜環(huán)基、鏈烯基-X-雜環(huán)基、芳基、烷基-X-芳基、鏈烯基-X-芳基、雜芳基、烷基-X-雜芳基、或鏈烯基-X-雜芳基；R3和R4分別選自氫、X-烷基、鹵素、鹵代烷基、-N(R5)2；或當(dāng)結(jié)合在一起時，R3和R4形成稠合芳環(huán)、雜芳環(huán)、脂環(huán)或雜環(huán)；
X選自-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或一個化合鍵；R5各為H或C1-8烷基；通式Ⅰ(a)的化合物可用于誘導(dǎo)動物(包括人類)中某些細胞因子的生物合成。可用本發(fā)明化合物誘導(dǎo)的細胞因子包括，但不限于干擾素，特別是α干擾素和α腫瘤壞死因子。因此，本發(fā)明還提供一種通過對動物給予有效量含有通式Ⅰ(a)化合物的組合物誘導(dǎo)動物中細胞因子生物合成的方法。由于能誘導(dǎo)細胞因子生物合成，本發(fā)明的化合物能用于治療許多疾病，包括病毒和腫瘤疾病。本發(fā)明還提供一種通過對主體給予治療有效量含有通式Ⅰ(a)化合物的組合物治療主體疾病的方法。
本發(fā)明的另一方面提供用通式Ⅱ表示的中間體化合物 式中R1選自氧、硫或硒；R2選自氫、烷基、烷基-OH、鹵代烷基、鏈烯基、烷基-X-烷基、烷基-X-鏈烯基、鏈烯基-X-烷基、鏈烯基-X-鏈烯基、烷基-N(R5)2、烷基-N3、烷基-O-C(O)-N(R5)2、雜環(huán)基、烷基-X-雜環(huán)基、鏈烯基-X-雜環(huán)基、芳基、烷基-X-芳基、鏈烯基-X-芳基、雜芳基、烷基-X-雜芳基、鏈烯基-X-雜芳基、-SO2CH3和-CH2-O-C(O)-CH3；R3和R4分別選自氫、X-烷基、鹵素、鹵代烷基、-N(R5)2；或當(dāng)結(jié)合在一起時，R3和R4形成稠合芳環(huán)、雜芳環(huán)、脂環(huán)或雜環(huán)；X選自-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-C(O)O-、或一個化合鍵；R5各為H或C1-8烷基。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明包括通式Ⅰ的化合物、含有通式Ⅰ(a)化合物的藥物組合物、使用通式Ⅰ(a)的化合物的治療方法以及用于制備通式Ⅰ和Ⅰ(a)的化合物的通式Ⅱ中間體化合物。
如果沒有另作說明，本文中所用的術(shù)語“烷基”和“鏈烯基”是指含有1-20個，較好1-10個，更好1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基或環(huán)狀基團(即環(huán)烷基和環(huán)烯基)。常見的烷基例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。示例性的環(huán)狀基團包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基和金剛烷基。當(dāng)使用前綴“烷”(如“烷氧基”)時，也具有相同的含義。
術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)芳環(huán)或芳環(huán)系統(tǒng)。芳基較好是六元環(huán)(如苯基)或芳族多環(huán)系統(tǒng)(如萘基)。最優(yōu)選的芳基是未取代的或可被下述的一個或多個取代基取代的苯基。其它合適的芳基的實例包括聯(lián)苯基、芴基和茚基。
術(shù)語“雜芳基”是指含有一個或多個雜原子的芳環(huán)或芳環(huán)系統(tǒng)，其中的雜原子選自氮、氧或硫。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基、咪唑基等。如果R3和R4結(jié)合在一起形成5或6元雜芳環(huán)，雜原子是氮、氧或硫，且環(huán)中可含有一個或多個這樣的原子。該雜原子較好是氮或硫。由R2和R4形成的優(yōu)選雜芳環(huán)用如下結(jié)構(gòu)式表示，式中兩條線表示稠合的位置。 “雜環(huán)基”包括含有至少一個環(huán)中雜原子(如O、S、N)的非芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基的例子包括吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶子基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基等。
所有上述的環(huán)和環(huán)系統(tǒng)可以是未取代的或被選自烷基、烷氧基、烷硫基、羥基、鹵素、鹵代烷基、多鹵代烷基、全鹵代烷基(如三氟甲基)、三氟烷氧基(如三氟甲氧基)、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷基羰基、鏈烯基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、腈基或烷氧基羰基的一種或多種取代基取代。優(yōu)選的取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、C1-4烷氧基甲基和三氟甲基。
術(shù)語“鹵素”是指鹵原子，如氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明包括任何藥學(xué)上可接受形式的化合物，包括異構(gòu)體(如非對映體和對映體)、鹽、溶劑化物、多晶型物等。
如上所述，通式Ⅰ和Ⅰ(a)化合物能形成“藥學(xué)上可接受的鹽”。通式Ⅰ和Ⅰ(a)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括由無毒無機酸(如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等)形成的鹽和無毒有機酸(如脂族一元羧酸和二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族或芳族磺酸等)形成的鹽。因此，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、xinafoate、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。同樣合適的是氨基酸(如精氨酸等)鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(例如參見Berge SM等，"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.1977；66:1)。
這些化合物的酸加成鹽按常規(guī)方法制備，即將游離堿與足量的所需酸接觸，形成鹽。通過使所得的鹽與堿接觸，然后用常規(guī)方法分離游離的堿，可以再生游離堿。
優(yōu)選的通式Ⅰ和Ⅰ(a)化合物中，R1是氧或硫。優(yōu)選的R2取代基包括烷基和烷氧基烷基，特別優(yōu)選的是C1-4烷基。
R3和R4較好結(jié)合在一起，形成稠合的苯環(huán)或吡啶環(huán)。這些苯環(huán)或吡啶環(huán)可以取代或未取代。
最優(yōu)選的化合物是用通式Ⅲ或Ⅳ表示的化合物 式中R2的定義同上，R是氫、烷基、烷氧基、烷硫基、羥基、鹵素、鹵代烷基、多鹵代烷基、全鹵代烷基(如三氟甲基)、三氟烷氧基(如三氟甲氧基)、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷基羰基、鏈烯基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、腈基或烷氧基羰基。
本發(fā)明化合物的實例包括2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；氨基甲酸2-(4-氨基噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-1,1-二甲基乙酯；2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；(4-氨基噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲醇；2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-乙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4,8-二胺；
2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；8-溴-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-甲基-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-氟-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-氟-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(嗎啉代)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丁基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘-4-胺；2-丙基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘-4-胺；7-氯-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；以及藥學(xué)上可接受的鹽，特別是它們的鹽酸鹽。
化合物的制備方法本發(fā)明的化合物可按反應(yīng)圖解Ⅰ制備，其中R1、R2、R2和R4的定義同上。
在反應(yīng)圖解Ⅰ的第(1)步中，通式Ⅴ的化合物與羧酸或其等價物反應(yīng)，產(chǎn)生通式Ⅵ的化合物。羧酸的合適等價物包括酸酐、酰氯、原酯和1,1-二烷氧基鏈烷酸酯。選擇羧酸或其等價物，以便在通式Ⅵ化合物中產(chǎn)生所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯產(chǎn)生R2為氫的通式Ⅵ化合物，乙酸酐產(chǎn)生R2為甲基的通式Ⅵ化合物。反應(yīng)可在沒有溶劑但在多磷酸之類酸的存在下進行，該反應(yīng)較好在通式為R2C(O)OH的羧酸的存在下進行。該反應(yīng)在充分加熱下進行，以除去作為反應(yīng)副產(chǎn)物產(chǎn)生的醇或水。通式Ⅴ的化合物是已知的，或可用常規(guī)的方法制備(例如參見Bachman等，Journal of the American Chemical Society,69,365-371頁(1947)；Ambrogi等，Synthesis,656-658頁(1992)；Adler等，Journal of the Chemical Society,194-1797頁(1960)；Sus等，JustusLiebigs Annalen der Chemie,583,150-160頁(1953)；和Sus等，JustusLiebigs Annalen der Chemie,593,91-126頁(1955))。
在反應(yīng)圖解Ⅰ的第(2)步中，通式Ⅵ的化合物被氧化形成通式Ⅱ的N-氧化物。該氧化反應(yīng)用常規(guī)能形成N-氧化物的氧化劑進行。優(yōu)選的反應(yīng)條件包括在環(huán)境條件下使通式Ⅵ化合物的氯仿溶液與3-氯過苯甲酸反應(yīng)。該氧化反應(yīng)也可在合適的溶劑(乙酸乙酯或乙酸甲酯)中用過乙酸進行。
在反應(yīng)圖解Ⅰ的第(3)步中，通式Ⅱ的N-氧化物被胺化，產(chǎn)生通式Ⅰ的化合物。步驟(3)包括(ⅰ)通式Ⅱ的化合物與?；瘎┓磻?yīng)，然后(ⅱ)所得的產(chǎn)物與胺化劑反應(yīng)。步驟(3)的第(ⅰ)部分包括通式Ⅱ的N-氧化物與?；瘎┓磻?yīng)。合適的?；瘎┌ㄍ榛蚍蓟酋Ｂ?如苯磺酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是優(yōu)選的。對甲苯磺酰氯是最優(yōu)選的。步驟(3)的第(ⅱ)部分包括部分(ⅰ)的產(chǎn)物與過量的胺化劑反應(yīng)。合適的胺化劑包括氨(如氫氧化銨)和銨鹽(如碳酸銨、碳酸氫銨、磷酸銨)。氫氧化銨是優(yōu)選的。該反應(yīng)較好按如下步驟進行即將通式Ⅱ的N-氧化物溶解或懸浮在惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，然后在溶液或懸浮液中加入胺化劑，再慢慢加入?；瘎??？捎贸Ｒ?guī)的方法分離產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
或者，步驟(3)可按如下方法進行，(ⅰ)使通式Ⅱ的N-氧化物與異氰酸酯反應(yīng)，然后(ⅱ)水解所得的產(chǎn)物。部分(ⅰ)包括N-氧化物與異氰酸酯反應(yīng)，其中異氰酸酯基是結(jié)合在羰基上的。優(yōu)選的異氰酸酯包括異氰酸三氯乙酰酯和異氰酸酯芳酰酯(如異氰酸苯甲酰酯)。異氰酸酯與N-氧化物的反應(yīng)通過將異氰酸酯加入N-氧化物的惰性溶劑(如二氯甲烷)溶液中在基本上無水的條件下進行。部分(ⅱ)涉及部分(ⅰ)產(chǎn)物的水解。水解可用常規(guī)的方法進行，如在任選地含有催化劑(如低級烷醇堿金屬鹽或氨)的水或低級烷醇中進行加熱。
反應(yīng)圖解Ⅰ R1為氧或硫，且R3和R4一起形成任意取代的芳環(huán)的本發(fā)明化合物可按反應(yīng)圖解Ⅱ進行制備，式中R和R2的定義同上。
在反應(yīng)圖解Ⅱ的第(1)步中，通式Ⅶ的3-氨基-4-羥基喹啉或3-氨基-4-巰基喹啉與羧酸或其等價物反應(yīng)，產(chǎn)生通式Ⅷ的噁唑并或噻唑并[4,5-c]喹啉。羧酸的合適等價物包括酸酐、酰氯、原酯和1,1-二烷氧基鏈烷酸酯。選擇羧酸或其等價物，以便在通式Ⅷ化合物中產(chǎn)生所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯產(chǎn)生R2為氫的通式Ⅷ化合物，乙酸酐產(chǎn)生R2為甲基的通式Ⅷ化合物。反應(yīng)可在沒有溶劑但在多磷酸之類酸的存在下進行，該反應(yīng)較好在通式為R2C(O)OH的羧酸的存在下進行。該反應(yīng)在充分加熱下進行，以除去作為反應(yīng)副產(chǎn)物產(chǎn)生的醇或水。式Ⅶ的3-氨基-4-羥基喹啉或3-氨基-4-巰基喹啉是已知的，或可用已知的方法制備。
在反應(yīng)圖解Ⅱ的第(2)步中，通式Ⅷ的噁唑并或噻唑并[4,5-c]喹啉被氧化形成通式Ⅸ的噁唑并或噻唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。通式Ⅳ是通式Ⅱ的亞屬。該氧化反應(yīng)用常規(guī)能形成N-氧化物的氧化劑進行。優(yōu)選的反應(yīng)條件包括在環(huán)境條件下使通式Ⅷ化合物的氯仿溶液與3-氯過苯甲酸反應(yīng)。該氧化反應(yīng)也可在合適的溶劑(乙酸乙酯或乙酸甲酯)中用過乙酸進行。
在反應(yīng)圖解Ⅱ的第(3)步中，通式Ⅸ的N-氧化物被胺化，產(chǎn)生通式Ⅲ的噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺或通式Ⅳ的或噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。通式Ⅸ和通式Ⅳ都是通式Ⅰ的亞屬。步驟(3)包括(ⅰ)通式Ⅸ的化合物與?；瘎┓磻?yīng)，然后(ⅱ)所得的產(chǎn)物與胺化劑反應(yīng)。步驟(3)的第(ⅰ)部分包括通式Ⅸ的N-氧化物與?；瘎┓磻?yīng)。合適的酰基化劑包括烷基或芳基磺酰氯(如苯磺酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是優(yōu)選的。對甲苯磺酰氯是最優(yōu)選的。步驟(3)的第(ⅱ)部分包括部分(ⅰ)的產(chǎn)物與過量的胺化劑反應(yīng)。合適的胺化劑包括氨(如氫氧化銨)和銨鹽(如碳酸銨、碳酸氫銨、磷酸銨)。氫氧化銨是優(yōu)選的。該反應(yīng)較好按如下步驟進行即將通式Ⅸ的N-氧化物溶解或懸浮在惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，然后在溶液或懸浮液中加入胺化劑，再慢慢加入?；瘎??？捎贸Ｒ?guī)的方法分離產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
或者，步驟(3)可按如下方法進行，(ⅰ)使通式Ⅸ的N-氧化物與異氰酸酯反應(yīng)，然后(ⅱ)水解所得的產(chǎn)物。部分(ⅰ)包括N-氧化物與異氰酸酯反應(yīng)，其中異氰酸酯基是結(jié)合在羰基上的。優(yōu)選的異氰酸酯包括異氰酸三氯乙酰酯和異氰酸酯芳酰酯(如異氰酸苯甲酰酯)。異氰酸酯與N-氧化物的反應(yīng)通過將異氰酸酯加入N-氧化物的惰性溶劑(如二氯甲烷)溶液中在基本上無水的條件下進行。部分(ⅱ)涉及部分(ⅰ)產(chǎn)物的水解。水解可用常規(guī)的方法進行，如在任選地含有催化劑(如低級烷醇堿金屬鹽或氨)的水或低級烷醇中進行加熱。反應(yīng)圖解Ⅱ R1為硫的本發(fā)明化合物也可按反應(yīng)圖解Ⅲ進行制備，式中R2、R2和R4的定義同上。
在反應(yīng)圖解Ⅲ的步驟(1)中，通式Ⅹ的化合物與通式為R2C(O)Z(式中R2的定義同上，Z是氯或溴)的酰基鹵反應(yīng)，產(chǎn)生通式Ⅺ的酰胺。該反應(yīng)通過在叔胺的存在下以有控制的方式(如滴加)將?；u加入通式Ⅹ化合物在合適溶劑(如吡啶或二氯甲烷)中的溶液或懸浮液中進行。
在反應(yīng)圖解Ⅲ的步驟(2)中，通式Ⅺ的酰胺與五硫化磷反應(yīng)，產(chǎn)生通式Ⅻ的化合物。該反應(yīng)按如下步驟進行，即將五硫化磷加入通式Ⅺ化合物在合適溶劑(如吡啶)中的溶液或懸浮液中，然后加熱形成的混合物。
反應(yīng)圖解Ⅲ的步驟(3)和(4)可分別按反應(yīng)圖解Ⅰ的步驟(2)和(3)相同的方法進行，分別產(chǎn)生通式Ⅲ的N-氧化物(它是通式Ⅱ的亞屬)和通式ⅩⅣ的化合物(它是通式Ⅰ的亞屬)。反應(yīng)圖解Ⅲ R1為硫且R3和R4一起形成任意取代的芳環(huán)的本發(fā)明化合物也可按反應(yīng)圖解Ⅳ進行制備，式中R和R2的定義同上。
在反應(yīng)圖解Ⅳ的步驟(1)中，通式ⅩⅤ的3-氨基-4-羥基喹啉與通式為R2C(O)Z(式中R2的定義同上，Z是氯或溴)的?；u反應(yīng)，產(chǎn)生通式ⅩⅥ的N-(4-羥基喹啉-3-基)酰胺。該反應(yīng)通過在叔胺的存在下以有控制的方式(如滴加)將?；u加入通式ⅩⅤ化合物在合適溶劑(如吡啶或二氯甲烷)中的溶液或懸浮液中進行。
在反應(yīng)圖解Ⅳ的步驟(2)中，通式ⅩⅥ的N-(4-羥基喹啉-3-基)酰胺與五硫化磷反應(yīng)，產(chǎn)生通式ⅩⅦ的噻唑并[4,5-c]喹啉。該反應(yīng)按如下步驟進行，即將五硫化磷加入通式ⅩⅥ化合物在合適溶劑(如吡啶)中的溶液或懸浮液中，然后加熱形成的混合物。
反應(yīng)圖解Ⅳ的步驟(3)和(4)可分別按反應(yīng)圖解Ⅱ的步驟(2)和(3)相同的方法進行，分別產(chǎn)生通式ⅩⅧ的噻唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物(它是通式Ⅱ的亞屬)和通式Ⅳ的噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(它是通式Ⅰ的亞屬)。反應(yīng)圖解Ⅳ 2-位上的取代基可以按如下方法引入，即通過通式ⅩⅨ的化合物 式中R1是氧或硫，R的定義同上，在極性非質(zhì)子溶劑中與鋰化劑(如二異丙基酰氨基鋰或正丁基鋰)反應(yīng)，產(chǎn)生2-甲基上鋰化的化合物。鋰化的化合物然后與合適的試劑反應(yīng)。該試劑含有能被鋰化2-甲基取代的離去基團。合適試劑的實例包括鹵代物(如甲基碘或氯甲基甲基醚)、醛(如苯甲醛)和酮(如丙酮)。該化合物然后可用上述的方法進行氧化和胺化，產(chǎn)生通式Ⅲ或Ⅳ的化合物。
通式Ⅰ的一些化合物可由通式Ⅰ的另一些化合物直接制得。例如，2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的硝化產(chǎn)生8-硝基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，該硝基化合物的還原產(chǎn)生2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4,8-二胺。
藥物組合物和生物學(xué)活性本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的通式Ⅰ(a)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本文定義的術(shù)語“治療有效量”表示化合物的用量足以產(chǎn)生所需的治療效果，如細胞因子生物合成、抗腫癌活性或抗病毒活性。雖然用于本發(fā)明藥物組合物的活性化合物的確切用量會根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域人員已知的因素，如化合物的理化性質(zhì)和載體的性質(zhì)與給藥方式和要治療的疾病而改變，但可以預(yù)期本發(fā)明的組合物含有足量的活性組分，以對對象提供約100ng/kg到約50mg/kg，優(yōu)選的是約10微克/kg到5毫克/kg的化合物?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的劑型，如片劑、錠劑、非胃腸道劑型、糖漿劑、霜劑、軟膏劑、氣霧劑、透皮貼劑、透粘膜貼劑等等。所用的劑型也取決于給藥化合物的特性。例如，某些通式Ⅰ(a)的化合物，特別是R1為硫的化合物有較低的口服生物有效性，當(dāng)進入血液時會被迅速代謝。這些性質(zhì)使這些化合物特別適用于治療需要局部施用免疫反應(yīng)修飾化合物的病例，如哮喘、基底細胞癌、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變等。
根據(jù)下列的試驗方法進行的實驗顯示，本發(fā)明化合物能誘導(dǎo)產(chǎn)生某些細胞因子。這些結(jié)果表明，本發(fā)明化合物可用作以許多不同方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的免疫反應(yīng)修飾劑，使其能用于治療各種疾病。
通過給予本發(fā)明化合物引起產(chǎn)生的細胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及特定的白介素(IL)。可用本發(fā)明化合物誘發(fā)生物合成的細胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、6、10和12和各種其它細胞因子。在其它作用中，細胞因子抑制了病毒的產(chǎn)生和腫瘤細胞的生長，使該類化合物能用于治療腫瘤和病毒疾病。
除了能促進產(chǎn)生細胞因子的能力外，本發(fā)明化合物也可影響先天免疫反應(yīng)的其它方面。例如，可刺激天然殺傷細胞活性，這可能是由于細胞因子誘導(dǎo)的作用。本發(fā)明化合物也可活化巨噬細胞，巨噬細胞又刺激氧化氮的分泌和再產(chǎn)生細胞因子。此外，該類化合物會引起B(yǎng)-淋巴細胞的增殖和分化，并可用于體外催熟樹突細胞。
本發(fā)明化合物對獲得性免疫反應(yīng)也有作用。例如，雖然人們認為對T細胞或直接引起T細胞細胞因子沒有直接作用，但在給予本發(fā)明化合物時可間接地引起T援助(helper)1型(Th1)細胞因子IFN-γ的產(chǎn)生，并抑制2-型輔助性T(Th2)細胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生。該活性意味著這些化合物可用于治療需要上調(diào)Th1應(yīng)答和/或下調(diào)Th2應(yīng)答的疾病。就通式Ⅰ(a)化合物抑制T2免疫應(yīng)答的能力來說，這些化合物被期望用于治療遺傳性過敏癥，如遺傳性皮炎、哮喘、過敏、過敏性鼻炎和全身性紅斑狼瘡；作為細胞介導(dǎo)的免疫性疫苗佐劑；和能用于治療反復(fù)發(fā)作的真菌疾病和衣原體。
該化合物的免疫應(yīng)答修飾作用使它們能用于治療各種疾病。由于它們能誘導(dǎo)產(chǎn)生諸如IFN-α和TNF-α的細胞因子，這些化合物特別可用于治療病毒性疾病和腫瘤。該免疫調(diào)節(jié)活性提示，本發(fā)明化合物可用于治療病毒性疾病(但不僅僅限于該種疾病)，如生殖器疣、尋常疣、足底疣、肝炎B、肝炎C、單純性Ⅰ型和Ⅱ型皰疹、觸染性軟疣、HIV、CMV、VZV、頸上皮內(nèi)瘤、人體乳頭瘤病毒和相關(guān)的瘤；真菌疾病，如念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌性腦膜炎；瘤疾病，如基底細胞瘤、毛發(fā)細胞白血病、Kaposi肉瘤、腎細胞瘤、鱗狀細胞瘤、骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤和其它癌癥；寄生蟲疾病，如卡氏肺囊蟲、隱孢子蟲病、莢膜組織漿菌病、弓形體病、錐體蟲感染、利什曼?。患毦腥?，如肺結(jié)核、鳥型結(jié)核分支桿菌?？捎帽景l(fā)明化合物治療的其它疾病包括濕疹、嗜曙紅細胞增多、原發(fā)性的血小板減少、麻風(fēng)、多發(fā)性硬化、Ommen綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、Bowen病和Bowenoid丘疹病。本發(fā)明的化合物還用于加快傷口的愈合，包括慢性傷口。
因此，本發(fā)明提供了在動物中引起細胞因子生物合成的方法。該方法包括對動物給予有效量的通式Ⅰ(a)化合物。能有效地引起細胞因子生物合成的化合物量是足以使一種或多種細胞類型，如單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞和B-細胞以產(chǎn)生能增加細胞因子基底水平的一定量的一種或多種細胞因子，如INF-α、TNF-α、IL-1、6、10和12。準(zhǔn)確量會根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域已知的因素而定，預(yù)期為約100ng/kg-50mg/kg，優(yōu)選的是約10微克/kg到約5mg/kg。本發(fā)明進一步提供了治療動物病毒感染的方法。該方法包括對動物給予有效量的通式Ⅰa化合物。治療或抑制病毒感染的有效量是使病毒感染的一個或多個癥狀，如病毒損害、病毒負載、病毒產(chǎn)生的速率和死亡率，與未治療的對照動物相比有所減少。準(zhǔn)確用量根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域已知的因素而定，但預(yù)期為100ng/kg-50mg/kg，優(yōu)選的是約10微克/kg到約5mg/kg。
本發(fā)明的化合物可作為唯一的治療劑給病人服用，或與一種或多種其它藥劑形成治療藥劑。適與本發(fā)明免疫反應(yīng)修飾化合物結(jié)合使用的藥劑的實例包括，但不限于鎮(zhèn)痛劑、抗菌劑、抗真菌劑、消炎劑、抗腫瘤劑、抗病毒劑、支氣管擴張劑、麻醉劑和類固醇。
提供如下的實施例來對本發(fā)明作進一步的闡述，但絕不能認為本發(fā)明僅局限于這些實施例。
實施例實施例15N-氧化-2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分將3-氨基-4-巰基喹啉(約12克)在乙酸酐(150毫升)和乙酸(300毫升)的混合物中的懸浮液加熱回流過夜。過濾反應(yīng)混合物，以除去細固體。在真空下蒸發(fā)濾液。殘余物用乙醇稀釋，然后回流30分鐘。所得的溶液在真空下進行濃縮，殘余物用水稀釋。用氫氧化鈉使含水殘余物變成堿性，然后用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用硫酸鎂干燥，然后進行過濾。蒸餾濾液后得到12.8克粗產(chǎn)物。試樣(800毫克)用己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生黃色針狀的2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉，熔點為95.5-97.5℃。分析結(jié)果C11H8N2S的計算值％C,65.97；％H,4.03；％N,13.99；實測值％C,65.96；％H,4.16；％N 14.08。
B部分將2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(5.0克，25毫摩爾)、3-氯過苯甲酸(9.5克，50-60％)和二氯甲烷(150毫升)混合，然后在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)溶液用二氯甲烷(300毫升)稀釋，然后用碳酸鈉水溶液萃取，以除去酸。有機層用水洗滌，用乙酸乙酯稀釋以消除混濁，用硫酸鎂干燥，然后在真空下蒸餾得到4.5克粗產(chǎn)物。一小部分粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得到水合5N-氧化-2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉黃色針狀物，熔點為150-160℃。分析結(jié)果C11H18N2OS+0.75H2O的計算值％C,57.50；％H,4.17；％N,12.19；實測值％C,57.58；％H,4.10；％N,11.93。
實施例22-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 將5N-氧化-2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.5克，6.9毫摩爾)加入二氯甲烷(10毫升)和氫氧化銨(25毫升)的混合物中。在激烈攪拌下向該反應(yīng)混合物中加入甲苯磺酰氯(2.0克，10.4毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液。將反應(yīng)混合物回流，同時再加入二氯甲烷和氫氧化銨，直到薄層色譜表明反應(yīng)完全為止。從反應(yīng)混合物中蒸餾掉二氯甲烷，由含水殘余物中過濾得到黃色的產(chǎn)物。該固體用水洗滌，干燥后得到1.2克的粗產(chǎn)物。將該固體溶解在稀鹽酸中。溶液用活性炭處理，然后進行過濾。用氫氧化鈉稀溶液使濾液變成堿性。過濾分離形成的沉淀物，用水洗滌，干燥，然后用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶后得到0.46克2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點為184-187℃。分析結(jié)果C11H9N3S的計算值％C,61.37；％H,4.21；％N,19.52；實測值％C,61.32；％H,4.52；％N,19.68。
實施例32-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺另一種合成方法將異氰酸三氯乙酰酯(2.0毫升，16.8毫摩爾)加入5N-氧化-2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(3.03克，14.0毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)懸浮液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌50分鐘左右。真空下濃縮掉二氯甲烷，產(chǎn)生N-(2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗產(chǎn)物。該上述的酰胺溶解在甲醇中，然后加入甲醇鈉(1毫升25％甲醇鈉甲醇溶液)。將反應(yīng)混合物回流加熱40分鐘，然后真空蒸餾掉甲醇。所得的棕色固體用水洗滌，干燥后得到2.85克粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用活性炭處理，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺固體，熔點為184-186℃。分析結(jié)果C11H9N3S的計算值％C,61.37；％H,4.21；％N,19.52；實測值％C,61.48；％H,4.17；％N,19.60。
實施例42-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽將濃鹽酸(0.2毫升12.1M)加入2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(0.5克)的甲醇(15毫升)溶液中。加入異丙醇，然后加熱回流反應(yīng)混合物，以除去大部分甲醇。過濾分離所得的沉淀物，用異丙醇洗滌，干燥后得到2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽固體，熔點為323-325℃。分析結(jié)果C11H9N3S.HCl的計算值％C,52.48；％H,4.00；％N,16.69；實測值％C,52.46；％H,4.08；％N,16.52。
實施例5水合噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽A部分將3-氨基-2-巰基喹啉(約18.5克)加入原甲酸三乙酯(26.0毫升)中。在蒸汽浴上將該反應(yīng)混合物加熱20分鐘。加入甲酸(400毫升)，然后將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。真空蒸餾掉大部分甲酸。將殘余物與乙醇合并，然后加熱回流30分鐘。真空蒸餾掉乙醇。將殘余物懸浮在水中，然后加入氫氧化鈉，使其變成堿性。形成沉淀，用幾份二氯甲烷萃取產(chǎn)生的固體。合并萃取液，用硫酸鎂干燥，濃縮后得到黃色固體。該固體用己烷重結(jié)晶后得到13.1克噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色固體，熔點為104-106℃。
B部分在噻唑并[4,5-c]喹啉(12.5克，67毫摩爾)的乙酸甲酯(300毫升)懸浮液中加入過乙酸(21毫升32％的乙酸溶液，100毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物加熱回流過夜，然后冷卻至室溫。過濾分離沉淀物，再懸浮在水(100毫升)中。在該懸浮液中加入碳酸氫鈉水溶液(100毫升)，將混合物攪拌1小時。過濾分離5N-氧化噻唑并[4,5-c]喹啉固體，用水洗滌，并干燥。
C部分將異氰酸三氯乙酰酯(0.72毫升，6.0毫摩爾)加入5N-氧化-噻唑并[4,5-c]喹啉(1.10克，5.4毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)懸浮液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘左右，然后真空蒸餾掉二氯甲烷，產(chǎn)生N-(噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗產(chǎn)物。將上述的酰胺與2M氨的甲醇溶液混合，在室溫下攪拌2小時。真空蒸餾掉甲醇。將殘余物懸浮在水中，與碳酸鈉混合，然后攪拌10分鐘。收集棕色的固體，用水洗滌，并加以干燥。將該固體懸浮在水中，加入鹽酸(100毫升，6N)，并在蒸汽浴上加熱該混合物。將混合物過濾，然后讓濾液慢慢冷卻至室溫。過濾分離產(chǎn)生的沉淀物，干燥后產(chǎn)生0.75克棕色針狀物。將該產(chǎn)物加熱溶解在水中(100毫升)。加入活性炭，攪拌下將混合物加熱5分鐘。通過一層Celite過濾劑過濾該混合物。在蒸汽浴上加熱濾液，以除去大部分水，然后讓其冷卻至室溫。過濾分離沉淀物，干燥后得到0.30克水合噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽，為白色結(jié)晶固體，熔點為284-285℃。分析結(jié)果C10H7N3S.HCl.H2O的計算值％C,46.97；％H,3.94；％N,16.43；實測值％C,46.96；％H,3.99；％N,16.34。
實施例6噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分將2-巰基噻唑并[4,5-c]喹啉(8.7克，0.04毫摩爾)懸浮在氫氧化鈉(1.4克，0.04毫摩爾)的水溶液中。在該懸浮液中加入幾滴50％氫氧化鈉水溶液，直到大部分固體溶解為止。在30分鐘內(nèi)滴加過氧化氫(13.5毫升，30％,0.08摩爾)，同時用冷水浴將反應(yīng)混合物的溫度保持在25-35℃。移開冷水浴后，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。向該反應(yīng)混合物中滴加硫酸(2.5克，95.98％)。30分鐘后，用50％氫氧化鈉使該反應(yīng)混合物變成堿性(pH 9-9.5)。該反應(yīng)混合物用鹽酸酸化(pH2.5)，沉淀出棕褐色的固體。然后在蒸汽浴上將該混合物加熱15分鐘，使沉淀溶解。讓該溶液冷卻至室溫，形成沉淀。用50％氫氧化鈉使該混合物變成堿性(pH9)。用乙酸乙酯萃取形成的油狀產(chǎn)物。合并萃取物，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮后產(chǎn)生3.3克噻唑并[4,5-c]喹啉棕褐色固體，熔點為104.4-105℃。分析結(jié)果C10H6N2S的計算值％C,64.19；％H,3.25；％N,15.04；實測值％C,64.15；％H,3.26；％N,14.9。
B部分將過乙酸(4.7毫升，32％)加入噻唑并[4,5-c]喹啉(2.8克)的乙酸甲酯溶液中。幾分鐘后形成沉淀。將該反應(yīng)混合物加熱回流，然后再用10毫升乙酸甲酯稀釋。溶解大部分沉淀。1小時后，再加入3.1毫升過乙酸。將反應(yīng)混合物加熱過夜，然后讓其冷卻至室溫。用庚烷共沸蒸餾掉乙酸甲酯和乙酸。將所得的油狀產(chǎn)物懸浮在水中。用飽和碳酸氫鈉溶液使混合物變成堿性，然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮后得到0.6克5N-氧化-噻唑并[4,5-c]喹啉，為橙色固體，熔點為178.4℃(dec)。
C部分將甲苯磺酰氯(0.3克)的水溶液滴加到5N-氧化-噻唑并[4,5-c]喹啉(0.3克)在氫氧化銨(5毫升)和二氯甲烷(50毫升)的混合物中的冷卻(5℃)懸浮液中。滴加過程中溫度保持在4-6℃。滴加完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。薄層色譜分析表明還存在原料。將反應(yīng)混合物冷卻，然后加入1當(dāng)量甲苯磺酰氯。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。真空蒸餾掉二氯甲烷。將殘余物在少量的水中制成漿料。過濾混合物。用水洗滌分離的固體，干燥，然后用異丙醇重結(jié)晶，產(chǎn)生0.2克噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為橙色粉末，熔點為172.4℃(dec)。分析結(jié)果C10H7N3S的計算值％C,59.68；％H,3.50；％N,20.88；實測值％C,59.82；％H,3.20；％N,19.50。
實施例75N-氧化-2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉
A部分在氮氣氛下，將2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.0克，10.0毫摩爾，實施例2或3)放在一個干燥的燒瓶中。加入無水四氫呋喃(50毫升)，然后用干冰浴將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。滴加入二異丙基氨基鋰(lithiumdiisopropylamide)(6.7毫升1.5M己烷溶液，10.0毫摩爾)。30分鐘后加入甲基碘(0.95毫升，15.0毫摩爾)。40分鐘后，讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。用水猝滅反?yīng)混合物，然后用乙醚(250毫升)萃取。萃取液用水洗滌(3×100毫升)，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮產(chǎn)生2.8克棕色的油狀物。該產(chǎn)物用高效液相色譜(用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)提純，得到1.47克2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色油狀物。
B部分在2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉(0.53克)氯仿(20ml)溶液中加入3-氯過苯甲酸(0.44克)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用二氯甲烷(20毫升)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用水洗滌(3×100毫升)，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。所得的黃色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，產(chǎn)生0.32克5N-氧化-2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉固體，熔點為128℃。分析結(jié)果C12H10N2OS的計算值％C,62.59；％H,4.38；％N,12.16；實測值％C,62.59；％H,4.27；％N,12.12。
實施例82-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分在5N-氧化-2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉(0.90克，3.9毫摩爾)的二氯甲烷(60毫升)懸浮液中加入異氰酸三氯乙酰酯(0.51毫升，4.3毫摩爾)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后真空濃縮產(chǎn)生1.80克N-(2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺黃色固體。
B部分將N-(2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺(0.40克)懸浮在氨的甲醇溶液(2M,20毫升)中，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物用水洗滌，干燥后得到0.19克粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后得到2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為棕褐色針狀物，熔點為170-172℃。分析結(jié)果C12H11N3S的計算值％C,62.85；％H,4.83；％N,18.32；實測值％C,62.58；％H,4.78；％N,18.08。
實施例92-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的另一種合成方法A部分將丙酸酐(20毫升)加入到3-氨基-4-巰基喹啉(15克)的丙酸(100毫升)懸浮液中。將該反應(yīng)混合物加熱回流過夜，然后過濾除去沉淀物。真空濃縮濾液。殘余物吸收在二氯甲烷(200毫升)中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥。該溶液用一層硅膠過濾，先用1∶1乙酸乙酯己烷后用乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)濾液，得到2.6克2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色油狀物。
B部分將過乙酸(7.2克，32％)加入到2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉(5克)的乙酸乙酯(100毫升)溶液中。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2天，過濾分離形成的沉淀物，用己烷洗滌，干燥后得到3.4克5N-氧化-2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉。
C部分將異氰酸三氯乙酰酯(6.5毫升，54毫摩爾)加入5N-氧化-2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉(9.0克，39.1mmol)的二氯甲烷(500毫升)懸浮液。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后真空濃縮得到N-(2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物加入氨的甲醇溶液(500毫升，2M)中，然后在室溫下攪拌2小時左右。真空濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物溶在二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×150毫升)，然后用水洗滌(3×150毫升)，用硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物用1,2-二氯乙烷重結(jié)晶，得到棕褐色的針狀物。將該物質(zhì)懸浮在水中，加入1當(dāng)量的濃鹽酸，加熱混合物，使固體溶解。用活性炭處理該溶液，然后過濾。濾液冷卻后，用碳酸鈉使其變成堿性。過濾分離所得的沉淀物，用水洗滌，然后用1,2-二氯乙烷重結(jié)晶，得到2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為黃色針狀物，熔點為169-171℃。分析結(jié)果C12H11N3S的計算值％C,62.85；％H,4.83；％N,18.32；實測值％C,62.79；％H,4.86；％N,18.22。
實施例102-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽將濃鹽酸(18.5毫摩爾)加入2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(4.25克)的異丙醇熱溶液中。將該反應(yīng)混合物回流加熱，以減少體積和除去水。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾分離沉淀物，干燥后得到2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽固體，熔點為268-270℃。分析結(jié)果C12H11N3S.HCl的計算值％C,54.23；％H,4.55；％N,15,81；實測值％C,54.25；％H,4.63；％N,15.71。
實施例115N-氧化-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分使用實施例7,A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(2.50克，12.5毫摩爾)與二異丙基氨基鋰反應(yīng)，然后與乙基碘反應(yīng)，產(chǎn)生0.28克2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉黃色結(jié)晶固體，熔點為54℃。分析結(jié)果C13H12N2S的計算值％C,68.39；％H,5.30；％N,12.27；實測值％C,68.41；％H,5.19；％N,12.31。
B部分使用實施例7,B部分中所述的一般方法，用3-氯過苯甲酸氧化2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.05克，4.6毫摩爾)，得到0.65克5N-氧化-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色固體，熔點為123℃。分析結(jié)果C13H12N2OS的計算值％C,63.91；％H,4.95；％N,11.47；實測值％C,63.53；％H,4.88；％N,11.44。
實施例12
2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 使用實施例8所述的方法，使5N-氧化-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(0.63克)與異氰酸三氯乙酰酯反應(yīng)，然后用氨的甲醇溶液水解形成的酰胺中間產(chǎn)物，得到0.22克2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為白色結(jié)晶固體，熔點為140-142℃。分析結(jié)果C13H13N3S的計算值％C,.64.17；％H,5.38；％N,17.27；實測值％C,64.31；％H,5.39；％N,17.13。
實施例132-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的另一種合成方法A部分使用實施例9,A部分所述的一般方法，使3-氨基-4-巰基喹啉(15克)的丁酸懸浮液與丁酸酐反應(yīng)，得到2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色油狀物。
B部分使用實施例9的B部分中所述的一般方法，用過乙酸氧化2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(46克)，得到5N-氧化-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色結(jié)晶固體。
C部分將氫氧化銨(50毫升)加入到5N-氧化-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(20克)的氯仿(500毫升)溶液中。用冰浴冷卻該反應(yīng)混合物，然后滴加甲苯磺酰氯(16克)的氯仿溶液。將反應(yīng)混合物回流2小時，然后用額外的氯仿和水稀釋，分層。有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物用1,2-二氯乙烷重結(jié)晶，得到2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為棕褐色固體，熔點為140-142℃。分析結(jié)果C13H13N3S的計算值％C,64.17；％H,5.38；％N,17.27；實測值％C,64.10；％H,5.47；％N,17.29。
實施例14
2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽使用實施例10所述的一般方法，使2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.75克)與1當(dāng)量濃鹽酸反應(yīng)，得到2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽，為灰白色結(jié)晶固體，熔點為234-237℃。分析結(jié)果C13H13N3S.HCl的計算值％C,55.81；％H,5.04；％N,15.02；實測值％C,55.86；％H,5.02；％N,14.99。
實施例155N-氧化-2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分使用實施例7中A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(2.0克，10毫摩爾)與二異丙基氨基鋰(5.5毫升2M苯溶液)反應(yīng)，然后與1-碘丁烷(1.8毫升)反應(yīng)，得到1.1克2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色固體，熔點為62-64℃。
B部分將過乙酸(1.50毫升32％乙酸溶液)加入2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.25克)的乙酸甲酯(50毫升)懸浮液中。將該反應(yīng)混合物回流加熱6小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用二氯甲烷將其稀釋，先用碳酸氫鈉洗滌，后用水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮后得到1.20克淡黃色固體。該物質(zhì)用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到0.90克5N-氧化-2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉，為白色結(jié)晶固體，熔點為142-144℃。分析結(jié)果C15H16N2OS的計算值％C,66.14；％H,5.92；％N,10.19；實測值％C,65.63；％H,5.83；％N,10.28。
實施例162-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 將異氰酸三氯乙酰酯(0.51毫升)加入5N-氧化-2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉的二氯甲烷(50毫升)溶液中。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌75分鐘，然后真空濃縮得到N-(2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗產(chǎn)物。將該酰胺與氨的甲醇溶液(40毫升2M)混合。加入二氯甲烷，以溶解所有的物質(zhì)。當(dāng)薄層色譜顯示反應(yīng)完全時，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物與二氯甲烷和碳酸氫鈉混合。分離有機層，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥后真空濃縮，得到白色固體。該物質(zhì)用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為灰白色結(jié)晶固體，熔點為119-121℃。分析結(jié)果C15H17N3S的計算值％C,66.39；％H,6.31；％N,15.48；實測值％C,66.21；％H,6.35；％N。15.39。
實施例175N-氧化-2-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分使用實施例7中A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(2.50克，12.5毫摩爾)與二異丙基氨基鋰(7.0毫升2M苯溶液)反應(yīng)，然后與1-碘丙烷(3.0克)反應(yīng)，得到1.19克2-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色油狀物。
B部分使用實施例15中B部分所述的一般方法，用過乙酸氧化2-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.33克)，得到0.5克5N-氧化-2-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉固體，熔點為133-135℃。
實施例182-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 使用實施例16所述的一般方法，將5N-氧化-2-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉(0.50克)轉(zhuǎn)化成酰胺，然后水解，得到0.25克2-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為黃色結(jié)晶固體，熔點為149-151℃。分析結(jié)果C14H15N3S的計算值％C,65.34；％H,5.87；％N,16.33；實測值；％C,64.88；％H,5.84；％N,16.03。
實施例195N-氧化-2-(1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分使用實施例7中A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.50克，7.5毫摩爾)與二異丙基氨基鋰(15.0毫升2M苯溶液)反應(yīng)，然后與甲基碘(2.4毫升)反應(yīng)，得到0.97克2-(1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色油狀物。
B部分使用實施例15中B部分所述的一般方法，用過乙酸氧化2-(1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉(0.95克)，得到0.84克5N-氧化-2-(1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉黃色固體，熔點為161-162℃。
實施例202-(1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 使用實施例16所述的一般方法，將5N-氧化-2-(1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉(0.84克)轉(zhuǎn)化成酰胺，然后水解，得到0.16克2-(1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為黃色針狀物，熔點為163-165℃。分析結(jié)果C13H13N3S的計算值％C,64.17；％H,5.38；％N,17.27；實測值；％C,63.49；％H,5.36；％N,17.09。
實施例215N-氧化-2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分使用實施例7中A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(5.0克，25毫摩爾)與二異丙基氨基鋰(15.0毫升2M苯溶液)反應(yīng)，然后與苯甲醛(3.8毫升)反應(yīng)，得到5.3克1-苯基-2-噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基-1-乙醇固體，熔點為147-148℃。
B部分將濃鹽酸滴加到1-苯基-2-噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基-1-乙醇(2.16克)的水(40毫升)懸浮液中，直到所有的固體溶解為止。滴加過程中用蒸汽浴加熱該反應(yīng)混合物。繼續(xù)加熱到用薄層色譜分析表明所有的原料已反應(yīng)完為止。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫和形成沉淀。用碳酸鈉中和反應(yīng)混合物。攪拌下加入二氯甲烷，直到所有的沉淀溶解為止。分層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸汽后得到2.2克綠色固體。該固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1.55克2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉綠色結(jié)晶固體。分析結(jié)果C18H12N2S的計算值％C,74.97；％H,4.19；％N,9.71；實測值％C,74.89；％H,4.17；％N,9.72。
C部分將過乙酸(1.32毫升32％乙酸溶液)加入2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉(1.20克)的乙酸甲酯(50毫升)懸浮液中。形成沉淀。向反應(yīng)混合物中加入乙醇，直到全部沉淀溶解。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜，然后冷卻至室溫。過濾分離形成的沉淀物，干燥，用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶后得到5N-氧化-2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色固體，熔點為268-270℃。分析結(jié)果C18H12N20S的計算結(jié)果％C,71.03；％H,3.97；％N,9.20；實測值％C,69.94；％H,3.87；％N,9.05。
實施例222-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 使用實施例16所述的一般方法，將5-氧化-2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉(0.67克)轉(zhuǎn)化為三氯乙酰胺，然后水解產(chǎn)生0.43克2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為黃色結(jié)晶固體，熔點為239-241℃。分析結(jié)果C18H13N3S的計算結(jié)果％C,71.26；％H,4.32；％N,13.85；實測值％C,70.73；％H,4.15；％N,13.68。
實施例235N-氧化-2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分將少量的催化劑(％5活性炭上的鈀)加入2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉(1.16克，實施例21B部分)的乙酸(200毫升)懸浮液中。在50psi(3.5千克/厘米2)氫氣氛下用Parr裝置對該混合物還原1天。過濾反應(yīng)混合物，以除去催化劑。將濾液真空濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到0.88克2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉，為油狀固體。
B部分使用實施例15中B部分所述的一般方法，用過乙酸氧化2-苯基乙基噻唑并[4,5-c]喹啉(0.90克)，得到0.63克5N-氧化-2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉，為橙色結(jié)晶固體，熔點為165-169℃。分析結(jié)果C18H14N20S的計算值％C,70.56；％H,4.60；％N,9.14；實測值％C,69.59；％H,4.50；％N.9.04。
實施例242-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 使用實施例16所述的一般方法，將5-氧化-2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉(0.63克)轉(zhuǎn)化為三氯乙酰胺，然后水解產(chǎn)生0.21克2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為黃色結(jié)晶固體，熔點為158-159℃。分析結(jié)果C18H15N3S的計算結(jié)果％C,70.79；％H,4.95；％N,13.75；實測值％C,70.29；％H,4.90；％N,13.66。
實施例255N-氧化-2-甲基-1-(噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇 A部分在氬氣氛下，將無水四氫呋喃(150毫升)加入到一個裝有2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(8.40克)的干燥燒瓶中。用干冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。滴加入二異丙基氨基鋰(23毫升2.0M苯溶液)。50分鐘左右后，加入丙酮(5毫升)，讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。幾小時后，用水猝滅反應(yīng)，用氯仿稀釋，然后用水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。將殘余物懸浮在水(200毫升)中，然后加熱混合物。慢慢加入鹽酸(6N)，直到所有固體溶解為止。加入活性炭，攪拌下將混合物加熱5分鐘左右。過濾混合物，以除去活性炭。濾液用碳酸鈉中和，然后用氯仿萃取。氯仿萃取液用水洗滌幾次，用硫酸鎂干燥，真空濃縮后得到8.0克淺棕色固體。該固體用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶后得到5.0克2-甲基-1-(噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇，為黃色結(jié)晶固體，熔點為155-157℃。分析結(jié)果C14H14N2OS的計算值％C,65.08；％H,5.46；％N,10.84；實測值％C,64.97；％H,5.33；％N,10.90。
B部分將過乙酸(4.8毫升32％乙酸溶液)加入2-甲基-1-(噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇(3.0克)的乙酸甲酯(200毫升)懸浮液中。將該反應(yīng)混合物回流加熱過夜，冷卻至室溫，然后真空濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中，然后與碳酸氫鈉混合，激烈攪拌。過濾分離形成的沉淀物，然后將其溶解在甲醇/二氯甲烷中。將該溶液真空濃縮。將殘余物與二氯甲烷混合，然后過濾除去不溶解的物質(zhì)。將濾液真空濃縮，以得到2.6克所需的N-氧化物。用甲醇/水重結(jié)晶一小部分產(chǎn)物(0.2克)，得到5N-氧化-2-甲基-1-(噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇固體，熔點為187-189℃。分析結(jié)果C14H14N202S.1/3H2O的計算值％C,59.98；％H,5.27；％N9.99；實測值％C,60.09；％H,5.03；％N,10.00。
實施例26氨基甲酸2-(氨基噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-1,1-二甲基乙酯 將異氰酸三氯乙酰酯(3.2毫升)加入到5N-氧化-2-甲基-1-(噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇(2.4克)的二氯甲烷(250毫升)溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后真空濃縮。殘余物與氨的甲醇溶液(150毫升2M)攪拌2小時。真空除去甲醇。將殘余物懸浮在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中，然后用碳酸氫鈉洗滌。過濾分離未溶解的物質(zhì)，用水洗滌，用二氯甲烷洗滌，然后用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶，得到1.6克氨基甲酸2-(4-氨基噻唑并[4,5-c]喹啉-基)-1,1-二甲基乙酯固體，熔點為222-223℃。分析C15H16N402S的計算值％C,56.94；％H,5.09；％N,17.70；實測值％C,56.71；％H,5.08；％N,17.52。
實施例275N-氧化-2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分將乙氧基乙酰氯(6毫升，53.8毫摩爾)加入到3-氨基-4-巰基喹啉(4.6克，26.1毫摩爾)的乙氧基乙酸(50毫升)懸浮液中。在60℃將反應(yīng)混合物加熱過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，以除去一部分乙氧基乙酸。殘余物與水(100毫升)混合，形成沉淀。用50％氫氧化鈉溶液使該混合物變成堿性。過濾分離沉淀物，用水洗滌，然后干燥，得到2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉，為蓬松綠色固體。
B部分在2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉(1.0克)的乙醇溶液中加入過乙酸(1.0毫升32％乙酸溶液)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1周。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后與庚烷共沸蒸餾，除去乙酸。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氫鈉洗滌，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物用異丙醇重結(jié)晶，得到5N-氧化-2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色晶體，熔點為138-140℃。分析結(jié)果C13H12N202S的計算值％C,59.98；％H,4.65；N％,10.76；實測值％C,59.85；％H,4.66；％N,10.71。
實施例282-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 將異氰酸三氯乙酰酯(0.7毫升)加入5N-氧化-2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉的二氯甲烷(50毫升)溶液中。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后真空濃縮得到N-(2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗產(chǎn)物。將該酰胺溶在甲醇中，然后與1當(dāng)量的甲醇鈉混合。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后真空濃縮。再用2克N-氧化物進行第二次反應(yīng)。將產(chǎn)物合并，用異丙醇重結(jié)晶，得到2.25克2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為淺黃色針狀物，熔點為149-151℃。分析結(jié)果C13H13N3S的計算值％C,60.21；％H,5.05；％N,16.20；實測值％C,59.86；％H,4.97；％N,16.16。
實施例295N-氧化-2-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分將甲氧基乙酰氯(1.8毫升)加入3-氨基-4-巰基喹啉(2.8克)在甲氧基乙酸(15毫升)中的混合物。在140℃左右將反應(yīng)混合物加熱1小時，然后讓其冷卻至室溫。用少量的水稀釋反應(yīng)混合物，用10％氫氧化鈉溶液使其變成堿性，然后用二氯甲烷(300毫升)萃取。萃取液用碳酸氫鈉溶液洗滌，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為深色油狀物。將該油狀物溶解在二氯甲烷中后，放在一層硅膠層上。用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫該硅膠層。將洗脫液真空濃縮，得到2.3克2-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉，為橙色固體。
B部分使用實施例27中B部分所述的一般方法，氧化2-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉(1.7克)，得到1.8克5N-氧化-2-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉，為黃色針狀物，熔點為151-153℃。分析結(jié)果C12H10N2OS的計算值％C,58.52；％H,4.09；％N,11.37；實測值％C,57.95；％H,3.98；％N,11.3。
實施例302-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 使用實施例28所述的一般方法，使5N-氧化-2-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉(1.3克)反應(yīng)，形成三氯乙酰胺，然后水解，得到2-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為淺黃色針狀物，熔點為183-185℃。分析結(jié)果C12H11H3OS的計算值％C,58.76；％H,4.52；％N,17.13；實測值％C,58.69；％H,4.34；％N；17.14。
實施例315N-氧化-2-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分將3-氨基-4-巰基喹啉(4.6克)加入多磷酸(80克)中。加入異戊酸(3.5毫升)，然后在140℃將反應(yīng)混合物加熱2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水(300毫升)混合物中。用一層Celite助濾劑過濾上述混合物，以除去一些不溶解物。用冰冷卻下，用50％氫氧化鈉溶液使濾液變成堿性，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到油狀物。將該油狀物溶解在二氯甲烷中，然后放在一層硅膠上，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。將洗脫液真空濃縮，得到2-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉。
B部分使用實施例27中B部分所述的一般方法，氧化2-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉，得到2.5克5N-氧化-2-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉，黃色固體。
實施例322-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 使用實施例28所述的一般方法，使5N-氧化-2-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉(2.5克)反應(yīng)，形成三氯乙酰胺，然后水解，得到2-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，為淺黃色片狀物，熔點為123-125℃。分析結(jié)果C14H15N3S的計算值％C,65.34；％H,5.87；％N,16.33；實測值％C,64.87；％H,5.79；％N,16.18。
實施例33
5N-氧化-2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分將亞硫酰氯(1.5克)滴加到苯基乙酸(2克)的冷卻二氯甲烷(10毫升)溶液中。讓該混合物在室溫下攪拌1小時，產(chǎn)生含有苯基乙酰氯的溶液。將三乙胺(4.3毫升)加入3-氨基-4-羥基喹啉的二氯甲烷(10毫升)懸浮液中，將所得的混合物放在冰浴冷卻。將苯基乙酰氯溶液滴加到上述的冷卻混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水(10毫升)稀釋所得的稠油狀沉淀物，然后迅速攪拌1小時。過濾反應(yīng)混合物。薄層色譜表明分離的固體和濾液都含有所需的產(chǎn)物。濾液用二氯甲烷和水稀釋。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。將殘余物與先前分離得到的固體合并，用80∶20異丙醇；水重結(jié)晶，得到1.3克N-(4-羥基喹啉-3-基)苯基乙酰胺針狀物，熔點為253-255℃。分析結(jié)果C17H14N2O2的計算值％C,73.37；％H,5.07；％N,10.07；實測值％C,73.16；％H,5.03；％N,10.07。
B部分將五硫化磷(1.6克)加入到N-(4-羥基喹啉-3-基)苯基乙酰胺(1.0克)的吡啶懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流加熱，直到反應(yīng)完全為止。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后用水共沸蒸餾，以除去大多數(shù)吡啶。把殘余物與水混合，用碳酸鈉中和，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉固體。
部分C使用實施例27中B部分所述的一般方法，將2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉(3.3克)氧化，以得到2.1克5N-氧化-2-芐基噻唑并[4,5-e]喹啉，為黃色固體，熔點為185-186℃。分析結(jié)果C17H12N2OS的計算值％C,69.84；％H,4.14；％N,9.58；實測值69.51；％H,4.06；％N,9.55。
實施例34
2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽 將異氰酸三氯乙酰酯(1.2毫升，10.3毫摩爾)加入5N-氧化-2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉(2.0克，6.8毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后濃縮得到粗的N-(2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺。將上述的酰胺溶解在甲醇中。加入甲醇鈉(1當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物放在蒸汽浴上加熱30分鐘，然后讓其冷卻至室溫。過濾分離形成的沉淀，然后懸浮在甲醇和異丙醇的混合物中。加入鹽酸，開始時溶解了所有的固體。然后結(jié)晶出白色固體。過濾分離出上述的物質(zhì)，用異丙醇洗滌，然后干燥，得到1.5克2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽，熔點為152-155℃。分析結(jié)果C17H13N3S.HCl的計算值％C,62.28；％,4.30；％N,12.82；實測值％C,62.05；％H,4.23；％N,12.82。
實施例355N-氧化-8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分將催化劑(0.1克10％鉑/碳(platinum on carbon)加入6-甲基-3-硝基-4-羥基-喹啉(1克)在乙醇(25毫升)和氫氧化銨(0.5毫升)的溶液中。在室溫和氫氣氛下用Parr裝置還原上述的混合物。過濾反應(yīng)混合物，除去催化劑，然后真空濃縮。將殘余物與水混合，并加熱。滴加鹽酸，直到所有的固體溶解為止。向該溶液中加入活性炭。過濾該混合物。在濾液中加入鹽酸(2毫升12N)。重結(jié)晶三次，得到0.50克3-氨基-6-甲基-4-羥基喹啉鹽酸，熔點＞310℃。分析結(jié)果C10H10N2O.HCl的計算值％C,57.02；％H,5.26；％N,13.30；實測值％C,56.92；％H,5.16；％N,13.24。
B部分在3-氨基-6-甲基-4-羥基喹啉鹽酸鹽的二氯甲烷(400毫升)懸浮液加入三乙胺(11.46毫升)。加入丁酰氯(4.46毫升)。將反應(yīng)混合物放在蒸汽浴上加熱30分鐘。溶液用碳酸氫鈉稀釋，然后過濾。濾液用碳酸氫鹽洗滌，然后真空濃縮。殘余物用異丙醇重結(jié)晶，得到半水合3-丁酰氨基-6-甲基-4-羥基喹啉固體，熔點為274-277℃。分析結(jié)果C14H16N2O2.1/2H2O的計算值％C,66.39；％H,6.76；％N,11.06；實測值％C,66.56；％H,6.46:％N,11.03。
C部分將五硫化磷(12.9克)加入半水合3-丁酰氨基-6-甲基-4-羥基喹啉與吡啶的混合物中。將該反應(yīng)混合物回流加熱90分鐘，與冰和碳酸鈉的混合物混合，然后用二氯甲烷萃取。將萃取液真空濃縮。殘余物用甲苯稀釋，然后真空濃縮，得到粗固體。該產(chǎn)物用柱色譜提純，用20％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉黃色固體。
D部分使用實施例7中B部分所述的一般方法，用3-氯過苯甲酸氧化8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉，得到4.19克粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶后，得到2.0克5N-氧化-8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉固體，熔點為143-145℃。分析結(jié)果；C14H14N2OS的計算值％C,65.09；％H,5.46；％N,10.84；實測值％C,64.86；％H,5.40；％N,10.88。
實施例368-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
使用實施例28的一般方法，將5N-氧化-8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉轉(zhuǎn)化成N-(8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺，然后水解得到1.32克8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺結(jié)晶固體，熔點為147-149℃。分析結(jié)果C14H15N3S的計算值％C,63.54；％H,5.87；％N,16.33；實測值％C,64.97；％H,5.76；％N,16.25。
實施例37(4-氨基噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲醇 A部分將三乙胺(7.3毫升)加入3-氨基-4-羥基喹啉(5克)的二氯甲烷(50毫升)懸浮液中。將該混合物放在冰浴中冷卻，然后滴加乙酰氧基乙酰氯(3毫升)。室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌2小時。所得的稠沉淀物用水(10毫升)稀釋，迅速攪拌20分鐘，然后過濾分離。薄層色譜分析表明固體和濾液都含有所需的產(chǎn)物。將濾液真空濃縮。將殘余物與水混合，然后過濾。合并的固體用80∶20異丙醇∶水結(jié)晶，得到N-(4-羥基喹啉-3-基)乙酰氧基乙酰胺，熔點為224-225℃。
B部分使用實施例33中B部分所述的一般方法，使N-(4-羥基喹啉-3-基)乙酰氧基乙酰胺(5.3克)與五硫化磷反應(yīng)，得到2.9克乙酸噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基甲酯固體。
C部分使用實施例27中B部分所述的一般方法，用過乙酸氧化乙酸噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基甲酯，得到乙酸噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基甲酯-5N-氧化物，為棕褐色結(jié)晶固體。
D部分將異氰酸三氯乙酰酯(0.65毫升)加入乙酸噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基甲酯-5N-氧化物(1.0克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后真空濃縮。將殘余物溶解在甲醇中。加入甲醇鈉(1當(dāng)量)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾分離所得的沉淀物，然后干燥，得到0.68克(4-氨基噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲醇白色固體，熔點為247-249℃。分析結(jié)果，C11H9N3OS的計算值％C,57.13；％H,3.92；％N,18.17；實測值％C,56.85；％H,3.96；％N,17.83。
實施例382-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分使3-氨基-4-羥基喹啉(6克)與乙酸酐(8當(dāng)量)一起回流，直到用薄層色譜分析表明反應(yīng)已完全為止。將反應(yīng)混合物冷卻，用冰和水稀釋，用10％氫氧化鈉溶液使其變堿性，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物用柱色譜(用甲醇/乙酸乙酯洗脫硅膠)提純，得到5.1克2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉。
B部分室溫下攪拌含2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(5.0克)、過乙酸(5當(dāng)量)和乙醇的混合物。2小時后加入更多的過乙酸(2當(dāng)量)，然后繼續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物用庚烷共沸蒸餾，得到4.2克5N-氧化-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉。
C部分將異氰酸三氯乙酰酯(3.6毫升)慢慢加入5N-氧化-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(4.0克)和二氯甲烷的冷卻混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌幾小時，然后真空濃縮，得到粗的N-(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺。該產(chǎn)物與氨的甲醇溶液(2M)攪拌，然后攪拌1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物用柱色譜(用乙酸乙酯/己烷洗脫硅膠)提純，得到1.2克2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺固體，熔點為195-197℃。分析結(jié)果C11H9N3O的計算值％C,66.32；％H,4.55；％N,21.09；實測值％C,65.96；％H,4.44；％N,20.68。
實施例392-乙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分使3-氨基-4-羥基喹啉鹽酸鹽(6克)與丙酸酐(8當(dāng)量)一起回流，直到用薄層色譜分析表明反應(yīng)已完全為止。將反應(yīng)混合物冷卻，用冰和水稀釋，用10％氫氧化鈉溶液使其變堿性，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物用柱色譜(用甲醇/乙酸乙酯洗脫硅膠)提純，得到4.0克2-乙基噁唑并[4,5-c]喹啉。
B部分將2-乙基噁唑并[4,5-c]喹啉(3.5克)、過乙酸(4.5毫升32％乙酸溶液)和乙酸甲酯(40毫升)混合，在50℃加熱幾小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物用己烷制成漿料，然后過濾，得到2.5克5N-氧化-2-乙基噁唑并[4,5-c]喹啉固體。
C部分將異氰酸三氯乙酰酯(2毫升)慢慢加入5N-氧化-2-乙基噁唑并[4,5-c]喹啉(2.5克)和二氯甲烷的冷卻混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌幾小時，然后真空濃縮，得到粗的N-(2-乙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺。該產(chǎn)物與氨的甲醇溶液(2M)攪拌，然后攪拌1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物用柱色譜(用乙酸乙酯/己烷洗脫硅膠)提純，得到2-乙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺固體，熔點為175-178℃。分析結(jié)果C12H11N3O的計算值％C,67.59；％H,5.20；％N,19.71；實測值％C,67.19；％H,4.86；％N,20.43。
實施例405N-氧化-2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉 A部分將3-氨基-4-羥基喹啉鹽酸鹽(1.97克，10.0毫摩爾)、三乙胺(1.01克，10.1毫摩爾)和戊酸酐(9.3克，50.0毫摩爾)混合在一起，然后加熱回流18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒在冰上。用10％氫氧化鈉溶液將混合物的pH值調(diào)節(jié)到12。將該混合物攪拌到全部冰熔化為止，然后用乙醚萃取。合并醚萃取物，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮產(chǎn)生棕褐色的固體。該固體用快速色譜(flash chromatograph)(用3∶2乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫)提純，產(chǎn)生1.45克2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉。
B部分攪拌下將過乙酸(1.6克，6.8毫摩爾32％乙酸溶液)加入2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉(1.4克，6.2毫摩爾)的乙醇(50毫升)溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3天，然后用飽和碳酸鉀溶液猝滅。分層。將有機層真空濃縮，得到棕褐色固體。用乙醚將該固體制成漿料，然后過濾，得到0.6克5N-氧化-2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉，熔點為120-121℃。分析結(jié)果C14H14N2O2的計算值％C,69.41；％H,5.82；％N,11.56；實測值％C,69.22；％H,5.76；％N,11.59。
實施例412-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
在氮氣氛和攪拌下，將異氰酸三氯乙酰酯(0.6克，3.40毫摩爾)加入5N-氧化-2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉(0.55克，2.27毫摩爾)的無水二氯甲烷(20毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下保持2小時，然后真空濃縮，得到粗的N-(2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺油狀物。將該油狀物溶在甲醇(25毫升)中。在該溶液中加入甲醇鈉(0.49克25％溶液，2.27毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流加熱2小時，然后真空濃縮。把殘余物加入乙酸乙酯中，用水洗滌。乙酸乙酯層真空濃縮，產(chǎn)生橙色油狀物。該固體用快速色譜提純兩次，第一次用乙酸乙酯洗脫，第二次用30％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到0.15克2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，熔點為96-98℃。分析結(jié)果C14H15N3O的計算值％C,69.69；％H,6.27；％N,17.41；實測值％C,69.23；％H,6.06；％N,17.07。
實施例422-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4,8-二胺 將硝酸鉀(0.46克，4.52毫摩爾)加入2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1克，4.11毫摩爾，實施例12)的硫酸(10毫升)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后倒在冰上，用氫氧化銨中和(pH=7)，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到1克的黃色固體。該固體用異丙醇/水重結(jié)晶后得到0.84克8-硝基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉黃色固體，熔點為228-230℃。分析結(jié)晶C13H12N4O2S的計算值％C,54.15；％H,4.20；％N,19.43；實測值％C,54.22；％H,4.05；％N,19.04。
B部分將催化劑(0.13克鈀碳)加入8-硝基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.31克)的乙醇溶液中。氫氣氛下將該混合物放在Parr裝置上還原。過濾反應(yīng)混合物，除去催化劑，濾餅再用附加的乙醇洗滌。50℃將濾液真空濃縮，然后在氮氣下干燥，得到2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4,8-二胺黃色結(jié)晶固體，熔點為190-192℃。分析結(jié)果；C13H14N4S的計算值％C,60.44；％H,5.46；％N,21.69；實測值％C,60.11；％H,5.45；％N,21.96。
實施例432-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分將3-氨基-4-羥基喹啉鹽酸鹽(1.97克，10.0毫摩爾)、丁酸酐(3.15克，20毫摩爾)和吡啶(25毫升)的混合物加熱回流過夜。然后把反應(yīng)混合物冷卻，并倒在冰上。用1N氫氧化鈉水溶液使混合物變成堿性(pH=11)，然后用乙醚萃取(3×100毫升)。過濾除去沉淀物。合并乙醚萃取物，用硫酸鎂干燥，然后濃縮得到1.1克2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉灰白色固體。
B部分攪拌下將3-氯過苯甲酸(1.0當(dāng)量％60溶液)加入2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉(1.0克，4.7毫摩爾)氯仿(30毫升)溶液中。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用飽和碳酸鉀溶液猝滅。分層。水層用二氯甲烷萃取。合并有機層，然后濃縮。所得的粗產(chǎn)物用快速色譜(用8∶2乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫)提純，得到1.0克5N-氧化-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉棕褐色固體。
C部分攪拌下將異氰酸三氯乙酰酯(0.9克，5.25毫摩爾)加入到5N-氧化-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉(0.8克，3.5毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時，然后真空濃縮，得到N-(2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗產(chǎn)物。將該酰胺溶解在甲醇(50毫升)中，然后與甲醇鈉(1.0當(dāng)量25％甲醇溶液)混合，加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物放入乙醚和水中。分離乙醚層，并加以濃縮，得到棕褐色固體。該固體用兩根柱進行閃蒸色譜提純(第一根柱用8∶2乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫；第二根柱用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫)，得到0.1克2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺黃色固體，熔點為159.0-160.0℃。分析結(jié)果C13H13N3O的計算值％C,68.71；％H,5.77；％N,18.49；實測值％C,68.03:％H,5.77:％N,18.14。
實施例448-溴-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 將2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.0克，0.41毫摩爾)與乙酸(15毫升)混合，然后加熱至60℃。滴加溴(0.10毫升，1.94毫摩爾)，然后在60℃將反應(yīng)混合物攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，過濾分離出形成的沉淀物，得到0.25克8-溴-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺黃色固體，熔點為177-180℃。分析結(jié)果C13H12BrN3S的計算值％C,48.46；％H,3.75；％N,13.04；實測值％C,47.98；％H,3.95；％N,12.70。
實施例457-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分將乙氧基甲基丙二酸二乙酯(37.8毫升，187毫摩爾)和間甲苯胺(20.0毫升，187毫摩爾)混合，然后在100℃加熱3小時左右。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并固化。加入道氏熱載體(Dowtherm)A(350毫升)，然后將反應(yīng)混合物回流加熱30分鐘左右。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾分離形成的沉淀物，用丙酮淋洗，干燥后得到33克4-羥基-7-甲基-3-喹啉甲酸乙酯棕褐色粉末。
B部分4-羥基-7-甲基-3-喹啉甲酸乙酯(32克，138毫摩爾)懸浮在氫氧化鈉(500毫升10％水溶液)中，然后加熱回流30分鐘左右。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用濃鹽酸進行酸化。過濾分離形成的沉淀物，用水充分淋洗，然后放在烘箱中干燥中得到4-羥基-7-甲基-3-喹啉甲酸(28克)。一部分(2克)用N,N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶兩次，得到蓬松白色固體，熔點為264-265℃。分析結(jié)果C11H9NO3的計算值％C,65.02；％H,4.46；％N,6.89；實測值％C,65.22；％H,4.42；％N,6.88。
C部分將4-羥基-7-甲基-3-喹啉甲酸(32克)放在一個圓底燒瓶中，然后放在310℃的伍德合金浴中加熱幾分鐘，直到所有的固體熔化成淡棕色粘性液體和幾乎沒有氣泡產(chǎn)生為止。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。粗的固體產(chǎn)物用乙酸乙酯/乙醇重結(jié)晶，得到9.8克7-甲基-4羥基喹啉。在重結(jié)晶過程中，一部分固體沒有溶解，過濾分離出這部分固體，然后重結(jié)晶得到1.1克7-甲基-4羥基喹啉黃棕褐色片狀體，熔點為233-235℃。分析結(jié)果C10H9NO的計算值％C,75.45；％H,5.70；％N,8.80；實測值％C,75.23；％H,5.54；％N,8.76。
D部分在熱(125℃)的7-甲基-4-羥基喹啉(10.5克)的丙酸(125毫升)溶液中慢慢加入硝酸(6毫升70％)。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時左右，然后讓其冷卻至室溫。過濾分離所得的沉淀物，用乙醇和水充分淋洗，然后干燥，得到6.9克7-甲基-3-硝基-4羥基喹啉淡黃色固體。
E部分將7-甲基-3-硝基-4-羥基喹啉(11.8克，58毫摩爾)、甲醇(約300毫升)、氫氧化銨(50毫升)和鈀碳(1克10％)混合。在35-40psi(2.4-2.8千克/厘米)氫氣氛下把上述的混合物放在Parr裝置上1小時左右。通過一層Celite助濾劑過濾反應(yīng)混合物。濾餅用甲醇充分淋洗。濾液用活性炭處理，然后真空濃縮，得到蓬松淡綠色固體。將該物質(zhì)與乙腈研制，得到8.5克3-氨基-7-甲基-4羥基喹啉。
F部分在氮氣氛下，將三乙胺(0.71毫升，5.1毫摩爾)加入到3-氨基-7-甲基-4羥基喹啉(800毫克，4.6毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)懸浮液中。加入丁酰氯(0.53毫升，5.1毫摩爾)。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時左右。用薄層色譜分析(用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫硅膠)表明還有原料。將該反應(yīng)混合物加熱回流，然后不注意地讓其干燥，歷時30分鐘左右。加入更多的溶劑，對該反應(yīng)混合物再加熱回流1小時。這時用薄層色譜分析表明已沒有原料存在。過濾分離形成的沉淀物，然后用二氯甲烷和水淋洗，得到650毫克N-(4-羥基-7-甲基喹啉-4-基)丁酰胺淡粉紅-棕褐色固體。
G部分在氮氣氛下，將五硫化磷(1.15克，2.6毫摩爾)加入N-(4-羥基-7-甲基喹啉-4-基)丁酰胺(630毫克，2.6毫摩爾)與吡啶(20毫升)的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流。反應(yīng)混合物變成亮黃色，所有的固體溶解在溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱回流2小時左右，然后讓其冷卻至室溫。用水、碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。有機層用飽和硫酸銅處理，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮得到油狀物。將該油狀物放在高真空下干燥，得到410毫克7-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉橙色固體。
H部分將3-氯過苯甲酸(2.4克57-86％)加入7-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(2克)和氯仿(100毫升)的混合物中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。用薄層色譜分析表明已沒有原料存在，但顯示有兩種產(chǎn)物。在室溫下將反應(yīng)混合物再攪拌1小時，然后用二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層用硫酸鎂干燥，真空干燥后得到棕黃色油狀物。將該油狀物高真空干燥，得到2.1克5N-氧化-7-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉固體。
Ⅰ部分在氮氣氛下，將異氰酸三氯乙酰酯(1.4毫升，12.1毫摩爾)加入5N-氧化-7-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(2.1克，8.1毫摩爾)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中。將形成的深棕色溶液在室溫下攪拌2小時左右。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，得到N-(7-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺油狀物。將該油狀物與甲醇和甲醇鈉(1.9毫升25％甲醇溶液，8.1毫摩爾)混合，然后在室溫下攪拌1小時。過濾分離所得的沉淀物，然后用異丙醇重結(jié)晶兩次，得到500毫克7-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺黃褐色粉末，熔點為186-187℃。分析結(jié)果C14H15N3S的計算值％C,65.34；％H,5.87；％N,16.33；實測值％C,64.95；％H,5.77；％N,16.08。
實施例462-丁基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分在氮氣氛下，將3-氨基-7-甲基-4-羥基喹啉(5克，28.7毫摩爾)和戊酸酐(28毫升，143.5毫摩爾)的混合物加熱回流約20小時。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用10％氫氧化鈉溶液使其變成堿性，在室溫下再攪拌1小時。用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物。萃取液用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到深棕色的液體。該液體用柱色譜(用3∶2乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫硅膠)提純，得到4.7克暗棕色半固體。取一部份(約700毫克)用色譜純化(硅膠，用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到2-丁基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉，熔點為52-55℃。分析結(jié)果C15H16N2O的計算值％C,74.97；％H,6.71；％N,11.66；實測值％C,74.80；％H,6.73；％N,11.53。
B部分在2-丁基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(3.9克，16.2毫摩爾)的氯仿(100毫升)溶液中加入3-氯過苯甲酸(4.6克57-86％)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。用碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到4.2克5N-氧化-2-丁基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉深橙棕色油狀物。
C部分在氮氣氛下，將異氰酸三氯乙酰酯(2.9毫升，24毫摩爾)加入5N-氧化-2-丁基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(4.2克，16毫摩爾)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時左右，然后真空濃縮。所得的殘余物溶在甲醇中，然后與甲醇鈉(3.7毫升25％甲醇溶液，16毫摩爾)混合。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。蒸發(fā)掉甲醇，用柱色譜提純所得的殘余物(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫硅膠)，得到棕色固體。該固體用乙腈重結(jié)晶，得到550毫克2-丁基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺棕褐色細針狀物，熔點為187-188℃。分析結(jié)果C15H17N3O+0.1H2O的計算值％C,70.07；％H,6.74；％N,16.34；實測值％C,70.07；％H,6.49；％N,16.58。
實施例477-甲基-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分在氮氣氛下，將3-氨基-7-甲基-4-羥基喹啉(3.4克，20毫摩爾)和丁酸酐(16毫升)的混合物加熱回流過夜。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒在冰上。用10％氫氧化鈉溶液將該混合物的pH值調(diào)節(jié)至12。然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物中仍含有酸酐，因此將其與10％氫氧化鈉混合，在室溫下再攪拌1小時。混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，真空濃縮后得到棕色的油狀物。該油狀物用柱色譜(用3∶2乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫硅膠)提純，得到3.1克2-丙基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉淺棕色油狀物。放置時固化，熔點為65-68℃。分析結(jié)果C14H14N2O的計算值％C,74.31；％H,6.24；％N,12.38；實測值％C,73.69；％H,6.07；％N,12.15。
B部分在2-丙基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(3.克)的氯仿(100毫升)溶液中加入3-氯過苯甲酸(3.8克57-86％)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物兩次，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到3.1克5N-氧化-2-丙基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉淡橙色固體。
C部分在氮氣氛下，將異氰酸三氯乙酰酯(2.3毫升，19.2毫摩爾)加入5N-氧化-2-丙基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(3.1克，12.8毫摩爾)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時左右，然后真空除去溶劑。在所得的橙色殘余物加入甲醇(100毫升)，然后加入甲醇鈉(2.9毫升25％甲醇溶液，12.8毫摩爾)混合。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。過濾分離形成的沉淀物，然后用異丙醇重結(jié)晶，得到450毫克2-丙基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺白色固體，熔點為188-189℃。分析結(jié)果C14H15N3O+0.2H2O的計算值％C,68.66；％H,6.34；％N,17.16；實測值％C,68.44；％H,6.11；％N,17.42。
實施例487-氟-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分在氮氣氛下，將3-氟苯胺(50.0克，0.45摩爾)與乙氧基甲基丙二酸二乙酯(91毫升，0.45摩爾)混合，然后在100℃加熱3小時左右。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并固化。加入道氏熱載體A(200毫升)，然后在240℃將反應(yīng)混合物加熱4小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾分離形成的沉淀物，用己烷洗滌，真空烘箱中干燥后得到71.5克7-氟-4-羥基-3-喹啉甲酸乙酯。
B部分將7-氟-4-羥基-3-喹啉甲酸乙酯(65克，0.28摩爾)在10％氫氧化鈉溶液(250毫升)中的懸浮液加熱回流3小時。期間形成溶液。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在真空下用濾紙過濾。濾液用濃鹽酸酸化。收集形成的沉淀物，用水洗滌，然后干燥，得到53.5克7-氟-4-羥基-3-喹啉甲酸白色固體。
C部分將7-氟-4-羥基-3-喹啉甲酸(25克)放在一個圓底燒瓶中，然后在330-350℃加熱。期間釋放出二氧化碳，該化合物開始液化。2分鐘后，再加入25克7-氟-4-羥基-3-喹啉甲酸。繼續(xù)加熱4-6分鐘，這時不再揮發(fā)出二氧化碳。讓該溶液冷卻至室溫。過濾分離形成的固體，得到35.6克7-氟-4-羥基喹啉粉紅色固體。
D部分在熱(125℃)的7-氟-4-羥基喹啉(35克，214毫摩爾)的丙酸(200毫升)溶液中加入硝酸(20毫升70％)。在125℃將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時左右，然后讓其冷卻至室溫。過濾分離所得的黃色沉淀物，用水，然后用乙醇淋洗，用N,N-二甲基甲酰胺/水重結(jié)晶，得到18克7-氟-3-硝基-4羥基喹啉。
E部分在約30psi(2.1千克/厘米2)的氫氣氛下把含7-氟-3-硝基-4羥基喹啉(17克，81.7毫摩爾)、氫氧化銨(80毫升)、甲醇(200毫升)和鈀碳(1克10％)的混合物放在Parr裝置上1小時。過濾反應(yīng)混合物，除去催化劑。濾液用活性炭處理，然后真空濃縮，得到深褐色固體。烘箱中干燥，這種固體變成非常深的棕色。將該固體溶解在甲醇中，然后加入鹽酸乙醚溶液。幾乎立即形成灰色沉淀。室溫下將此懸浮液攪拌幾小時。過濾分離沉淀物，用乙醚充分淋洗，得到6.6克3-氨基-7-氟-4羥基喹啉鹽酸。
F部分在氮氣氛下，將3-氨基-7-氟-4羥基喹啉鹽酸(3.4克，19.1毫摩爾)、三乙胺(2.9毫升，21.0毫摩爾)和丁酸酐(15.6毫升，95.5毫摩爾)混合后，加熱回流18小時左右。將該反應(yīng)混合物倒在冰上，用10％氫氧化鈉溶液將其調(diào)節(jié)至堿性(pH12)。攪拌所得的懸浮液，直到所有的冰熔化為止。然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮得到油狀物。用柱色譜提純油狀物(先二氯甲烷洗脫硅膠，然后用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到2.6克7-氟-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉淺棕色固體。
G部分將7-氟-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉(2.6克，11.3毫摩爾)、3-氯過苯甲酸(3.3克57-86％)和氯仿(90毫升)混合在一起，然后在室溫下攪拌3小時左右。用薄層色譜分析(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫硅膠)表明還有原料存在。再加入0.5當(dāng)量的3-氯過苯甲酸，然后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時。這時，薄層色譜分析表明已沒有原料存在。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后碳酸氫鈉洗滌兩次。有機層用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到2.8克5N-氧化-7-氟-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉棕黃色油狀固體。
H部分在氮氣氛下，把異氰酸三氯乙酰酯(2.0毫升，17.0毫摩爾)加入5N-氧化-7-氟-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉(2.8克，11.3毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后真空下除去二氯甲烷。將殘余物溶解在甲醇中，然后與氫氧化鈉(2.4毫升25％甲醇溶液，11.3毫摩爾)混合。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后過濾除去少量的固體物質(zhì)。將濾液真空濃縮。殘余物溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到棕色的油狀物。該油狀物用柱色譜(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫硅膠)，得到淺棕色粘性固體。該物質(zhì)用乙腈重結(jié)晶后得到200毫克7-氟-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鐵銹色粉末，熔點為184-187℃。分析結(jié)果C13H12FN3O的計算值％C,63.67；％H,4.93；％N,17.13；實測值％C,63.43；％H,4.57；％N,16.74。
實施例497-氟-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分在氮氣氛下，將三乙胺(6.4毫升，46.2毫摩爾)加入3-氨基-7-氟-4-羥基喹啉(3克，14.0毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)懸浮液中。室溫下滴加丁酰氯(1.6毫升，15.4毫摩爾)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時。加入碳酸氫鈉水溶液，然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時左右。過濾形成的二相混合物，除去固體。用乙醚淋洗所得的固體，得到淡粉紅色粉末。真空濃縮四氫呋喃層，得到深粉紅色固體。用乙醚研制該固體，然后放在烘箱中干燥。合并固體，得到3.0克N-(7-氟-4-羥基喹啉-3-基)丁酰胺。300毫克試樣用乙酸乙酯/乙醇重結(jié)晶，得到淡灰色蓬松固體，熔點為306-308℃。分析結(jié)果C13H13FN2O2的計算值％C,62.90；％H,5.28；％N,11.28；實測值％C,62.95；％H,5.34；％N,11.14。
B部分在氮氣氛下，將五硫化磷(4.7克，10.5毫摩爾)加入N-(7-氟-4-羥基喹啉-3-基)丁酰胺(2.6克，10.5毫摩爾)和吡啶(80毫升)的混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱回流2小時，然后讓其冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉/二氯甲烷萃取。分離有機層，用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到鐵銹色固體。該物質(zhì)用甲醇重結(jié)晶，得到1.8克7-氟-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉鐵銹色片狀針形物。
C部分將3-氯過苯甲酸(2.1克57-86％)加入7-氟-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.8克，7.3毫摩爾)的氯仿(50毫升)溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物。用薄層色譜(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫硅膠)分析表明還有原料存在，所以再加入0.5當(dāng)量的3-氯過苯甲酸。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到1.8克5N-氧化-7-氟-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉淡橙色固體。
D部分在氮氣氛下，將異氰酸三氯乙酰酯(1.2毫升，10.4毫摩爾)加入5N-氧化-7-氟-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.8克，6.9毫摩爾)和二氯甲烷(50毫升)的混合物中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后真空濃縮，得到N-(7-氟-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺橙色油狀物。將油狀物溶解在甲醇中，然后與甲醇鈉(1.5毫升25％甲醇溶液)混合。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時。過濾分離形成的沉淀物，然后先用乙腈重結(jié)晶，然后用甲醇重結(jié)晶，得到1.1克7-氟-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺棕褐色粉末，熔點為192.5-193.5℃。分析結(jié)果C13H12FN3S的計算值％C,59.75；％H,4.63；％N,16.08；實測值％C,59.55；％H,4.69；％N,16.12。
實施例502-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分在氮氣氛下，100℃將3-三氟甲基苯胺(40毫升，0.32毫摩爾)和乙氧基甲基丙二酸二乙酯的混合物加熱3小時。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。這時該溶液凝固成102克2-{[3-三氟甲基苯氨基]亞甲基)丙二酸二乙酯米色固體。
B部分在氮氣氛下，將2-{[3-三氟甲基苯氨基]亞甲基)丙二酸二乙酯(80克，0.24摩爾)和道氏熱載體A的混合物加熱至240℃，然后攪拌3小時。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后再攪拌16小時。過濾分離固體，然后用己烷進行洗滌，得到47.5克4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉甲酸乙酯灰白色固體。
C部分將4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉甲酸乙酯(43.4克，0.521毫摩爾)和10％氫氧化鈉溶液(150毫升)的混合物加熱回流。大多數(shù)酯不溶解，所以在1小時內(nèi)加入甲醇(150毫升)，以促進溶解。回流2小時后，形成溶液。將該溶液再回流2小時，然后讓其冷卻至室溫，過夜。減壓蒸餾掉甲醇，所得的水溶液用濃鹽酸酸化。過濾分離所得的沉淀物，用水洗滌，然后放在120℃真空烘箱中干燥24小時，得到38.5克4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉甲酸白色固體。
D部分在一個圓底燒瓶中加入4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉甲酸(34.1克，0.132摩爾)，然后放在伍德合金浴中加熱5分鐘。期間觀察到有二氧化碳揮發(fā)出來，且該化合物由固體變成液體。5分鐘后，注意到不再揮發(fā)出氣體。因此，從上述伍德合金浴中取出燒瓶，讓其冷卻至室溫。過濾分離形成的固體，得到27.75克7-三氟甲基-4-羥基喹啉。
E部分將7-三氟甲基-4-羥基喹啉(22.7克，0.106摩爾)和丙酸(106毫升)的混合物加熱至120℃。滴加入硝酸(10毫升70％)，繼續(xù)加熱2小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾分離形成的沉淀物，然后用水和乙醚洗滌，得到13.3克3-硝基-7-三氟甲基-4-羥基喹啉灰白色固體。
F部分在一個Parr燒瓶中加入甲醇(40毫升)、氫氧化銨(10毫升)、3-硝基-7-三氟甲基-4-羥基喹啉(12.8克，49.6毫摩爾)和鈀碳(1.0克10％)。在40psi(2.8千克/厘米2)的氫氣氛下將該混合物放在Parr裝置上4小時。過濾該混合物，然后用甲醇和二氯甲烷洗滌。對合并的有機層進行真空濃縮，得到綠色固體。將該固體溶解在甲醇中，然后與1N鹽酸的無水乙醚(150毫升)溶液混合。幾乎立即形成沉淀物。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時。過濾分離沉淀物，用乙醚洗滌，然后放在80℃真空烘箱中干燥，得到9.3克3-氨基-7-三氟甲基-4-羥基喹啉鹽酸鹽灰白色固體。
G部分將丁酰氯(1.5毫升，14.5毫摩爾)滴加到3-氨基-7-三氟甲基-4-羥基喹啉鹽酸鹽(3.5克，13.2毫摩爾)、三乙胺(6.1毫升，43.6毫摩爾)和無水四氫呋喃(30毫升)的混合物中。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時。加入少量的碳酸氫鈉水溶液，將該反應(yīng)混合物再攪拌0.5小時。真空蒸餾掉四氫呋喃。用乙醚攪拌形成的固體，過濾分離，用水和乙醚洗滌，然后放在80℃的真空烘箱中干燥過夜，得到3.3克N-[4-羥基-7-三氟甲基-4-羥基喹啉-3-基]丁酰胺米色固體。
H部分將N-[4-羥基-7-三氟甲基-4-羥基喹啉-3-基]丁酰胺(3.0克，10.05毫摩爾)、五硫化磷(4.5克，10.05毫摩爾)和吡啶(30毫升)的混合物加熱回流6小時。然后該溶液冷卻至室溫，再用二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離有機層，用水和鹽水洗脫，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到黃色固體。該固體用己烷研制，然后過濾分離，得到1.7克2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4,5-c]喹啉棕褐色固體。將己烷濾液濃縮后得到0.6克額外產(chǎn)物，為黃色固體。
Ⅰ部分將3-氯過苯甲酸(1.93克，6.88摩爾)加入到2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(2.0克，6.75毫摩爾)和氯仿(30毫升)的混合物中。將所得的溶液攪拌24小時。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，然后用二氯甲烷進行萃取。分離有機層，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到1.98克5N-氧化-2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4,5-c]喹啉。
J部分在氮氣氛下，將異氰酸三氯乙酰酯(0.75毫升，6.24毫摩爾)加入到5N-氧化-2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4,5-c]喹啉(1.3克，4.16毫摩爾)和無水二氯甲烷(20毫升)的混合物中。室溫下將所得的溶液攪拌16小時。減壓蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物溶解在甲醇(40毫升)中，然后與甲醇鈉(1.43毫升25％甲醇溶液，6.24毫摩爾)混合。室溫下將所得的溶液攪拌16小時。這時形成沉淀物。過濾分離沉淀物，用少量的甲醇洗滌，然后放在80℃的真空烘箱中干燥16小時，得到0.96克2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺白色固體，熔點為215-16℃。分析結(jié)果C14H12F3N3S的計算值％C,54.01；％H,3.89；％N,13.50；實測值％C,53.82；％H,3.66；％N,13.37。
實施例515N-氧化-2-甲磺酰基噻唑并[4,5-c]喹啉 A部分將N4-(2-甲基丙基)喹啉-3,4-二胺(5.4克，25毫摩爾)與二硫化碳(9毫升，150毫摩爾)和乙醇(55毫升)混合，然后放在蒸汽浴上加熱回流2小時。過濾分離形成的沉淀物，用乙醇洗滌，然后空氣干燥，得到4.4克粗產(chǎn)物。將一部分(1克)溶解在熱的稀氫氧化鈉溶液中，然后用乙酸重新沉淀。趁熱過濾分離沉淀物，用己烷洗滌，然后空氣干燥后得到2-巰基噻唑并[4,5-c]喹啉固體，熔點為282-284℃。分析結(jié)果C10H6N2S2的計算值％C,55.02；％H,2.77；％N,12.83；實測值％C,54.96；％H,2.69；％N,12.74。
B部分將甲醇鈉(15.8毫升25％甲醇溶液，69毫摩爾)和甲基碘(3.9毫升，63毫摩爾)加入到2-巰基噻唑并[4,5-c]喹啉(13.65克，63毫摩爾)的甲醇(160毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物放在蒸汽浴上加熱1小時。真空蒸餾掉溶劑。用水將所得的淡黃綠色固體制成漿料，過濾分離，用水洗滌，得到9.8克粗產(chǎn)物。一部分(1克)用甲醇重結(jié)晶，得到2-甲硫基噻唑并[4,5-c]喹啉固體，熔點為116-119℃。分析結(jié)果C11H8N2S2的計算值％C,56.87；％H,3.47；％N,12.06；實測值％C,57.09；％H,3.57；％N,12.04。
C部分將過乙酸(27.8毫升32％,132毫摩爾)加入2-甲硫基噻唑并[4,5-c]喹啉(7.7克，33毫摩爾)和乙酸(100毫升)的混合物中。在60℃將反應(yīng)混合物加熱4小時左右，然后在室溫下放置過夜。過濾分離所得的黃色沉淀物，得到5.6克粗產(chǎn)物。真空濃縮所得的濾液，然后用甲苯(100毫升)稀釋殘余物。真空蒸餾掉甲苯，得到另外4克粗產(chǎn)物。一部分(1克)用N,N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得到5N-氧化-2-甲基磺酰基噻唑并[4,5-c]喹啉黃色固體，熔點為245-247℃。分析結(jié)果C11H8N2O3S2的計算值％C,47.13；％H,2.88；％N,9.99；實測值％C,47.08；％H,3.08；％N,10.14。
實施例525N-氧化-2-(4-嗎啉代)噻唑并[4,5-c]喹啉 將5N-氧化-2-甲基磺?；邕虿4,5-c]喹啉(2.5克，8.9毫摩爾)和嗎啉(約50毫升)混合后放在蒸汽浴上加熱9小時。過濾分離形成的沉淀物，得到0.9克黃色粗產(chǎn)物固體。將濾液放在冰浴中冷卻。過濾分離形成的沉淀物，得到0.8克黃色粗產(chǎn)物固體。將兩批產(chǎn)物合并在一起，然后將一部分(0.5克)用甲醇重結(jié)晶，得到5N-氧化-2-(4-嗎啉代)噻唑并[4,5-c]喹啉固體，熔點為241-242℃。C14H13N3O2S的計算值％C,58.52；％H,4.56；％N,14.62；實測值％C,58.24；％H,4.38；％N,14.43。
實施例532-(4-嗎啉代)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 將氫氧化銨(18毫升)加入5N-氧化-2-(4-嗎啉代)噻唑并[4,5-c]喹啉(1.2克，4.2毫摩爾)和二氯甲烷(24毫升)的混合物中。將該混合物冷卻，然后慢慢加入甲苯磺酰氯(0.88克，4.6毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢柽^夜。分離有機相，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到黃色粗產(chǎn)物固體。該產(chǎn)物用柱色譜提純，然后溶解在鹽酸中，重新用氫氧化鈉沉淀，過濾分離沉淀物，然后用甲醇重結(jié)晶兩次，得到0.26克2-(4-嗎啉代)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺固體，熔點為225-227℃。分析結(jié)果C14H14N4OS的計算值％C,58.72；％H,4.93；％N,19.57；實測值％C,58.47；％H,4.63；％N,19.23。
實施例542-(1-吡咯烷基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 將5N-氧化-2-甲磺?；邕虿4,5-c]喹啉(2.5克，8.9毫摩爾)和吡咯烷(70毫升左右)混合，然后放在蒸汽浴上回流3天。過濾分離形成的黃色沉淀，得到0.4克5N-氧化-2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4,5-c]喹啉。濾液放在冰浴中冷卻，過濾分離形成的沉淀，得到0.7克5N-氧化-2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4,5-c]喹啉黃色固體。合并兩批產(chǎn)物。
B部分將氫氧化銨(12毫升)加入5N-氧化-2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4,5-c]喹啉(0.8克，2.95毫摩爾)和二氯甲烷(50毫升)的混合物中。將該混合物冷卻后慢慢加入甲苯磺酰氯(0.6克，3.2毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后真空濃縮，得到黃色固體粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物用快速柱色譜提純，然后用熱甲醇制成漿料，冷卻，過濾分離，得到0.14克2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺固體，熔點為259-261℃。分析結(jié)果C14H14N4S的計算值％C,62.20；％H,5.22；％N,20.49；實測值％C,61.76；％H,5.25；％N,20.72。
實施例551-羥基-2-萘甲酸2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 將2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(3.0克，12.3毫摩爾)和1-羥基-2-萘甲酸(2.3克，12.3毫摩爾)分別溶解在甲醇中，必要時使用二氯甲烷。將兩種溶液合并，減少所得溶液的體積。過濾分離所得的沉淀物，得到3.6克1-羥基-2-萘甲酸2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺無色結(jié)晶固體，熔點為185-189℃(分解)。分析結(jié)果C24H21N3O3S的計算值％C,66.80；％H,4.9l；％N,9.74；實測值％C,66.71；％H,5.07；％N,9.78。
實施例563-羥基-2-萘甲酸2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 將3-羥基-2-萘甲酸(1.9克，10毫摩爾)的甲醇(30毫升)溶液加入到2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(2.4克，l0毫摩爾)的熱甲醇(70毫升)溶液中。馬上形成沉淀物。將混合物再加熱5分鐘，然后讓其冷卻至室溫。過濾分離沉淀物，用甲醇洗滌，干燥后得到4.0克棕褐色粉末產(chǎn)物。該產(chǎn)物用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶，得到3.2克3-羥基-2-萘甲酸2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺白色粉末。C24H21N3O3S的計算值％C,66.80；％H,4.91；％N,9.74；實測值％C,66.28；％H,4.92；％N,9.59。
實施例575N-氧化-2-丁基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘 A部分將含有3-硝基-4-羥基[1,5]二氮雜萘(7.5克)、甲醇(200毫升)、氫氧化銨(50毫升)和5％鈀碳(0.75克)的混合物放在Parr裝置上6小時。過濾反應(yīng)混合物，除去催化劑，然后用Celite助濾劑過濾第二次。真空濃縮濾液，得到6.1克3-氨基-4-羥基[1,5]二氮雜萘棕色固體。
B部分將戊酰氯(4.3克，35毫摩爾)滴加入3-氨基-4-羥基[1,5]二氮雜萘(5.2克，32毫摩爾)的吡啶(100毫升)懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時。除去吡啶。將所得的沉淀物收集在熱水中，然后讓其冷卻。過濾分離形成的灰色沉淀，用熱水充分洗滌，然后放在烘箱中干燥，得到2.3克N-(4-羥基[1,5]二氮雜萘-3-基)戊酰胺灰色固體。
C部分將五硫化磷(4.2克，9.4毫摩爾)加入到N-(4-羥基[1,5]二氮雜萘-3-基)戊酰胺(2.3克，9.4毫摩爾)的吡啶(150毫升)懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時。除去吡啶。所得的殘余物收集在水、10％碳酸鈉和10％氫氧化鈉(用足以將pH調(diào)節(jié)到＞8的用量)的混合物中，然后用二氯甲烷洗滌兩次。合并二氯甲烷萃取物，用鹽水洗滌，干燥，然后真空濃縮。殘余物用甲苯稀釋，然后真空濃縮，得到2克黑色漿料。該粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到1.4克2-丁基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘琥珀色液體。高分辨率質(zhì)譜(EL):C13H13N3S(M+)243.0830；實測值243.0825。
D部分將3-氯過苯甲酸(1.1克，57-86％)的氯仿(50毫升)溶液穩(wěn)定地流入2-丁基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘(1.4克，5.8毫摩爾)的氯仿(100毫升)溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時，然后用二氯甲烷稀釋，用10％氫氧化鈉洗兩次，用鹽水洗滌，干燥和真空蒸餾，得到淡黃色漿料。該漿料放置時固化。該固體用硅膠柱色譜提純，得到1.2克淡黃色固體。該固體用石油醚(15毫升)和己烷(100毫升)重結(jié)晶，得到5N-氧化-2-丁基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘，熔點為65-69℃。分析結(jié)果C13H13N3OS:％C,60.21；％H,5.05；％H,5.05；％N,16.20；實測值％C,60.43；％H,5.17；％N,16.18。高分辨質(zhì)譜(E1):C13H13N3OS(M+)的計算值259.0779；實測值259.0789。
實施例582-丁基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘-4-胺 將5N-氧化2-丁基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘(0.5克，1.9毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液放在冰浴中冷卻。滴加異氰酸三氯乙酰酯(0.4克，2.1毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌8小時。加入足量的氨甲醇溶液，使反應(yīng)混合物變成堿性，然后讓其放置過夜。再用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用10％氫氧化鈉溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌，干燥和真空干燥，得到0.6克淡黃色固體。該產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，然后用乙腈(8毫升)重結(jié)晶，得到0.15克2-丁基-4-氨基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘白色結(jié)晶固體，熔點為136-138℃。分析結(jié)果C13H14N4S的計算值％C,60.44；％H,5.46；％N,21.69；實測值％C,60.12；％H,5.42；％N,21.51。高分辨率質(zhì)譜(E1)C13H14N4S(M+)的計算值258.0941；實測值258.0939。CDCl3中的NMR化學(xué)位移值(ppm)8.637 dd(1H,J=3.6；1.2Hz),8.048 dd(1H,J=8.5,1.2Hz),7.486 dd(1H,J=8.5；3.6Hz),5.691 bs(2H),3.196t(2H,J=7Hz),1.918五重峰(2H,J=7Hz),1.508六重峰(2H,J=7Hz)；1.003t(3H,J=7Hz)。
實施例595N-氧化-2-丙基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘 A部分使用實施例57中B部分所述的一般方法，使3-氨基-4-羥基[1,5]二氮雜萘(1.8克，11.2毫摩爾)與丁酰氯(1.3克，12.3毫摩爾)反應(yīng)，得到1.2克N-(4-羥基-[1,5]二氮雜萘-3-基)丁酰胺，為炭狀灰色固體，熔點＞360℃。
B部分使用實施例57中C部分所述的一般方法，使N-(4-羥基-[1,5]二氮雜萘-3-基)丁酰胺(1.2克，5.2毫摩爾)與五硫化磷(2.3克，5.2毫摩爾)反應(yīng)，得到0.9克2-丙基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘琥珀色漿料。
C部分使用實施例57中D部分所述的一般方法，將2-丙基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘(0.9克，3.9毫摩爾)氧化，產(chǎn)生0.7克5N-氧化-2-丙基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘淡黃色固體，熔點為139-142℃。分析結(jié)果C12H11N3OS的計算值％C,58.76；％H,4.52；％N,17.13；實測值％C,58.66；％H,4.59；％N,17.16。高分辨率質(zhì)譜(E1)C12H11N3OS(M+)的計算值245.0623；實測值245.0612。
實施例602-丙基-4-氨基-噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘 使用實施例58所述的一般方法，將5-氧化-2-丙基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘(0.5克，2毫摩爾)氨化，得到0.2克2-丙基-4-氨基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘-4-胺乳白色針狀物，熔點為135-136℃。分析結(jié)果C12H12N4S的計算值％C,58.99；％H,4.95；％N,22.93；實測值％C,59.06；％H,4.96；％N,22.97。高分辨率質(zhì)譜(E1)C12H12N4S(M+)的計算值244.0783；實測值244.0785。
實施例615N-氧化-2-丙基吡啶并[3,4-d][1,3]噻唑 A部分在一個Parr瓶中將3-硝基-4-羥基吡啶(1.0克，7.1毫摩爾)的甲醇(110毫升)懸浮液與少量的阮內(nèi)鎳合金混合，然后氫化4小時。用鹽酸的乙醇溶液將反應(yīng)混合物酸化，然后過濾除去催化劑。濾液用Celite助濾劑重新過濾。將濾液真空濃縮，得到1.2克3-氨基-4-羥基吡啶棕色粉末，熔點為199-200℃。
B部分將N,N-二異丙基乙胺(33毫升，180毫升)加入3-氨基-4-羥基吡啶(8.5克，46毫摩爾)二氯甲烷(100毫升)懸浮液中。滴加丁酰氯(5.4克，51毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后回流3小時。過濾反應(yīng)混合物，除去黑色沉淀物。將濾液真空濃縮。用熱的乙酸乙酯(250毫升)研制所得的淺棕色殘余物，讓其冷卻過夜。過濾混合物，除去固體(9.1克)，然后用新鮮的乙酸乙酯洗滌該固體。將濾液真空濃縮，得到13克淺琥珀色漿料。將該漿料溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取兩次。將濾液合并，用鹽水洗滌，干燥，然后真空濃縮，得到2.5克琥珀色漿料。該產(chǎn)物用柱色譜提純，得到1.2克N-(4-羥基吡啶-3-基)丁酰胺淺琥珀色漿料。該漿料放置時固化。
C部分使用實施例57中C部分所述的一般方法，使N-(4-羥基吡啶-3-基)丁酰胺(1.1克，6.1毫摩爾)與五硫化磷(2.7克，6.1毫摩爾)反應(yīng)，得到0.4克2-丙基吡啶并[3,4-d][1,3]噻唑琥珀色漿料。該漿料放置時固化，熔點為44-47℃。
D部分使用實施例57中D部分所述的一般方法，將2-丙基吡啶并[3,4-d][1,3]噻唑(0.4克，2.2毫摩爾)氧化，得到0.2克5N-氧化-2-丙基吡啶并[3,4-d][1,3]噻唑，用乙酸乙酯(7毫升)重結(jié)晶后得到短乳白色針狀物，熔點為137-139℃。分析結(jié)果C9H10N2OS的計算值％C,55.65；％H,5.19；％N,14.42；實測值％C,55.47；％H,5.25；％N,14.34。
實施例62三氟乙酸2-丙基-4-氨基吡啶并[3,4-d][1,3]噻唑 將異氰酸三氯乙酰酯(0.11克，0.6毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液滴加到驟冷(冰浴)的5N-氧化-2-丙基吡啶并[3,4-d][1,3]噻唑的二氯甲烷(20毫升)溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5小時，加入額外的異氰酸三氯乙酰酯(0.2克)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物短暫地加熱回流，然后讓其室溫下攪拌約3小時。在反應(yīng)混合物中鼓泡通入氨氣，然后讓其在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用10％氫氧化鈉溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌，干燥，然后真空濃縮，得到琥珀色漿料。以相同的規(guī)模重復(fù)上述反應(yīng)。合并產(chǎn)物，得到0.1克琥珀色漿料。該產(chǎn)物用Gilson系統(tǒng)上的半制備型高壓液相色譜(HPLC)(Rainin Microsorb C18柱，21.4×250毫米，8微米粒度，60A孔隙，10毫升/分鐘，25分鐘內(nèi)由2到95％B的梯度洗脫，95％B時保持5分鐘，其中A=0.1％三氟乙酸/水，B=0.1％三氟乙酸/乙腈，在254納米處進行峰檢測以觸發(fā)(triggering)餾分收集)提純。半制備型HPLC餾分用LC-APCI/MS進行分析，并對合適的餾分進行凍干，得到所需的產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽，熔點為160-162℃。分析結(jié)果C9H11N3S+CF3C(O)2H的計算值％C,42.99；％H,3.94；％N,13.67；實測值％C,42.84；％H,3.98；％N,13.52。高分辨率質(zhì)譜(EI)C9H11N3S(M+)的計算值193.0674；實測值193.0681。
實施例637-氯-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分將7-氯-4-羥基喹啉(35克，0.195摩爾，購自Aldrich,Milwaukee,WI)和硝酸(350毫升，70％)混合，然后加熱回流75分鐘。趁熱將反應(yīng)混合物倒在冰上。過濾分離所得淡亮黃色沉淀物，然后用沸騰的乙酸乙酯洗滌三次，得到17.3克7-氯-3-硝基-4-羥基喹啉淡黃色固體。
B部分將7-氯-3-硝基-4-羥基喹啉(4.48克，20毫摩爾)、二水合氯化錫(Ⅱ)(22.6克，100毫摩爾)和乙醇(200毫升)混合，然后加熱回流4小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入水(250毫升)中。加入飽和碳酸氫鈉溶液使混合物的pH變成中性，然后過濾除去錫鹽。濾液用乙酸乙酯萃取。合并的有機餾分用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮，得到1.8克3-氨基-7-氯-4-羥基喹啉綠色粉末。
C部分在氮氣氛下，將丁酰氯(0.76毫升，7.3毫摩爾)滴加入3-氨基-7-氯-4-羥基喹啉(1.3克，6.7毫摩爾)、三乙胺(3.0毫升，21.5毫摩爾)和無水四氫呋喃(20毫升)的混合物中。讓該反應(yīng)混合物在室溫保持過夜。過濾分離形成的沉淀物，用水洗滌，然后用四氫呋喃洗滌，然后真空干燥，得到1.05克N-(7-氯-4-羥基喹啉-3-基)丁酰胺褐色粉末。
D部分在氮氣氛下將N-(7-氯-4-羥基喹啉-3-基)丁酰胺(0.9克，3.4摩爾)、五硫化磷(1.51克，3.4摩爾)和吡啶(25毫升)回流2.5小時，然后將其冷卻至室溫。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷(100毫升)和飽和碳酸氫鈉(100毫升)溶液之間進行分配。水層用二氯甲烷(2×100毫升)進行萃取。合并有機餾分，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用硅膠色譜(97∶3二氯甲烷∶甲醇，10克SiO2)提供，得到0.62克7-氯-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉金黃色固體。
E部分在氮氣氛下，將3-氯過苯甲酸(0.7克57-86％)加入7-氯-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(0.5克，1.9毫摩爾)和氯仿(20毫升)的混合物中。在室溫下2小時后，再加入3-氯過苯甲酸(0.2克)，讓反應(yīng)混合物在室溫放置14小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮，得到0.52克5N-氧化-7-氯-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉橙色固體。
F部分在氮氣氛下，將異氰酸三氯乙酰酯(0.32毫升，2.7毫摩爾)加入到5N-氧化-7-氯-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(0.50克，1.8毫摩爾)和二氯甲烷(20毫升)的混合物中。讓該反應(yīng)混合物在室溫下放置2小時，然后真空濃縮。將所得的油狀殘余物溶解在甲醇(10毫升)中，然后加入甲醇鈉(1毫升25％,4.4毫摩爾)，讓該反應(yīng)混合物在室溫下放置2.5天。過濾分離形成的沉淀物，用己烷洗滌，得到0.28克所需的產(chǎn)物，為金黃色粉末。取50毫克用甲醇重結(jié)晶，得到7-氯-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺金黃色結(jié)晶固體，熔點為159-160℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.10(s,2H),3.16(t,J=7.4Hz,2H),1.87(六重峰，J=7.4Hz,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H)；MS(EI)m/e 277.0441(C13H12ClN3S的計算值為2.77.0440)。
實施例647-甲氧基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 A部分將3-甲氧基苯胺(12.3克，0.1摩爾)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(21.6克，0.1摩爾)混合，然后在120℃加熱3小時。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后放在真空下過夜，得到28.5克2-[3-(甲氧基苯氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯橙色油狀物。
B部分在裝有攪拌棒、氮氣導(dǎo)入口、迪安-斯達克分水器和冷凝管的燒瓶中加入道氏熱載體(約200毫升)。將該溶劑加熱到激烈回流，然后加入2-[3-(甲氧基苯氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯(20.0克，68毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物加熱0.5小時，然后讓該棕色溶液冷卻至室溫。過濾分離形成的沉淀物，用丙酮洗滌，然后空氣干燥，得到12.5克4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯黃色粉末。
C部分將4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(12.0克，48毫摩爾)在10％氫氧化鈉/水(200毫升)中的懸浮液加熱回流1.5小時。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后通過滴加濃鹽酸使其變成酸性(pH=3)。過濾分離所得的沉淀物，用水洗滌兩次，放在80℃的真空烘箱干燥過夜，得到10.4克4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸。
D部分將4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸(4.0克)的道氏熱載體(75毫升)懸浮液加熱回流2小時。讓形成的棕色溶液慢慢冷卻至室溫。過濾分離形成的沉淀物，然后放在80℃的真空烘箱中干燥2.5天，得到3.1克7-甲氧基-4-羥基喹啉淡褐色固體。
E部分將7-甲氧基-4-羥基喹啉(5.0克，28.5毫摩爾)和丙酸(50毫升)的混合物加熱回流。在15分鐘內(nèi)滴加硝酸(3.2毫升，70％,50毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物回流2小時，然后讓其冷卻至室溫。過濾分離所得的沉淀物，先用冷的乙醇洗滌，然后用己烷洗滌，最后干燥，得到3.9克7-甲氧基-3-硝基-4-羥基喹啉灰色固體。
F部分將7-甲氧基-3-硝基-4-羥基喹啉(4.5克，20.4毫摩爾)、甲醇(250毫升)、氫氧化銨(5毫升)和鈀碳(400毫克，10％)混合。在40psi(2.8千克/厘米2)的氫氣氛下把該混合物在Parr裝置上放2小時。過濾反應(yīng)混合物。對濾液進行真空濃縮，得到綠色固體。將該固體溶解在甲醇(20毫升)中，然后加入1N鹽酸乙醚(75毫升)溶液。過濾分離形成的沉淀物，并干燥得到2.6克3-氨基-7-甲氧基-4-羥基喹啉鹽酸鹽粉紅色固體。
G部分將丁酰氯(0.63毫升，6.1毫摩爾)滴加到含有3-氨基-7-甲氧基-4-羥基喹啉鹽酸鹽(1.0克，5.26毫摩爾)、三乙胺(2.35毫升，16.8毫摩爾)、二氯甲烷(30毫升)和N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)的溶液中。室溫下將該反應(yīng)混合物放置過夜。真空下蒸餾掉N,N-二甲基甲酰胺，殘余的固體放在二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)中進行分配。有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮后得到0.86克N-(4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-基)丁酰胺褐色固體。
H部分在氮氣氛下將N-(4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-基)丁酰胺(0.66克，2.54毫摩爾)、吡啶(20毫升)和五硫化磷(1.13克，2.54毫摩爾)的混合物加熱回流，然后冷卻至室溫。過濾該反應(yīng)混合物。濾液放在二氯甲烷(100毫升)和飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)之間進行分配。水相用附加的二氯甲烷(100毫升)進行萃取。合并有機相，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮，得到固體。該物質(zhì)用硅膠色譜(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫15克SiO2)提純，得到0.45克7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉淺黃色粉末。
Ⅰ部分使用實施例63中E部分所述的方法，將7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉(0.40克，1.15毫摩爾)氧化，得到5N-氧化-7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉橙色固體。
J部分使用實施例63中F部分所述的方法，使Ⅰ部分中得到的N-氧化物與異氰酸三氯乙酰酯反應(yīng)，將形成的酰胺水解，得到190毫克所需的灰白色固體產(chǎn)物。用甲醇重結(jié)晶，得到分析試樣，產(chǎn)生7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺灰白色針狀物，熔點為152-154℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.82(s,2H),3.86(s,3H),3.11(t,J=7.4Hz,2H),1.85(六重峰，J=7.4Hz,2H),1.01(t,J=7.4Hz,3H)；MS(EI)m/e 273.0934(C14H15N3OS的計算值為273.0936)。
試驗方法在人體細胞里的干擾素(α)誘導(dǎo)作用體外人體血細胞系統(tǒng)用于分析本發(fā)明化合物的干擾素誘導(dǎo)作用?；钚允歉鶕?jù)測量分泌入培養(yǎng)介質(zhì)的干擾素為依據(jù)的。干擾素通過生物測定測得。
制備培養(yǎng)用的血細胞通過靜脈穿刺收集全血放入EDTA vacutainer試管。通過使用LeucoPREPTM牌細胞分離管(購自Becton Dickinson)或Ficoll-Paque溶液(購自Pharmacia LKB Biotechnology Inc,Piscataway,NJ)從全血中分離得到外周血單核細胞(PBM)。將PBM以1×106細胞/毫升懸浮在RPMI 1640培養(yǎng)基里(購自GIBC(O),Grand Island,NY)。該培養(yǎng)基含有25 mM HEPES(N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸)和L-谷氨酰胺(加入1％青霉素/鏈霉素溶液)，并加入10％熱失活(56℃30分鐘)的胎牛血清。將200微升PBM懸浮液加到96坑(平底)滅菌的組織培養(yǎng)平板(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ)上。
制備化合物將化合物溶解于乙醇、二甲亞砜或組織培養(yǎng)水，然后用組織培養(yǎng)水、0.01N氫氧化鈉或0.01N鹽酸稀釋(溶劑的選擇取決于測試化合物的化學(xué)性質(zhì))。為了加入培養(yǎng)坑，乙醇或二甲亞砜的濃度應(yīng)當(dāng)不超過1％的最終濃度。先在0.1-5微克/毫升的濃度范圍內(nèi)測試化合物。然后在更寬的濃度范圍內(nèi)測試在0.5微克/毫升顯示誘導(dǎo)作用的化合物。
培養(yǎng)將一定體積(小于或等于50微升)的試驗化合物溶液加到含200微升稀釋全血或PBM培養(yǎng)基的坑中。將溶劑和/或介質(zhì)加入到對比坑(沒有測試化合物的坑)中，如有必要將每個坑的最終體積調(diào)節(jié)到250微升。平板用塑料蓋覆蓋，輕輕混合，然后在37℃、5％CO2氣氛下培養(yǎng)48小時。
分離培養(yǎng)后，用parafilm覆蓋組織培養(yǎng)平板，然后在4℃和1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度下使該平板在Damon IEC型CRU-5000離心機中離心10-15分鐘。從4-8個坑中取出培養(yǎng)基(約200微升)，然后集中在2毫升消毒冷凍瓶中。將試樣保持在-70℃，以待分析。
干擾素分析/計算通過生物分析，用腦心肌炎激發(fā)的A549人體肺癌細胞測定干擾素。G.L.Bernnan和L.H.Kronenberg在“在微試驗板里干擾素的自動生物分析”生物技術(shù)(Biotechniques)，6月/7月，78,1983，在此并入供參考，一文中已揭示了生物分析方法的細節(jié)。簡單的陳述方法如下干擾素稀釋物和A549細胞在37℃下培養(yǎng)12-24小時。然后用腦心肌炎病毒的接種體感染培養(yǎng)的細胞。感染的細胞在37℃下再培養(yǎng)一段時間，然后對病毒細胞致病作用進行定量。通過染色，然后進行分光光度測量來定量出病毒細胞致病作用。基于NIH HU IF-L標(biāo)準(zhǔn)中所得的值，結(jié)果表達為α參考單位/毫升。通過在對家兔抗人β干擾素和對山羊抗人α干擾素的萬格盤中和試驗中用腦心肌炎激發(fā)的A549細胞單層進行測試，幾乎所有的干擾素鑒定為α型。
用上述的試驗方法測試本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)人體中干擾素的能力。結(jié)果列于下表中，其中"+"表示在某一濃度時本發(fā)明化合物誘導(dǎo)α干擾素，"-"表示在某一濃度時該化合物沒有誘導(dǎo)α干擾素。"±"表示在某一濃度時結(jié)果不明確。
在人體細胞里引起細胞因子(cytokine)產(chǎn)生的作用體外人體血細胞系統(tǒng)用于分析本發(fā)明化合物引起的細胞因子的產(chǎn)生。如Testerman等在“通過模擬的免疫調(diào)節(jié)劑和S-27609促進細胞因子的產(chǎn)生”白細胞生物學(xué)雜志(Journal of Leukocyte Biology)58,365-372(1995,9)-文中所述的，根據(jù)測量分泌入培養(yǎng)介質(zhì)的干擾素(α)和腫瘤壞死因子(∝)(相應(yīng)為IFN和TNF)測定活性。
制備培養(yǎng)用的血細胞通過靜脈穿刺從健康人體供者收集全血放入EDTA vacutainer試管。通過Histopaque-1077(Sigma Chemicals,St.Louis MO)密度梯度離心從全血中分離得到外周血單核細胞(PBMC)。將PBMC以3-4×106細胞/毫升懸浮在含有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和1％青霉素/鏈霉素溶液的RPMI 1640培養(yǎng)基里(完整的RPMI)。將PBMC懸浮液加到48坑平底滅菌的組織培養(yǎng)平板上(Costar,Cambridge,MA或Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ)。每個坑裝有等體積的含有測試化合物的RPMI完整培養(yǎng)基。
制備化合物將化合物溶于二甲亞砜(DMSO)。供加入培養(yǎng)坑的DMSO濃度應(yīng)當(dāng)不超過1％的最終濃度。被試驗的化合物濃度范圍一般為0.12-30μM。
培養(yǎng)將濃度為60μM的試驗化合物溶液加到含有完整RPMI的第一坑中，制備連續(xù)的3倍稀釋液。然后等體積地把PBMC懸浮液加入各個坑中，使測試化合物的濃度達到所需的范圍(0.12-30μM)。PBMC懸浮液的最終濃度為1.5-2×106細胞/毫升。這些平板用消毒塑料蓋覆蓋，輕輕混合，然后在37℃、5％CO2氣氛下培養(yǎng)18-24小時。
分離培養(yǎng)后，在4℃下，以1000轉(zhuǎn)/分鐘(約200×g)使平板離心5-10分鐘。用無菌聚丙烯移液管除去細胞培養(yǎng)物的上清液，轉(zhuǎn)移到無菌的聚丙烯管中。分析前，使樣品保持在-30℃至-70℃。用ELISA或生物分析法分析試樣的干擾素(α)，并用ELISA分析腫瘤壞死因子。
干擾素生物分析/計算通過生物分析，用腦心肌炎激發(fā)的A549人體肺癌細胞測定干擾素。G.L.Bernnan和L.H.Kronenberg在“在微試驗板里干擾素的自動生物分析”生物技術(shù)(Biotechniques)，6月/7月，78,1983，在此并入供參考，一文中已揭示了生物分析方法的細節(jié)。簡單的陳述方法如下A549細胞與樣品或標(biāo)準(zhǔn)干擾素稀釋物在37℃下培養(yǎng)24小時。然后用腦心肌炎病毒的接種體感染培養(yǎng)的細胞。感染的細胞在37℃下再培養(yǎng)24小時，然后對病毒細胞致病作用進行定量。通過用結(jié)晶紫染色，然后對板進行肉眼評分來定量出病毒細胞致病作用?；贜IH人體白細胞IFN標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表達為α參考單位/毫升。
用ELISA分析干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)按照制造商的說明，通過使用購自PBL Biomedical Laboratories,NewBrunswick,NJ的人體多物種試劑盒的ELISA測試干擾素(α)的濃度。
按制造商的說明，用購自Genzyme,Cambridge,MA；R&D systems,Minneapolis,MN或Pharmingen,San Diego,CA的ELISA試劑盒測定腫瘤壞死因子(∝)(TNF)的濃度。
下表中，“+”表示在特定濃度下的化合物引起細胞因子的生成，“-”表示在該特定濃度下化合物不引起細胞因子的生成，“±”表示該特定濃度下的化合物產(chǎn)生的結(jié)果不明確。
本發(fā)明已參照一些實施方案作了闡述。前述詳細闡述和實施例僅供理解，并非用于限定。熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人員可作出許多改變而不背離本發(fā)明的精神和范圍。這樣，本發(fā)明的范圍不為本文闡述的組成和結(jié)構(gòu)的細節(jié)所限定，而被權(quán)利要求書限定。
權(quán)利要求
1．用通式Ⅰ表示的化合物 式中R1選自氧、硫或硒；R2選自氫、烷基、烷基-OH、鹵代烷基、鏈烯基、烷基-X-烷基、烷基-X-鏈烯基、鏈烯基-X-烷基、鏈烯基-X-鏈烯基、烷基-N(R5)2、烷基-N3、烷基-O-C(O)-N(R5)2、雜環(huán)基、烷基-X-雜環(huán)基、鏈烯基-X-雜環(huán)基、芳基、烷基-X-芳基、鏈烯基-X-芳基、雜芳基、烷基-X-雜芳基或鏈烯基-X-雜芳基；R3和R4分別選自氫、X-烷基、鹵素、鹵代烷基、-N(R5)2；或當(dāng)結(jié)合在一起時，R3和R4形成稠合芳環(huán)、雜芳環(huán)、脂環(huán)或雜環(huán)；X選自-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或一個化合鍵；R5各為H或C1-8烷基；前提是當(dāng)R1是硫時，R3不是-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氧或硫。
3．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4結(jié)合在一起形成取代或未取代的苯環(huán)。
4．如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4結(jié)合在一起形成取代或未取代的苯環(huán)。
5．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4結(jié)合在一起形成取代或未取代的吡啶環(huán)。
6．如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4結(jié)合在一起形成取代或未取代的吡啶環(huán)。
7．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是C1-4烷基。
8．如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是C1-4烷基。
9．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是硫。
10．如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3和R4結(jié)合在一起形成取代或未取代的苯環(huán)。
11．如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2是C1-4烷基。
12．如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2是正丙基。
13．2-正丙基噻唑[4,5-c]喹啉-4-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14．選自如下一組的化合物2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；氨基甲酸2-(4-氨基噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-1,1-二甲基乙酯；2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；(4-氨基噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲醇；2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-乙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4,8-二胺；2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；8-溴-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-7-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-甲基-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-氟-2-丙基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-氟-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(4-嗎啉代)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2-丁基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘-4-胺；2-丙基噻唑并[4,5-c][1,5]二氮雜萘-4-胺；7-氯-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
15．一種藥物組合物，其中含有治療有效量的通式Ⅰ(a)化合物 式中R1選自氧、硫或硒；R2選自氫、烷基、烷基-OH、鹵代烷基、鏈烯基、烷基-X-烷基、烷基-X-鏈烯基、鏈烯基-X-烷基、鏈烯基-X-鏈烯基、烷基-N(R5)2、烷基-N3、烷基-O-C(O)-N(R5)2、雜環(huán)基、烷基-X-雜環(huán)基、鏈烯基-X-雜環(huán)基、芳基、烷基-X-芳基、鏈烯基-X-芳基、雜芳基、烷基-X-雜芳基或鏈烯基-X-雜芳基；R3和R4分別選自氫、X-烷基、鹵素、鹵代烷基、-N(R5)2；或當(dāng)結(jié)合在一起時，R3和R4形成稠合芳環(huán)、雜芳環(huán)、脂環(huán)或雜環(huán)；X選自-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或一個化合鍵；R5各為H或C1-8烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
16．一種促使哺乳動物內(nèi)細胞因子生物合成的方法，其特征在于對哺乳動物給予權(quán)利要求15所述的組合物。
17．如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述的細胞因子包括IFN-α。
18．如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述的細胞因子包括TNF-α。
19．如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于局部給予所述的組合物。
20．一種治療哺乳動物中病毒疾病的方法，其中包括對哺乳動物給予權(quán)利要求15所述的組合物。
21．如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于該組合物是局部給予的。
22．一種治療哺乳動物中腫瘤疾病的方法，其中包括對哺乳動物給予權(quán)利要求15所述的組合物。
23．如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于該組合物是局部給予的。
24．用通式Ⅱ表示的化合物 式中R1選自氧、硫或硒；R2選自氫、烷基、烷基-OH、鹵代烷基、鏈烯基、烷基-X-烷基、烷基-X-鏈烯基、鏈烯基-X-烷基、鏈烯基-X-鏈烯基、烷基-N(R5)2、烷基-N3、烷基-O-C(O)-N(R5)2、雜環(huán)基、烷基-X-雜環(huán)基、鏈烯基-X-雜環(huán)基、芳基、烷基-X-芳基、鏈烯基-X-芳基、雜芳基、烷基-X-雜芳基、鏈烯基-X-雜芳基、-SO2CH3和-CH2-O-C(O)-CH3R3和R4分別選自氫、X-烷基、鹵素、鹵代烷基、-N(R5)2；或當(dāng)結(jié)合在一起時，R3和R4形成稠合芳環(huán)、雜芳環(huán)、脂環(huán)或雜環(huán)；X選自-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-C(O)O-或一個化合鍵R5各為H或C1-8烷基。
25．一種選自如下一組的化合物5N-氧化-2-甲基噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-乙基噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-戊基噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-丁基噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-(1-甲基乙基)噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-苯基乙基噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-甲基-1-噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基-2-丙醇；5N-氧化-2-(乙氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-(甲氧基甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-(2-甲基丙基)噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-2-芐基噻唑并[4,5-c]喹啉；5N-氧化-8-甲基-2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉；和5N-氧化-2-丁基噁唑并[4,5-c]喹啉。
全文摘要
本發(fā)明記載了噁唑并、噻唑并和硒唑并[4,5－c]喹啉－4－胺及其類似物,包括制備方法及新穎中間體的用途。本發(fā)明化合物是免疫調(diào)節(jié)劑,且促進細胞因子的生物合成(包括干擾素和/或腫瘤壞死因子的生物合成),及抑制T－援助－型2免疫應(yīng)答。本發(fā)明的化合物還可用于處理病毒和腫瘤病。
文檔編號C07D517/04GK1320126SQ99811372
公開日2001年10月31日 申請日期1999年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月28日
發(fā)明者J·F·格斯特, K·J·林德斯特倫, G·J·馬爾沙利克, B·A·梅里爾, J·W·米克爾森, M·J·賴斯 申請人:3M創(chuàng)新有限公司