專利名稱：新穎的噻吩衍生物及其醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是具有抗PCR(苯環(huán)己哌啶)作用的新穎的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，及以該衍生物為有效成分的具有抗PCR作用的藥物。
背景技術(shù)：
眾所周知，PCR能夠誘發(fā)與包括隱性癥狀在內(nèi)的精神分裂癥的各癥狀類似的精神癥狀[Am.J.Psychiat.,135,1081(1987)Am.J.Phsychiat.,148,1301(1991)]。另一方面，如果給動物服用PCR，則會誘發(fā)各種異常行為。從上述事實可認為能夠特異性抑制PCR所誘發(fā)的動物異常行為(抗PCR作用)的藥物，作為人精神分裂癥的治療藥物也有用[神經(jīng)精神藥理，15(10),651(1993),BehavBrainRes,74,45(1996)]。而且，由于PCR具有NMDA受體阻斷作用[J.Pharm.Exp.Thera.,238,938(1986),Br.J.Pharmacol.,79,565(1982)]，所以，上述具有抗PCR作用的藥物作為因NMDA受體功能減弱而導(dǎo)致的疾病即老年癡呆癥的記憶。認識障礙、譫妄等異常行為的治療劑也有用[J.Neurochem.,54(2),526(1990),LifeScience,55(25/26),2147(1994)]。
以往，主要使用多巴胺受體阻斷劑作為精神分裂癥的治療藥物。但是，多巴胺阻斷劑不僅對隱性癥狀的效果不佳，而且還存在出現(xiàn)錐體外系癥狀等副作用的問題[T.I.P.S.,13,116(1992)]。
對應(yīng)于此，特異性的抗PCR藥物能夠改善使用多巴胺阻斷劑不奏效的精神分裂癥的隱性癥狀，而且，它還具有不引起多巴胺阻斷劑樣副作用的優(yōu)點。
首先，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)了具有含氮環(huán)烷基低級烷基的新穎的噻吩衍生物有抗PCR作用，這在WO94/225450號公報或WO95/29910號公報中有所報道。
另外，在日本專利公開公報昭62-192379號中記載了以下通式表示的化合物，

(詳細定義參考上述公報)由于所用取代基的不同，有時為具有含氮環(huán)烷基及噻唑基的噻吩衍生物。而且，在日本專利公開公報昭61-18178號中也記載了同樣的化合物。這兩個公報還報道了上述化合物都具有抗缺氧作用、抗健忘作用和抗焦慮作用，作為癡呆癥的治療劑或抗焦慮劑也有用。但是，卻一點沒有提到抗PCR作用。
此外，Journal ofthe Chemical Society,Perkin Transactions Pt.l:OrganicChemistry,22,2355(1976)記載了以下通式表示的化合物的合成方法，

(詳細定義參考上述文獻)但是也絲毫沒有提示或揭示抗PCR作用。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)表示的新穎的噻吩衍生物不包括前述日本專利公開公報和文獻記載的化合物，而且，其結(jié)構(gòu)也與發(fā)明者們在以前的國際公開公報中揭示的化合物明顯不同。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者們對特異性地具有良好的抗PCR作用的化合物進行了認真研究后發(fā)現(xiàn)，具有含氮環(huán)烷基低級烷基(或含氮不飽和雜環(huán))及芳環(huán)或雜芳環(huán)的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽具有良好的抗PCR作用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明為通式(Ⅰ)表示的新穎的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。

(式中符號具有以下含義R1式-A1-X1-R3,R2式-A2-X2-R4或不存在，B環(huán)1)4～10元含氮環(huán)烷基環(huán)或2)5～6元含氮不飽和雜環(huán)，Ar環(huán)可帶有取代基的芳環(huán)或包含1種或2種以上選自氮原子、氧原子和硫原子的1～4個雜原子的5～6元雜芳環(huán)或8～10元雙環(huán)類雜芳環(huán)，A1、A2和A3相同或不同的鍵或低級亞烷基，
X1和X2相同或不同的鍵、式-O-、-S-、-NR5-、


或-C≡C-,R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13相同或不同地為氫原子或低級烷基，R3和R4相同或不同地為氫原子、可帶有取代基的可與苯環(huán)縮合的環(huán)狀亞氨基或可分別帶有取代基的低級烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，但是，Ar環(huán)為噻唑環(huán)時，A1和A2中的任一個為低級亞烷基，另外，Ar環(huán)為苯環(huán)時，R1和R2中的任一個為甲基或鹵素、另一個為氫原子的情況除外)本發(fā)明的另一個目的是提供由上述噻吩衍生物(I)或其制藥學(xué)上允許的鹽和制藥學(xué)上允許的載體組成的醫(yī)藥組合物。而且該醫(yī)藥組合物為具有抗PCR作用的藥物。
較好的是，上述具有抗PCR作用的藥物為精神治療藥物或抗精神分裂癥藥物。而且，上述抗PCR作用藥物為NMDA受體功能減弱所致疾病的治療劑，即癡呆癥治療劑，改善癡呆所伴有的異常行為的藥物，小兒精神遲鈍的治療劑及/或自閉癥的治療劑。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)所示噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征是被含氮環(huán)烷基低級烷基(或含氮不飽和雜環(huán)基取代的低級烷基)及芳環(huán)或雜芳環(huán)取代的噻吩衍生物，其藥理學(xué)上的特征是也能夠改善使用多巴胺受體阻斷劑不奏效的精神分裂癥的隱性癥狀。
通式(Ⅰ)所示的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽在任何前述公開公報和文獻中都未曾記載，是具有上述公開公報等中完全沒有記載的新效果的新穎化合物。
即，本發(fā)明化合物(I)在Ar環(huán)取代基R1和R2的定義上，明確除去了前述公開公報和文獻中記載的化合物。
以下，對本發(fā)明化合物進行詳細說明。
對本發(fā)明通式進行定義時用的“低級”一詞沒有特別的限定，表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈的碳鏈。
所以，“低級烷基”具體地可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基或異己基。
A1、A2和A3表示的“低級亞烷基”具體地可例舉亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、亞丙基、甲基亞乙基、亞丁基、甲基亞丙基、亞戊基或亞己基，較好的是碳原子數(shù)為1～4的亞烷基。A3表示的“低級亞烷基”包括上述基團，其中最好的是亞甲基。
R3和R4表示的“環(huán)烷基”是指3～8元單環(huán)烴基，具體包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基等，較好的是環(huán)己基。
“芳基”是指碳環(huán)芳基，具體包括苯、聯(lián)苯、萘、蒽或菲等，較好的是苯基。
“芳烷基”是指前述“低級烷基”的任何氫原子被苯基或萘基取代而獲得的基團，具體包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯乙基、苯丁基、甲基苯丙基、乙基苯乙基、二甲基苯乙基、苯戊基、甲基苯丁基、苯己基、甲基苯戊基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基或萘己基等，較好的是苯甲基。
B環(huán)表示的“1)4～10元含氮環(huán)烷基環(huán)或2)5～6元含氮不飽和雜環(huán)”中較好的是“4～10元含氮環(huán)烷基環(huán)”?！?～10元含氮環(huán)烷基環(huán)”具體是指氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、六氫氮雜、八氫吖辛因、八氫偶氮寧或十氫吖癸因等，其中最好的是六氫氮雜?！?～6元含氮不飽和雜環(huán)”是指包含1～4個氮原子作為雜原子的5～6元不飽和環(huán)，具體包括吡咯、咪唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪等，較好的是咪唑。
Ar環(huán)表示的“分別包含1種或2種以上選自氮原子、氧原子和硫原子的1～4個雜原子的5～6元雜芳環(huán)或8～10元雙環(huán)系雜芳環(huán)”具體包括吡咯、咪唑、三唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、喹啉、異喹啉、苯并噠嗪、苯并嘧啶、苯并吡嗪、苯并三嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、三唑并噠嗪等，較好的是三唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、三唑并噠嗪，最好的是三唑和噁二唑。
R3和R4表示的“可與苯環(huán)縮合的環(huán)狀亞氨基”具體包括琥珀酰亞氨基、戊二酰亞氨基、苯二酰亞氨基等。
R3和R4表示的“可帶有取代基的可與苯環(huán)縮合的環(huán)狀亞氨基或可分別帶有取代基的低級烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基”中的“取代基”具體包括鹵原子、羥基、低級烷氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、一或二低級烷基氨基甲酰氧基、氨基、一或二低級烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰氨基、一或二低級烷基氨基甲酰氨基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；?、一或二低級烷基氨基甲酰基、氰基、硝基等，較好的是鹵原子、硝基、羥基和低級烷氧基。
“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，較好的是氟原子和氯原子。
“低級烷氧基”是指碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷氧基，具體包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基等，較好的是甲氧基。
“酰氧基”或“酰氨基”中的“?；笔侵傅图壨轷；蚍减；?，具體包括甲酰基、乙?；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊?；⑷谆阴；⒓乎；?、叔丁基乙?；?、苯甲?；?、甲苯酰基、甲氧苯甲酰基和萘羰基等。
本發(fā)明化合物(I)還可與酸進行加成反應(yīng)而成鹽。與酸形成的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機酸或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸等有機酸形成的酸加成鹽。
還可與堿形成鹽，例如與鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁等無機堿或甲胺、乙胺、乙醇胺等有機堿形成的加成鹽，或與賴氨酸或鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽或銨鹽。
此外，由于本發(fā)明化合物有時包含手性碳原子，所以存在基于此手性碳原子的旋光異構(gòu)體。而且，有2個以上手性碳原子時，還存在非對應(yīng)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些異構(gòu)體的混合物和單體。
本發(fā)明化合物(I)或其鹽還可以水合物、乙醇合物等各種溶劑合物或多晶型物質(zhì)的形式分離出來，本發(fā)明化合物包括這些水合物、溶劑合物和多晶型物質(zhì)。
本發(fā)明化合物(I)中較好的是B環(huán)為4～10元含氮環(huán)烷基環(huán)的化合物，特別好的化合物是B環(huán)為六氫氮雜的化合物及/或A3為亞甲基的化合物，更好的化合物是Ar環(huán)為三唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶或三唑并噠嗪的化合物，最好的化合物是Ar為三唑或噁二唑的化合物。
特別理想的化合物為5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-3-鄰苯二甲酰亞氨基乙基-1,2,4-噁二唑、5-氨基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑或其制藥學(xué)上允許的鹽。
以上，對本申請中的本發(fā)明化合物進行了說明，它們?nèi)及ㄔ诒景l(fā)明化合物中。
制備方法利用基于本發(fā)明化合物(I)及其制藥學(xué)上允許的鹽的基本骨架或取代基種類的特征，采用各種適宜的合成方法能夠制得本發(fā)明化合物(I)及其制藥學(xué)上允許的鹽。這里在制備技術(shù)上有效的手段是，根據(jù)需要，使本發(fā)明化合物中的氨基等被適當(dāng)?shù)谋Ｗo基即可容易地轉(zhuǎn)變?yōu)榘被然鶊F的官能團取代。這些保護基除了前述的氨基保護基之外，還有例如Green和Wuts編著的《Protective Groups in OrganicSyntheses》第2版中所記載的保護基，根據(jù)不同的反應(yīng)條件，可適當(dāng)選用。另外，可容易地轉(zhuǎn)變?yōu)橄趸?、氨基等基團的上述保護基以外的官能團也能夠與保護基一樣地使用。
以下，對具有代表性的本發(fā)明化合物的制備方法進行列舉。
制備方法1

(式中，B環(huán)和A3如前所述，R14為低級烷基，R15為氨基或具有被保護的羥基的低級烷基。此時可使用的保護基包括苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、芳?；?、低級烷?；⑹宥』谆坠柰榛燃坠柰榛?、四氫吡喃基等縮醛基等。)使通式(Ⅱ)表示的酯化合物與氨肟化合物反應(yīng)就可制得本發(fā)明化合物(Ia)。
本反應(yīng)可在四氫呋喃、乙醚、二噁烷等有機溶劑中，在二異丙基氨基化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、氫化鈉等堿存在下，在冷卻-加熱回流條件下進行。
R15為被保護的羥基時的脫保護基反應(yīng)可按照常用方法進行，例如，苯甲基類保護基可利用還原、氧化或在酸性條件下水解除去，?；惐Ｗo基可在酸性或堿性條件下水解除去，甲硅烷基保護基可用氟離子除去，縮醛類保護基可利用酸性條件除去。

(式中，B環(huán)和A3如前所述，X表示鹵原子。)
此外，用通式(Ⅱ′)表示的鹵代?；衔飦泶嫱ㄊ?Ⅱ)表示的酯化合物與氨肟化合物反應(yīng)，也可制得本發(fā)明化合物。此時，反應(yīng)可在四氫呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯等溶劑中，在三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿存在下，在室溫下進行。
制備方法2

式中，B環(huán)和A3如前所述，Y表示鹵原子、對甲苯磺酰氧基、甲氧基、琥珀酰亞氨氧基等可離去基，R16和R18表示可帶有相同或不同的被保護的氨基或羥基的低級烷基或芳烷基，R17表示低級烷基。這里的保護基如前所述。)使通式(Ⅲ)表示的腈化合物與烷醇鈉反應(yīng)，然后與氨基氰反應(yīng)獲得氰基脒衍生物(Ⅳ)，再使(Ⅳ)與鹽酸羥胺反應(yīng)；或使(Ⅲ)與肼和N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)；或使(Ⅲ)與鹽酸羥胺反應(yīng)獲得氨肟衍生物(Ⅴ)，再使(Ⅴ)與酯化合物或酸酐反應(yīng)；或使(Ⅲ)與硫化氫反應(yīng)獲得硫代酰胺衍生物(Ⅵ)，再使(Ⅵ)與酮衍生物反應(yīng)，就可制得本發(fā)明化合物(Ⅰb～e)。
與烷醇鈉的反應(yīng)可在室溫至加熱回流條件下進行，與氨基氰的反應(yīng)可在四氫呋喃、二噁烷等有機溶劑或無溶劑條件下進行。與羥胺的反應(yīng)可使用四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇等溶劑，在三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿或氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿存在下，在室溫至加熱回流條件下進行。與肼的反應(yīng)可使用DMF、四氫呋喃、二噁烷等溶劑，在加熱回流條件下進行。與酯、酰鹵或酸酐的反應(yīng)可使用四氫呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯等溶劑，在三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿或氫化鈉等無機堿存在下或中性條件下，在冰冷卻至加熱回流條件下進行。與硫化氫的反應(yīng)可使用吡啶、四氫呋喃、二噁烷等溶劑，在三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿存在下進行。與酮化合物的反應(yīng)可使用甲醇、乙醇等溶劑，在室溫至加熱回流條件下進行。
制備方法3







(式中，B環(huán)和A3如前所述，R19和R22相同或不同地表示低級烷基或芳烷基，R20表示氫原子或低級烷基，R21和R23表示低級烷基。)使通式(Ⅶ)表示的酰肼化合物與硫酸S-甲基異硫脲，氨基氰，各種異硫氰酸酯，四氟硼酸羰低級烷氧基-2-甲基甲亞胺或亞氨酸酯或亞氨酸酯比合物反應(yīng)后，環(huán)化；或(Ⅶ)與溴氰酸反應(yīng)，就可制得本發(fā)明化合物(If～j)。
與硫酸S-甲基硫脲或氨基氰的反應(yīng)可以甲醇、乙醇等為溶劑在室溫至加熱回流條件下進行，反應(yīng)中也可使用氫氧化鈉和氫氧化鉀等無機堿。與異硫氰酸酯的反應(yīng)可使用甲醇、乙醇、THF、二噁烷、乙醚、二氯甲烷等溶劑。在室溫至加熱回流條件下進行。與四氟硼酸羰低級烷氧基-2-甲基甲亞胺或亞氨酸酯化合物的反應(yīng)可使用THF、二噁烷、乙醚、二氯甲烷等溶劑，在三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿存在下進行。環(huán)化反應(yīng)可使用甲醇、乙醇等溶劑或不使用溶劑，在中性條件下，或在濃硫酸、乙酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化銨等酸性條件下，或在氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿性條件下，在室溫至加熱回流下進行。
而且，使前述通式(Ⅱ′)表示的鹵代酰基化合物與氨基胍反應(yīng)，以通式(Ⅷ)的化合物為中間體，也可制得本發(fā)明化合物(If)。
制備方法4


(式中，B環(huán)和A3如前所述。)使通式(Ⅻ)表示的羧酸化合物活化，再使其與氨基氰反應(yīng)獲得化合物(ⅩⅣ)，然后使(ⅩⅣ)與羥胺反應(yīng)，就可制得本發(fā)明化合物(Ib)。
活化可按照常用方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂u化物、酸酐或琥珀酰亞胺酯。被活化的酸衍生物(ⅩⅢ)與氨基氰的反應(yīng)可使用四氫呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯等有機溶劑，在三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿或氫化鈉等無機堿存在下進行。與羥胺的反應(yīng)可按照制備方法2的條件進行。
制備方法5



(式中，B環(huán)和A3如前所述，R23和R24表示低級烷基。)使通式(ⅩⅤ)表示的酰胺衍生物與N,N-二甲基甲酰胺醛縮二甲醇和氨基氰反應(yīng)獲得化合物(ⅩⅥ)，然后使(ⅩⅥ)與羥胺-O-磺酸或肼化合物反應(yīng)，就可制得本發(fā)明化合物(Ik和Ii)。
與N,N-二甲基甲酰胺醛縮二甲醇的反應(yīng)可以DMF為溶劑在室溫至加熱條件下進行。與羥胺-O-磺酸的反應(yīng)可在甲醇、乙醇等有機溶劑中，在吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿存在下，在室溫至加熱回流條件下進行。與肼化合物的反應(yīng)可以乙酸等有機酸為溶劑，在室溫至加熱回流條件下進行。
制備方法6


(式中，B環(huán)和A3如前所述，R25表示低級烷基或芳烷基。)使通式(ⅩⅦ)表示的乙酰基衍生物與氨基三唑反應(yīng)，然后與叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷反應(yīng)，再使所得的(ⅩⅨ)環(huán)化，就可制得本發(fā)明化合物(Im)。
氨基三唑的脫水反應(yīng)可使用苯或甲苯等溶劑，在乙酸、甲苯磺酸、三氟乙酸等酸性條件下，在室溫至加熱回流條件下進行。環(huán)化反應(yīng)可按照制備方法3的條件進行。
制備方法7


(式中，B環(huán)、A3和Y如前所述，R26表示低級烷基或芳烷基，Z表示CH或N，n表示3～9。)使通式(ⅩⅩ)表示的酮化合物與2-氨基吡啶或2-氨基嘧啶反應(yīng)，然后除去鄰苯二甲?；?，形成環(huán)胺，就可制得本發(fā)明化合物(In)。
與2-氨基吡啶或2-氨基嘧啶的反應(yīng)可使用甲醇、乙醇等溶劑，在室溫至加熱回流條件下進行。鄰苯二甲?；拿摫Ｗo反應(yīng)可按照常用方法進行。例如，采用使用了噠嗪、甲胺等的方法。形成環(huán)胺的反應(yīng)可按常規(guī)方法采用胺的烷基化反應(yīng)。例如，使用丙醇、丁醇、四氫呋喃、二噁烷等溶劑，在碳酸鉀等無機堿存在下，在室溫至加熱回流條件下用二鹵代亞烷進行。為了促進反應(yīng)的進行，可添加碘化鉀等。
制備方法8

(式中，B環(huán)、A3、Ar、R1、R2如前所述。)使通式(ⅩⅩⅢ)表示的噻吩化合物金屬化后，使其與碘化物反應(yīng)，就可制得本發(fā)明化合物(Io)。
本反應(yīng)可使用己烷、四氫呋喃、乙醚和甲苯等溶劑，在氯化雙(三苯膦)鎳、氫化二異丁基鋁、正丁基鋰和氯化鋅存在下，在-80℃至室溫下進行。
由制備方法1至制備方法8制得的本發(fā)明化合物(I)帶有各種取代基，對其進行修飾也能夠制得本發(fā)明化合物。例如，按照常用方法，可對具有氨基取代基的化合物進行酰胺化、氨基甲酸酯化、脲化等修飾；或按照常用方法，對具有酯基或羧基取代基的化合物進行酰胺化再還原成醇等修飾。按照常用方法，可對具有羥基的基團的羥基進行酯化、碳酸酯化、氨基甲酸酯化等。而且，使羥基和鄰苯二甲酰亞胺進行Mitsunobu反應(yīng)，然后按照制備方法7的條件脫去鄰苯二甲?；?，就可使羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?br> 以上制得的本發(fā)明化合物可以游離形式、其鹽、其水合物、其溶劑合物或多晶型物質(zhì)的形式加以分離精制，化合物(I)的鹽可根據(jù)常規(guī)的成鹽反應(yīng)制得。
分離精制可采用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶化、過濾、重結(jié)晶、各種層析法等常規(guī)的化學(xué)操作。
通過選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔锘蚶卯悩?gòu)體間的物理性質(zhì)差異，可分離各種異構(gòu)體。例如，通過選擇適當(dāng)?shù)脑匣蚶猛庀衔锏耐庀鸱址?例如，一般與具有旋光性的堿形成非對映異構(gòu)體鹽的光學(xué)拆分方法等)可制得立體化學(xué)純的異構(gòu)體。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性由于本發(fā)明化合物(I)具有特異的抗PCR作用，能夠改善NMDA受體功能的減弱，所以，以此為基礎(chǔ)，作為精神治療藥物，抗精神分裂癥藥物，治療阿耳茨海默病的抗癡呆藥物，改善伴隨癡呆癥的譫妄等異常行為的藥物及/或小兒精神遲鈍和自閉癥的治療藥物很有用。
利用以下試驗方法可確認本發(fā)明化合物(I)的抗PCR作用。
抗PCR作用試驗實驗方法給Wistar雄性大鼠(n=8)(體重200～300g)皮下注射PCR(3mg/kg),30分鐘后，將其裝入有孔木板裝置(HBA,hole board apparatus)。在注射PCR后15分鐘內(nèi)皮下注射受驗化合物(10mg/kg)。HBA是底部有16個直徑為4cm的孔，周圍有高20cm的壁，縱橫都為40cm的開口裝置[Psychopharmacology,52,271(1977)]。
5分鐘后測定HBA中的大鼠的運動量(在分為9部分的底部移動的次數(shù)(Locomotion))和探究行為(頭伸入孔中的次數(shù)(Dipping))。此外，以皮下注射了PCR(3mg/kg)的Wistar雄性大鼠(n=8)為對照組。
該藥理試驗表明，本發(fā)明化合物對PCR導(dǎo)致的運動量增大和探究行為減少的現(xiàn)象具有統(tǒng)計學(xué)意義的拮抗作用(用Mann-Whitney U-測驗，與對照組進行比較)(下表)。
表1

使用通常制劑用的載體、賦形劑和其他添加劑，可將含有1種或2種以上本發(fā)明化合物(I)或其鹽為有效成分的制劑制成片劑、含片、粉劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、經(jīng)口用溶液劑(包括糖漿劑)、注射劑、吸入劑、栓劑、經(jīng)皮用溶液劑、軟膏、經(jīng)皮用貼劑、經(jīng)粘膜用貼劑(例如口腔內(nèi)敷貼劑)、經(jīng)粘膜用溶液劑(例如經(jīng)鼻用溶液劑)等可經(jīng)口或不經(jīng)口服用。
本發(fā)明經(jīng)口給藥的固體組合物可用片劑、粉劑、顆粒劑等。這些固體組合物中混合了1種或1種以上活性物質(zhì)和至少1種惰性稀釋劑，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂。根據(jù)常規(guī)方法，組合物中還可包含惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂等潤滑劑和纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，乳糖等穩(wěn)定劑，谷氨酸或天冬氨酸等增溶劑和助溶劑。如有必要，還可在片劑或丸劑外用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性膜進行包衣。
經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥劑學(xué)上允許的乳濁劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑等，其中包含常用的惰性稀釋劑，如精制水、乙醇等。這種組合物中除了惰性稀釋劑以外還可包含增溶劑和助溶劑、濕潤劑、懸浮劑等助劑，及甜味劑，矯味劑，芳香劑和防腐劑。
非經(jīng)口給藥的注射劑包括無菌水性或非水性溶液劑，混懸劑，乳濁劑。水性溶液劑和混懸劑的稀釋劑包括注射用蒸餾水和生理鹽水。非水溶性溶液劑和混懸劑的稀釋劑包括丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油，乙醇等醇類，吐溫80(商品名)等。這些組合物中還可包含等滲劑、防腐劑、潤滑劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如乳糖)、增溶劑和助溶劑等添加劑。它們可通過濾菌薄膜過濾，配合使用抗菌劑或通過照射達到無菌化目的。也可將它們制成無菌固體組合物，在使用前用無菌水或無菌注射用溶劑溶解后加以使用。
本發(fā)明化合物的臨床給藥量可根據(jù)患者的癥狀、體重、年齡、性別和給藥途徑等情況的不同作適當(dāng)選擇。通常經(jīng)口給藥時成人每天0.1～1000mg/kg，較好為1～200mg，靜脈注射時成人一般每天0.1～100mg，較好為0.3～30mg，可一次給藥或分2～4次給藥。
實施發(fā)明的最佳狀態(tài)以下揭示處方例和實施例，對本發(fā)明進行更為詳細的說明。但本發(fā)明并不限于這些實施例。
處方例(片劑)組成 20mg片劑本發(fā)明化合物 20mg乳糖 75玉米淀粉 16羥丙基纖維素 4.5羧甲基纖維素鈣 8.8硬脂酸鎂 0.7合計 120mg20mg片劑用流動造粒包衣裝置將100g本發(fā)化合物、375g乳糖、80g玉米淀粉均勻混合，然后在其中噴入10％羥丙基纖維素溶液225g，進行造粒。干燥后，過20目篩，然后在其中加入19g羧甲基纖維素鈣和3.5g硬脂酸鎂，混合，用旋轉(zhuǎn)式壓片機，以7mm×8.4R的沖頭壓出每片為120mg的片劑。
實施例11-[5-(3-芐基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽將535mg(2.0mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩基]-羧酸乙酯和360mg(2.4mmol)2-苯基乙酰氨肟溶于20ml四氫呋喃中，室溫下加入120mg(3.0mmol)氫化鈉，加熱回流2小時。過濾不溶物后，減壓下濃縮濾液。然后在殘渣中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(80∶1)洗脫，獲得343mg游離型標題化合物。將960mg(2.72mmol)該游離型化合物溶于30ml乙酸乙酯中，然后滴加4N HCl/AcOEt 0.7ml(2.8mmol)，濾取析出的結(jié)晶，用乙腈重結(jié)晶，獲得690mg標題化合物。
熔點189～192℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.53-1.59(2H,m),1.65-1.67(2H,m),1.82-1.85(4H,m),3.02-3.08(2H,m),3.41(1H,br),4.15(2H,s),4.64(2H,d,J=5.5Hz),7.27(1H,m),7.34(4H,br),7.63(1H,d,J=3.7Hz),7.97(1H,d,J=3.7Hz),11.36(1H,br)
實施例21-[5-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽原料為1.34g(5.0mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩基]-羧酸乙酯和985mg(6.0mmol)3-苯基丙酰氨肟，與實施例1同樣操作，獲得650mg標題化合物。
熔點180～182℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.56-1.60(2H,m),1.66-1.68(2H,m),1.84(4H,br),3.03-3.09(6H,m),4.66(2H,d,J=4.9Hz),7.21(1H,m),7.26-7.30(4H,m),7.64(1H,d,J=3.7Hz),7.98(1H,d,J=3.7Hz),11.24(1H,br)實施例31-[5-[3-(3-苯丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽原料為1.34g(5.0mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩基]-羧酸乙酯和1.07g(6.0mmol)4-苯基丁酰氨肟,與實施例1同樣操作，獲得560mg標題化合物。
熔點174～176℃(乙腈)1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.55-1.60(2H,m),1.64-1.67(2H,m),1.83(4H,br),1.98-2.04(2H,m),2.66-2.69(2H,m),2.74-2.77(2H,m),3.05-3.09(2H,m),4.66(2H,d,J=5.5Hz),7.18-7.31(5H,m),7.62(1H,d,J=3.7Hz),7.98(1H,d,J=3.7Hz),11.07(1H,br)實施例41)5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-3-四氫吡喃氧基甲基-1,2,4-噁二唑原料為8.0g(29.9mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩基]-羧酸乙酯和6.3g(35.9mmol)2-(四氫吡喃氧基)乙酰氨肟，與實施例1同樣操作，獲得4.4g標題化合物。
1H-NMR(δppm,DMSO～d6)1.55-1.90(10H,m),2.60-2.70(4H,m),3.30-3.73(3H,m),3.85～4.23(4H,m),4.70(1H,d,J=13.4Hz),4.80-4.96(3H,m),6.95(1H,d,J=3.7Hz),7.75(1H,d,J=3.7Hz)2)5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-甲醇在1)所得化合物6.23g(16.74mmol)的乙醇溶液80m1中滴加1N HCl75ml(75mmol)，室溫下攪拌4小時。然后減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入1NNaOH80ml，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。再用無水硫酸鎂干燥有機層，接著，減壓蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法，以氯仿-甲醇(75∶1)洗脫，獲得3.76g標題化合物。
熔點79～81℃(異丙醚)1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.58-1.78(9H,m),2.68-2.70(4H,m),3.88(2H,m),3.88(2H,s),4.83(2H,s),6.96(1H,d,J=3.7Hz),7.75(1H,d,J=3.7Hz)實施例51-[5-(3-芐氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽在0℃的氬氣流中，在118mg(2.94mmol)氫化鈉的四氫呋喃懸浮液10ml中滴加820mg(2.8mmol)實施例4-2)的化合物的四氫呋喃溶液20ml，攪拌15分鐘。加入0.35ml(2.94mmol)芐基溴和10mg碘化四丁基銨，于室溫攪拌16小時。然后在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法，以氯仿-甲醇(80∶1)洗脫，得到游離型標題化合物580mg。然后加入4N HCl/AcOEt 0.3ml，濾取析出的結(jié)晶，再用乙腈-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得467mg標題化合物。
熔點166～168℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.55-1.60(2H,m),1.65-1.67(2H,m),1.84(4H,br),3.04-3.12(2H,m),4.63(2H,s),4.67-4.69(2H,m),4.71(2H,s),7.33(1H,m),7.37(5H,m),7.65(1H,d,J=3.7Hz),8.03(1H,d,J=3.7Hz),11.21(1H,br)實施例6苯甲酸[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]甲酯1.0草酸鹽將450mg(1.53mmol)實施例4～2)的化合物溶于30ml二氯甲烷中，然后加入0.32ml(2.3mmol)三乙胺、0.21ml(1.84mmol)苯甲酰氯，于室溫攪拌一晚。反應(yīng)液經(jīng)過水洗后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，所得殘渣用硅膠柱色譜法，以氯仿-甲醇(75∶1)洗脫，獲得550mg游離型標題化合物。將180mg(0.453mmol)上述游離型化合物溶于5ml甲醇中，然后加入40mg(0.44mmol)草酸的甲醇溶液5ml，于室溫攪拌10分鐘，減壓蒸去溶劑，接著，在所得殘渣中加入少量甲醇、乙醚，使之結(jié)晶化。濾取結(jié)晶，干燥，獲得166mg標題化合物。
熔點120～121℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.03-8.01(2H,m),7.97(1H,d,J=3.7Hz),7.72(1H,m),7.59-7.56(2H,m),7.34(1H,d,J=3.7Hz),5.56(2H,s),4.28(2H,s),2.93(4H,brs),1.70(4H,brs),1.59(4H,brs)實施例7N-芐基氨基甲酸[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]甲酯1.0草酸鹽將480mg(1.64mmol)實施例4)-2的化合物溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，然后滴加162mg(1.64mmol)氯化亞銅和229mg(1.72mmol)異氰酸芐酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液5ml，于室溫攪拌一晚。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘渣溶于氯仿，水洗，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法精制所得殘渣，獲得690mg游離型標題化合物。取520mg上述游離型化合物和104mg草酸，與實施例6同樣操作，進行成鹽反應(yīng)，獲得398mg標題化合物。
熔點129～130℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.05(1H,t),7.94(1H,d),7.32-7.22(6H,m),5.23(2H,s),4.26-4.22(4H,m),2.92(4H,br),1.70(4H,brs),1.59(4H,brs)實施例81-[5-(3-氨基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜2鹽酸鹽在冰冷卻下，在2.0g(6.82mmol)實施例4-2)的化合物的四氫呋喃溶液50ml中加入1.1g(7.5mmol)鄰苯二甲酰亞胺、1.97g(7.5mmol)三苯膦和1.31g(7.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯，室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，將所得殘渣溶于50ml乙醇中，然后滴加3.3ml(68.2mmol)肼-水合物，室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入1N HCl，使其成為酸性后，用氯仿洗凈。然后，在水層中加入4N氫氧化鈉水溶液，使其轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性后，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(30∶1)洗脫，獲得1.86g游離型標題化合物。然后在400mg游離型化合物中加入1N HCl，使其成鹽，再用異丙醇重結(jié)晶，獲得362mg標題化合物。
熔點230～232℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.59-1.66(4H,m),1.85(4H,m),3.08(2H,br),4.31(2H,s),4.67(2H,s),7.68(1H,d,J=3.7Hz),8.05(1H,d,J=3.7Hz),8.92(3H,br),11.79(1H,br)實施例91-芐基-3-[[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基]脲將770mg(2.63mmol)實施例8的游離型化合物溶于20ml DMF中，加入369mg(2.77mmol)異氰酸芐酯的DMF溶液5ml，于室溫攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，使所得殘渣溶于氯仿，水洗后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(50∶1)洗脫，獲得1.0g標題化合物。
熔點101～103℃1H-NMR(δppm,CDCl3)7.70(1H,d,J=3.7Hz),7.31-7.26(5H,m),6.95(1H.d.J=3.7Hz),5.10(2H,m),4.57(2H,d,J=5.7Hz),4.42(2H,d,J=7.5Hz),3.88(2H,s),2.71(4H,m),1.64(8H,brs)實施例10N-[[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基]苯甲酰胺1.0富馬酸鹽將585mg(2.0mmol)實施例8的游離型化合物溶于20ml二氯甲烷中，然后添加0.6ml(4.0mmol)三乙胺、0.28ml(2.4mmol)苯甲酰氯和4-DMAP(催化劑)，于室溫攪拌19小時。反應(yīng)液經(jīng)過水洗后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(80∶1)洗脫，獲得510mg游離型標題化合物。在490mg(1.24mmol)游離型化合物中加入140mg(1.2mmol)富馬酸，使其成鹽，獲得348mg標題化合物。
熔點79～81℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)
9.22(1H,t),7.91-7.85(3H,m),7.58-7.48(3H,m),7.16(1H,d),6.92(2H,s),4.62(2H,d),3.91(2H,s),2.67-2.64(4H,m),1.57(8H,brs)實施例11a)N-芐基-5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基甲胺2鹽酸鹽b)N,N-二芐基-5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基甲胺2鹽酸鹽在1.52g(5.2mmol)實施例8的游離型化合物的1,2-二氯乙烷溶液55ml中滴加0.53ml(5.2mmol)苯甲醛，于室溫攪拌2.5小時后，再滴加31.44g(6.76mmol)NaBH(OAc)和0.6ml乙酸，于室溫再攪拌2天。然后在反應(yīng)液中加入濃氨水，分取有機層，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(100∶1～80∶1)洗脫，獲得游離型的b)359mg，游離型的a)980mg。然后用4N HCl/AcOEt成鹽，獲得標題化合物b)330mg,a)1036mg。
a)1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.84(1H,br),10.42(2H,br),8.06(1H,d),7.70(1H,d),7.61-7.59(2H,m),7.45-7.25(3H,m),4.68(2H,brs),4.42(2H,brs),4.30(2H,brs),3.33(2H,br),3.08(2H,br),1.99-1.89(4H,m),1.67(4H,br),1.58(4H,br)MS(FAB,Pos,m/z)383(M++1)b)1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.64(1H,br),8.04(1H,d),7.70(1H,d),7.55(4H,br),7.43-7.39(6H,m),4.68(2H,d),4.11(4H,br),3.33(2H,m),3.11-3.05(2H,m),1.91-1.85(4H,m),1.69-1.65(4H,m),1.61-1.55(4H,m)MS(FAB,Pos,m/z)473(M++1)實施例121)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基-5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑使用12.0g(44.9mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]羧酸乙酯和12.7g(58.3mmol)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙酰氨肟，與實施例同樣操作，獲得9.62g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)
0.04(6H,s),0.86(9H,s),1.63-1.70(8H,m),2.69(4H,m),2.99(2H,t,J=6.8Hz),3.87(2H,s),4.04(2H,t,J=6.8Hz),6.94(1H,d,J=3.9Hz),7.71(1H,d,J=3.9Hz)2)5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-乙醇鹽酸鹽在冰冷卻下，在9.97g(25.2mmol)1)所得化合物的四氫呋喃溶液250ml中滴加28.4ml(28.4mmol)氟化四丁基銨(1.0M,THF溶液)，在同一溫度下攪拌1小時。濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入1N HCl，使其成酸性后，用氯仿洗凈。然后在水層中加入4N NaOH，使反應(yīng)液成堿性后，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗凈，再用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，獲得游離型標題化合物7.27g(定量)，然后用4N HCl/AcOEt使其中的950mg(3.09mmol)成鹽，再用乙腈重結(jié)晶，獲得639mg標題化合物。
熔點229～231℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.50-1.78(4H,m),1.83(4H,br),2.87-2.90(2H,m),3.05-3.09(2H,m),3.78-3.80(2H,m),4.66-4.68(2H,m),7.62(1H,d,J=3.7Hz),7.98(1H,d,J=3.7Hz),11.06(1H,br)實施例131-[5-[3-(2-芐氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽使用1.34g(5.0mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]羧酸乙酯和1.8g(9.28mmol)3-芐氧基丙酰氨肟，與實施例1同樣操作，獲得850mg游離型的標題化合物。
熔點145～147℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.50-1.75(4H,m),1.84(4H,m),3.04-3.10(4H,m),3.82-3.85(2H,m),4.51(2H,s),4.66-4.68(2H,m),7.20-7.38(5H,m),7.64(1H,d,J=3.7Hz),7.98(1H,d,J=3.7Hz),11.28(1H,br)實施例141-[5-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽使用1.07g(4.0mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]羧酸乙酯和0.8g(6.0mmol)3-乙氧基丙酰氨肟，與實施例1同樣操作，獲得507mg標題化合物。
熔點149～151℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.1(1H,br),7.99(1H,d),7.63(1H,d),4.67(2H,s),3.77(2H,t),3.47-3.43(2H,m),3.38-3.35(4H,m),2.99(2H,t),1.84(4H,m),1.67-1.64(2H,m),1.60-1.55(2H,m),1.08(3H,t)實施例151-[5-(3-乙烯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽在615mg(2.0mmol)實施例12-2)的游離型化合物的四氫呋喃溶液25ml中加入418mg(3.0mmol)4-硝基苯酚、786mg(3.0mmol)三苯膦和0.48ml(3.0mmol)偶氮二羧酸二乙酯，室溫下攪拌一晚。濃縮反應(yīng)液，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制，獲得260mg游離型的標題化合物。然后用4N HCl/AcOEt使其成鹽，獲得191mg標題化合物。
熔點173～174℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.07(1H,br),8.03(1H,d,J=3.7Hz),7.64(1H,d,J=3.7Hz),6.85(1H,m),6.40(1H,m),5.94(1H,m),4.68(2H,s),3.39-3.34(4H,br),1.84(4H,br),1.67-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m)實施例16苯甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽與實施例6同樣操作，由450mg(1.46mmol)實施例12-2)的游離型化合物，獲得580mg游離型標題化合物。用112.5mg(1.25mmol)草酸使其中的541mg(1.31mmol)成鹽，獲得384mg標題化合物。
熔點121-123℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.96-7.90(3H,m),7.60(1H,m),7.52(2H,t,J=7.9Hz),7.32(1H,br),4.65(2H,t,J=6.1Hz),4.25(2H,br),3.26(2H,t,J=6.1Hz),2.92(4H,brs),1.69(4H,brs),1.59(4H,brs)
實施例174-甲氧基苯甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯草酸鹽與實施例6同樣操作，由307mg(1.0mmol)實施例12-2)的游離型化合物和205mg(1.2mmol)4-甲氧基苯甲酰氯，獲得444mg標題化合物。
熔點131～132℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.91(1H,d),7.88-7.86(2H,m),7.31(1H,d),7.04-7.02(2H,m),4.60(2H,t),4.25(2H,br),3.82(3H,s),3.24(2H,t),2.92(4H,br),1.69(4H,br),1.59(4H,br)實施例184-氟苯甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯草酸鹽與實施例6同樣操作，由307mg(1.0mmol)實施例12-2)的游離型化合物和0.14ml(1.2mmol)4-氟苯甲酰氯，獲得438mg標題化合物。
熔點96～97℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.01-7.98(2H,m),7.91(1H,d),7.38-7.33(3H,m),4.64(2H,t),4.28(2H,br),3.26(2H,t),2.94(4H,br),1.70(4H,br),1.59(4H,br)實施例194-硝基苯甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯草酸鹽與實施例6同樣操作，由307mg(1.0mmol)實施例12-2)的游離型化合物和4-硝基苯甲酰氯，獲得439mg標題化合物。
熔點67～69℃1H-NMR(δppm,CDCl3)8.40-8.10(4H,m),7.72(1H,d,J=3.7Hz),6.96(1H,d,J=3.7Hz),4.79(2H,t,J=6.4Hz),3.80(2H,s),3.27(2H,t,J=6.4Hz),2.70(4H,br),1.64(8H,br)
實施例20環(huán)己烷羧酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯與實施例6同樣操作，由307mg(1.0mmol)實施例12-2)的游離型化合物和0.16ml(1.2mmol)環(huán)己烷碳酰氯，獲得409mg標題化合物。
熔點41～42℃1H-NMR(δppm,CDCl3)7.72(1H,d),6.95(1H,d),4.48(2H,t),3.88(2H,s),3.10(2H,t),2.69(2H,t),2.70-2.68(4H,m),2.29(1H,m),1.90-1.86(2H,m),1.75-1.61(10H,m),1.47-1.37(2H,m),1.31-1.16(4H,m)實施例21乙酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽與實施例6同樣操作，由615mg(2.0mmol)實施例12-2)的游離型化合物和0.38ml(4.0mmol)乙酐，獲得330mg標題化合物。
熔點105～106℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.85(1H,d,J=3.7Hz),7.16(1H,d,J=3.7Hz),6.62(2H,s),4.38(2H,t,J=6.1Hz),3.93(2H,s),3.09(2H,t,J=6.1Hz),3.69-3.67(4H,m),1.99(3H,s),1.61-1.59(8H,m)實施例221-[5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜與實施例1同樣操作，由570mg(7.70mmol)乙酰氨肟和1.03g(3.85mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]羧酸乙酯，獲得280mg標題化合物。
熔點45～46℃1H-NMR(δppm,CDCl3)7.71(1H,d),6.95(1H,d),3.88(2H,s),2.70-2.64(4H,m),2.43(3H,s),1.64(8H,brs)實施例23N-芐基氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯與實施例7同樣操作，由610mg(1.98mmol)實施例12-2)的游離型化合物和278mg(2.08mmol)異氰酸芐酯，獲得570mg游離型標題化合物。然后用141mg富馬酸使其中的560mg成鹽，獲得366mg標題化合物。
熔點138～139℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.84(1H,d,J=3.7Hz),7.72(1H,t),7.30-7.16(5H,m),6.62(2H,s),4.36(2H,t,J=6.1Hz),4.15(2H,d,J=6.1Hz),3.93(2H,s),3.07(2H,t,J=6.1Hz),2.68-2.66(4H,m),1.61-1.58(8H,m)實施例24N-乙基氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽與實施例7同樣操作,由330mg(1.07mmol)實施例12-2)的游離型化合物和82mg(1.15mmol)異氰酸乙酯，獲得198mg標題化合物。
熔點112～113℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.92(1H,d),7.33(1H,d),7.12(1H,br),4.31(2H,t),4.27(2H,br),3.05(2H,t),3.00-2.93(6H,m),1.70(4H,br),1.59(4H,br),0.98(3H,t)實施例25N-(2-氯乙基)氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽與實施例7同樣操作，由462mg(1.5mmol)實施例12-2)的游離型化合物和0.15ml(1.65mmol)異氰酸2-氯乙酯，獲得437mg標題化合物。
熔點71～72℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.92(1H,d),7.45(1H,t),7.34(1H,d),4.35(2H,t),4.29(2H,br),3.56(2H,t),3.29-3.24(2H,m),3.07(2H,t),2.94(4H,br),1.71(4H,br),1.59(4H,br)實施例26N-丁基氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽與實施例7同樣操作，由462mg(1.5mmol)實施例12-2)的游離型化合物和0.19ml(1.65mmol)異氰酸正丁酯，獲得573mg標題化合物。
熔點109～110℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.93(1H,d),7.37(1H,d),7.13(1H,t),4.34-4.30(4H,m),3.06(2H,t),2.99(4H,m),2.94-2.91(2H,m),1.72(4H,br),1.59(4H,br),1.36-1.30(2H,m),1.26-1.20(2H,m),0.86(3H,t)實施例27N-叔丁基氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽與實施例7同樣操作，由462mg(1.5mmol)實施例12-2)的游離型化合物和0.19ml(1.65mmol)異氰酸叔丁酯，獲得378mg標題化合物。
熔點140～141℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.92(1H,d),7.34(1H,d),6.90(1H,br),4.29-4.27(4H,m),3.04(2H,t),2.95(4H,br),1.71(4H,br),1.59(4H,br),1.18(9H,s)實施例28N-環(huán)己基氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽與實施例7同樣操作，由462mg(1.5mmol)實施例12-2)的游離型化合物和0.25ml(1.95mmol)異氰酸環(huán)己酯，獲得363mg標題化合物。
熔點78～79℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.92(1H,d),7.35(1H,d),7.08(1H,d),4.31(2H,t),3.38(1H,m),3.21(1H,br),3.05(2H,t),2.96(4H,br),1.71(6H,br),1.59(6H,br),1.22-1.06(6H,m)實施例29N-苯基氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯與實施例7同樣操作，由462mg(1.5mmol)實施例12-2)的游離型化合物和232mg(1.95mmol)異氰酸苯酯，獲得515mg標題化合物。
熔點68～70℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.73(1H,d),7.37-7.27(3H,m),7.05(1H,m),6.96(1H,d),6.66(1H,br),4.60(2H,t),3.88(2H,br),3.16(2H,t),2.70-2.68(4H,m),1.65(8H,m)實施例30N-(4-硝基苯基)氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯與實施例7同樣操作，由462mg(1.5mmol)實施例12-2)的游離型化合物和320mg(1.95mmol)異氰酸4-硝基苯酯，獲得604mg標題化合物。
熔點73～74℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.29-8.26(2H,m),8.22-8.19(2H,m),7.54(1H,m),6.96(1H,d),4.79(2H,t),3.88(2H,br),3.28(2H,t),2.70-2.68(4H,m),1.66-1.63(8H,m)實施例31N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯與實施例7同樣操作，由462mg(1.5mmol)實施例12-2)的游離型化合物和291mg(1.95mmol)異氰酸4-甲氧基苯酯，獲得652mg標題化合物。
熔點83～84℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)9.45(1H,br),7.93(1H,d),7.36-7.33(3H,m),6.86-6.82(2H,m),4.45(2H,t),4.27(2H,br),3.69(3H,s),3.15(2H,t),2.93(4H,br),1.70(4H,br),1.59(4H,br)實施例32N-(4-氟苯基)氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽與實施例7同樣操作，由462mg(1.5mmol)實施例12-2)的游離型化合物和267mg(1.95mmol)異氰酸4-氟苯酯，獲得465mg標題化合物。
熔點93～94℃
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)9.70(1H,br),7.93(1H,d),7.46-7.42(2H,m),7.34(1H,d),7.10(2H,t),4.47(2H,t),4.30(2H,br),3.16(2H,t),2.96-2.94(4H,m),1.70(4H,br),1.59(4H,br)實施例33N-(2-硝基苯基)氨基甲酸2-[5-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙酯1.0草酸鹽與實施例7同樣操作，由462mg(1.5mmol)實施例12-2)的游離型化合物和271mg(1.65mmol)異氰酸2-硝基苯酯，獲得440mg標題化合物。
熔點88～89℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)9.87(1H,br),7.96-7.93(2H,m),7.69-7.61(2H,m),7.35-7.30(2H,m),4.47(2H,t),4.31(2H,br),2.96(2H,br),1.71(4H,br),1.59(1H,br)實施例34N-[2-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙基]鄰苯二甲酰亞胺鹽酸鹽室溫下，在5.0g(16.27mmol)實施例12-2)的游離型化合物的無水四氫呋喃溶液100ml中加入3.59g(24.4mmol)鄰苯二甲酰亞胺、3.84ml(24.4mmol)偶氮二羧酸二乙酯和6.39g(24.4mmol)三苯膦，室溫下攪拌10小時。然后減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘渣用硅膠柱色譜法以乙酸乙酯-正己烷(1∶1)洗脫，獲得8.9g含游離型標題化合物的混合物。將該固形物粉碎后，加入1N HCl，使其成為酸性，再加入乙酸乙酯攪拌1小時，濾取析出的結(jié)晶，獲得5.344g粗品。最后用乙腈對其中的1.10g進行重結(jié)晶，獲得724mg標題化合物。
熔點181～182℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.13(1H,br),7.94(1H,d),7.90-7.83(4H,m),7.63(1H,d),6.66(2H,d),3.97(2H,t),3.36(4H,m),3.13(2H,t),1.84(4H,m),1.67-1.55(4H,m)實施例351)Nα-氰基-2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羰基脒在7.5g(34.04mmol)2-氰基-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]噻吩的甲醇溶液210ml中加入3.68g(68.08mmol)甲醇鈉，在氬氣氛圍下，室溫攪拌24小時。然后在反應(yīng)液中加入3.9ml(68.08mmol)乙酸和2.15g(51.06mmol)氨基氰，室溫下再攪拌24小時。濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入氯仿-甲醇(20∶1)，水洗后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(50∶1～10∶1)洗脫，獲得2.62g標題化合物。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)9.02(1H,br),8.49(1H,br),7.84(1H,d),7.01(1H,d),3.80(2H,s),2.59(4H,br),1.56(8H,brs)2)1-[5-(3-氨基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜將2.62g(9.99mmol)1)所得化合物溶于55ml四氫呋喃和11ml甲醇中，然后加入1.41g(19.98mmol)鹽酸羥胺和4.23ml(29.97mmol)三乙胺，加熱回流21小時。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入氯仿-甲醇(10∶1)，水洗后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(75∶1)洗脫，獲得2.58g標題化合物。
熔點135～136℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.68(1H,d),7.09(1H,d),6.35(2H,s),3.87(2H,s),2.65-2.63(4H,brs),1.58(8H,brs)實施例361-[5-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜將2.0g(9.08mmol)2-氰基-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]噻吩溶于13.5mlN,N-二甲基甲酰胺中，然后加入13.5ml肼-水合物，加熱回流5小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液傾入冰水中，濾取析出的結(jié)晶，水洗后，于70℃減壓條件下干燥一晚，獲得1.97g標題化合物。最后用乙酸乙酯對其中的560mg進行重結(jié)晶，獲得335mg目的產(chǎn)物。
熔點104～105℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.44(1H,s),7.72(1H,d),7.00(1H,d),6.34(2H,s),3.83(2H,s),2.64-2.62(4H,m),1.57(8H,brs)
實施例371)4-芐基亞氨基-3-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-三唑在831mg(3.0mmol)實施例36化合物的甲醇溶液10ml中加入0.31ml(3.0mmol)苯甲醛，室溫下攪拌4小時。然后在冰冷卻下，在反應(yīng)液中加入827mg(3.9mmol)NaBH(OAc)3和0.35ml乙酸，在室溫下再攪拌9天。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(25∶1)洗脫，獲得600mg標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.63(2H,d),7.95(2H,d),7.84(1H,d),7.61-7.53(3H,m),6.95(1H,d),3.89(2H,s),2.71-2.69(4H,m),1.68-1.62(8H,m)2)1-[5-(4-芐基氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在冰冷卻下，在354mg(0.969mmol)1)所得化合物的乙醇溶液20ml中加入58mg(1.5mmol)硼氫化鈉，室溫下攪拌24小時。濃縮反應(yīng)液后，在殘渣中加入氯仿和氨水，分取有機層，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇-氨水(100∶10∶1)洗脫，獲得353mg標題化合物。
熔點79～81℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.61(1H,s),7.67(1H,d),7.37-7.27(5H,m),7.19(1H,t),6.99(1H,d),4.22(2H,d),3.84(2H,s),2.65-2.62(4H,m),1.59(8H,brs)實施例381)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸脒基酰肼在11.0g(43.4mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼中加入6.07g(21.7mmol)硫酸S-甲基異硫脲和43.5ml(43.5mmol)1N的NaOH，在反應(yīng)混合物中加入甲醇(約130ml)直至其變?yōu)榫鶆蛉芤海缓?，室溫下攪?0天，濾去不溶物后，濃縮溶劑，將所得殘渣直接用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇-氨水(40∶10∶1)洗脫，獲得7.32g標題化合物。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)10.37(1H,br),7.13(1H,d),6.76(1H,d),6.73(4H,br),3.71(2H,s),2.59-2.57(4H,m),1.56(8H,brs)2)1-[5-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜將7.32g(24.8mmol)1)所得化合物的乙醇溶液80ml加熱回流8天。濃縮反應(yīng)液，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇-氨水(100∶10∶1～40∶10∶1)洗脫，獲得5.98g標題化合物。用25ml乙腈對其中的1.5g進行重結(jié)晶，獲得1.26g目的產(chǎn)物。
熔點160～161℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.95(1H,brs),7.20(1H,brs),6.86(1H,brs),6.04(2H,brs),3.76(2H,s),2.61-2.59(4H,m),1.56(8H,brs)實施例395-氨基-N-芐基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑-1-甲酰胺在690mg(2.49mmol)實施例38化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液75ml中加入331mg(2.49mmol)異氰酸芐酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液5ml，室溫下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)液，將所得殘渣溶于氯仿，水洗后，用無水硫酸鎂干燥。然后，蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(75∶1)洗脫，獲得1.07g標題化合物。在其中加入適量乙醚，使其結(jié)晶化，再用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，獲得目的化合物564mg。
熔點130～131℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.45(1H,d,J=3.7Hz),7.40-7.31(5H,m),7.24(1H,t),6.84(1H,d,J=3.7Hz),6.27(2H,brs),4.57(2H,d,J=6.1Hz),3.83(2H,s),2.68-2.66(4H,m),1.65-1.60(8H,m)實施例401)乙基-N1-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩酮基]-N2-オキサミドラゾネ-トカルボェトキシ-S-メチルチオホルムイミジウムテトラフルオロボレ-ト(30.86mmol)和2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼6.33g(25.0mmol)的無水二氯甲烷溶液150ml中加入7.4ml(52.5mmol)三乙胺，加熱回流36小時。反應(yīng)液水洗后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法對所得殘渣進行精制，獲得5.70g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)
11.45(1H,br),8.10(1H,d),6.94(1H,d),6.12(2H,br),4.38(2H,m),3.87(2H,s),2.66(4H,m),1.62(8H,br),1.45(3H,t)2)3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸乙酯將1)中所得化合物352mg(1.0mmol)溶于5ml乙酸中，加熱回流3小時。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入氨水和氯仿，分取有機層，用無水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑。最后用硅膠柱色譜法對殘渣進行精制，獲得248mg標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.51(1H,d),6.85(1H,d),4.45-4.29(2H,m),3.96(2H,brs),2.81(4H,br),1.61(8H,br),1.33(3H,t)MS(FAB,Pos,m/z)335(M++1)實施例415-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醇在冰冷卻下，在85.4mg(2.25mmol)氫化鋰鋁的無水四氫呋喃懸浮液5ml中滴加502mg(1.5mmol)實施例40化合物的無水四氫呋喃溶液20ml，在同一溫度下攪拌4小時。然后在反應(yīng)混合物中加入硫酸鈉·10水合物，濾去不溶物后，蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(10∶1)洗脫，獲得312mg標題化合物。
熔點159～161℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)13.89(1H,br),7.37(1H,d),6.93(1H,d),5.62(1H,br),4.57(2H,d),3.81(2H,s),2.63-2.60(4H,m),1.57(8H,brs)實施例421-[5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜2鹽酸鹽在1.01g(4.0mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼的乙醇溶液5ml中加入2.8ml(20mmol)三乙胺和2.48g(20mmol)乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽，室溫下攪拌21小時。在該溶液中加入1.2g氯化銨，于80℃攪拌4小時。濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入28％氨水和氯仿，分取有機層，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(80∶1)洗脫，獲得814mg游離型標題化合物。最后用4N HCl/乙酸乙酯使其成鹽，獲得593mg標題化合物。
熔點161～163℃
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.06(1H,br),7.59(1H,d),7.45(1H,d),4.56-4.55(2H,d),3.38-3.33(2H,m),3.10-3.02(2H,m),2.39(3H,s),1.85-1.83(4H,m),1.68-1.63(2H,m),1.60-1.54(2H,m)實施例431-[5-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在5.43g(21.43mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼的乙醇溶液250ml中加入2.5g(23.57mmol)氰基溴，室溫下攪拌2小時后，于50℃攪拌7小時。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，分取有機層后，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，所得殘渣用乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得2.43g標題化合物。
熔點232-234℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.33(1H,d),7.23(2H,s),7.00(1H,d),3.83(2H,s),2.63-2.61(4H,m),1.57(8H,brs)實施例441-芐基-3-[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,3,4-噁二唑-2-基]脲在278mg(1.0mmol)實施例43化合物的吡啶溶液20ml中加入0.14ml(1.1mmol)異氰酸芐酯，室溫下攪拌24小時。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(50∶1)洗脫，獲得406mg標題化合物。
熔點184～185℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)10.96(1H,br),7.97(1H,t),7.48(1H,d,J=3.7Hz),7.37-7.24(5H,m),7.07(1H,d,J=3.7Hz),4.41(2H,d,J=5.7Hz),3.86(2H,s),2.64(4H,brs),1.58(8H,brs)實施例451)4-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1-芐基硫代氨基脲在1.5g(5.92mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼的乙醇溶液15ml中滴加928mg(6.22mol)異硫氰酸芐酯的乙醇溶液5ml，室溫下攪拌2小時后，再加熱回流1小時。用冰水冷卻反應(yīng)液，濾取析出的結(jié)晶，用冷的乙醇充分洗滌后，減壓干燥，獲得2.19g標題化合物。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.06(1H,t),7.94(1H,d),7.32-7.22(6H,m),5.23(2H,s),4.26-4.22(4H,m),2.92(4H,brs),1.70(4H,brs),1.59(4H,brs)2)1-[5-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在冰冷卻下，在1)所得化合物806mg(2.0mmol)中加入6ml濃硫酸，在此溫度下攪拌1小時后，再在室溫下攪拌3小時。然后將反應(yīng)液傾入冰中，再加入5N氫氧化鈉水溶液使其轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性，用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，再用乙酸乙酯-正己烷對所得殘渣進行重結(jié)晶，得到482mg標題化合物。
熔點156～157℃1H-NMR(δppm,CDCl3)7.17(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,d,J=3.9Hz),5.44(2H,brs),3.83(2H,s),2.69-2.66(4H,m),1.65-1.62(8H,m)實施例461-芐基-3-[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,3,4-噻二唑-2-基]脲在實施例45-2)的化合物342mg(1.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液25ml中滴加132mg(1.16mmol)異氰酸芐酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液5ml，室溫下攪拌22小時。然后減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入氯仿和水，分取有機層，用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(40∶1～25∶1)洗脫，獲得399mg標題化合物。
熔點232-233℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.13(1H,br),7.41(1H,d,J=3.7Hz),7.36-7.25(5H,m),7.16(1H,brs),6.98(1H,d,J=3.7Hz),4.37(2H,d,J=6.1Hz),3.82(2H,s),2.64-2.62(4H,m),1.58(8H,br)實施例47N-[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺使用350mg(1.19mmol)實施例45-2)的化合物、0.33ml(2.38mmol)三乙胺和0.18mg(1.55mol)苯甲酰氯，以及催化劑量的4-N,N-二甲基氨基吡啶，與實施例10同樣操作，獲得396mg標題化合物。
熔點219～221℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)13.04(1H,br),8.14(2H,d),7.66(1H,d),7.59-7.56(3H,m),7.04(1H,d),3.88(2H,s),2.68-2.66(4H,m),1.60(8H,m)實施例481-[5-(5-芐基氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在1.08g(3.67mmol)實施例45-2)的化合物的1,2-二氯乙烷溶液100ml中滴加0.37ml(3.67mmol)苯甲醛，室溫下攪拌90分鐘后，添加1.02g(7.34mmol)NaBH(OAC)3和0.42ml(7.34mmol)乙酸，室溫下再攪拌51小時。然后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法對所得殘渣進行精制，獲得270mg標題化合物。
熔點165～166℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.40(1H,t),7.38-7.26(5H,m),7.22(1H,d,J=3.7Hz),6.93(1H,d,J=3.7Hz),4.52(2H,d,J=5.5Hz),3.79(2H,s),2.62-2.60(4H,m),1.57(8H,br)實施例491-[5-(5-乙基氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜與實施例45同樣操作，由760mg(3.0mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼和288mg(3.3mmol)異硫氰酸乙酯，獲得820mg標題化合物。
熔點112～114℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.88(1H,t),7.22(1H,d),6.93(1H,d),3.80(2H,s),3.34-3.29(2H,s),2.63-2.61(4H,m),1.57(8H,br),1.20(3H,t)實施例501-乙基-3-[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,3,4-噻二唑-2-基]脲與實施例46同樣操作，由200mg(0.68mmol)實施例45-2)的化合物和51mg(0.72mmol)異氰酸乙酯獲得220mg標題化合物。
熔點203～204℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)
10.99(1H,brs),7.41(1H,d,J=3.7Hz).6.98(1H,d,J=3.7Hz),6.62(1H,brs),3.82(2H,s),3.21-3.15(2H,m),2.64-2.62(4H,m),1.58(8H,brs),1.08(3H,t,J=6.7Hz)實施例51N-[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺與實施例47同樣操作，由350mg(1.19mmol)實施例45-2)的化合物和0.15ml乙酸酐獲得380mg標題化合物。
熔點248～249℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)12.61(1H,br),7.52(1H,d,J=3.7Hz),7.0(1H,d,J=3.7Hz),3.83(2H,s),3.64-3.62(4H,m),2.21(3H,s),1.58(8H,brs)實施例521)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-噻吩-5-N-甲氧基-N-甲基甲酰胺將8.0g(29.0mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸的鹽酸鹽懸浮在300ml四氫呋喃中，然后在室溫下加入10.1ml(72.5mmol)三乙胺、4.12g(30.46mmol)羥基苯并三唑和8.34g(43.5mmol)WSCD·HCl，攪拌1小時。再加入3.51g(36.0mmol)N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽和8.36ml(60.0mmol)三乙胺，攪拌一晚。接著在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，分取有機層，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(80∶1)洗脫，獲得7.51g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.63(8H,brs),2.68(4H,m),3.35(3H,s),3.84(3H,s),3.85(2H,s),6.89(1H,d,J=3.7Hz),7.80(1H,d,J=3.7Hz)2)2-乙酰基-5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-噻吩在氬氣流下，于0℃，在9.51g(33.86mmol)1)所得化合物的無水四氫呋喃溶液70ml中滴加39.0ml(40.4mmol)甲基鋰(1.04M的乙醚溶液)，在同一溫度下攪拌30分鐘后，于室溫再攪拌3小時。然后在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分取有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(80∶1)洗脫，獲得7.10g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)
7.55(1H,d),6.91(1H,d),3.83(2H,d),2.67-2.55(4H,m),2.52(3H,s),1.62(8H,br)3)(E)-N-[1-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]亞乙基]-4H-1,2,4-三唑-4-胺在2)所得化合物1.19g(5.0mmol)的甲苯溶液50ml中加入1.93g(22.95mmol)4-氨基-1,2,4-三唑和催化劑量的對甲苯磺酸，將其裝入Dean Stark管中，加熱回流1周，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌反應(yīng)液，再用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，獲得1.28g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.21(2H,s),7.48(1H,d,J=4.0Hz),7.94(1H,d,J=4.0Hz),3.85(2H,s),2.69-2.65(4H,m),2.35(3H,s),1.64(8H,br)4)(E,E)-N-[3-二甲基氨基-1-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-2-亞丙基-4H-1,2,4-三唑-4-胺在1.23g(4.05mmol)3)所得化合物的四氫呋喃溶液50ml中滴加2.76ml(13.38mmol)叔丁基二(二甲基氨基)甲烷(Bradereck′s reagent)，然后在氬氣氛圍中，于室溫攪拌48小時。減壓濃縮反應(yīng)液，獲得1.38g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.23(2H,s),7.3-6.90(3H,m),4.74(1H,d),3.86(2H,s),2.89(6H,s),2.70-2.64(4H,m),1.63(8H,br)5)6-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]噠嗪將717mg(2.0mmol)4)所得化合物溶于20ml乙酸，加熱回流4小時。然后減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，分取有機層，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。接著，蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以丙酮-甲苯(2∶1)洗脫，獲得690mg標題化合物。再用乙酸乙酯-異丙醚對其進行重結(jié)晶，獲得174目的產(chǎn)物。
熔點101～102℃1H-NMR(δppm,CDCl3)9.06(1H,s),8.09(1H,d),7.54(1H,d),7.49(1H,d),6.96(1H,d),3.88(2H,s),2.73-2.70(4H,m),1.68-1.59(8H,m)實施例531)N,N-二甲基-N′-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]甲脒將3.72g(15.65mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]噻吩-2-甲酰胺溶于30mlN,N-二甲基甲酰胺，然后添加3.4ml(25.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，于80℃攪拌4小時。接著在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，將所得殘渣溶于氯仿中，水洗后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，獲得3.82g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.58(1H,s),7.73(1H,d),6.88(1H,d),3.85(2H,s),3.19(6H,s),2.71-2.62(4H,s),1.62(8H,brs)2)1-[5-(1,2,4-噁二唑-5-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜1.0草酸鹽在1.91g(7.25mmol)1)所得化合物的甲醇溶液20ml中加入0.9ml(11.0mmol)吡啶和1.64g(14.5mmol)羥胺O-磺酸酯，于室溫攪拌1晚。然后在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，在冰冷卻下在所得殘渣中加入10％K2CO3，接著用氯仿萃取，再用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法以氯仿-甲醇(100∶1～80∶1)洗脫，獲得42mg游離型標題化合物。將上述游離型化合物40mg溶于5ml甲醇和2ml氯仿中，然后添加含有13mg草酸的甲醇溶液，減壓下濃縮，最后用甲醇和乙醚使所得殘渣結(jié)晶化，獲得33mg標題化合物。
熔點131～132℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)9.48(1H,br),7.37(1H,d),7.19(1H,d),4.51(2H,s),3.14(1H,br),3.10(1H,br),1.80(2H,m),1.60(4H,m)實施例541-[5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在440mg(1.5mmol)實施例53-1)所得化合物的乙酸溶液3.5ml中滴加0.15ml(3.0mmol)肼-水合物，室溫下攪拌120小時，然后在80℃繼續(xù)攪拌4小時。接著，減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入28％氨水和氯仿，分取有機層，再用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，用乙酸乙酯對所得殘渣進行重結(jié)晶，獲得99mg標題化合物。
熔點129～130℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)9.11(1H,s),7.42(1H,d),6.95(1H,d),3.80(2H,s),2.63-2.61(4H,m),1.57(8H,brs)
實施例551)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩氨肟在70g 2-氰基-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]噻吩的乙醇溶液500ml中加入19g鹽酸羥胺，于80℃加熱，攪拌5小時。濃縮反應(yīng)液后，加入500ml飽和碳酸氫鈉水溶液，再用300ml氯仿萃取3次。合并有機層，并用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，然后用硅膠柱色譜法對經(jīng)過減壓干燥的殘渣進行精制，獲得51g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.61(8H,s),2.50-2.80(4H,m),3.82(2H,s),4.56(2H,br),6.82(1H,d),7.10(1H,d),7.27(1H,br)2)3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽在冰冷卻下，在831mg實施例55-1)的化合物的氯仿溶液20ml中加入0.5ml三乙胺和0.4ml氯代乙醛酸乙酯后，加溫至40℃，攪拌3小時。然后在反應(yīng)液中加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液進行萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，接著用硅膠柱色譜法對所得殘渣進行精制，再加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，過濾析出的結(jié)晶，獲得370mg標題化合物。
熔點178～179℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.37(3H,t),1.50-1.90(8H,m),3.05-3.20(2H,m),3.35-3.50(2H,m),4.46(2H,q),4.67(2H,d),7.53(1H,d),7.91(1H,d),10.05(1H,br)實施例561)1-[5-(5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在2.1g實施例55-1)的化合物的四氫呋喃溶液50ml中加入220mg氫化鈉，于室溫攪拌1小時后，再加入1.8g2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酸乙酯，加熱至60℃，攪拌3小時。然后在反應(yīng)液中添加200ml飽和食鹽水，再用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，最后用硅膠柱色譜法對殘渣進行精制，獲得1.1g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)0.03(6H,s),0.78(9H,s),1.04-1.60(8H,m),2.40-2.60(4H,m),3.70(2H,s),4.78(2H,s),6.75(1H,d),7.46(1H,d)2)1-[5-(5-羥基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽在1.1g1-[5-(5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基1六氫-1H-氮雜的四氫呋喃溶液10ml中加入1.0N氟化四丁基銨-四氫呋喃溶液4.0ml，室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法精制殘渣，然后加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，過濾析出的結(jié)晶，獲得680mg標題化合物。
熔點171～172℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.50-1.75(4H,m),1.75-1.90(4H,s),3.00-3.20(2H,m),3.30-3.45(2H,m),4.63(2H,d),4.79(2H,s),6.11(1H,br),7.55(1H,d),7.79(1H,d),10.74(1H,br)實施例571)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜使用1.7g 5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩氨肟和2.0gN-叔丁氧基羰基甘氨酸乙酯，采用與實施例56-1)同樣的方法，獲得1.1g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(9H,s),1.63(8H,br),2.50-2.80(4H,s),3.86(2H,d),4.58(2H,d),5.20(1H,br),6.91(1H,d),7.61(1H,d)2)1-[5-(5-氨基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜2鹽酸鹽1/2水合物將1.1g1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜溶于4N鹽酸-1,4-二噁烷溶液30ml中，室溫下攪拌30分鐘，減壓濃縮反應(yīng)液，殘渣用乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得966mg標題化合物。
熔點203～204℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.50-1.75(4H,br),1.85(4H,s),3.00-3.20(2H,br),3.30-3.50(2H,br),4.58(2H,s),4.63(2H,s),7.58(1H,d),7.81(1H,d),8.94(3H,br),11.22(1H,br)實施例582-[3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁唑-5-基]乙酸乙酯鹽酸鹽在2.0g5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-噻吩-2-氨肟的甲苯溶液100ml中加入3.6g丙二酸二乙酯，加熱至100℃，攪拌一晚。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘渣用硅膠柱色譜法精制，然后添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，再用乙醇-乙醚對生成的沉淀進行重結(jié)晶，獲得1.6g標題化合物。(收率53％)熔點122～123℃1H-NMR(δppm,CDCl3)1.22(3H,t),1.50-1.70(4H,m),1.75-1.90(4H,m),3.00-3.15(2H,m),3.30-3.45(2H,m),4.17(2H,q),4.37(2H,s),4.65(2H,d),7.53(1H,d),7.81(1H,d),10.34(1H,br)實施例591-[5-(5-羥基乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽在冰冷卻下，在1.5g 2-[3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁唑-5-基]乙酸乙酯游離堿的THF溶液40ml中加入650mg硼氫化鈉，一邊攪拌一邊添加27ml甲醇，歷時約1小時，再攪拌1小時。仍然在冰冷卻下，在反應(yīng)液中加入1N鹽酸直至溶液不起泡，再加入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液，用50ml氯仿萃取3次。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，再用硅膠柱色譜法對殘渣進行精制，接著加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，過濾析出的結(jié)晶，再用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得725mg標題化合物。
熔點186～187℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.50-1.70(4H,m),1.75-1.90(4H,m),3.00-3.20(4H,m),3.30-3.40(2H,m),3.85(2H,t),4.65(2H,d),7.51(1H,d),7.78(1H,d),10.27(1H,br)實施例601)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜2鹽酸鹽使用2.9g 5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩氨肟和2.0gN-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸甲酯，采用與實施例56同樣的方法，獲得1.2g標題化合物。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.44(9H,s),1.63(8H,s),2.55-2.80(4H,m),3.11(2H,t),3.60(2H,t),3.86(2H,s),5.15(1H,br),6.91(1H,d),7.61(1H,d)
2)1-[5-(5-氨基乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜使用1.1g1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜，采用與實施例57-2)同樣的方法去保護基，獲得1.1g標題化合物。
熔點210～211℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.50-1.75(4H,m),1.84(4H,s),2.40-2.60(2H,t),3.10-3.20(2H,t),3.40-3.50(4H,m),4.63(2H,d),7.56(1H,d),7.80(1H,d),8.15(3H,br),11.00(1H,br)實施例611)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩硫代酰胺在4.6g1-(5-氰基-2-噻吩甲基)六氫-1H-氮雜的吡啶溶液50ml中加入3ml三乙胺，室溫下邊攪拌邊導(dǎo)入硫化氫氣體，每次少量，歷時2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，在殘渣中加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液，用50ml氯仿萃取3次。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，殘渣用硅膠柱色譜法精制，獲得4.3g標題化合物。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.56(8H,s),2.45-2.75(4H,m),3.74(2H,s),6.94(1H,d),7.54(1H,d),9.30(1H,br),9.47(1H,br)2)1-[5-(4-甲基噻唑-2-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜2鹽酸鹽在2.0g5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩硫代酰胺的乙醇溶液30ml中加入730mg氯代丙酮，于80℃加熱攪拌一晚。用冰將反應(yīng)液冷卻后，滴加鹽酸，將pH值調(diào)整為1，然后減壓濃縮，殘渣用乙腈重結(jié)晶，獲得1.6g標題化合物。
熔點187～190℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.50-2.00(8H,m),2.38(3H,s),3.00-3.20(2H,m),3.35-3.45(2H,m),4.54(2H,s),7.32(1H,s),7.46(1H,d),7.58(1H,d),7.70(1H,br),11.36(1H,br)實施例621)2-[5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-噻吩基]咪唑并[1,2-a]吡啶將5-溴乙?；?2-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)噻吩(0.80g)和2-氨基吡啶(0.23g)溶于無水乙醇(50ml)中，加熱回流6小時。濾取生成的結(jié)晶，用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇=100∶1)精制，獲得0.38g標題化合物。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.48(1H,d),8.24(1H,s),7.90(4H,s),6.79-7.56(5H,s),4.95(2H,s)2)2-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽使2-[5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-噻吩基]咪唑并[1,2-a]吡啶(0.38g)和水合肼(0.058g)溶于甲醇(10ml)和氯仿(5ml)的混合溶液中，加熱回流一晚。過濾反應(yīng)液，濾液濃縮后，用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇=4∶1)進行精制，獲得0.14g氨基甲基噻吩中間體。然后在正丁醇(10ml)中加入上述中間體(0.14g)、1,6-二溴己烷(0.16g)、碳酸鉀(0.19g)和碘化鉀(0.05g)，加熱回流6小時。過濾反應(yīng)液，濃縮濾液后，用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇=10∶1)進行精制，然后在乙醚中用4N鹽酸-鹽酸乙酯溶液進行成鹽反應(yīng)，獲得0.061g標題化合物。
熔點214～216℃MS(FAB,Pos,m/z)312(M++1)實施例631)2-[5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-噻吩基]咪唑并[1,2-a]嘧啶使用2-氨基嘧啶，采用與實施例62-1)同樣的方法，合成標題化合物。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.91(1H,dd),8.50(1H,dd),8.22(1H,s),7.90(4H,d),7.44(1H,d),7.00-7.13(2H,m),4.97(2H,s)2)2-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]咪唑并[1,2-a]嘧啶富馬酸鹽以2-[5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-噻吩基]咪唑并[1,2-a]嘧啶為起始原料，使用富馬酸進行成鹽反應(yīng)，采用與實施例62-2)同樣的方法合成標題化合物。
熔點188～191℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.92(1H,dd),8.51(1H,dd),8.21(1H,s),7.43(1H,d),7.05(1H,dd),6.99(1H,d),6.59(2H,s),3.88(2H,s),2.50(4H,brd),1.59-1.66(8H,br)實施例644-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]苯甲酸乙酯在冰冷卻下，在2.5g氯化二(三苯膦)鎳的無水四氫呋喃懸浮液100ml中加入3.8ml(1N)氫化二異丁基鋁-甲苯溶液，攪拌10分鐘后，添加4.3g 4-碘化苯甲酸乙酯，然后在-78℃下利用插管和氬氣壓注入由3.0g1-(2-噻吩基)六氫-1-氮雜、60ml無水四氫呋喃、9.6ml(1.6N)正丁基鋰-己烷溶液和5.4ml(1N)二氯化物醚溶液(ジシクロリドェ-テル)配制而成的溶液，接著，在室溫下攪拌一晚。反應(yīng)液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液后，在殘渣中加入100ml飽和碳酸氫鈉，用100ml氯仿萃取3次后，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌后，減壓濃縮，再用硅膠柱色譜法精制，然后，加入4N鹽酸-乙酸乙酯，過濾析出的結(jié)晶，獲得290mg標題化合物(4％)。
熔點194～197℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.34(3H,t),1.55-1.90(8H,m),3.10-3.20(2H,m),3.30-3.50(2H,m),4.33(2H,q),4.62(2H,d),7.92(1H,d),7.70(1H,d),7.82(2H,d),8.01(2H,d),9.85(1H,br)實施例653-氨基-5-[5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑與實施例38同樣操作，由1.8g(7.99mmol)2-(1-吡咯烷基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼獲得580mg標題化合物。
熔點180～181℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.96(1H,brs),7.21(1H,brs),6.87(1H,brs),6.05(2H,brs),3.70(2H,s),2.51-2.48(4H,m),1.73-1.66(4H,m)實施例661-[5-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜與實施例38同樣操作，由3.32g(13.1mmol)4-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-2-羧酸酰肼獲得2.03g標題化合物。
熔點167～168℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)12.02(1H,br),7.33(1H,s),7.18(1H,s),6.03(2H,br),3.56(2H,s),2.56-2.51(4H,m),1.55(8H,s)實施例671-[2-[5-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-噻吩基]乙基]六氫-1H-氮雜與實施例38同樣操作，由3.70g(13.84mmol)5-[2-(六氫-1H-氮雜-1-基)乙基]噻吩-2-羧酸酰肼獲得2.39g標題化合物。
熔點109～110℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)11.94(1H,br),7.18(1H,s),6.79(1H,s),6.00(2H,br),2.90-2.86(2H,m),2.70-2.62(6H,m),1.59-1.56(8H,m)實施例683-氨基-5-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑與實施例38同樣操作，由360mg(1.36mmol)2-(1H-咪唑-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼獲得177mg標題化合物。
熔點178～180℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)12.03(1H,brs),7.75(1H,brs),7.24(1H,d),7.22(1H,brs),7.03(1H,d),6.91(1H,brs),6.09(2H,brs),5.38(2H,brs)實施例692-氨基-5-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-噻吩基]-1H-1,3,4-噁二唑氫溴酸鹽與實施例43同樣操作，由1.11g(5.0mmol)2-(1H-咪唑-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼獲得866mg標題化合物。
熔點261～262℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)9.28(1H,s),7.86(1H,s),7.71(1H,s),7.43(1H,s),7.37-7.34(3H,m),5.77(2H,brs)實施例70N-[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯甲酰胺鹽酸鹽在278mg(1.0mmol)實施例43化合物的吡啶溶液15ml中加入1.8ml(15.0mmol)苯甲酰氯，于80℃攪拌10天。然后減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入氯仿，水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制，再用乙醇-二異丙醚對所得粗結(jié)晶進行重結(jié)晶，獲得241mg標題化合物。
熔點182～184℃
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)12.23(1H,br),10.96(1H,br),8.04(2H,d),7.75(1H,d),7.68(1H,t),7.61-7.54(3H,m),4.65(2H,s),3.45-3.43(2H,br),3.10(2H,br),1.85(4H,brs),1.65(4H,br)實施例711-[5-(5-芐基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在253mg(1.0mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼的乙腈溶液25ml中加入0.13ml(1.05mmol)異氰酸芐酯，室溫攪拌40小時后，添加718mg(2.2mmol)1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷、1.22ml三乙胺和1.16g三苯膦，于室溫攪拌9小時。濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入氯仿，水洗后用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制，獲得122mg游離型標題化合物。最后用27mg草酸使其中的117mg成鹽，獲得122mg標題化合物。
熔點104～105℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.42(1H,t),7.45(1H,d),7.38 7.26(7H,m),4.43(2H,d),4.32(2H,br),3.00(4H,brs),1.72(4H,brs),1.59(4H,brs)實施例721-[5-(5-羥基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜將760mg(3.0mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼溶于30ml四氫呋喃和3ml N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入583mg(3.6mmol)1,1′-羰基二咪唑和0.84ml(6.0mmol)三乙胺，加熱回流3小時。接著，濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中添加氯仿，水洗后用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制，獲得793mg標題化合物。
熔點117～119℃1H-NMR(δppm,CDCl3)8.84(1H,br),7.44(1H,d),6.91(1H,d),3.89(2H,brs),2.74-2.71(4H,m),1.74-1.58(8H,m)實施例731-[5-[5-(2-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜草酸鹽在1010mg(4.0mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼的二氯甲烷溶液50ml中加入8ml吡啶和1.28g吡啶甲酰氯鹽酸鹽，于室溫攪拌一晚。水洗反應(yīng)液后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，與50ml甲苯共沸4次，獲得1.5g結(jié)晶。接著，在冰冷卻下，在268mg(0.75mmol)上述結(jié)晶的二氯甲烷溶液30ml中加入0.23ml三乙胺和140mg(0.83mol)氯化1,2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓，室溫攪拌4天。水洗反應(yīng)液后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制，獲得87mg游離型標題化合物。最后用19mg草酸使其中的75mg成鹽，獲得76mg標題化合物。
熔點217～218℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.80(1H,d),8.25(1H,d),8.08(1H,m),7.86(1H,d),7.66(1H,m),7.33(1H,brs),4.29(2H,brs),1.72(4H,brs),1.61(4H,brs)實施例741-[5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜草酸鹽與實施例73同樣操作，用507mg(2.0mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼和0.23ml(2.4mmol)乙酸酐獲得81mg標題化合物。
熔點91～92℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.68(1H,d),7.28(1H,d),4.28(2H,s),2.56(3H,s),1.71(4H,brs),1.59(6Hbrs)實施例751-[5-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在507mg(2.0mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼的吡啶溶液7ml中加入687mg(4.0mmol)苯并亞氨酸甲酯鹽酸鹽，加熱回流4小時。濃縮反應(yīng)液，在所得殘渣中加入氯仿，水洗后用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制后。獲得110mg標題化合物。
熔點95～97℃1H-NMR(δppm,CDCl3)8.13-8.10(2H,m),7.68(1H,d),7.56-7.50(4H,m),3.89(2H,s),2.72-2.70(4H,m),1.73-1.60(8H,m)
實施例76N-芐基-5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑-3-碳酰胺將1.0g(3.0mmol)實施例40的化合物溶于3.3ml(30.0mmol)芐胺中，于80℃攪拌4小時。在反應(yīng)液中加入氯仿，水洗后用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制，再用熱的異丙醚洗滌所得結(jié)晶，最后用乙酸乙酯-正己烷對其進行重結(jié)晶，獲得997mg標題化合物。
熔點137～139℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)9.20(1H,br),7.53(1H,d),7.34(5H,br),7.25(1H,t),6.99(1H,d),4.48(2H,d),3.82(2H,s),2.61(4H,brs),1.54(8H,brs)實施例77N-芐基-5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑-3-基甲胺3/2富馬酸鹽在230mg(6.0mmol)氫化鋰鋁的無水四氫呋喃懸浮液5ml中滴加594mg(1.5mmol)實施例76化合物的無水四氫呋喃溶液10ml，加熱回流11小時。再添加460mg(12.0mmol)氫化鋰鋁，加熱回流3天。然后在反應(yīng)混合物中加入硫酸鈉·10水合物，濾去不溶物后，蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制，獲得104mg游離型標題化合物。再用33mg富馬酸使其中的74mg成鹽，用甲醇重結(jié)晶，獲得63mg標題化合物。
熔點155～157℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.42-7.32(5H,m),7.26(1H,m),6.97(1H,brs),6.60(3H,s),3.86-3.84(4H,m),3.80(2H,brs),2.68-2.66(4H,m),1.58(8H,brs)實施例78苯甲酸[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲酯與實施例6同樣操作，由292mg(1.0mmol)實施例41的化合物獲得351mg標題化合物。
FABMS(Pos,m/z)397(M++1)
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.04(2H,d),7.56(1H,t),7.50(1H,d),7.41(3H,t),6.87(1H,d),5.49(2H,s),3.87(2H,s),2.74-2.66(4H,m),1.70-1.54(8H,m)實施例791-[5-[5-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在1.56g(15.0mmol)2-氰基吡啶的甲醇溶液13.5ml中加入81mg(1.5mmol)甲醇鈉，于室溫攪拌3.5小時后，在冰冷卻下，添加0.085ml(1.5mmol)乙酸和1.52g(6.0mmol)2-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基噻吩-5-羧酸酰肼，室溫攪拌24小時。濾取析出的結(jié)晶，獲得1.97g結(jié)晶。然后使其中的894mg(2.5mmol)溶于13ml乙酸中，加熱回流6.5小時。蒸去溶劑，在所得殘渣中加入28％氨水和氯仿，分層，有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制，獲得715mg標題化合物。
熔點160～162℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)14.74(1H,br),8.72(1H,d),8.12(1H,d),8.01(1H,dt),7.54(1H,m),7.50(1H,d),6.98(1H,d),3.83(2H,s),2.68-2.60(4H,m),1.58(8H,brs)實施例801-[5-(2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基]-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜鹽酸鹽在820mg(2.8mmol)實施例53-1)所得化合物的乙酸溶液5ml中滴加0.3ml(5.59mmol)甲基肼，加熱回流5天后，再添加0.6ml(11.18mmol)甲基肼，再加熱回流2天。蒸去溶劑，在所得殘渣中加入28％氨水和氯仿，分層，有機層用飽和食鹽水洗凈，再用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法精制后，用4N HCl/乙酸乙酯0.7ml成鹽，再用乙腈重結(jié)晶，獲得204mg標題化合物。
熔點232～233℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)10.61(1H,br),8.00(1H,d),7.69(1H,d),7.54(1H,d),4.61(2H,brs),4.07(3H,s),3.40-3.34(2H,M),3.13-3.05(2H,m),1.83(4H,brs),1.66-1.58(4H,m)實施例811-[5-[3-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜草酸鹽與實施例1同樣操作，用1.07g(4.0mmol)5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩基]羧酸乙酯和823mg(6.0mmol)2-吡啶基氨肟，獲得149mg游離型標題化合物。最后用18mg草酸使其中的72mg成鹽，獲得57mg標題化合物。
熔點164～166℃1H-NMR(δppm,DMSO-d6)8.79(1H,d),8.14(1H,d),8.08-8.03(2H,m),7.64(1H,m),7.40(1H,d),4.34(2H,s),2.98(4H,br),1.73(4H,brs),1.61(4H,brs)實施例821)O-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩甲酰基]-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰氨肟將9.59g(93.0mmol)3-氨基丙酰氨肟溶于288ml 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，然后加入14.46g(97.65mM)鄰苯二甲酸酐，于室溫攪拌1小時后，140℃攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入三乙胺15.6ml(111.6mM)、5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩碳酰氨鹽酸鹽16.4g(55.8mmol)，于室溫攪拌一晚后，加入720ml飽和食鹽水，過濾析出的結(jié)晶，用蒸餾水洗凈后，獲得19.96g O-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩甲?；鵠-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰氨肟(由(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩碳酰氯·鹽酸鹽算得的收率為79％)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.85(4H,s),7.00(1H,d),6.57(1H,d),3.82(2H,s),2.51(4H,br),1.56(8H,brs)2)N-[2-[5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑-3-基]乙基]鄰苯二甲酰亞胺鹽酸鹽在2.57g O-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩甲酰基]-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰氨肟中加入100ml二甲苯，加熱回流8小時。使反應(yīng)液冷卻至室溫后，過濾，在冰冷卻下加入4N鹽酸-乙酸乙酯2ml，濾取析出的結(jié)晶，獲得2.2g標題化合物(收率82％)。
實施例831-[5-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜在24.0g(81.6mmol)5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩碳酰氯·鹽酸鹽中加入500ml 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和18.0g(163.2mM)鹽酸氨基胍，室溫攪拌1小時后，加入16.3g(60％油性，408mM)氫化鈉，于130℃攪拌一晚。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加50ml水和500ml正己烷，使其分層，在下層添加1000ml飽和食鹽水后，用500ml乙酸乙酯萃取7次。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，然后加入1000ml乙腈，在冰冷卻下，再加入4N鹽酸/乙酸乙酯150ml，濾取析出的結(jié)晶。在所得結(jié)晶中加入1N氫氧化鈉200ml，用200ml乙酸乙酯萃取3次，再用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至1/10量，濾取析出的結(jié)晶，獲得10.4g標題化合物(收率為51％)。
以下的表中列舉了上述實施例1～83所得的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。





除了上面列舉的化合物之外，按照前述制備方法、實施例記載的方法及其略加修改后的方法、或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的制備方法及其略加修改后的方法，不需要特殊的實驗就能夠合成以下化合物。
5-芐基氨基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑5-氨基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-噻二唑5-芐基脲基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-噻二唑5-苯甲酰氨基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-噻二唑5-芐基氨基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-噻二唑5-氨基甲基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑3-芐基脲基-5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-噁二唑3-苯甲酰氨基-5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-噁二唑2-苯甲酰氨基-5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,3,4-噁二唑2-芐基氨基-5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,3,4-噁二唑4-芐基脲基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑4-苯甲酰氨基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑5-芐基脲基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑5-苯甲酰氨基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑1-芐基-3-[[3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]脲5-苯甲酰氨基甲基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑5-苯甲氧基甲基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑5-苯甲氧基甲基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑5-苯甲酸基甲基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑N-芐基氨基甲酸[3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲酯5-氨基-3-[5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑5-氨基-3-[4-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑1-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜1-[5-(2-呋喃基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜
1-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜1-[5-(4-氨基-2-吡啶基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜1-[5-(4-氨基苯基)-2-噻吩甲基]六氫-1H-氮雜5-氨基-3-[5-(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基-2-噻吩基]-1,2,4-噁二唑2-氨基-4-[5-(六氫氮雜基)甲基-2-噻吩基]咪唑
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)表示的噻吩衍生物衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，
(式中符號具有以下含義R1式-A1-X1-R3,R2式-A2-X2-R4或不存在，B環(huán)1)4～10元含氮環(huán)烷基環(huán)或2)5～6元含氮不飽和雜環(huán)，Ar環(huán)可帶有取代基的芳環(huán)或包含1種或2種以上選自氮原子、氧原子和硫原子的1～4個雜原子的5～6元雜芳環(huán)或8～10元雙環(huán)類雜芳環(huán)，A1、A2和A3相同或不同的鍵或低級亞烷基，X1和X2相同或不同的鍵、式-O-、-S-、-NR5-、
或-C≡C-,R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13相同或不同地為氫原子或低級烷基，R3和R4相同或不同地為氫原子、可帶有取代基的可與苯環(huán)縮合的環(huán)狀亞氨基或可分別帶有取代基的低級烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基)，但是，Ar環(huán)為噻唑環(huán)時，A1和A2中的任一個為低級亞烷基，另外，Ar環(huán)為苯環(huán)時，R1和R2中的任一個為甲基或鹵素、另一個為氫原子的情況除外)。
2．如權(quán)利要求1所述的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中的B環(huán)為4～10元含氮環(huán)烷基環(huán)。
3．如權(quán)利要求1或2所述的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中的B環(huán)為六氫氮雜環(huán)。
4．如權(quán)利要求1～3的任一項所述的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中的A3為亞甲基。
5．如權(quán)利要求1～4的任一項所述的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中的Ar環(huán)為包含1種或2種以上選自氮原子、氧原子和硫原子的2或3個雜原子的5元雜芳環(huán)，或包含1種或2種以上選自氮原子、氧原子和硫原子的2～4個雜原子的9元雜芳環(huán)。
6．如權(quán)利要求1～5的任一項所述的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中的Ar環(huán)為三唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、三唑并噠嗪。
7．5-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-3-鄰苯二甲酰亞氨基乙基-1,2,4-噁二唑、5-氨基-3-[5-[(六氫-1H-氮雜-1-基)甲基]-2-噻吩基]-1H-1,2,4-三唑或其制藥學(xué)上允許的鹽。
8．一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，由權(quán)利要求1～7的任一項所述的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽及制藥學(xué)上允許的載體組成。
9．如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，為抗PCR藥物。
10．如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，抗PCR藥物為精神治療藥物、抗精神分裂癥藥物。
11．如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，抗PCR藥物為癡呆癥治療藥物，可改善癡呆所伴有的異常行為的藥物，小兒精神遲鈍的治療劑及/或自閉癥的治療劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)表示的噻吩衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。該化合物為抗PCR藥物,可用作精神治療藥物、抗精神分裂癥藥物。式中,R
文檔編號C07D413/14GK1223648SQ97195963
公開日1999年7月21日 申請日期1997年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月30日
發(fā)明者木村武德, 村上猛, 大森淳彌, 森田琢磨, 塚本紳一 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社