專利名稱：基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基質(zhì)金屬蛋白酶(下文稱作MMPs)的新抑制劑，其制備方法，含有它們的藥用組合物，以及這些化合物在預(yù)防、控制和治療涉及MMPs的蛋白酶解作用的疾病中的應(yīng)用。再者，由于在此所描述的化合物抑制腫瘤壞死因子-α(下文稱作TNF)由細(xì)胞釋放，本發(fā)明的另一目的是使用含有所述化合物的藥用組合物來治療或預(yù)防由這些細(xì)胞因子促進(jìn)的炎性病、免疫病或傳染病。
能夠抑制一或多種基質(zhì)金屬蛋白酶，特別是溶基質(zhì)素-1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、明膠酶A(MMP-2；EC 3.4.24.24)、間質(zhì)膠原酶(MMP-1；EC 3.4.27.7)、膠原酶-2(嗜中性膠原酶；MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)和膜型金屬蛋白酶(特別是MT-MMP-1；MMP-14)的低分子量化合物，目前被認(rèn)為是變性、腫瘤和自身免疫病理學(xué)上有前景的藥劑(例如，P.D.Brown“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑一類新的抗癌藥劑”，Curr.Opin.Inverst.Drugs,2:617-626,1993；A.Krantz“炎癥中的蛋白酶”，Annu.Rep.Med.Chem.28:187-195,1993)。迄今所描述的許多的這類化合物是肽衍生物或假肽，帶有這些酶的識(shí)別肽底物的類似物，其它特征在于能夠與所述酶催化位點(diǎn)上存在的Zn(Ⅱ)原子結(jié)合的官能團(tuán)。已知種類的MMP抑制劑包括那些其中Zn結(jié)合基團(tuán)是羧酸或異羥肟酸的那些MMP抑制劑，而上述羧酸或異羥肟酸是(取代的)琥珀部分，特別是帶有氨基酸的琥珀酰胺的一部分，而琥珀酰胺衍生為伯或仲酰胺，為由通式(A)代表的那些，
其中W是-CO2H或-CONHOH,且Ra、Rb、Rc和Rd是氫原子或適宜的取代基(例如，N.R.A.Beeley等，“基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑”，Curr.Opin.Ther.Patents 4:7-16,1994；J.R.Porter等，“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑中的最近進(jìn)展”，Exp.Opin.Ther.Patents 5:1287-1296,1995；J.R.Morphy等，“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑目前的狀態(tài)”，《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)化學(xué)》[Curr.Med.Chem.] 2:743-762,1995；R.P.Beckett等，“基質(zhì)金屬蛋白酶研究的最新進(jìn)展”，DDT 1:16-26,1996)。再者，現(xiàn)已知道，相同通式(A)的化合物，其中特別是W是-CONHOH，或許能夠抑制TNF由細(xì)胞膜錨定的前體--前TNF的釋放(例如，G.M.McGeehan等，“由金屬蛋白酶抑制劑調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α的加工”，《自然》[Nature]370:558-561,1994)。
雖然把MMP視為藥物靶體已有至少20年，且由通式(A)包含的MMP抑制劑在1986年或之前已公開(例如，參見，J.P.Dickens等，US專利4,599,361)，但尚無這種類型的藥物上市。這不是因?yàn)镸MP抑制劑的治療潛力的問題，而是因?yàn)椤暗谝淮被衔锏膯栴}，如抑制劑的效力、選擇性、水溶性、體內(nèi)作用持續(xù)期、口服生物利用率和潛在的毒性(例如，J.R.Porter，上述參考文獻(xiàn)；J.Hodgson，“改造MMPIs”，《生物技術(shù)》[Biotechnology]13:554-557,1995)。再者，在許多疾病狀態(tài)中每一單獨(dú)的MMP的準(zhǔn)確作用尚未完全闡明。因此，強(qiáng)烈需要更好的多樣化分子，特別是就上面提到的那些性能來說。
如上所述，在文獻(xiàn)、或?qū)＠凸_的專利申請(qǐng)中已描述了大量的其中W是-COOH或-CONHOH的通式(A)的MMP抑制劑。雖然涉及了普通的一般結(jié)構(gòu)(A)，每一公開的特征均在于Ra-Rd取代基的性質(zhì)中微細(xì)變化。事實(shí)上，活性固有水平的平衡、對(duì)單獨(dú)的MMP的特異性程度和理化和藥物動(dòng)力學(xué)性能隨著取代基Ra-Rd的變化可以以不可預(yù)測(cè)的方式變化。雖然業(yè)已描述了太多的Rb-Rd的不同可能值，但迄今為止對(duì)其中Ra不是氫的式(A)化合物的研究卻非常有限。特別是，其中Ra是雜原子或其衍生物的這類式(A)化合物卻幾乎沒有先例，Ra的特例是羥基，它包括一種現(xiàn)正進(jìn)行臨床開發(fā)的化合物，British Biotechnology BB-2516(亦稱作“marimastat”)。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組特定的通式(Ⅰ)化合物，其特征在于，對(duì)MMP，特別是溶基質(zhì)素、明膠酶和膠原酶，有非常強(qiáng)的生物化學(xué)活性，并且所具有的物理化學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)性能使得這些化合物適合于作為藥物的預(yù)期使用，用來治療涉及這些MMP的非控制活性的各種疾病。再者，我們已發(fā)現(xiàn)，許多這些化合物有效地抑制TNF由其細(xì)胞膜前體--前TNF釋放；再者，我們已發(fā)現(xiàn)一種由商品化中間體制備它們的方便的立體選擇性方法。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物，及其鹽、溶劑化物和水合物，
其中W是-COOH或-CONHOH基團(tuán)；R是氫、C1-C6烷基、苯基或芐基；R1是氫或-低級(jí)烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基；芳基，特別是苯基和萘基；和芳基-(低級(jí)烷基)，特別是芐基；這些基團(tuán)是未取代的或由一或多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-基團(tuán)-(CH2)m-雜環(huán)基或-(CH2)m-環(huán)丙基，其中m是0，或從1到3的整數(shù)，且雜環(huán)基代表3至6元雜環(huán)，單獨(dú)或者與苯或萘環(huán)稠合，含有至少一個(gè)氮原子；還優(yōu)選的有琥珀酰亞氨基、苯二甲酰亞氨基、糖精、乙內(nèi)酰脲、吲哚基、羥吲哚基、2-氧代-異二氫氮雜茚基、咪唑基、吡啶基、嗎啉代、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌嗪基；且其中這些雜環(huán)基是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-(CH2)nCOOH或基團(tuán)-(CH2)mCOORⅠ，其中n可以是1、2或3,m可以是0、1、2或3，且RⅠ是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、苯基、芐基、烯丙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基，或是未取代或由一至三個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-選自-(CH2)mSO2RⅠ、-(CH2)mSO2NH2、-(CH2)mSO2N(Me)2、-(CH2)mSO2NHRⅠ的基團(tuán)，其中m、RⅠ和此RⅠ基的可能取代基如上所定義，或基團(tuán)-(CH2)mSO2-(4-嗎啉代)、-(CH2)mSO2-(1-哌嗪基)、-(CH2)mSO2-(4-甲基-1-哌嗪基)；或-基團(tuán)-(CH2)nSO3H，其中n如上所定義；-?；?，特別是乙?；?，或苯甲?；?，或苯乙?；蚴俏慈〈蛴梢换蚨鄠€(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-C(O)-RⅡ-C(O)RⅢ，其中-RⅡ-選自化學(xué)鍵、-CH2-、其中m如上所定義的-CH2(CH2)mCH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、亞苯基(即，-C6H4-)、-CH2CH=CH-C6H4-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2-CC-、-CH2CH2-CC-、-CH2CH2CH=CH-C6H4-、-CH2-CC-C6H4-、-CH2CH2-CC-C6H4-，且RⅢ選自甲基、乙基、苯基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和嗎啉代；或-基團(tuán)-C(O)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上定義，且其中此雜環(huán)基是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-C(O)-RⅡ-雜環(huán)基或-C(O)-RⅡ-芳基，其中RⅡ、雜環(huán)基、芳基和此雜環(huán)基或芳基的可能取代基如上所定義；或R和R1，與它們所連接的氮原子一起，代表嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、琥珀酰亞氨基或苯二甲酰亞氨基；R2是C3-C15直鏈或支鏈烷基，它是未取代的或是由C3-C7環(huán)烷基取代；或R2是基團(tuán)-RⅡ-H，其中RⅡ如上所定義，它是未取代的或由一至三個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、C3-C4直鏈或支鏈烷基、氟、氯、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羧甲基；或R2是基團(tuán)-RⅡ-H，其中RⅡ如上所定義，它是未取代的或由一至三個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、C3-C4直鏈或支鏈烷基、氟、氯、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羧甲基；或R2是基團(tuán)-RⅡ-X-RⅣ，其中RⅡ如上所定義，RⅣ是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、苯基、苯基(C1-C6)烷基或苯基(C2-C6)鏈烯基，它們是未取代的或由選自下列的基團(tuán)取代F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且X或是直接鍵，或是氧原子、硫原子，或亞磺酰基-S(O)-、磺酰基-S(O)2或氨基甲?；?CONH-或-NHCO-；R3是天然或非天然α-氨基酸的特征基團(tuán)，其中任一官能團(tuán)，如果存在，可以被保護(hù)；包括C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、吲哚基、萘基、金剛烷基；或C3-C7環(huán)烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷基、萘基(C1-C6)烷基、吲哚基(C1-C6)烷基，其中烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、苯基、吲哚基和萘基可以被下列基團(tuán)取代乙基、甲基、羥基、巰基、羧基、C1-C6烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C6烷硫基、苯硫基、芐硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺?；?、芐基磺?；?、氨基、單-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、胍基；R4或者是O-烷基，其中烷基是C1-C4直鏈或支鏈烷基，特別是甲基、乙基和叔丁基，或者是O-苯基，及其由一至三個(gè)選自C1-C4直鏈或支鏈烷基、氯和甲氧基的取代基取代的衍生物；或R4是-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-芳基、-NH-雜環(huán)基；或R4是由苯基或雜環(huán)基取代的-NH(C1-C6烷基)；或R4是由選自-CONH2、-NHCONH2、-SO2NH2、-NHSO2NH2的基團(tuán)取代的-NH(C2-C6烷基)，或它的其中末端氮原子由一或兩個(gè)甲基取代的衍生物，或它的其中末端氮原子是嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán)的一部分的衍生物；或R4是由氨基、保護(hù)的氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、胍基、嗎啉代、哌嗪基或N-甲基哌嗪基取代的-NH(C2-C6烷基)；或R3與R4一起是式-(CH2)m-NH-的基團(tuán)，其中m是5至12，任選由-NR5-基團(tuán)間隔，其中R5選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷氧基羰基，或由基團(tuán)-C6H4-O-間隔，或由經(jīng)其C-3和氮原子連接的吲哚環(huán)間隔；并且其中，在R、R1、R2、R3、R4和A的上述任一定義中的烷基、鏈烯基、苯基、芐基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)鏈烯基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、環(huán)烷基(C1-C6)烷基是未取代的或由一或多個(gè)下文定義的取代基取代；其條件是，當(dāng)-NRR1是-NH2、保護(hù)的氨基或?；被?，R3是叔丁基且R4是氨基或烷基氨基時(shí)，則R2不是異丁基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1至9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基部分，包括例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指具有2至6個(gè)碳原子和另外具有一個(gè)當(dāng)適宜時(shí)或是E或Z立體化學(xué)的雙鍵的直鏈或支鏈鏈烯基部分。鏈烯基的實(shí)例是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲代烯丙基、巴豆基等；術(shù)語(yǔ)“芳基”是指6至10個(gè)碳原子的單環(huán)狀或二環(huán)狀芳族烴基，如苯基、萘基、2,3-二氫化茚基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指3至7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)狀基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指3-至7-元飽和或不飽和雜環(huán)，含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中，任一環(huán)氮可以氧化成N-氧化物，任一環(huán)碳可以氧化成羰基，且任一環(huán)硫可以氧化成亞砜或砜；且其中，所述的雜環(huán)基環(huán)可以任選與第二個(gè)5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)、或與C3-C7環(huán)烷基環(huán)，或與苯或萘環(huán)稠合。雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、氮雜環(huán)丙烯基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、琥珀酰亞氨基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡喃基、噠嗪基、乙內(nèi)酰脲基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、氮雜基等。
當(dāng)在上述的“芳基”和“雜環(huán)基”的定義中這些芳基或雜環(huán)基與第二個(gè)環(huán)稠合時(shí)，第二個(gè)環(huán)可以是苯基、C4-C7環(huán)烷基、或是3-至7-元飽和或不飽和的含有一至三個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的雜環(huán)，其中任一環(huán)氮可以氧化成N-氧化物，任一環(huán)碳可以氧化成羰基，任一環(huán)硫可以氧化成亞砜或砜。這些稠合芳基或雜芳基的實(shí)例是苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲哚基、羥吲哚基、苯二甲酰亞氨基、喹啉基、異喹啉基、中氮茚基、異吲哚基、2-氧代異吲哚基、糖精基、肉啉基、吲唑基、嘌呤基、環(huán)戊基苯基、環(huán)己基苯基、環(huán)戊基吡啶基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯等。這些二環(huán)狀環(huán)可以在一個(gè)環(huán)原子部分或另一環(huán)原子部分上連接于分子的其它部分例如，環(huán)己基吡啶基取代基包括稠合于吡啶基環(huán)的環(huán)己基和稠合于環(huán)己基環(huán)的吡啶基二種情況。
術(shù)語(yǔ)“天然α-氨基酸的側(cè)鏈”包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸和青霉胺的側(cè)鏈。
術(shù)語(yǔ)“非天然α-氨基酸的側(cè)鏈”包括不屬于“天然α-氨基酸”這一類別的已知的α-氨基酸的側(cè)鏈，如α-氨基-正丁酸、α-氨基-正戊酸、α-氨基-正己酸、α-氨基-新己酸、α-氨基-新庚酸、S-甲基青霉胺及其亞砜和砜、叔丁基甘氨酸、苯基甘氨酸、(二苯基甲基)甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、高苯丙氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、別異亮氨酸、別蘇氨酸、3,4-二羥基苯丙氨酸、5-羥基賴氨酸、4-羥基脯氨酸、鳥氨酸等。
在上述R、R1、R2、R3、R4和A的定義中可以存在于上述烷基、鏈烯基、苯基、芐基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)鏈烯基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、環(huán)烷基(C1-C6)烷基的取代基選自下列-鹵素(即，氟、溴、氯或碘)；-羥基；-硝基；-疊氮基；-巰基(即，-SH)，和乙?；蚱浔交阴；?即，-SCOCH3和-SCOCH2C6H5)；-氨基(即，-NH2或-NHRⅤ或-NRⅤRⅥ，其中RⅤ和RⅥ，它們可以相同或不同，是直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選由C1-C6烷基取代的苯基或苯基(C1-C6烷基)；或RⅤ和RⅥ與氮原子一起形成環(huán)，如哌啶子基、嗎啉代或吡咯烷基或哌嗪基，且可以任選由本文所列的取代基中任一種取代)；-胍基，即，-NHC(=NH)NH2；-甲酰基(即，-CHO)；-氰基；-羧基(即，-COOH)，或其酯(即，-COORⅤ)，或其酰胺(即，-CONRⅤRⅥ)，其中RⅤ和RⅥ如上所定義，且包括嗎啉代酰胺類、吡咯烷基酰胺類和羧基甲基酰胺類-CONHCH2COOH；-磺基(即，-SO3H)；-?；?，即，-C(O)RⅤ，其中RⅤ如上所定義，包括一氟乙?；?、二氟乙?；?、三氟乙酰基；-氨基甲酰氧基(即，-OCONH2)和N-甲基氨基甲酰氧基；-酰氧基，即，-OC(O)RⅤ，其中RⅤ如上定義，或甲酰氧基；-酰氨基，即，-NHC(O)RⅤ或-NHC(O)ORⅤ，其中Ⅴ如上所定義，或它是基團(tuán)-(CH2)tCOOH，其中t是1、2或3；-脲基，即，-NH(CO)NH2、-NH(CO)NHRⅤ、-NH(CO)NRⅤRⅥ，其中RⅤ和RⅥ如上所定義，包括-NH(CO)-(4-嗎啉代)、-NH(CO)-(1-吡咯烷基)、-NH(CO)-(1-哌嗪基)、-NH(CO)-(4-甲基-1-哌嗪基)；-磺酰氨基，即，-NHSO2RⅤ，其中RⅤ如上所定義；-基團(tuán)-(CH2)tCOOH，及其酯和酰胺，即，-(CH2)tCOORⅤ和-(CH2)tCONH2、-(CH2)tCONHRⅤ、-(CH2)tCONRⅤRⅥ，其中t、RⅤ和RⅥ如上所定義；-基團(tuán)-NH(SO2)NH2、-NH(SO2)NHRⅤ、-NH(SO2)NRⅤRⅥ，其中RⅤ和RⅥ如上所定義，包括-NH(SO2)-(4-嗎啉代)、-NH(SO2)-(1-吡咯烷基)、-NH(SO2)-(1-哌嗪基)、-NH(SO2)-(4-甲基-1-哌嗪基)；-基團(tuán)-OC(O)ORⅤ，其中RⅤ如上所定義；-基團(tuán)-ORⅤ，其中RⅤ如上所定義，包括-OCH2COOH；-基團(tuán)-SRⅤ，其中RⅤ如上所定義，包括-SCH2COOH；-基團(tuán)-S(O)RⅤ，其中RⅤ如上所定義；-基團(tuán)-S(O2)RⅤ，其中RⅤ如上所定義；-基團(tuán)-SO2NH2、-SO2NHRⅤ或-SO2NRⅤRⅥ，其中RⅤ和RⅥ如上所定義；-C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；-C3-C7環(huán)烷基；-取代的甲基，選自氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、疊氮基甲基、氰基甲基、羧甲基、磺基甲基、氨基甲?；谆被柞Ｑ趸谆?、羥基甲基、烷氧羰基甲基、胍基甲基。
當(dāng)存在時(shí)，羧基、羥基、巰基和氨基可以是游離或是保護(hù)形式。所述基團(tuán)的保護(hù)形式是本領(lǐng)域通常已知的，例如由T.W.Greene在WileyInterscience出版的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)性基團(tuán)》[Protective Groups inOrganic Chemistry]中描述的那些。優(yōu)選的是，羧基作為其酯被保護(hù)，特別是甲基、乙基、叔丁基、芐基和4-硝基芐基酯。羥基、巰基和氨基，當(dāng)被保護(hù)時(shí)，優(yōu)選分別是酯、硫酯和酰胺衍生物形式，例如，乙酸酯、硫代乙酸酯、乙酰胺。
本發(fā)明提供那些具有成鹽基的式(Ⅰ)化合物的鹽，特別是具有羧基、N-羥基氨基甲?；突腔幕衔锏柠}，或具有堿性基，特別是氨基或胍基的化合物的鹽。這些鹽特別是生理上可耐受的鹽，例如，堿金屬和堿土金屬鹽(例如，鈉、鉀、鋰、鈣和鎂鹽)、銨鹽和與適宜的有機(jī)胺或氨基酸成的鹽(例如精氨酸、普魯卡因鹽)，和由適合的有機(jī)或無機(jī)酸形成的鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽)或與適合的有機(jī)羧酸和磺酸形成的鹽(例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽)。一些含有羧基和銨鹽的式(Ⅰ)化合物可以存在兩性離子；這些鹽同樣是本發(fā)明的一部分。
再者，式(Ⅰ)化合物的水合物、溶劑化物，以及式(Ⅰ)化合物的生理可水解衍生物(即，前藥)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物的前藥是酯衍生物。它們包括式(Ⅰ)化合物的酯，其中W是-COOH，或其中羧基存在于R、R1-R4任一取代基中，它們通過這些羧基與可藥用的醇例如乙醇縮合而獲得；或者式(Ⅰ)化合物的酯，其中羥基存在于R、R1-R4任一取代基中，它們通過這些羥基與可藥用的羧酸，例如乙酸、新戊酸、苯甲酸等縮合而獲得。其它特別優(yōu)選的本發(fā)明中的前藥是其中W是-CONHOH且R是氫的式(Ⅰ)化合物與可藥用的通式T-CHO的醛或通式TT’CO的酮(其中T和T’是碳基團(tuán)，如低級(jí)烷基、苯基、芐基)間的環(huán)狀縮合產(chǎn)物。這些縮合產(chǎn)物，它們由下式表示，是通過將兩種組分混合，并通過蒸發(fā)去除水而獲得的。
在其范圍內(nèi)，本發(fā)明還包括藥用組合物，所述的藥用組合物包含一或多種作為活性成分的化合物(Ⅰ)同與之一起的可藥用載體、賦形劑或其它添加劑，如果需要。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物具有結(jié)構(gòu)(Ⅰ’)
其中W是-COOH或-CONHOH基團(tuán)；R是氫、甲基、乙基或芐基；R1是氫或-低級(jí)烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基；芳基，特別是苯基和萘基；和芳基-(低級(jí)烷基)，特別是芐基；這些基團(tuán)是未取代的或由一或多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-基團(tuán)-(CH2)m-雜環(huán)基或-(CH2)m-環(huán)丙基，其中m是0，或是從1到3的整數(shù)，且雜環(huán)基代表3至6元環(huán)，單獨(dú)或者與苯或萘環(huán)稠合，含有至少一個(gè)氮原子；還優(yōu)選的有琥珀酰亞氨基、苯二甲酰亞氨基、糖精、乙內(nèi)酰脲、吲哚基、羥吲哚基、2-氧代-異二氫氮雜茚基、咪唑基、吡啶基、嗎啉代、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌嗪基；且其中這些雜環(huán)基是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-(CH2)nCOOH或基團(tuán)-(CH2)mCOORⅠ，其中n可以是1、2或3,m可以是0、1、2或3，且RⅠ是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、苯基、芐基、烯丙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基，或是未取代或由一至三個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴０被?、羧基、羧甲基；或-基團(tuán)-(CH2)mCONH2或-(CH2)mCON(CH3)2或-(CH2)mCONHRⅠ，其中m、RⅠ此RⅠ基團(tuán)的可能取代基如上所定義，或基團(tuán)-(CH2)m-CO-(4-嗎啉代)、-(CH2)m-CO-(1-哌嗪基)和-(CH2)m-CO-(4-甲基-1-哌嗪基)；或-選自-(CH2)mSO2RⅠ、-(CH2)mSO2NH2、-(CH2)mSO2N(Me)2、-(CH2)mSO2NHRⅠ的基團(tuán)，其中m、RⅠ和此RⅠ基團(tuán)的可能取代基如上所定義，或基團(tuán)-(CH2)mSO2-(4-嗎啉代)、-(CH2)mSO-(1-哌嗪基)、-(CH2)mSO2-(4-甲基-1-哌嗪基)；或-基團(tuán)-(CH2)nSO3H，其中n如上所定義；-?；?，特別是乙?；虮郊柞；?，或苯乙?；?，或是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-C(O)-RⅡ-C(O)RⅢ，其中-RⅡ-選自化學(xué)鍵、-CH2-、其中m如上所定義的-CH2(CH2)mCH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、亞苯基(即，-C6H4-)、-CH2CH=CH-C6H4-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2-CC-、-CH2CH2-CC-、-CH2CH2CH=CH-C6H4-、-CH2-CC-C6H4-、-CH2CH2-CC-C6H4-，且RⅢ選自甲基、乙基、苯基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和嗎啉代；或-基團(tuán)-C(O)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上定義，且其中此雜環(huán)基是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-C(O)-RⅡ-雜環(huán)基或-C(O)-RⅡ-芳基，其中RⅡ、雜環(huán)基、芳基和此雜環(huán)基或芳基的可能的取代基如上所定義；或R和R1，與它們所連接的氮原子一起，代表嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、琥珀酰亞氨基或苯二甲酰亞氨基；R2是C3-C15直鏈或支鏈烷基，它是未取代的或是由C3-C7環(huán)烷基取代；或R2是基團(tuán)-RⅡ-H，其中RⅡ如上所定義，它是未取代的或由一至三個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、C3-C4直鏈或支鏈烷基、氟、氯、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羧甲基；或R2是基團(tuán)-RⅡ-X-RⅣ，其中-RⅡ-如上所定義，-X-是直接鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-或-NHCO-，且RⅣ是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或芐基，該苯基和芐基的苯環(huán)是未取代的或由選自下列的一或多個(gè)取代基取代甲基、乙基、丙基、丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、三氟甲基或硝基；R3是苯甲基、環(huán)己基甲基、異丁基、叔丁基、-C(CH3)2C6H5、-C(CH3)2OCH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2SOCH3、-C(CH3)2SO2CH3、-CH(C6H5)2、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OMe、-CH(CH3)O-異丙基、-CH(CH3)O-叔丁基、-CH(CH3)OPh、-CH(CH3)OCH2Ph、(4-甲氧基)苯甲基、(4-羥基)苯甲基、吲哚基甲基、(N-甲基)吲哚基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、(4-羧甲氧基)苯甲基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡啶基甲基、噻唑基甲基、噻吩基甲基，和它們的其中任一苯基、吡啶基、噻唑基和噻吩基由氯、氟、甲氧基或C1-C3烷基取代的衍生物；R4或者是O-烷基，其中烷基是C1-C4直鏈或支鏈烷基、特別是甲基、乙基和叔丁基，或者是O-苯基，及其由一至三個(gè)選自C1-C4直鏈或支鏈烷基、氯和甲氧基的取代基取代的衍生物；或R4是-NH2或-NH-烷基，其中烷基選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基；這些直鏈或支鏈烷基是未取代的，或由選自苯基、芐基、2-吡啶基、3-吡啶基、1,3,4-噻二唑基-2-基、2-噻唑基的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)本身是未取代的或由選自下列的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-SO2NH2、-SO2NHC6H5、-SO2-嗎啉代、-SO2CH3、-CONH2、-CO-嗎啉代；或R4是基團(tuán)-NHCH2CH2Y、-NHCH2CH2CH2Y、-NHCH2CH2CH2CH2Y、-NHCH2CH(CH3)Y或-NHCH2C(CH3)2Y，其中Y是氨基、甲氨基、二甲氨基、嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、2-(二甲氨基)乙硫基、2-(嗎啉代)乙硫基、Cl、F、Br、苯氧基或苯硫基，其中苯基環(huán)可以由羥基或甲氧基取代；或R4是-NH-芳基、-NH-雜環(huán)基、-NH-CH2-芳基、-NH-(CH2)2芳基、-NH-CH2-雜芳基或-NH-(CH2)2-雜環(huán)基，其中芳基選自苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、1,3-苯并二氧戊環(huán)基(1,3-benzodioxolyl)、4-甲苯基、1-(2,3-二氫化茚基)、5-(2,3-二氫化茚基)，且雜環(huán)基選自2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1-苯并三唑基、2,5-二甲基-1-吡咯烷基、2,6-二甲基哌嗪基、2-咪唑基、1-吲哚基、5-吲哚基、5-吲唑基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-甲氧基-5-吡啶基、1-甲基-2-苯并咪唑基、4-甲基-7-香豆?；?、3-甲基-5-異噻唑基、5-甲基-3-異噁唑基、吡嗪基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、3-喹啉基、5-四唑基、1-甲基-5-四唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-噻唑基、1,2,4-三嗪-3-基和1,2,4-三唑-3-基；或R4是-NH(C2-C6烷基)，其中烷基是由選自下列的取代基取代-CONH2、-CONHMe、-NHCONH2、-NHCONMe2、-NHCO-(4-嗎啉代)、-NHCO-(4-甲基-1-哌嗪基)、-NHSO2NH2、-NHSO2NMe2、-NHSO2-(4-嗎啉代)和-NHSO2-(4-甲基-1-哌嗪基)；或R3與R4一起是式-(CH2)10-NH-的基團(tuán)，或式-(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-的基團(tuán)；或R3與R4一起是下文式(B)的基團(tuán)
或下文式(C)的基團(tuán)
其中n是3至6的整數(shù)；及其如上所述的可藥用的鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其條件是，當(dāng)-NRR1是-NH2、保護(hù)的氨基或酰基氨基，R3是叔丁基且R4是氨基或烷基氨基時(shí)，則R2不是異丁基。
本發(fā)明內(nèi)的一組優(yōu)選化合物包括式(Ⅰ’)化合物，其中R2是異丁基；R3是苯甲基；且W、R、R1和R4如上所定義。
此組特別優(yōu)選的化合物的代表性實(shí)例是列于下文表Ⅰ中的那些表Ⅰ
# WR1R4Ⅰ-1 COOH HNHMeⅠ-2 CONHOHHNHMeⅠ-3 CONHOHHNH-iBuⅠ-4 CONHOHCH2-C6H4-F NHMeⅠ-5 CONHOHHNHCH2CH2PhⅠ-6 CONHOHHNHCH2CH2-嗎啉代Ⅰ-7 CONHOHHNHCH2CH2COOMeⅠ-8 CONHOHH NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅰ-9 CONHOHH NHCH2COOEtⅠ-10 CONHOHH NHCH(CHMe2)COOHⅠ-11 CONHOHH NHCH2CH2COOHⅠ-12 CONHOHH NHCH2PhⅠ-13 CONHOHH NHCH2-(3-吡啶基)Ⅰ-14 CONHOHH NH(CH2)4NMe2Ⅰ-15 CONHOHH NHCH2CH2OC6H4-p-OMeⅠ-16 CONHOHMe NH-tBuⅠ-17 CONHOHC6H4-p-OMe NHMeⅠ-18 CONHOHCH2-C6H4-p-OMe NH-CH2-(3-吡啶基)Ⅰ-19 CONHOHH NH-CH2-(2-噻唑基)Ⅰ-20 CONHOHH NH-CH2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)Ⅰ-21 CONHOHH NH-tBuⅠ-22 CONHOHH NHCH2CMe2OHⅠ-23 CONHOHH NHCH2CH2NH2Ⅰ-24 COOH COOCMe3NHMeⅠ-25 CONHOHCOOCMe3NHMeⅠ-26 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2-嗎啉代Ⅰ-27 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2CO-嗎啉代Ⅰ-28 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2SO2-嗎啉代Ⅰ-29 COOH COOCMe3NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅰ-30 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅰ-31 COOH COOCMe3NH2Ⅰ-32 CONHOHCOOCMe3NH2Ⅰ-33 CONHOHCOOCMe3NH(CH2)3CONH2Ⅰ-34 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2COOHⅠ-35 CONHOHCOOCMe3NH(CH2)4NMe2Ⅰ-36 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2SCH2CH2-嗎啉代Ⅰ-37 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2SCH2CH2NMe2Ⅰ-38 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2SMeⅠ-39 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2NMe2Ⅰ-40 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2OMeⅠ-41 CONHOHCOOCMe3NH(CH2)4-嗎啉代Ⅰ-42 CONHOHCOOCMe3NHCH2CH2NHSO2-嗎啉代Ⅰ-43 COOH SO2C6H4-p-MeNHMeⅠ-44 CONHOHSO2C6H4-p-MeNHMeⅠ-45 CONHOHSO2C6H4-p-MeNH2Ⅰ-46 CONHOHSO2C6H4-p-MeNHCH2CH2-嗎啉代Ⅰ-47 CONHOHSO2C6H4-p-MeNH(CH2)4-嗎啉代Ⅰ-48 CONHOHSO2C6H4-p-MeNHCH2CH2COOHⅠ-49 CONHOHSO2C6H4-p-MeNHCH(CMe3)COOHⅠ-50 CONHOHSO2C6H4-p-MeNHCH2-(3-吡啶基)Ⅰ-51 CONHOHSO2C6H4-p-OMe NHCH2CH2-嗎啉代Ⅰ-52 CONHOHSO2C6H4-p-MeNHCH2CH2CO-嗎啉代Ⅰ-53 CONHOHSO2C6H4-p-Me NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅰ-54 CONHOHSO2C6H4-p-MeNHCH2CH2NMe2Ⅰ-55 CONHOHCONHCH2Ph NHMeⅠ-56 CONHOHCONHCH2Ph NHCH2CH2-嗎啉代Ⅰ-57 CONHOHCONHMe NHMeⅠ-58 CONHOHCONMe2NHMeⅠ-59 CONHOHCONH2NHMeⅠ-60 COOH CO-嗎啉代 NHMeⅠ-61 CONHOHCO-嗎啉代 NHMeⅠ-62 CONHOHCO-嗎啉代NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅰ-63 CONHOHCO-嗎啉代 NH-tBuⅠ-64 COOH COOCH2Ph NHMeⅠ-65 CONHOHCOOCH2Ph NHMeⅠ-66 CONHOHCOCH3NHMeⅠ-67 CONHOHCOCH2CH2COOMe NHMeⅠ-68 CONHOHCOCH2CH2COOH NHMeⅠ-69 CONHOHCOCH2CH2COOH NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅰ-70 CONHOHCOCH2CH2CONH2NHMeⅠ-71 COOH COPhNHMeⅠ-72 CONHOHCOPhNHMeⅠ-73 CONHOHCOCH2PhNHMeⅠ-74 CONHOHCOCH2C6H4-p-COMeNHMeⅠ-75 CONHOHCOC6H4-p-NHAc NHMeⅠ-76 CONHOHCOC6H4-o-OAc NHMeⅠ-77 CONHOHCOC6H4-o-COOH NHMeⅠ-78 CONHOHCOC6H4-p-COOH NHMeⅠ-79 CONHOHCOCH2-(1-苯二甲酰亞氨基) NHMeⅠ-80 CONHOHCOCH2-(N-糖精基) NHMeⅠ-81 CONHOHCOCH2-(5-乙內(nèi)酰脲基) NHMeⅠ-82 CONHOHCOCH2-(3-甲基-1-乙內(nèi)酰脲基)NHMeⅠ-83 CONHOHCOCH2-(3-芐基-1-乙內(nèi)酰脲基) NHMeⅠ-84 CONHOHCOCH2-(1-乙內(nèi)酰脲基) NHMeⅠ-85 CONHOHCOCH2-(3-乙內(nèi)酰脲基) NHMeⅠ-86 CONHOHCOCH2-(1,5,5-三甲基-3-乙內(nèi)酰脲基) NHMeⅠ-87 CONHOHCOCH2CH2OH NHMeⅠ-88 CONHOHCOCH2NH2NHMeⅠ-89 CONHOHCOCH2NHAc NHMeⅠ-90 CONHOHCOCH2CH(NHCOOCMe3)COOH NHMeⅠ-91 CONHOHCOCH(CH3)NHAc NHMeⅠ-92 CONHOH脯氨?；? NHMeⅠ-93 CONHOH3-羥基脯氨酰基 NHMeⅠ-94 COOH CO-(2-吡啶基) NHMeⅠ-95 CONHOHCO-(2-吡啶基) NHMeⅠ-96 CONHOHCO-(3-吡啶基) NHMeⅠ-97 CONHOHCO-(2-噻吩基) NHMeⅠ-98 CONHOH苯甲酰基 NHMeⅠ-99 CONHOHCO-(2-乙酰氧基苯基)NHMeⅠ-100 CONHOH三氟乙?；?NHMeⅠ-101 CONHOHSO2CF3NHMeⅠ-102 CONHOHSO2Me NHMeⅠ-103 CONHOHSO2MeNHCH2CH2-嗎啉代Ⅰ-104 CONHOHSO2-CH=CH-C6H4-p-MeNHCH2CH2-嗎啉代Ⅰ-105 CONHOHSO2-嗎啉代NHMeⅠ-106 CONHOHMe NHMeⅠ-107 CONHOHCH2Ph NHMeⅠ-108 CONHOHH NH-異丙基Ⅰ-109 CONHOHH NHCH2-(2-吡啶基)Ⅰ-110 CONHOHCOOCMe3NHCH2-(2-吡啶基)Ⅰ-111 CONHOHH NHCH2-(3-吡啶基)Ⅰ-112 CONHOHCOOCMe3NHCH2-(3-吡啶基)Ⅰ-113 CONHOHHNHCH2CH2NHCO-(嗎啉代)Ⅰ-114 CONHOH COOCMe3NHCH2CH2NHCO-(嗎啉代)Ⅰ-115 CONHOH H NHCH2CH2HSO2-(嗎啉代)Ⅰ-116 CONHOH COOCMe3NHCH2CH2NHSO2-(嗎啉代)Ⅰ-117 CONHOH CO-嗎啉代 NHCH2CH2NHSO2-(嗎啉代)Ⅰ-118 CONHOH H NHCH2CH2NHSO2-(4-甲基哌嗪基)Ⅰ-119 CONHOH COOCMe3NHCH2CH2NHSO2-(4-甲基哌嗪基)Ⅰ-120 CONHOH SO2C6H4-p-Me NHCH2CH2NHSO2-(4-甲基哌嗪基)本發(fā)明內(nèi)的另一組優(yōu)選化合物包括式(Ⅰ’)化合物，其中R2是異丁基；R3是4-氟苯甲基、4-羥基苯甲基、4-甲氧基苯甲基；或R3選自苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡啶基甲基、噻唑基甲基、噻吩基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、吲哚基甲基、N-甲基吲哚基甲基、咪唑基甲基，包括其在苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、喹啉基或異喹啉基環(huán)上由一或兩個(gè)選自氯、氟、羥基、甲氧基、甲基、乙基、叔丁基、-OCH2COOH的取代基取代的衍生物；或R3是環(huán)己基或環(huán)己基甲基；或R3選自-C(CH3)2OCH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2SOCH3、-C(CH3)2SO2CH3、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OMe、-CH(CH3)O-異丙基、-CH(CH3)O-叔丁基、-C(CH3)2CH2OH、-(CH2)3OH；或R3是選自下列的基團(tuán)-CH(C6H5)2、-C(CH3)2C6H5、-CH(CH3)OPh、-CH(CH3)OCH2Ph，包括其在苯基環(huán)上由一或兩個(gè)選自氯、氟、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基或叔丁基的取代基取代的衍生物；或R3和R4一起構(gòu)成式-(CH2)10-NH-的基團(tuán)，或者上述式(B)或(C)的基團(tuán)，其中n是6；且W、R、R1和R4如上所定義。
此組特別優(yōu)選的化合物的代表性實(shí)例是下文表Ⅱ中的那些表Ⅱ
#NRR1R3R4Ⅱ-1 NH2CH2C6H4-p-OMe NHMeⅡ-2 NH2CHPh2NH2Ⅱ-3 NH2C(Me)2SMeNHMeⅡ-4 NHCOOCMe3C(Me)2SMeNHMeⅡ-5 NH2C(Me)2SOMe NHMeⅡ-6 NH2C(Me)2SO2Me NHMeⅡ-7 NHCOOCMe3C(Me)2SO2Me NHMeⅡ-8 NH2CH2C6H11NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅱ-9 NH2C(Me)2SMe NH-tBuⅡ-10 NH2C(Me)2SMe NH-(CH2)2-C6H4-p-SO2NH2Ⅱ-11 NHMeC(Me)2SMe NH-tBuⅡ-12 NH2C(Me)2SMe NH(2-吡啶基甲基)Ⅱ-13 NHCOOCMe3C(Me)2SMe NH(2-吡啶基甲基)Ⅱ-14 NH2C(Me)2SMe NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-15 NHCOOCMe3C(Me)2SMe NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-16 NHCOOCMe3C(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-17 NHSO2MeC(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-18 NHSO2MeC(Me)2SMe NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-19 NHSO2C6H4-p-Me C(Me)2SMeNH2Ⅱ-20 NHSO2C6H4-p-MeC(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-21 NHSO2C6H4-p-MeC(Me)2SMe NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-22 NHCOMeC(Me)2SMeNHMeⅡ-23 NHCOMeC(Me)2SMe NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-24 NHCO-嗎啉代 C(Me)2SMeNHMeⅡ-25 NHCO-嗎啉代 C(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-26 NHCO-嗎啉代 C(Me)2SMe NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-27 NHMe C(Me)2SMeNHMeⅡ-28 NMe2C(Me)2SMeNHMeⅡ-29 NHCOCH2CH2CONH2C(Me)2SMeNHMeⅡ-30 NHCOCH2CH2CONH2C(Me)2SMeNHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-31 NHCOCH2CH2CONH2C(Me)2SMeNH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-32 4-嗎啉基 C(Me)2SMeNHMeⅡ-33 NHCOCH2-(1-苯二甲酰亞氨基)C(Me)2SMeNHMeⅡ-34 NHCOCH2-(1-苯二甲酰亞氨基)C(Me)2SMeNH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-35 1-苯二甲酰亞氨基 C(Me)2SMeNHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-36 1-苯二甲酰亞氨基 C(Me)2SMeNH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-37 1-苯二甲酰亞氨基 C(Me)2SMeNHMeⅡ-38 1-琥珀酰亞氨基C(Me)2SMeNHMeⅡ-39 1-琥珀酰亞氨基C(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-40 NHCOCH2-(1-氧代-2-異二氫氮雜茚基)C(Me)2SMe NHMeⅡ-41 NHCOCH2-(1-氧代-2-異二氫氮雜茚基)C(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-42 NH2C(Me)2SMe NHCMe3Ⅱ-43 NH2C(Me)2SMe NH-異丁基Ⅱ-44 NH2CH(CH3)OH NHMeⅡ-45 NH2CH(CH3)OH NHC(Me)3Ⅱ-46 NHCOOCMe3CH(CH3)OH NHMeⅡ-47 NHCO-嗎啉代 CH(CH3)OH NHC(Me)3Ⅱ-48 NH2CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-49 NHCOOCMe3CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-50 NH2CH(CH3)OCMe3NH(2-噻唑基)Ⅱ-51 NH2CH(CH3)OCMe3NH(2-吡啶基)Ⅱ-52 NHCOOCMe3CH(CH3)OCMe3NH(2-吡啶基)Ⅱ-53 NH2CH(CH3)OCMe3NH(5-(2,3-二氫化茚基))Ⅱ-54 NH2CH(CH3)OCMe3NH-苯基Ⅱ-55 NH2CH(CH3)OCMe3NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-56 NHCOOCMe3CH(CH3)OCMe3NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-57 NHCOOCMe3CH(CH3)OCMe3NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-58 NHSO2Me CH(CH3)OCMe3NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-59 NHSO2Me CH(CH3)OCMe3NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-60 NHSO2C6H4-p-Me CH(CH3)OCMe3NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-61 NHSO2C6H4-p-Me CH(CH3)OCMe3NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-62 NHCOMeCH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-63 NHCOMe CH(CH3)OCMe3NHCH2CH2NHSO2-(嗎啉代)Ⅱ-64 NHCO-嗎啉代 CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-65 NHCO-嗎啉代 CH(CH3)OCMe3NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-66 NHCO-嗎啉代 CH(CH3)OCMe3NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-67 NHMe CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-68 NMe2CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-69 4-嗎啉基 CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-70 NHCOCH2-(1-苯二甲酰亞氨基) CH(CH3)OCMe3NH(3-吡啶基甲基)Ⅱ-71 1-苯二甲酰亞氨基 CH(CH3)OCMe3NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-72 1-苯二甲酰亞氨基 CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-73 NHCOCH2-(1-氧代-2-異二氫氮雜茚基)CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-74 NHCOCH2-(1-氧代-2-異二氫氮雜茚基)CH(CH3)OCMe3NHCH2CH2-嗎啉代Ⅱ-75 NH2CH(CH3)OCMe3NH-tBuⅡ-76 NH2CH(CH3)OCMe3NH-異丁基Ⅱ-77 NHCH2CONH2CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-78 NHCH2CONMe2CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-79 NHCH2CO-嗎啉代 CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-80 NHCOCH2-(1-乙內(nèi)酰脲基) CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-81 NHCOCH2-(3-乙內(nèi)酰脲基) CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-82 NHCOCH2-(1,5,5-三甲基-3-乙內(nèi)酰脲基)CH(CH3)OCMe3NHMeⅡ-83 NHCO-嗎啉代 CH2-吲哚基 NHMeⅡ-84 NH2CH2-吲哚基 NH-tBuⅡ-85 NH2CH2-吲哚基 NHMeⅡ-86 NHCOOCMe3CH2-吲哚基 NHMeⅡ-87 NH2CMe2Ph NHMeⅡ-88 NHCOOCMe3CH2C6H4-p-OCH2COOHNHMeⅡ-89 NHCOOCMe3CH2C6H4-p-OCH2COOHNH-tBuⅡ-90 NHCOCMe3CH2C6H4-p-OCH2COOHNH-tBuⅡ-91 NH2-(CH2)10-NH-Ⅱ-92 NHCOOCMe3-(CH2)10-NH-Ⅱ-93 NHCOCH2-(1-氧代-2-異二氫氮雜茚基) -(CH2)10-NH-Ⅱ-94 NHCO-嗎啉代 -(CH2)10-NH-Ⅱ-95 NHSO2-嗎啉代 -(CH2)10-NH-Ⅱ-96 NHCOCH2-(1-乙內(nèi)酰脲基) -(CH2)10-NH-Ⅱ-97 NH2-(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-Ⅱ-98 NHCOOCMe3-(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-Ⅱ-99 NHCOCH2-(1-氧代-2-異二氫氮雜茚基) -(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-Ⅱ-100 NHCH2-C6H4-p-F -(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-Ⅱ-101 NHSO2-C6H4-p-Me -(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-Ⅱ-102 NH2-CH2-(3,1-亞吲哚基) -(CH2)6-NH-Ⅱ-103 NH2-CH2-C6H4-p-O-(CH2)3-NH-Ⅱ-104 NH2CH2-C6H4-p-OH NHMeⅡ-105 NHCOOCMe3CH2-C6H4-p-OH NHMeⅡ-106 NH2CH2-(1-萘基) NHMeⅡ-107 NH2CH2-(2-萘基) NHMeⅡ-108 NH2CH2-(N-甲基吲哚基) NHMeⅡ-109 NH2CH(CH3)OMe NHMeⅡ-110 NH2CH(CH3)O-iPr NHMeⅡ-111 NH2CH(CH3)OPh NHMeⅡ-112 NH24-氟苯基甲基NHMeⅡ-113 NH24-氟苯基甲基NH-tBuⅡ-114 NH23-吡啶基甲基NH-tBuⅡ-115 NH22-噻唑基甲基NH-tBuⅡ-116 NH2環(huán)己基 NHMeⅡ-117 NH2環(huán)己基 NH-tBuⅡ-118 NH2環(huán)己基 NH-CHPh2Ⅱ-119 NH27-異喹啉基甲基 NHMeⅡ-120 NH27-異喹啉基甲基 NH-tBuⅡ-121 NH2-(CH2)3OHNH-tBuⅡ-122 NMe2tBuNHMeⅡ-123 NH-CH2-C6H4-p-F tBuNH-tBu本發(fā)明的另一組特別優(yōu)選的化合物包括上面的式(Ⅰ’)化合物，其中R2是C7-C15直鏈烷基；或R2是環(huán)戊基甲基；或R2是肉桂基、芐基、(苯基)乙基、(苯基)丙基、(苯基)丁基、4-苯基-3-丁烯基、4-苯基-3-丁炔基、(苯基)戊基、(苯氧基)甲基、(苯氧基)乙基、(苯氧基)丙基、(苯氧基)丁基、(苯氧基)戊基、(芐氨基羰基)丙基、苯硫基、(苯硫基)甲基、(苯硫基)乙基、(苯硫基)丙基、苯基磺?；?、(苯基磺酰基)甲基、(苯基磺酰基)乙基、(苯基磺酰基)丙基，包括其中這些基團(tuán)的苯環(huán)，優(yōu)選在對(duì)位上，由下列基團(tuán)取代的衍生物甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、羥基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基；且W、R、R1、R3和R4如上所定義。
此組特別優(yōu)選的化合物的代表性實(shí)例是列于下文表Ⅲ中的那些
表Ⅲ
# NRR1R2R3R4Ⅲ-1 NH2CH2CH=CHPh(E)tBu NHMeⅢ-2 NHCOOCMe3CH2CH2CH2PhtBu NHMeⅢ-3 NH2CH2CH2CH2PhtBu NHMeⅢ-4 NHCOOCMe3CH2CH2CH2PhtBu NH-tBuⅢ-5 NH2CH2CH2CH2PhtBu NH-tBuⅢ-6 NHCO-嗎啉代 CH2CH2CH2PhtBu NHMeⅢ-7 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMetBu NHMeⅢ-8 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMetBu NH-tBuⅢ-9 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMetBu NH-(CH2)2-C6H4-P-SO2NH2Ⅲ-10 NMe2(CH2)3-C6H4-p-OMetBu NH-tBuⅢ-11 4-嗎啉代 (CH2)3-C6H4-p-OMe tBu NH-tBuⅢ-12 1-苯二甲酰亞氨基CH2)3-C6H4-p-OMe tBu NHMeⅢ-13 1-琥珀酰亞氨基 (CH2)X-C6H4-p-OMe tBu NHMeⅢ-14 NH2CH2CH2C6H4-p-Cl tBu NHMeⅢ-15 NH2CH2CH2C6H4-p-OMe tBu NHMeⅢ-16 NHCO-嗎啉代 CH2CH2C6H4-p-OMe tBu NHMeⅢ-17 NH2(CH2)3-C6H4-p-CF3tBu NHMeⅢ-18 NH2(CH2)5-Ph tBu NHMeⅢ-19 NH2(CH2)5-Ph tBu NH-tBuⅢ-20 NH2(CH2)5-C6H4-p-F tBu NHMeⅢ-21 NH2(CH2)5-C6H4-p-F tBu NH-tBuⅢ-22 NH2(CH2)5-OPh tBu NHMeⅢ-23 NH2(CH2)5-O-C6H4-p-(CH2)2MetBu NHMeⅢ-24 NH2(CH2)3-CONHCH2PhtBu NHMeⅢ-25 NH2(CH2)6-CH3tBu NHMeⅢ-26 NH2(CH2)6-CH3tBu NH-tBuⅢ-27 NH2(CH2)14-CH3tBu NHMeⅢ-28 NH2(CH2)3-C6H4-p-Cl tBu NH-tBuⅢ-29 NH2(CH2)3-C6H4-p-F tBu NH-tBuⅢ-30 NH2(CH2)3-C6H4-p-Me tBu NH-tBuⅢ-31 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H5tBu NHMeⅢ-32 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H5tBu NH-tBuⅢ-33 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F tBu NHMeⅢ-34 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F tBu NH-tBuⅢ-35 NMe2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F tBu NH-tBuⅢ-36 1-吡咯烷基 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-FtBu NH-tBuⅢ-37 NHCH2C6H5-p-OMe(CH2)3-C6H4-p-C6H4-FtBu NH-MeⅢ-38 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F tBu NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅲ-39 NH2CH2-環(huán)戊基 tBu NHMeⅢ-40 NH2CH2-環(huán)戊基 tBu NH-tBuⅢ-41 NH2CH2-環(huán)戊基 tBu NHCH2CH2C6H4-p-SO2NHXⅢ-42 NH2S-C6H5-p-OMetBu NHMeⅢ-43 NH2S-C6H5-p-C6H5tBu NHMeⅢ-44 NH2S-C6H5-p-C6H4-F tBu NHMeⅢ-45 NH2CH2-S-C6H5-p-OMe tBu NHMeⅢ-46 NH2CH2-S-C6H5-p-OMe tBu NH-tBuⅢ-47 NH2CH2-CH2-S-C6H5-p-OMe tBu NHMeⅢ-48 NH2CH2-S-C6H5-p-C6H5tBu NHMeⅢ-49 NH2CH2-S-C6H5-p-C6H4-F tBu NHMeⅢ-50 NH2SO2-C6H5-p-OMe tBu NHMeⅢ-51 NH2SO2-C6H5-p-C6H4-F tBu NHMeⅢ-52 NH2CH2-SO2-C6H4-p-OMe tBu NHMeⅢ-53 NH2CH2-SO2-C6H4-p-OMe tBu NH-tBuⅢ-54 NH2CH2-SO2-C6H4-p-C6H4-F tBu NHMeⅢ-55 NH2CH2-CH2-SO2-C6H4-p-OMe tBu NHMeⅢ-56 NH2CH2-CH2-SO2-C6H4-p-FtBu NHMeⅢ-57 NH2(CH2)6-CH3環(huán)己基 NH-tBuⅢ-58 NH2(CH2)14-CH3環(huán)己基 NH-tBuⅢ-59 NH2(CH2)6-CH3環(huán)己基 NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅲ-60 NH2CH2-環(huán)戊基 環(huán)己基 NH-tBuⅢ-61 NMe2CH2-環(huán)戊基 環(huán)己基 NH-tBuⅢ-62 NH2CH2-環(huán)戊基 環(huán)己基 NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅲ-63 NH2(CH2)3-C6H4-OMe 環(huán)己基 NH-tBuⅢ-64 NMe2(CH2)3-C6H4-OMe 環(huán)己基 NH-tBuⅢ-65 NH2(CH2)3-C6H4-OMe 環(huán)己基 NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅲ-66 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F環(huán)己基 NHMeⅢ-67 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F環(huán)己基 NH-tBuⅢ-68 NH2SO2-C6H4-p-C6H4-F環(huán)己基 NHMeⅢ-69 NH2CH2-SO2-C6H4-p-C6H4-F 環(huán)己基 NHMeⅢ-70 NH2(CH2)3-C6H4-OMe CH2-環(huán)己基NHMeⅢ-71 NH2(CH2)3-C6H4-OMe CH2-環(huán)己基NH-tBuⅢ-72 NH2(CH2)3-C6H4-OMeCH2-環(huán)己基 NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅲ-73 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F CH2-環(huán)己基NHMeⅢ-74 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F CH2-環(huán)己基NH-tBuⅢ-75 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F CH2-環(huán)己基 NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2Ⅲ-76 NH2(CH2)3-C6H4-OMe C(Me2)SMe NHMeⅢ-77 NH2(CH2)3-C6H4-OMe C(Me2)SO2Me NHMeⅢ-78 NH2(CH2)3-C6H4-OMe (CH2)3-OMeNHMeⅢ-79 NH2(CH2)3-C6H4-F-CH2-(3,1-亞吲哚基) -(CH2)6-NH-Ⅲ-80 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-F -CH2-(3,1-亞吲哚基) -(CH2)6-NH-Ⅲ-81 NH2(CH2)3-C6H4-OMe -CH2-(3,1-亞吲哚基) -(CH2)6-NH-Ⅲ-82 NH2CH2-環(huán)戊基 -CH2-(3,1-亞吲哚基) -(CH2)6-NH-Ⅲ-83 NH2SO2-C6H4-OMe -CH2-(3,1-亞吲哚基) -(CH2)6-NH-Ⅲ-84 NH2SO2-C6H4-Ph -CH2-(3,1-亞吲哚基) -(CH2)6-NH-Ⅲ-85 NH2CH2-SO2-C6H4-OMe -CH2-(3,1-亞吲哚基) -(CH2)6-NH-Ⅲ-86 NHCOOCMe3CH2CH2CH2Ph CH2PhNH-CH2-CH2-(4-嗎啉代)Ⅲ-87 NHCOOCMe3CH2CH2CH2PhCH2Ph NHMeⅢ-88 NH2CH2CH2CH2PhCH2Ph NHMeⅢ-89 NH2CH2CH2CH=CHPh tBuNHMeⅢ-90 NMe2CH2CH2CCPh環(huán)己基 NH-tBu本發(fā)明的另一組特別優(yōu)選的化合物包括上面的式(Ⅰ’)化合物，其中R4是NH-芳基或NH-雜環(huán)基，其中芳基和雜環(huán)基如上所定義，或是未取代的或由一至三個(gè)選自甲基、乙基、氟、氯和甲氧基的取代基取代；或R4或者是O-烷基，其中烷基是C1-C4直鏈或支鏈烷基，特別是甲基、乙基和叔丁基，或者是O-苯基，及其由一至三個(gè)選自C1-C4直鏈或支鏈烷基、氯和甲氧基的取代基取代的衍生物；且W、R、R1、R2和R3如上所定義。
在此組特別優(yōu)選的化合物中的代表性實(shí)例是列于表Ⅳ中的那些表Ⅳ
# NRR1R2R3R4Ⅳ-1 NH2iBu CH2Ph NH-(4-吡啶基)Ⅳ-2 NH2iBu tBu NH-(4-吡啶基)Ⅳ-3 NH2iBu 環(huán)己基 NH-(4-吡啶基)Ⅳ-4 NH2iBu CH2-環(huán)己基 NH-(4-吡啶基)Ⅳ-5 NH2CH2-環(huán)戊基 CH2PhNH-(4-吡啶基)Ⅳ-6 NH2CH2-環(huán)戊基 CH2-C6H4-p-F NH-(4-吡啶基)Ⅳ-7 NH2CH2-環(huán)戊基 tBu NH-(4-吡啶基)Ⅳ-8 NH2CH2-環(huán)戊基 環(huán)己基NH-(4-吡啶基)Ⅳ-9 NH2CH2-環(huán)戊基 CH2-環(huán)己基 NH-(4-吡啶基)Ⅳ-10 NH2(CH2)6-Me tBu NH-(4-吡啶基)Ⅳ-11 NH2(CH2)6-Me 環(huán)己基NH-(4-吡啶基)Ⅳ-12 NH2(CH2)3-C6H5tBu NH-(4-吡啶基)Ⅳ-13 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMe tBu NH-(4-吡啶基)Ⅳ-14 NH2(CH2)3-C6H4-P-OMe 環(huán)己基NH-(4-吡啶基)Ⅳ-15 NH2(CH2)3-C6H4-p-Cl tBu NH-(4-吡啶基)Ⅳ-16 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F tBu NH-(4-吡啶基)Ⅳ-17 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F 環(huán)己基 NH-(4-吡啶基)Ⅳ-18 NH2iBu CH2Ph NH-(4-F-Ph)Ⅳ-19 NH2iBu tBu NH-(4-F-Ph)Ⅳ-20 NH2iBu 環(huán)己基 NH-(4-F-Ph)Ⅳ-21 NH2iBu CH2-環(huán)己基 NH-(4-F-Ph)Ⅳ-22 NH2CH2-環(huán)戊基 CH2Ph NH-(4-F-Ph)Ⅳ-23 NH2CH2-環(huán)戊基 CH2-C6H4-p-F NH-(4-F-Ph)Ⅳ-24 NH2CH2-環(huán)戊基 tBu NH-(4-F-Ph)Ⅳ-25 NH2CH2-環(huán)戊基 環(huán)己基 NH-(4-F-Ph)Ⅳ-26 NH2CH2-環(huán)戊基 CH2-環(huán)己基 NH-(4-F-Ph)Ⅳ-27 NH2(CH2)6-Me tBu NH-(4-F-Ph)Ⅳ-28 NH2(CH2)6-Me 環(huán)己基 NH-(4-F-Ph)Ⅳ-29 NH2(CH2)3-C6H5tBu NH-(4-F-Ph)Ⅳ-30 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMe tBu NH-(4-F-Ph)Ⅳ-31 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMe 環(huán)己基 NH-(4-F-Ph)Ⅳ-32 NH2(CH2)3-C6H4-p-CltBu NH-(4-F-Ph)Ⅳ-33 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F tBu NH-(4-F-Ph)Ⅳ-34 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F 環(huán)己基 NH-(4-F-Ph)Ⅳ-35 NH2iBu CH2Ph NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-36 NH2iButBuNH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-37 NH2iBu 環(huán)己基 NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-38 NH2iBuCH2-環(huán)己基 NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-39 NH2CH2-環(huán)戊基 CH2Ph NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-40 NH2CH2-環(huán)戊基 CH2-C6H4-p-F NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-41 NH2CH2-環(huán)戊基tBu NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-42 NH2CH2-環(huán)戊基 環(huán)己基 NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-43 NH2(CH2)6-Me tBuNH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-44 NH2(CH2)6-Me 環(huán)己基 NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-45 NH2(CH2)3-C6H5tBuNH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-46 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMetBuNH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-47 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMe環(huán)己基 NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-48 NH2(CH2)3-C6H4-p-Cl tBu NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-49 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F tBu NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-50 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F環(huán)己基 NH-(3,4-亞甲二氧基苯基)Ⅳ-51 NH2iButBu NH-(2-噻唑基)Ⅳ-52 NH2iBu 環(huán)己基NH-(2-噻唑基)Ⅳ-53 NH2CH2-環(huán)戊基 tBu NH-(2-噻唑基)Ⅳ-54 NH2CH2-環(huán)戊基環(huán)己基NH-(2-噻唑基)Ⅳ-55 NH2(CH2)6-MetBu NH-(2-噻唑基)Ⅳ-56 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMe tBu NH-(2-噻唑基)Ⅳ-57 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMe 環(huán)己基NH-(2-噻唑基)Ⅳ-58 NH2(CH2)3-C6H4-p-Cl tBuNH-(2-噻唑基)Ⅳ-59 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-FtBuNH-(2-噻唑基)Ⅳ-60 NH2(CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F 環(huán)己基NH-(2-噻唑基)Ⅳ-61 NH2CH2-環(huán)戊基 tBu NH-(5-Me-1,3,4-噻二唑-2-基)Ⅳ-62 NH2CH2-環(huán)戊基環(huán)己基NH-(2-噻吩基)Ⅳ-63 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMetBuNH-(2-呋喃基)Ⅳ-64 NHCOOCMe3iBu tBuO-MeⅣ-65 NH2iBu tBuO-MeⅣ-66 NH2CH2-環(huán)戊基 tBu O-tBuⅣ-67 NH2CH2-環(huán)戊基環(huán)己基 O-tBuⅣ-68 NH2CH2-環(huán)戊基 環(huán)己基 O-(2,4,6-三甲基苯基)Ⅳ-69 NH2(CH2)3-C6H4-p-OMe tBuO-tBuⅣ-70 NH2CH2-環(huán)戊基 7-異喹啉基甲基 NH-(2,3-亞甲二氧基)苯基Ⅳ-71 NH2CH2-環(huán)戊基 -(CH2)3OH NH-(2,3-亞甲二氧基)苯基通式(Ⅰ)化合物可以通過任何本領(lǐng)域已知的適合方法，和/或由形成本發(fā)明的另一方面的下列方法制備。在下文的描述和化學(xué)式中，基團(tuán)W、R、R1、R2、R3和R4如上所定義。應(yīng)當(dāng)理解，在下文的方法中，任何官能團(tuán)(例如，羧基、羥基或氨基)，如果需要或希望，可以通過常規(guī)方法掩蔽和在結(jié)束時(shí)或方便時(shí)去掩蔽。適合于這些官能度的保護(hù)基團(tuán)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，且在化學(xué)文獻(xiàn)中作過詳盡的描述(參見，例如《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》[Protective Groups in OrganicSynthesis],T.W.Greene,Wiley Interscience)。還知道，如果希望，在結(jié)束時(shí)或下文方法中的任一階段，任一基團(tuán)W、R、R1、R2、R3和R4可以通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成具有前面所定義的任一含意的不同的基團(tuán)W、R、R1、R2、R3和R4。這些轉(zhuǎn)化是已知的或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，且在化學(xué)方獻(xiàn)中作過詳盡描述(參見，例如《有機(jī)轉(zhuǎn)變大全》，R.C.Larock,VCH Publishers)。制備如上定義的式(Ⅰ)化合物的方法包括(a)使通式(Ⅱ)的β-內(nèi)酰胺化合物
其中R1和R2如上所定義，且W’是COOH、CONHOH或其被保護(hù)的衍生物，與式(Ⅲ)的胺反應(yīng)
其中R3和R4如上所定義；和(b)將如上獲得的式(Ⅳ)化合物
其中W’、R1、R2、R3和R4如上所定義，轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物
其中W、R、R1、R2、R3和R4如上所定義。
顯然，帶有所需構(gòu)型的化合物可以由帶有適宜構(gòu)型的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)為起始原料制備。因此，制備優(yōu)選的式(Ⅰ’)化合物的方法包括(a)使通式(Ⅱ’)的β-內(nèi)酰胺化合物
其中R1和R2如上所定義，且W’是COOH、CONHOH或其被保護(hù)的衍生物，與式(Ⅲ’)的胺反應(yīng)
其中R3和R4如上所定義；和(b)將如上獲得的式(Ⅳ’)化合物
其中W’、R1、R2、R3和R4如上所定義，轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ’)化合物
其中W、R、R1、R2、R3和R4如上所定義。
在上文步驟(a)中的通式(Ⅱ)的β-內(nèi)酰胺與式(Ⅲ)的胺反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑中，特別是二甲基甲酰胺(下文稱作DMF)、四氫呋喃(下文中稱作THF)、乙腈和甲苯中，或在含水有機(jī)溶劑中，特別是在含水THF、含水DMF和含水乙腈中，在0至120℃的溫度范圍下，在有或無外部堿，或者有或無比式(Ⅲ)的胺更易裂解式(Ⅱ)的β-內(nèi)酰胺的親核試劑(NuH或其鹽，其中Nu如下文所定義)的條件下進(jìn)行，給出式(Ⅱa)的活化的羧酸衍生物
其中W’、R1和R2如上所定義，且Nu選自下列基團(tuán)疊氮基、咪唑、氰基、低級(jí)烷硫基、吡啶基硫基、苯硫基和芐硫基；所述的式(Ⅱa)的活化的羧酸衍生物在相同的環(huán)境并在相同的反應(yīng)條件下，與式(Ⅲ)的胺反應(yīng)，給出式(Ⅳ)產(chǎn)物。特別優(yōu)選的外部親核試劑是疊氮化鈉、咪唑、和氰化鈉和氰化鉀。特別優(yōu)選的溶劑是DMF。當(dāng)在上述式(Ⅱ)、(Ⅱa)和(Ⅳ)化合物中，W’是COOH的被保護(hù)的衍生物時(shí)，它優(yōu)選是芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、三苯甲基氧基羰基、三甲基甲硅烷基氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基羰基、苯基-二甲基甲硅烷基氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。當(dāng)在上述式(Ⅱ)、(Ⅱa)和(Ⅳ)化合物中，W’是CONHOH的被保護(hù)的衍生物時(shí)，它優(yōu)選是式CONHOR10或CON(R11)OR10的基團(tuán)，其中R10和R11分別是羥基-和氨基-保護(hù)基團(tuán)，它們是本身已知的，且可通過氫解或水解去除。優(yōu)選的R10和R11基團(tuán)，它們可以相同或不同，包括芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、三甲基甲硅烷基、叔丁氧基羰基、四氫吡喃基和三苯甲游基。在上述步驟(b)中的式(Ⅳ)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物可以包括按任何順序的下列步驟中任一個(gè)或全部-(b’)基團(tuán)W’，它是W的被保護(hù)衍生物，轉(zhuǎn)化成基團(tuán)W，它是COOH或CONHOH。此轉(zhuǎn)化可以通過本領(lǐng)域熟知的如上文給出的一般參考方法進(jìn)行。此種類型的優(yōu)選轉(zhuǎn)化是氫解，特別是在鈀催化劑存在下，在惰性有機(jī)溶劑如乙醇或DMF等中，特別是在室溫和在常壓下或溫和的壓力下，這種轉(zhuǎn)化適合于，例如芐基和對(duì)硝基芐基酯轉(zhuǎn)化成母羧酸，或O-芐基和O,N-雙芐基異羥肟酸酯轉(zhuǎn)化成母異羥肟酸。這種類型的另一優(yōu)選轉(zhuǎn)化是酸解，特別是用三氟乙酸或用三氯化鋁，在有或無苯甲醚存在下，在惰性有機(jī)溶劑如THF、乙腈等中，特別是介于-20至+30℃的溫度，這種轉(zhuǎn)化適合于，例如叔丁基酯和對(duì)甲氧基芐基酯轉(zhuǎn)化成母羧酸，或O-(對(duì)甲氧基芐基)和O,N-雙(對(duì)甲氧基芐基)異羥肟酸酯轉(zhuǎn)化成母異羥肟酸；-(b”)基團(tuán)W’，它是COOH或其活化衍生物，轉(zhuǎn)化成基團(tuán)W，它是CONHOH。此轉(zhuǎn)化需要將羥胺或其鹽，或O-保護(hù)的式R10O-NH2的羥胺，或N,O-二保護(hù)的式R10O-NHR11的羥胺，其中R10和R11如上所定義，或其鹽，與這類式(Ⅳ)化合物縮合，之后，去除所述的保護(hù)基團(tuán)R10和R11，如果它們存在。這些縮合是根據(jù)將羧酸或其活化衍生物轉(zhuǎn)化成異羥肟酸的一般方法進(jìn)行的，這些方法是本領(lǐng)域熟知的。具體地說，COOH基團(tuán)的活化衍生物是酰基氯、混合酐和酯。具體地說，此酰基氯是通過使酸或其鹽與試劑如草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)而獲得；混合酐是通過使酸或其鹽與氯甲酸酯如氯甲酸乙酯反應(yīng)，或與?；u如新戊酰氯反應(yīng)而獲得；酯，優(yōu)選是甲基、乙基、五氟苯基、羥基琥珀?；蛄u基苯并三唑基酯，是通過使酸與相應(yīng)的醇，在脫水劑，例如二環(huán)己基碳化二亞胺(下文稱作DCC)、N,N-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳化二亞胺(EDC)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)存在下反應(yīng)而獲得。O-保護(hù)的羥胺優(yōu)選是O-芐基-羥胺、O-(4-甲氧基芐基)-羥胺、O-三甲基甲硅烷基-羥胺和O-(叔丁氧基羰基)-羥胺。N,O-二保護(hù)的羥胺優(yōu)選是N,O-雙(芐基)-羥胺、N,O-雙(4-甲氧基芐基)-羥胺、N,O-雙(叔丁氧基羰基)-羥胺、N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-羥胺和N-(叔丁氧基羰基)-O-(四氫吡喃基)-羥胺。優(yōu)選的是，與羥胺、O-保護(hù)的羥胺、N,O-二保護(hù)的羥胺及其鹽的縮合反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑中，如DMF、THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯等中，在-20至+60℃的溫度范圍內(nèi)，任選在叔有機(jī)堿存在下進(jìn)行。當(dāng)采用保護(hù)的羥胺時(shí)，保護(hù)基團(tuán)是在縮合反應(yīng)之后，在本身已熟知的條件下去除。例如，芐基和4-甲氧基芐基可以優(yōu)選是通過如上述步驟(b’)中所述的催化氫化去除；四氫吡喃基和叔丁氧基羰基可以優(yōu)選是通過溫和的酸解去除；三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基是在反應(yīng)期間裂解或通過水后處理或通過溫和酸處理裂解；-(bⅲ)基團(tuán)NHR1，其中R1不是氫，轉(zhuǎn)化成基團(tuán)NH2。此反應(yīng)可以根據(jù)本身熟知的方法，在其中R1是氨基保護(hù)基的式(Ⅰ)化合物或式(Ⅳ)中間體上進(jìn)行，例如通過去除氨基保護(hù)基的方法，這些方法是肽化學(xué)技術(shù)的一部分。對(duì)于這種轉(zhuǎn)化特別優(yōu)選的R1基團(tuán)是吸電子基團(tuán)，特別是烷氧基-或芐氧基-羰基如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基和其4-硝基或4-甲氧基衍生物，因?yàn)橄嗤奶囟≧1基團(tuán)非常有助于如上所定義的式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物間的β-內(nèi)酰胺裂解反應(yīng)，給出式(Ⅳ)化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是叔丁氧基羰基，它可以通過任選在苯甲醚存在下，在惰性有機(jī)溶劑中，用三氟乙酸(TFA)處理而去除；在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基，它們可以通過催化氫化去除；-(bⅳ)基團(tuán)NHR1，包括其中R1是氫的特定情況，轉(zhuǎn)化成意欲在上文陳述的具體說明內(nèi)選擇的基團(tuán)NRR1。優(yōu)選的R和R1基團(tuán)與對(duì)優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物詳細(xì)說明的基團(tuán)相同。這些轉(zhuǎn)化包括本領(lǐng)域熟知的氨基的官能化，如烷基化、?；⒒酋；?，并根據(jù)本身所熟知的方法進(jìn)行。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，此轉(zhuǎn)化是在其中W’是保護(hù)的羧基的式(Ⅳ)化合物上進(jìn)行的，之后通過上文在(b’)中描述的一般方法，去除保護(hù)基，獲得其中W是COOH的式(Ⅰ)化合物，且任選地，通過在上文(b”)中描述的一般方法，將由此獲得的其中W是COOH的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其中W是CONHOH的相應(yīng)化合物；-(bⅴ)通過本身已知的方法，將任一基團(tuán)R、R1、R2、R3和R4轉(zhuǎn)化成意欲在上文陳述的具體說明內(nèi)選擇的任一不同基團(tuán)R1、R2、R3和R4。
通過公知反應(yīng)，所得的式(Ⅰ)化合物可以轉(zhuǎn)化成所需的其鹽、前藥、水合物或溶劑化物，所述的反應(yīng)包括通過與可藥用的酸反應(yīng)的鹽制備法，或通過與可藥用醇或與可藥用羧酸縮合的酯制備法，以及與通式T-CHO的醛或通式TT’CO的酮(其中T和T’如上所定義)混合，且蒸發(fā)去除水。
上述式(Ⅲ)的胺是已知的或是通過已知的方法由已知化合物制備。
上述式(Ⅱ)的β-內(nèi)酰胺是已知化合物或是用本身已知方法，或通過與本文中的特定制備實(shí)施例類似的方法，由已知化合物制備。具體地說，式(Ⅱ)化合物的優(yōu)選制備法包括-(ⅰ)通過與適合的縮合劑反應(yīng)，環(huán)化天冬氨酸衍生物，獲得其中R2是氫的式(Ⅱ)化合物-(ⅱ)用強(qiáng)堿脫質(zhì)子化并將所得的β-內(nèi)酰胺烯醇酯用式R2-X試劑(其中X是鹵素，例如氯、溴或碘，或磺酰氧基，例如三氟甲磺酸根或甲磺酸根等)烷基化，將其中R2是氫的式(Ⅱ)化合物轉(zhuǎn)化成其中R2如上所述的式(Ⅱ)化合物。
上文步驟(ⅰ)的一般條件描述于文獻(xiàn)中，優(yōu)選的天冬氨酸衍生物通常是天冬氨酸二芐基酯或天冬氨酸二(4-硝基)芐基酯。一些所得的氮雜環(huán)丁烷酮(Ⅱ)還是商業(yè)可得的。步驟(ⅱ)中的優(yōu)選化合物是式(Ⅱ)化合物，其中R2是氫、R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，且W是COOH；此化合物通過常規(guī)的方法，特別是用催化氫解和用叔丁基二甲基氯代硅烷進(jìn)行甲硅烷基化，由步驟(ⅰ)的其中R1是氫且W是芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基的產(chǎn)物獲得。
顯然，上文描述的式(Ⅱ)β-內(nèi)酰胺和式(Ⅲ)胺的反應(yīng)條件，式(Ⅳ)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)的條件，和所得的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽、前藥或溶劑化物的條件，同樣適合于其優(yōu)選的手性類似物，即，上述條件分別適合于，式(Ⅱ’)β-內(nèi)酰胺和式(Ⅲ’)胺的反應(yīng)，式(Ⅳ’)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ’)化合物，和所得的式(Ⅰ’)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽、前藥或溶劑化物，因?yàn)檫@些條件不造成差向異構(gòu)化或外消旋化。同樣，當(dāng)上文步驟(ⅰ)中的天冬氨酸衍生物是L-天冬氨酸衍生物時(shí)，上述針對(duì)制備式(Ⅱ)β-內(nèi)酰胺的條件也適合于制備式(Ⅱ’)的優(yōu)選手性類似物。事實(shí)上，在步驟(ⅰ)中，該步驟涉及天冬氨酸衍生物或其衍生物，即?；u、酯或酸酐的ω羧基與相同分子或其三甲基甲硅烷基衍生物的α氨基的分子內(nèi)縮合，碳原子的手性被保留。在步驟(ⅱ)中，所述的手性引起相鄰立構(gòu)中心的構(gòu)型，即帶有R2基團(tuán)的碳原子的構(gòu)型。正如氮雜環(huán)丁烷酮(azetidinone)化學(xué)中所熟知的，烷基化3-未取代的、4-取代的氮雜環(huán)丁烷酮，給出其中C-3和C-4取代基相互為反式關(guān)系的產(chǎn)物。因此，其中R2是氫原子的式(Ⅱ’)氮雜環(huán)丁烷酮(它由L-天冬氨酸衍生物獲得)用上述式R2-X試劑烷基化后，提供在兩個(gè)手性中心是所描述的構(gòu)型的氮雜環(huán)丁烷酮。所述的兩個(gè)手性中心的構(gòu)型與此處特別優(yōu)選的式(Ⅰ’)化合物中發(fā)現(xiàn)的一樣。因此，可以理解，上述步驟(ⅰ)和(ⅱ)是產(chǎn)生式(Ⅰ’)化合物(其特征在于，在分別帶有NRR1和R2基團(tuán)的碳原子上，具有根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則的(S)和(R)構(gòu)型)的原始的、完全立體控制的途徑的必要部分。
本發(fā)明提供的式(Ⅰ)化合物的特征在于，對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，特別是膠原酶、明膠酶和溶基質(zhì)素，具有高度的抑制活性。例如，使用下列方案來評(píng)價(jià)式(Ⅰ)化合物對(duì)MMP-1、MMP-2和MMP-3(分別是，人間質(zhì)膠原酶、明膠酶A和溶基質(zhì)素-1)的生物化學(xué)活性。
生物化學(xué)分析(方案A)如下文所述，確定本發(fā)明化合物作為選定的基質(zhì)金屬蛋白酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的體外效力。
獲得的人膠原酶(MMP-1)為包含殘基101-269的截短的重組酶且無需活化。獲得的人明膠酶-A(MMP-2)為酶原(72kDa)且在即將使用前用1mM 4-氨基苯基汞乙酸鹽在37℃下活化30分鐘。獲得的人溶基質(zhì)素-11-225(MMP-3)為由大腸桿菌分離并通過加熱(1小時(shí)，55℃)活化的重組酶原。一些測(cè)定還使用由桿狀病毒感染的Sf9昆蟲細(xì)胞分離并用5mg/l胰蛋白酶活化(30分鐘，37℃，最后用瓊脂糖-大豆胰蛋白酶抑制劑去除)的重組人MMP-3酶原進(jìn)行。
所有用于確定酶-抑制劑解離常數(shù)值的酶分析均使用肽底物(7-甲氧基香豆酰-4-基)乙?；?Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-二硝基苯基]-L-2,3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)進(jìn)行[C.G.Knight,F.Willenbrock和G.Murphy.FEBS Lett.(1992)296,263-266]。酶在Gly-Leu鍵處裂解，去除內(nèi)部猝滅的Dpa基。高熒光的肽Mca-Pro-Leu的釋放用裝備有恒溫四位攪拌室變換器(thermostattedfour position stirring cell changer)的Perkin Elmer LS-50熒光分光光度計(jì)來跟蹤。激發(fā)波長(zhǎng)設(shè)定在326nm(譜帶寬度5nm)，發(fā)射設(shè)定在392nm(譜帶寬度20nm)。所有的其它設(shè)定通過最佳信號(hào)/噪音比率來最佳化。所有實(shí)驗(yàn)均在37℃下進(jìn)行。
試驗(yàn)中的底物濃度為2微摩爾，這樣我們可以大致給出計(jì)算中(1+[底物]/Km)項(xiàng)的單位，三種MMP的Km值為70微摩爾或更大(Knight,Willenbrock和Murphy)。底物在測(cè)定條件下穩(wěn)定60分鐘以上，未有明顯的熒光增強(qiáng)。對(duì)200nM Mca-Pro-Leu-OH(釋放的熒光肽)進(jìn)行完全應(yīng)答調(diào)節(jié)，并在0-100nM Mca-Pro-Leu-OH的范圍，相應(yīng)于2微摩爾底物的0-5％水解程度，對(duì)儀器進(jìn)行校正。
含水的測(cè)定緩沖液是50mM Tris/HCl，pH=7.4，含有0.15MNaCl、10mM CaCl2、0.01mM ZnCl2和0.05％Brij 35。抑制劑通常溶解于DMSO中，并以1∶100的比率加入。對(duì)底物亦如此，這樣在試驗(yàn)中的實(shí)際DMSO濃度保持在2％(v/v)。
在試驗(yàn)中的酶濃度通常是1.0nM膠原酶，0.04nM明膠酶-A和3.0nM溶基質(zhì)素。在我們的測(cè)定條件下，我們分別測(cè)定MMP-1、MMP-2和MMP-3的26900、669000和9740 l/(M×s)的k cat/Km值。我們發(fā)現(xiàn)，所有的三種酶在分析條件下均穩(wěn)定三小時(shí)以上。
用連續(xù)熒光對(duì)一些代表性的抑制劑進(jìn)行初步調(diào)查。詳細(xì)地說，在37℃下將1.94ml測(cè)定緩沖液預(yù)熱，并加入于DMSO中的0.02ml抑制劑(或只是DMSO)、0.02ml的0.2mM底物和0.02ml的100nM MMP-1或4nMMMP-2或300nM MMP-3。熒光的增加通常監(jiān)測(cè)30分鐘。發(fā)現(xiàn)，在相同條件下，在30分鐘預(yù)保溫期間，酶是穩(wěn)定的。根據(jù)酶和效力，抑制劑濃縮在0.01-50000nM的范圍內(nèi)。底物水解的程度完全在5％的總濃度范圍內(nèi)。
發(fā)現(xiàn)，這些代表性抑制劑是可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，解釋觀察結(jié)果的最簡(jiǎn)單的競(jìng)爭(zhēng)性緩慢-緊密結(jié)合抑制模型是二步機(jī)制E+I<=>EI<=>EI*，其中定速步驟是初始酶-抑制劑復(fù)合物EI轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定EI*。通過如Morrison和Walsh所描述[J.F.Morrison和C.T.Walsh,Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.(1988)61,201-301]，分析緩慢的、緊密結(jié)合抑制作用的進(jìn)程曲線數(shù)據(jù)，我們可以獲得酶-抑制劑復(fù)合物的解離和速率常數(shù)。
而且，針對(duì)快速篩選大數(shù)目的抑制劑這一目的，我們還集中做實(shí)驗(yàn)，只確定總解離常數(shù)Ki*=[E]游離×[I]游離/[EI+EI*](Morrison和Walsh)，即，在穩(wěn)定狀態(tài)、在預(yù)溫育實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的Ki。所有的濃度和條件與上面所述相同，但在此情況下，我們只測(cè)定Vo，即在無抑制劑存在下的初始速率，和Vs，即在其酶-抑制劑解離常數(shù)的范圍內(nèi)的不同濃度的抑制劑下的穩(wěn)定狀態(tài)的速度。
在一途徑中，將1.94ml測(cè)定緩沖液在小瓶中在37℃下預(yù)熱，添加于DMSO中的0.02ml抑制劑(或只是DMSO)、和0.02ml的100nM MMP-1或4nM MMP-2或300nM MMP-3，混合，并將小瓶在37℃下保持5-180分鐘。之后，添加0.02ml的0.2mM底物，混合并轉(zhuǎn)移入預(yù)熱的細(xì)胞中。讓樣品在37℃下在樣品池平衡3-5分鐘，消除在溫度方面的小變化，和在與添加底物有關(guān)的酶-抑制劑平衡方面的變化。之后，用3-5分鐘監(jiān)測(cè)熒光的線性增加，獲得斜率(Vo或Vs)。
變化抑制劑濃度，以收集Vs/Vo比率范圍在0.05-0.95內(nèi)的數(shù)據(jù)。
Ki*值通過非線性加權(quán)回歸緊密-結(jié)合公式來計(jì)算(Morrison和Walsh)Vs/Vo=[1/(2×Et)]×SQR[(Ki*+It-Et)∧2+4×Ki*×Et]-(Ki*+It-Et)其中Et和It為總的酶和抑制劑濃度。
確定Ki*的最低限度通過酶濃度來描述即使對(duì)緊密-結(jié)合公式的回歸將由初步滴定已知的Et加以考慮，但在低于1/2-1/4Et時(shí)，我們通常不能獲得Ki*值的可信估計(jì)。在我們事例中，這總味著，對(duì)膠原酶為約200-500pM Ki*，對(duì)明膠酶-A為10-20pM Ki*或?qū)θ芑|(zhì)素為0.8-1.5nMKi*。按定義而言，測(cè)定必須在“穩(wěn)定狀態(tài)”條件下進(jìn)行。當(dāng)Ki*非常低，接近Et，且它在其Ki*值的范圍內(nèi)變化時(shí)，則酶、抑制劑和酶-抑制劑復(fù)合物間的平衡的確立或許需要多于幾分鐘的時(shí)間才會(huì)出現(xiàn)(Morrison和Walsh)。為此，每次當(dāng)我們?cè)诘偷募{摩爾范圍或更低范圍測(cè)定Ki*值時(shí)，均重復(fù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將酶和抑制劑的預(yù)溫育時(shí)間(不拖延為5分鐘)延長(zhǎng)至達(dá)三小時(shí)。然而，用目前為止檢測(cè)過的本發(fā)明的抑制劑時(shí)，我們幾乎未發(fā)現(xiàn)將預(yù)溫育時(shí)間由5分鐘延長(zhǎng)至三小時(shí)或更長(zhǎng)有何差異，即使用顯示出非常低的Ki*值的抑制劑亦如此。
作為一實(shí)例，表Ⅴ報(bào)道了用上述方案(A)對(duì)本發(fā)明的14個(gè)化合物進(jìn)行測(cè)定的抑制常數(shù)，穩(wěn)定狀態(tài)下的Ki。表Ⅴ．抑制常數(shù)(穩(wěn)定狀態(tài)的Ki，均為納摩爾)
在不同的刺激條件下，式(Ⅰ)化合物還顯示在抑制幾種不同的細(xì)胞系的TNF釋放上具有高活性。例如，下列基于細(xì)胞的分析用來評(píng)價(jià)此種活性細(xì)胞分析(方案B)本發(fā)明化合物作為TNF由細(xì)胞釋放的抑制劑的體外效力如下文所述進(jìn)行測(cè)定。THP-1細(xì)胞，于添加有10％FCS的RPMI 1640中培養(yǎng)，分配入24孔平板，每孔中加有1mL的1×106細(xì)胞/ml懸浮液。添加溶解于DMSO中并用培養(yǎng)基稀釋(1％終DMSO濃度)的意欲試驗(yàn)的化合物。平板在37℃下于5％CO2中溫育30分鐘，并添加作為刺激劑的脂多糖(LPS0111:B4,5μg/mL)。在另溫育4小時(shí)后，收獲細(xì)胞，離心(2,000rpm,7分鐘)，并收集上清液，冷凍(-20℃)直到分析。分析用常規(guī)ELISA法(單克隆抗THF-α抗體，兔捕捉多克隆抗體和多氧化抗兔抗體)進(jìn)行。使用二氯異香豆素作為標(biāo)準(zhǔn)。
作為一實(shí)例，表Ⅵ報(bào)道用上述方案(B)對(duì)本發(fā)明的7種化合物確定的IC50值(均為微摩爾)。
表Ⅵ．抑制TNF-α由THP-1細(xì)胞釋放
氨基或取代的氨基官能度對(duì)羧基或異羥肟官能為α，它是本發(fā)明化合物的特征，不僅有助于改善生物化學(xué)效力，而且在許多情況下還有助于改善水溶性和藥物動(dòng)力學(xué)性能。
水溶性差是大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)中潛在的異羥肟酸基MMP-抑制劑的主要局限。式(Ⅰ)化合物，其中基團(tuán)-NRR1是伯、仲或叔氨基，在生理pH下以質(zhì)子化形式存在；因此，其水溶性高(＞5mM)或中度(＞1mM)，甚至是當(dāng)一或多個(gè)基團(tuán)R、R1-R4是高親脂性質(zhì)時(shí)。此特點(diǎn)有助于改善穿過胃腸壁的吸收。作為一實(shí)例，表Ⅶ報(bào)道在25℃下在生理鹽水中本發(fā)明12個(gè)化合物的溶解度。
表Ⅶ．在鹽水中的溶解性，25℃
因此，式(Ⅰ)化合物可以以含有與相容性藥用載體材料一起的式(Ⅰ)化合物的藥用制劑的形式用作人藥或獸藥。因此，本發(fā)明的明顯的方面是制備帶有作為活性成分的式(Ⅰ)化合物的藥用組合物，以及人和溫血?jiǎng)游镏杏蒑MP和/或TACE介導(dǎo)的疾病或病癥的治理(即，治療或預(yù)防)方法，所述的方法包含給哺乳動(dòng)物施用有效量的上述式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽，人和動(dòng)物施用。
具體地說，式(Ⅰ)化合物可以如下給藥A)口服，例如，作為片劑、錠劑、糖錠、水或油懸浮液、可分散粉或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。意欲口服用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于生產(chǎn)藥用組合物的任一方法制備，所述的組合物可以含有一或多種選自下列的物質(zhì)增甜劑、風(fēng)味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥用精致和可口制劑。片劑含有與非毒性的適合于生產(chǎn)片劑的可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，例如，玉米淀粉、或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠，和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是非包衣的或它們可以用已知的技術(shù)包衣來延遲在胃腸道中崩解和吸收，且因此，提供持續(xù)作用達(dá)更長(zhǎng)的時(shí)期。例如，可以采用時(shí)間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制劑還可以作為其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊存在，或作為其中活性成分與水或油介質(zhì)，例如，花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊存在。水懸浮液含有與適合于生產(chǎn)水懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這些賦形劑是懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物例如十七烷亞乙基氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸與己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。所述的水懸浮液還可以含有一或多種防腐劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多種著色劑，一或多種風(fēng)味劑，或一或多種增甜劑，如蔗糖或糖精。油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮于植物油或礦物油中而配制，植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，礦物油如液體石蠟。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或十六醇。可以添加增甜劑(如上文所述的那些)和風(fēng)味劑，提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑如抗壞血酸來保存。適合于制備水懸浮液的可分散粉劑和顆粒通過加入水，提供與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一或多種防腐劑混合的活性成分。適合的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑可例舉的是上文已提到的那些。也可以存在附加的賦形劑，例如，增甜劑、風(fēng)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥用組合物還可以是水包油型乳液形式。油相可以是植物油，例如，橄欖油或花生油，或是礦物油，例如液體石蠟或其混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的膠，例如，阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然存在的磷脂，例如，大豆、卵磷脂，和由脂肪酸與己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯，和所述的部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液還可以含有增甜劑和風(fēng)味劑。糖漿和酏劑可以用增甜劑，例如甘油、山梨醇或蔗糖配制。這些制劑還可以含有潤(rùn)藥、防腐劑和風(fēng)味劑和著色劑；B)非腸道，或是皮下，或是靜脈內(nèi)，或是肌內(nèi)，或是胸骨內(nèi)，或通過灌注技術(shù)，用消毒的可注射水或油質(zhì)懸浮液形式。此懸浮液可以根據(jù)已知的技術(shù)，用那些上文已經(jīng)提到的潤(rùn)濕劑和懸浮劑的適合分散來配制。消毒的可注射制劑還可以是于無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的消毒可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮茌d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，消毒的固定油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以采用任何混合的固定油，包括合成的單或二甘油酯。此外，可注射制劑中可以使用脂肪酸如油酸；C)通過吸入，以用于噴霧器的氣霧劑或溶液；D)經(jīng)直腸，以通過將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合而制備的栓劑的形式，所述的栓劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，且因此在直腸中熔化，以釋放藥物。這些材料是可可脂和聚乙二醇；E)局部用，以乳膏、油膏、凝膠、溶液或懸浮液形式。
根據(jù)特定化合物的活性、意欲處理的患者的年齡、體重和病癥，疾病的類型和嚴(yán)重度，以及給藥的頻率和途徑，日劑量是在約0.1至約50mg/千克體重的范圍；優(yōu)選的是，對(duì)人而言，日劑量是在10mg至2g的范圍內(nèi)。可以與載體材料組合而生產(chǎn)單劑量形式的活性成分的量因處理的宿主和給藥的特別類型的不同而有所不同。例如，意欲口服給藥于人的制劑，可以含有5mg至2g活性藥劑和與之組合的適合且便利量的占總組合物約5至約95％的載體材料。劑量單位形式通常可以含有約5mg至約500mg的活性成分。
含有式(Ⅰ)化合物的藥用組合物可以用在醫(yī)藥中，用于處理以活性MMP及其天然抑制劑--金屬蛋白酶的組織抑制劑(下文稱作TIMP)的不平衡為特征的疾病狀態(tài)。當(dāng)局部TIMP水平不充分時(shí)，或MMP由其分泌的失活酶原(原MMP)超表達(dá)或超激活時(shí)，則發(fā)生胞外基質(zhì)的降解。這種降解可以是緩慢而進(jìn)展的，并如所觀察的，例如，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中(L.A.Walakovits等，《類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎》[Arthritis Rheum.]35:35-42,1992)和骨關(guān)節(jié)炎中(D.D.Dean等，J.Clin.Invest.,84:678-685,1989)發(fā)生軟骨基質(zhì)損失，和在骨質(zhì)疏松癥中發(fā)生骨基質(zhì)降解(P.A.Hill等，《生物化學(xué)雜志》[Biochem.J.]308:167-175,1995)。在其它病癥中，如充血性心衰，發(fā)生心臟的胞外基質(zhì)迅速降解(P.W.Armstrong等，《加拿大心臟病學(xué)雜志》[Canadian J.Cardiol.]10:214-220,1994)。癌細(xì)胞使用MMP(或是通過它們表達(dá)或是通過周圍組織表達(dá)的)獲得胞外基質(zhì)的迅速重建。有明顯的證據(jù)表明MMP涉及腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的至少3個(gè)方面(例如，參見，A.H.Davidson等，《化學(xué)與工業(yè)》[Chemistry& Industry],258-261,1997，及其中的參考文獻(xiàn))。在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中，MMP被用來分解胞外基質(zhì)，使原發(fā)腫瘤癌細(xì)胞侵入附近的血管，其中它們傳送到不同的器官中，并建立繼發(fā)性腫瘤。在這些繼發(fā)性位點(diǎn)上的侵入生長(zhǎng)也需要MMP來幫助分解組織。此外，MMP活性有助于新血管的入侵向內(nèi)生長(zhǎng)(血管生成)，而這種生長(zhǎng)是腫瘤長(zhǎng)到一定大小以上所需的。
MMP抑制劑在醫(yī)藥中使用的基本原理在最近的文獻(xiàn)中已作過很好的描述；參見，例如，D.E.Levy&A.M.Ezrin，“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑藥物”，見《新藥改進(jìn)的醫(yī)藥的前景》[Emering Drugs:TheProspect for Improved Medicines]，第10章，第205-230頁(yè)，AshleyPublications Ltd.1997。根據(jù)此基本理論，和已用其它MMP抑制劑建立起來的概念的證據(jù)，本發(fā)明化合物可以用于特別是治療-炎性和自身免疫性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、牙周疾病和多發(fā)性硬化；-癌癥，包括腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，特別是涉及乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、腦腫瘤、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌和卡波濟(jì)肉瘤；-其它血管生成紊亂，特別是糖尿病性視網(wǎng)膜病和斑點(diǎn)疾??；-心血管疾病，特別是充血性心衰和血管再狹窄；-傷口愈合，包括眼炎癥、角膜或組織潰瘍、軟和骨組織疾??；-其中涉及MMP或是TNF-α釋放的其它紊亂，特別是牛皮癬、休克綜合癥和移植排斥。
本發(fā)明還包括使用式(Ⅰ)化合物，作為其它常規(guī)治療的輔助手段，用于治療上述任一疾?。焕?，與治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化的消炎藥或免疫抑制藥一起，和與治療腫瘤疾病的細(xì)胞毒性藥或細(xì)胞靜止藥一起。
實(shí)施例1(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基-2R-異丁基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-24)-步驟(a):1-叔丁基二甲基甲硅烷基-4S-羧基氮雜環(huán)丁烷酮(6.2g)于無水THF(100ml)中的溶液在0-5℃下滴加LDA(28.4ml)于相同溶劑中的2M溶液進(jìn)行處理，獲得二陰離子的橙色溶液。15分鐘后，在0℃攪拌下，添加異丁基碘(6.8ml)于THF中的溶液，并將所得的綠色溶液在相同的溫度下放置過夜。用1M KHSO4水溶液(300ml)淬滅，接著用EtOAc萃取，給出粗制的1-叔丁基二甲基甲硅烷基-4S-羧基-3R-異丁基氨雜環(huán)丁烷酮，為橙色漿(7g)。
將上述物質(zhì)溶解于無水DMF(20ml)中并順序滴加三乙胺(5.85ml)和芐基溴(4.8ml)進(jìn)行處理。在室溫下4小時(shí)后，混合物于水和EtOAc間分配。在用飽和NaCl水溶液洗滌后，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，獲得粗制的4S-芐氧基羰基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮，為橙色油，將其溶解于THF(10ml)中，并在氟化四丁銨(2.6g)和乙酸(1.7ml)存在下放置過夜?；旌衔镉陲柡吞妓釟溻c和EtOAc間分配，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠(正己烷/EtOAc)急驟色譜，給出4S-芐氧基羰基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(4.7g)，為白色針狀物。FT-IR(KBr)3229(NH),1744-1750 br(CO)cm-1,NMR(200MHz,CDCl3)0.94(d,3H,J=6.5),0.87(d,3H,J=6.5),1.57-1.82(m,3H),3.32(m,1H),3.90(d,1H,J=2.4),5.22(Abq,2H),5.96(brs,1H),7.36(m,5H)ppm-步驟(b)將來自上文步驟(a)的4S-芐氧基羰基-3S-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(1g)于MeCN(15ml)中的溶液在40℃下用DMAP(4-二甲基氨基吡啶；46mg)和BOC2O(二叔丁基重碳酸酯；1.67g)處理30分鐘，并在室溫下過夜。在真空下去除溶劑之后，殘留物溶解于EtOAc中，隨后用1M硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，余下粗制的4S-芐氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(0.83g)，為黃色油。FT-IR(CHCl3)1820(氮雜環(huán)丁烷酮CO),1750(酯CO),1728(氨基甲酸酯CO)cm-1。-步驟(c)將來自上文步驟(b)的4S-芐氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(145mg)溶解于無水DMF(4ml)中。向此溶液中依次加入L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(對(duì)甲苯磺酸鹽；280mg)、N-甲基嗎啉(0.1ml)和疊氮化鈉(25mg)。在室溫下攪拌過夜后，真空下部分去除溶劑，殘留物用EtOAc溶解，隨后用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠上急驟色譜，給出(4-芐氧基-3S-叔丁氧基羰基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，為白色粉末(150mg)。FT-IR(KBr)3312 br(NH),1735-1695 br和1647(CO)cm-1.FAB-MS 484(MH)+,384(MH-BOC)+,120,91m/z.-步驟(d)將(4-芐氧基-3S-叔丁氧基羰基氨基-2R-異丁基)-琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(146mg)和10％Pd/C(50mg)于1∶1 EtOH/THF(20ml)中的混合物暴露于氫氣氛3小時(shí)。通過用另外的乙醇沖洗過濾(Celite助濾劑)，去除掉催化劑，并在真空下去除溶劑，余下標(biāo)題化合物(100mg)，為白色固體。FT-IR(KBr)3321 br(NH),171 8-1697 br和1646(CO)。NMR(200MHz,DMSO-d6)0.79(d,6H,J=6.4),1.10-1.50(m,3H),1.34(s,9H),2.46(d,3H,J=4.8),2.82(m,2H),3.94(dd,1H,J=8.8和6.2),4.39(m,1H),6.52(d,1H,J=8.8),7.20(m,5H),7.75(m,1H),8.22(d,1H,J=7.9),12.60(brs.1H)ppm.
實(shí)施例2(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-25)-步驟(a)將如實(shí)施例1中所述制備的(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(300mg)懸浮于無水MeCN(30ml)中，并在氮?dú)夥障掠肙-芐基羥基胺鹽酸鹽(117mg)和N-甲基嗎啉(0.16ml)處理。10分鐘后，向所得的清澈的溶液中加入TBTU(O-1H-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽；258mg)，并將混合物攪拌3小時(shí)。真空去除溶劑，殘留物于二氯甲烷和水間分配。有機(jī)相用水洗滌幾次，干燥并蒸發(fā)，余下白色固體。用二異丙基醚研磨收集后得(4-芐氧基氨基-3S-叔丁氧基羰基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(320mg)。-步驟(b)將來自上文步驟(a)的物質(zhì)(85mg)溶解于DMF(5ml)中，并在氫氣氛下在10％Pd/C(60mg)存在下處理30分鐘。過濾(Celite助濾劑)去除催化劑，在真空下去除大多數(shù)溶劑，并將殘留物用乙醚研磨，獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末(56mg)。FT-IR(KBr)3314(NHOH),1686,1662，和1640(CO)cm-1。NMR(200MHz,DMSO-d6)0.70(兩個(gè)d,6H,J=6.3),0.84(m,1H),1.27(s,9H),1.18-1.48(m,2H),2.41(d,3H),2.60(m,1H),2.80(m,2H),3.79(m,1H),4.35(m,1H),6.50(d,1H,J=8.6).7.06-7.21(m,5H),7.75(m,1H),7.98(d,1H,J=8.8),8.80(brs,1H),10.70(brs,1H)ppm.FAB-MS 465(MH)+,365,304,179,120m/z.
實(shí)施例3(3S-氨基-4-羥基-2R-異丁基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-1)將如實(shí)施例1中所述制備的(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(20mg)溶解于95％三氟乙酸(2ml)水溶液中，并將此溶液在0℃下靜置過夜。添加甲苯，并真空蒸發(fā)，重復(fù)此過程幾次。殘留物用乙醚研磨，收集標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽，為淡黃色粉末。FT-IR(KBr)3400-3300 br,3294,1745-1664 br cm-1.NMR(400MHz,DMSO-d6)0.77(d,6H,J=6.1),1.25-1.45(m,3H),2.52(d,3 H,J=4.6),2.76(m,1H),2.84(dd,1H,J=13.9和8.8),3.01(dd,1H,J=13.9和5.7),3.73(d,1H,J=2.6),4.36(m,1H),7.20(m.5H),7.99(brs.1H),8.64(d,1H,J=7.0)ppm.
實(shí)施例4(3S-氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-2)將如實(shí)施例2中所述獲得的(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(30mg)倒入95％三氟乙酸水溶液(3ml)中，并在4℃下攪拌2小時(shí)。在過濾(Celite助濾劑)和用新鮮TFA洗滌后，將此溶液借助于甲苯在真空中重復(fù)蒸發(fā)幾次，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，三氟乙酸鹽，為粉末。FT-IR(KBr) 3292(NHOH),1722-1644 br(CO)cm-1.NMR(200MHz,DMSO-d6)0.69-0.73(兩個(gè)d,6H,J=6.4),0.77-1.41(m,3H),2.47(d,3H,J=4.6),2.60(m,1H),2.95(m,2H),3.38(m,1H),4.34(m,1H),7.20(m,5H),7.60-8.00(brs,NH3+),7.95(m,1H),8.25(d,1H,J=7.5),9.25(brs,1H),11.00(brs,1H)ppm.FAB-MS 365(MH)+,179,120m/z.
實(shí)施例5(4-羥基-2R-異丁基-3S-對(duì)甲苯磺?；被?琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-43)-步驟(a)在氮?dú)夥障?，將如?shí)施例1中所述獲得的4S-芐氧基羰基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(400mg)于二氯甲烷(10ml)中的溶液用DMAP(4-二甲基氨基吡啶；25mg)和對(duì)甲苯磺酰氯(219mg)在室溫下處理過夜。
在用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅后，收集有機(jī)層，用1M氯化銨水溶液、鹽水洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)并經(jīng)硅膠(正己烷/EtOAc)急驟色譜分級(jí)分離，給出未處理的起始原料部分(50mg)和之后純的4S-芐氧基羰基-3R-異丁基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)氮雜環(huán)丁烷酮(100mg)，為油狀物。FT--IR(CHCl3)1802(氮雜環(huán)丁烷酮CO)，1752(酯CO)cm-1。NMR(400MHz,CDCl3)0.79(d,3H.J=6.4),0.88(d,3H,J=6.4),1.54-1.72(m,3H),2.44(s,3H),3.20(m,1H),4.32(d,1H,J=3.2),5.19(s,2H),7.31(d,2H,J=8.5),7.33(m,5H),7.87(d,2H,J=8.5)ppm.-步驟(b)將來自上文步驟(a)的4S-芐氧基羰基-3R-異丁基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-氮雜環(huán)丁烷酮(290mg)溶解于無水DMF(15ml)中。向此溶液中，依次加入L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(對(duì)甲苯磺酸鹽；486mg)、N-甲基嗎啉(0.17ml)和疊氮化鈉(30mg)。在室溫下攪拌過夜后，真空下去除部分溶劑，殘余物用EtOAc溶解，依次用飽和硫酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠急驟色譜，和用乙醚研磨，給出(4-芐氧基-2R-異丁基-3S-(對(duì)甲苯磺酰基)氨基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，為白色粉末(200mg)。FT-IR(KBr)3330,3255,1750,1721,1650cm-1。-步驟(c)將來自上文步驟(b)的(4-芐氧基-2R-異丁基-3S-(對(duì)甲苯磺?；?氨基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(140mg)溶解于THF(20ml)和DMF(2ml)的混合物中。所得的溶液用10％Pd/C(100mg)處理，并暴露于氫氣氛5小時(shí)。用另外的THF洗滌來過濾(Celite助濾劑)去除催化劑，并將溶劑在真空下去除，余下標(biāo)題化合物(110mg)，為白色固體。NMR(400MHz,DMSO-d6)0.60(d,3H,J=6.8),0.64(d,3H,J=6.8),0.86(m,1H),1.07(m,1H),1.34(m,1H),2.28(s,3H),2.46(d,3H,J=4.7),2.53(m.1H),2.70(dd,1H,J=13.7和8.1),2.88(dd,1H,J=13.7和6.8),3.71(m,1H),4.31(m,1H),7.18(m,5H),7.27(d,2H,J=8.1),7.57(d,2H,J=8.1),7.60(brs,1H),8.06(d,1H,J=8.1),12.60(brs,1H)ppm.
實(shí)施例6(4-羥基氨基-2R-異丁基-3S-(對(duì)甲苯磺?；?氨基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-44)-步驟(a)將如實(shí)施例5中所述制備的(4-羥基-2R-異丁基-3S-(對(duì)甲苯磺?；?氨基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(170mg)懸浮于無水MeCN(15ml)中，并在氮?dú)夥障掠肙-芐基羥基胺鹽酸鹽(64.7mg)和N-甲基嗎啉(0.1ml)處理。10分鐘后，向所得的清澈溶液中加入TBTU(O-1H-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，131mg)，并將此混合物攪拌5小時(shí)。真空去除溶劑，殘留物在二氯甲烷和水間分配。有機(jī)相依次用氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，余下粗制的(4-芐氧基氨基-2R-異丁基-3S-(對(duì)甲苯磺?；?氨基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺。-步驟(b)將來自上文步驟(a)的物質(zhì)溶解于THF(15ml)中，并在氫氣氛下在10％Pd/C(100mg)存在下處理5小時(shí)。催化劑通過過濾(Celite助濾劑)去除，真空去除溶劑，并將殘留物用乙醚和二氯甲烷混合物研磨，獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末(50mg)。FT-IR(KBr)3298(NHOH),1640 br(CO) cm-1.NMR(400MHz,DMSO-d6)0.64(兩個(gè)d,6H,J=6.4),0.75(m,1H),1.12(m,1H),1.30(m,1H),2.27(s,3H),2.45(s,3H),2.65(m,1H),2.82(m,1H),3.62(d,1H,J=8.7),4.25(m,1H),7.11-7.23(m,7H),7.55(d,2H,J=8.2)ppm.
實(shí)施例7(4-羥基-2R-異丁基-3S-(4-嗎啉代羰基)氨基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-60)-步驟(a)在氮?dú)夥障?，將如?shí)施例1步驟(a)中所述制備的4S-芐氧基羰基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(200mg)于二氯甲烷(10ml)中的溶液用三乙胺(0.44ml)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶；10mg)和4-嗎啉代羰基氯(0.26ml)在室溫下處理過夜。
在用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅后，收集有機(jī)層，用1M硫酸氫鉀水溶液、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)并經(jīng)硅膠(正己烷/EtOAc)急驟色譜分級(jí)分離，給出4S-芐氧基羰基-3R-異丁基-1-(4-嗎啉代羰基)氮雜環(huán)丁烷酮(170mg)，為蠟樣固體。FT-IR(CHCl3)1787(氮雜環(huán)丁烷酮CO),1748(酯CO),1678(脲CO)cm-1。NMR(400MHz,CDCl3)0.85(d,3H,J=6.4),0.93(d,3H,J=6.4),1.60-1.83(m,3H),3.19(m,1H),3.53 (m.2H),3.67(m,6H),4.36(d,1H,J=3.2),5.16(d,1H,J=12.1),5.28(d,1H,J=12.1),7.35(m,5H)ppm.-步驟(b)將來自上文步驟(a)的4S-芐氧基羰基-3R-異丁基-1-(4-嗎啉代羰基)氮雜環(huán)丁烷酮溶解于無水DMF(10ml)中。向此溶液，在氮?dú)夥障乱来渭尤隠-苯丙氨酸-N-甲酰胺(對(duì)甲苯磺酸鹽；317mg)、N-甲基嗎啉(0.11ml)和疊氮化鈉(20mg)。在室溫下6小時(shí)并在冰箱中靜置過夜后，在真空下去除部分溶劑，并將溶解于EtOAc中的殘留物依次用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)，余下粗制的(4-芐氧基-2R-異丁基-3S-(4-嗎啉代羰基)氨基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，為黃色泡沫(207mg)。FT-IR(KBr)3312br,1743,1641cm-1。-步驟(c)將來自上文步驟(b)的(4-芐氧基-2R-異丁基-3S-(4-嗎啉代羰基)氨基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(200mg)溶解于乙醇(10ml)中。所得的溶液用10％Pd/C(100mg)處理，并暴露于氫氣氛6小時(shí)。用另外的EtOH洗滌過濾(Celite助濾劑)去除催化劑，并在真空下去除溶劑，余下標(biāo)題化合物(170mg)，為白色固體物。NMR(200 MHz,DMSO-d6)0.72(兩個(gè)d,6H,J=6.2),1.00-1.60(m,3H),2.44(d,3H,J=3.9),2.60-2.95(m,3H),3.16(m,4H),3.48(m,4H),4.02(dd,1H,J=7.3和6.4),4.33(m,1H),6.52(d,1H,J=7.9),7.20(m,5H),7.87(brs,1H),8.38(brs.1H)ppm.
實(shí)施例8(4-羥基氨基-2R-異丁基-3S-(4-嗎啉代羰基)氨基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-61)-步驟(a)將如實(shí)施例7中所述制備的(4-羥基-2R-異丁基-3S-(4-嗎啉代羰基)氨基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(120mg)懸浮于無水MeCN(20ml)中,并在氮?dú)夥障掠肙-芐基羥基胺鹽酸鹽(41mg)和N-甲基嗎啉(0.06ml)處理。在10分鐘后,向所得的清澈溶液中加入TBTU(O-1H-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，100mg)，并將此混合物攪拌5小時(shí)。真空去除溶劑，殘留物在二氯甲烷和水間分配。有機(jī)相依次用氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，余下粗制的(4-芐氧基氨基-2R-異丁基-3S-(4-嗎啉代羰基)氨基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(130mg)，為白色固體。-步驟(b)將來自上文步驟(a)的物質(zhì)溶解于乙醇(15ml)和THF(5ml)中，并在氫氣氛下在10％Pd/C(100mg)存在下處理3小時(shí)。催化劑通過過濾(Celite助濾劑)去除，真空去除溶劑，并將殘留物用乙醚研磨，獲得粗制的標(biāo)題化合物，為粉色固體(92mg)，它通過硅膠色譜(9∶1二氯甲烷-甲醇)進(jìn)一步純化。FT-IR(KBr)3313(NHOH),1694和1628br(CO)cm-1NMR(400MHz,DMSO-d6)0.72(d,3H,J=6.4),0.73(d,3H,J=6.4),0.87(m,1H),1.28(m,1H),1.45(m,1H),2.41(d,3H,J=4.7),2.69(m,1H),2.73(dd,1H,J=13.6和6.5),2.83(dd,1H,J=13.6和7.8),3.08-3.24(m,4H),3.42-3.51(m,4H),3.98(dd,1H,J=8.7和8.7),4.36(m,1H),6.40(d,1H),7.05-7.22(m,5H),7.64(q,1H,J=4.7),7.92(d,1H,J=8.1),8.78(brs,1H),10.60(brs,1H)ppm.
實(shí)施例9(3S-苯甲酰氨基-4-羥基-2R-異丁基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-71)-步驟(a)將如實(shí)施例1步驟(a)所述獲得的4S-芐氧基羰基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(300mg)于二氯甲烷(10ml)中的溶液在0℃下用三乙胺(0.5ml)和苯甲酰氯(0.4ml)處理，并在氮?dú)夥障略谑覝叵逻^夜。
反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液，之后用1M硫酸氫鉀和鹽水洗滌幾次。經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠(正己烷/EtOAc)急驟色譜分級(jí)分離，獲得1-苯甲酰基-4S-芐氧基羰基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(235mg)，為粉末。FT-IR(KBr)1801,1749,1678cm-1.NMR(200MHz,CDCl3)0.86(d,3H,J=6.0),0.94(d,3H,J=6.0),1.60-1.90(m,3H),3.30(m,1H),4.37(d,1H),5.22-5.31(Abq,2H,J=12.0),7.35-7.64(m,8H),8.05(m,2H)ppm.-步驟(b)將來自上文步驟(a)的1-苯甲?；?4S-芐氧基羰基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(235mg)溶解于無水DMF(10ml)中。向此溶液中，在氮?dú)夥障乱来渭尤隠-苯丙氨酸-N-甲酰胺(對(duì)甲苯磺酸鹽；450mg)、N-甲基嗎啉(0.16ml)和疊氮化鈉(20mg)。在室溫下6小時(shí)后，真空下去除部分溶劑，溶解于EtOAc中的殘留物依次用1N氯化銨水溶液和鹽水洗滌。在經(jīng)硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)掉溶劑，殘留物經(jīng)硅膠(正己烷/EtOAc)急驟色譜純化，給出(3S-苯甲酰氨基-4-芐氧基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，為白色粉末(330mg)。FT-IR(KBr)3299,1734,1655-1639br cm-1。-步驟(c)將來自上文步驟(b)的(3S-苯甲酰氨基-4-芐氧基-2R-異丁基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(330mg)溶解于1∶1的乙醇-THF(10ml)中。所得的溶液用10％Pd/C(150mg)處理，并暴露于氫氣氛下4小時(shí)。用另外的EtOH洗滌過濾(Celite助濾劑)去除催化劑，并在真空下去除溶劑，余下標(biāo)題化合物(250mg)，為白色固體。FT-IR(KBr)3297,1719,1635br cm-1.NMR(200MHz,DMSO-d6)0.63(d,3H,J=6.3),0.72(d,3H,J=6.3),1.20(m,2H),1.41(m,1H),2.51(d,3H,J=4.7),2.80(m,2H),2.99(m,1H),4.30(m,2H),7.20(m,4H),7.50(m,4H),7.72(m,2H),8.10(d,1H,J=5.9),8.27(m,1H),8.76(d,1H,J=8.3)ppm.
實(shí)施例10(3S-苯甲酰氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅰ-72)用與實(shí)施例2步驟(a)和(b)中描述的相同步驟，以(3S-苯甲酰氨基-4-羥基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(按實(shí)施例9所述制備)，獲得標(biāo)題化合物。FAB-MS 469(27,(MH)+),436(20,(MH-NH2OH)+,179(45,(PheNHMe+H)+),105(100.(PhCO)+) m/z.
實(shí)施例11(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基氨基-2R-苯基丙基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-2-(4-嗎啉代)乙酰胺(化合物Ⅲ-86)-步驟(a)將1-叔丁基二甲基甲硅烷基-4S-羧基氮雜環(huán)丁烷酮(0.7g)于無水THF(20ml)中的溶液在0-5℃下滴加LDA(3.2ml)于相同溶劑中的2M溶液進(jìn)行處理，獲得二陰離子的橙色溶液。10分鐘后，在0℃攪拌下，添加入月桂酰溴(1.4g)于THF(2ml)中的溶液，并將所得的溶液在相同的溫度下放置過夜。用1M KHSO4水溶液(300ml)淬滅，接著用EtOAc萃取，給出粗制的1-叔丁基二甲基甲硅烷基-4S-羧基-3R-月桂基氮雜環(huán)丁烷酮，為漿狀物。
上述物質(zhì)溶解于無水DMF(5ml)中并順序滴加三乙胺(0.5ml)和芐基溴(0.46ml)進(jìn)行處理。在室溫下4小時(shí)后，混合物于水和EtOAc間分配。在用飽和NaCl水溶液洗滌后，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，獲得粗制的4S-芐氧基羰基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基-3R-月桂基氮雜環(huán)丁烷酮，將其溶解于THF(5ml)中，并在氟化四丁銨三水合物(1.1.6g)和乙酸(0.84ml)存在下放置3小時(shí)?；旌衔镉陲柡吞妓釟溻c水溶液和EtOAc間分配，收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠(正己烷/EtOAc)急驟色譜，給出4S-芐氧基羰基-3R-月桂基氮雜環(huán)丁烷酮(0.45g)，為白色粉末。NMR(200MHz,CDCl3)1.45(s,9H),2.70(m,2H),3.30(m,1H),4.22(d,1H,J=3.1),5.15和5.25(兩個(gè)d,2H,J=12.1),6.20(m,1H),6.60(m,1H),7.2-7.3(m,10H)ppm.-步驟(b)將來自上文步驟(a)的4S-芐氧基羰基-3S-月桂基氮雜環(huán)丁烷酮(0.44g)于MeCN(10ml)中的溶液在40℃下用DMAP(0.2g)和BOC2O(0.75g)處理1小時(shí)。添加第二份BOC2O(0.35g)，并在40℃再過10分鐘，混合物用乙酸乙酯稀釋，并隨后用1M硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，余下粗制的4S-芐氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-3R-月桂基氮雜環(huán)丁烷酮(0.7g)，為漿狀物。-步驟(c)將來自上文步驟(b)的粗制的4S-芐氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-3R-月桂基氮雜環(huán)丁烷酮(0.28g)溶解于無水DMF(3ml)中。向此溶液中依次加入L-苯丙氨酸-N-2-(4-嗎啉代)乙酰胺(425mg)、N-甲基嗎啉(0.19ml)和疊氮化鈉(35mg)。在室溫下攪拌過夜后，真空下部分去除溶劑，溶解于EtOAc中的殘留物隨后用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠急驟色譜，給出(4-芐氧基-3S-叔丁氧基羰基氨基-2R-月桂基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-2-(4-嗎啉代)乙酰胺(300mg)。NMR(400MHz,DMSO-d6)1.36(s,9H),2.15(m,2H),2.25(m,4H),2.30(m,2H),2.75和2.90(兩個(gè)m,2H),2.90-3.1(m,3H),3.50(m,4H),4.20(m,1H),4.45(m,1H),4.95(m,2H),6.10(m,1H),6.30(m,1H),6.70(d,1H,J=7.5),7.0-7.4(m.15H),7.76(寬 s,1H),8.40(寬 s,1H)ppm.-步驟(d)將(4-芐氧基-3S-叔丁氧基羰基氨基-2R-月桂基)-琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-2-(4-嗎啉代)乙酰胺(300mg)和10％Pd/C(100mg)于1∶1EtOH/THF(40ml)中的混合物暴露于氫氣氛3小時(shí)。通過用另外的乙醇沖洗過濾(Celite助濾劑)，去除掉催化劑，并在真空下去除溶劑，余下粗制的(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基-2R-苯基丙基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-2-(4-嗎啉代)乙酰胺，為白色固體。-步驟(e)來自上文步驟(d)的粗制物用如實(shí)施例2步驟(a)描述的類似方式，用O-芐基羥基胺鹽酸鹽、N-甲基嗎啉和TBTU處理。后處理和色譜，給出(4-芐氧基氨基-3S-叔丁氧基羰基氨基-2R-苯基丙基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-2-(4-嗎啉代)乙酰胺(220mg)。-步驟(f)將來自上文步驟(e)的物質(zhì)溶解于DMF(5ml)中，并在氫氣氛下在10％Pd/C(60mg)存在下處理30分鐘。過濾(Celite過濾器輔助劑)去除催化劑，真空下去除大多數(shù)溶劑，并將殘留物用乙醚研磨，獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末(90mg)。FT-IR(KBr)3315(NHOH),1685,1660和1640(CO)cm-1。
實(shí)施例12(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?(S)-叔丁基甘氨酸甲酯(化合物Ⅳ-64)-步驟(a)將如實(shí)施例1步驟(b)中所述獲得的4S-芐氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-3R-異丁基氮雜環(huán)丁烷酮(200mg)溶解于無水DMF(4ml)中。向此溶液中依次加入(S)-叔丁基甘氨酸甲基酯(160mg)、N-甲基嗎啉(0.05ml)和疊氮化鈉(25mg)。在室溫下攪拌過夜后，真空下去除部分溶劑，溶解于EtOAc中的殘留物依次用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠急驟色譜，給出(4-芐氧基-3S-叔丁氧基羰基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?(S)-叔丁基甘氨酸甲酯，為白色粉末(260mg)。FT-IR(KBr)3375br(NH),1737,1718和1664(CO)cm-1。-步驟(b)將(4-芐氧基-3S-叔丁氧基羰基氨基-2R-異丁基)琥珀酰基-(S)-叔丁基甘氨酸甲酯(260mg)和10％Pd/C(100mg)于1∶2 EtOH/THF(10ml)中的混合物暴露于氫氣氛5小時(shí)。通過用另外的乙醇洗滌過濾(Celite助濾劑)來去除催化劑，并在真空下去除溶劑，給出(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基-2R-異丁基)琥珀酰基-(S)-叔丁基甘氨酸甲酯(210mg)，為黃色蠟樣固體。FT-IR(KBr)3372(OH),1720,1686，和1655(CO)cm-1.NMR(200MHz,DMSO-d6)0.81(d,3H,J=6.4),0.83(d,3H,J=6.4),0.91(s,9H),1.00-1.60(m,3H),1.33(s,9H),2.96(m,1H),3.59(s,3H),3.89(dd,1H,J=8.8和6.9),4.12(d,1H,J=8.3),6.46(d,1H,J=8.8),8.13(寬 s,1H),12.67(寬 s,1H)ppm.-步驟(c)將來自上文步驟(b)的物質(zhì)(195mg)溶解于無水MeCN(5ml)中，并在氮?dú)夥障掠肙-芐基羥基胺鹽酸鹽(90mg)和N-甲基嗎啉(0.13ml)處理。10分鐘后，添加TBTU(180mg)，并將混合物攪拌6小時(shí)。真空下去除溶劑，殘留物于二氯甲烷和0.2N HCl水溶液間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，余下殘留物，將其用硅膠色譜純化，由此獲得(4-芐氧基氨基-3S-叔丁氧基羰基氨基-2R-異丁基)琥珀酰基-(S)-叔丁基甘氨酸甲酯(170mg)，為白色固體。-步驟(d)將來自上文步驟(c)的物質(zhì)(170mg)溶解于乙醇(5ml)中，并在氫氣氛下在10％Pd/C(100mg)存在下處理2小時(shí)。通過過濾(Celite助濾劑)去除催化劑，用另外的乙醇洗滌，并將合并的溶液蒸發(fā)至干，由此獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末(90mg)。NMR(200MHz,DMSO-d6)0.76(d,6H,J=6.4),0.92(s,9H),1.29(s,9H),1.20-1.60(m,3H),2.80(m,1H),3.58(s,3H),3.72(dd,1H,J=8.8和8.8),4.14(d,1H,J=8.6),6.47(d,1H,J=8.8),7.73(d,1H,J=8.6),8.89(寬 s,1H),10.70(寬 s,1H)ppm.
實(shí)施例13(3S-氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?(S)-叔丁基甘氨酸甲酯(化合物Ⅳ-65)將如實(shí)施例12中所述制備的(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?(S)-甘氨酸甲酯(40mg)溶解于95％三氟乙酸水溶液(3ml)中。20分鐘后，將混合物蒸發(fā)。添加甲苯并蒸發(fā)二次。殘留物用乙醚研磨，收集標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽，為淺桃紅色粉末(40mg)。FT-IR(KBr)3363(NHOH),1717,1685 br(CO)cm-1.),NMR(400MHz,DMSO-d6)0.78和0.82(每個(gè)d,6H,J=6.4),0.91(s,9H).1.10-1.5(m,3H),2.95(m,1 H),3.45(m,1H),3.54(s,3H),3.99(d,1H,J=7.0),8.08(d,1H J=7.0),8.10(寬 s,1H),9.30和9.50(分別為，寬s，主，和s，次；1H)，10.70和11.03(分別，次和主；每個(gè)s,1H)ppm。注該化合物作為兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物存在于DMSO溶液中；標(biāo)明次要和主要信號(hào)。
在下列實(shí)施例中，類似地制備其它化合物實(shí)施例14(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基-2R-苯基丙基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺白色粉末。NMR(200MHz,DMSO-d6)1.46(s,9H),1.60(m,4H),2.58(t,2H,J=6.7),2.64(d,3H,J=4.8),2.93(m,2H),3.14(dd,1 H,J=13.4和5.4),4.34(dd.1H,J=2.5和6.1),4.44(m,1H),5.30(m,1H),5.98(d,1H,J=6.1),7.1-7.3(m,10H)ppm.
實(shí)施例15(3S-氨基-4-羥基-2R-苯基丙基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺獲得的是三氟乙酸鹽；白色粉末。NMR(200MHz,DMSO-d6)1.2-1.5(m,4H),2.39(t,2H,J=7.9),2.50(d,3H,J=4.4),2.52(m,1H),2.79(dd,1H,J=13.4和10.8),3.09(dd,1H,J=3.5和13.4),3.46(d,1H,J=2.6),4.26(m,1H),7.1-7.3(m,10H),8.46(寬 s,1H),9.00(d,1H,J=8.4)ppm.
實(shí)施例16(3S-叔丁氧基羰基氨基-4-羥基氨基-2R-苯基丙基)琥珀酰基-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅲ-87)白色粉末。NMR(400MHz,DMSO-d6)1.28(s,9H),1.1-1.5(m,4H),2.35(m,2H),2.38(d,3H,J=4.3),2.57(m,1H),2.82(m.2H),3.83(dd,1H,J=8.7和8.7),4.34(m,1H),6.52(d,1H,J=8.7),7.1-7.2(m,10H),7.72(q,1H.J=4.3),8.01(d,1H,J=8.1),8.85(s,1H),10.71(s,1H)ppm.
實(shí)施例17(3S-氨基-4-羥基氨基-2R-苯基丙基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅲ-88)獲得的是三氟乙酸鹽；白色粉末。NMR(400MHz,DMSO-d6)1.40(m,4H),2.4-2.5(m,3H),2.44(s,3H),4.34(m,1H),7.20(m,10H),7.9-8.4(3 寬 s,5H:CONH,CONHMe和NH3+),9.2(寬 s,1H),10.9(寬 s,1H)ppm.
實(shí)施例18(3S-氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-叔丁基酰胺(化合物Ⅰ-21)獲得的是三氟乙酸鹽；白色粉末。NMR(400MHz,DMSO-d6)0.78和0.80(每個(gè)d,6H,J=6.8),1.10和1.5(每個(gè)m,2H),1.11(s,9H),1.40(m,1H),2.70(m,1H),2.89(d,2H,J=7.3),3.50(m,1H),4.47(dt,1H,J=7.3,7.3和8.6),7.20(m,5H),7.40(s,1H),8.20(寬 s,1H),8.23(d,1H,J=8.6),9.37和9.53(分別為，寬s，主，和s，次；1H),10.76和11.09(分別，次和主；每個(gè)s，1H)ppm。注該化合物作為兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(約5∶1)存在于DMSO溶液中；標(biāo)明次要和主要信號(hào)。
實(shí)施例19(3S-氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，環(huán)丙酮二縮醛胺(diaminal)
通過與凈丙酮攪拌，并在真空下蒸發(fā)至干，由實(shí)施例18的化合物獲得(三氟乙酸鹽)。白色粉末。NMR(400MHz,DMSO-d6)0.75和0.80(每個(gè)d,6H,J=6.8),1.13和1.19(每個(gè)s,6H),1.14(s,9H),1.2-1.6(m,3H),2.55(m,1H),2.78(dd,1H,J=8.1和13.7),2.88(dd,1H,J=6.0和13.7),2.99(d,J=8.5),3.30(m,1H,被水重疊)，4.40(ddd,1H,J=6.0,8.1和8.1),7.21(m,6H),8.13(d,1H,J=8.1),9.53(s,1H)ppm.
實(shí)施例20(3S-二甲氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?(S)-叔丁基甘氨酸-N-甲酰胺(化合物Ⅱ-122)獲得的是游離堿；白色粉末。NMR(400MHz,DMSO-d6)0.73和0.81(每個(gè)d,6H,J=6.5),0.88(s,9H),0.9-1.4(m,3H),2.18(s,6H),2.53(d,3H,J=4.4),2.80(m,2H),4.22(d,1H,J=9.4),7.26(d,1H,J=9.4),7.79(q,1H,J=4.4),8.78(s,1H),10.41(s,1H)ppm.
實(shí)施例21(3S-氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀?；?(S)-叔丁基甘氨酸-N-(4-吡啶基)酰胺(化合物Ⅳ-2)獲得的是雙三氟乙酸鹽；白色粉末。NMR(400MHz,DMSO-d6)0.76和0.83(每個(gè)d,6H,J=6.5),0.96和0.99(分別為，次和主；每個(gè)s,9H),1.1-1.5(m,3H),3.03和3.30(分別為，主和次；每個(gè)m,1H),3.58和4.20(分別為，主，d,J=6.4，和次，寬s；1H),4.27和4.30(分別為，主和次；每個(gè)d,J=7.3),7.88(d,2H,J=6.8),8.15(寬s,3H),8.60(d,2H,J=6.8),9.32和9.55(分別為，主，寬s，和次，s；1H),10.77和11.03(分別為，主和次；每個(gè)s,1H),11.12(s,1H)ppm。注該化合物作為兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(約4∶1)存在于DMSO中；標(biāo)明次要和主要信號(hào)。
實(shí)施例22(3S-氨基-2R-環(huán)戊基甲基-4-羥基氨基)琥珀酰基-(S)-叔丁基甘氨酸-N-(3,4-亞甲二氧基苯基)酰胺(化合物Ⅳ-41)獲得的是三氟乙酸鹽；白色固體。NMR(400MHz,DMSO-d6)0.89和0.92(分別，次和主；每個(gè)s,9H),1.2-1.8(m,11H),2.93(m,1H),3.58(m,1H),4.28(d,J=9.4),5.92(m,2H),6.80(d,1H,J=8.2),6.88(dd,1H,J=2.0和8.2),7.20(d,1H,J=2.0),7.85和8.10(分別為,次和主；均為寬s,NH3+的3H),7.90和7.97(分別為，次，d,J=9.0，和主，d,J=9.4；CONHCH的1H),9.26和9.35(分別為，次和主；每個(gè)s,CONHOH的1H),9.93和10.01(分別為，主和次，每個(gè)s,CONHAr的1H)，10.72和10.96(分別為，次和主；每個(gè)s,CONHOH的1H)ppm。注該化合物作為兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(約4∶1)存在于DMSO溶液中；標(biāo)明次要和主要信號(hào)。
實(shí)施例2310(S)-[(3S-氨基-4-羥基氨基-2R-異丁基)琥珀酰基]氨基-1,8-二氮雜三環(huán)[10,6,1,013,18]-十九碳-12(19),13(18),14,16,-四烯-9-酮(化合物Ⅱ-102)
獲得的是三氟乙酸鹽；白色粉末。NMR(400MHz,DMSO-d6)-0.03和0.49(每個(gè)m,N-(CH2)3-CH2-(CH2)2-NHCO的2H),0.81和0.83(每個(gè)d,J=6.8,6H),1.0-1.4(m,N-(CH2)2-CH2-CH2-CH2-CH2-NHCO的4H),1.10和1.50(每個(gè)m,2H),1.40(m,1H),1.60和1.80(每個(gè)m,N-CH2-CH2-(CH2)4-NHCO的2H),2.30和3.30(每個(gè)m,N-(CH2)5-CH2-NHCO的2H),2.85(m,CH-iBu和CHH-2,3-二氫化茚基的2H),3.08(dd,J=3.8和13.7,CHH-2,3-二氫化茚基的1H),3.60(m,CHNH3+的1H),4.00和4.28(每個(gè)m,N-CH2-(CH2)5-NHCO的2H),4.50(m,1H),7.02和7.11(每個(gè)m,6-和7-2,3-二氫化茚基的2H),7.07(s,2-2,3-二氫化茚基的1H),7.37(m,N-(CH2)6-NHCO的1H),7.41(m,8-2,3-二氫化茚基的1H),7.61(m,5-2,3-二氫化茚基的1H),8.00和8.20(分別為,次和主；每個(gè)寬s,NH3+的3H),8.37(d,J=8.1),9.37和9.50(分別為，主和次；每個(gè)s,CONHOH的1H),10.84和11.09(分別為，次和主；每個(gè)s,CONHOH的1H)ppm。注該化合物作為二種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(約84∶16)存在于DMSO溶液中；標(biāo)明次要和主要信號(hào)。
權(quán)利要求
1．一種化合物，它是式(Ⅰ)的琥珀酰胺衍生物，及其鹽、前藥、溶劑化物和水合物，
其中W是-COOH或-CONHOH基團(tuán)；R是氫、C1-C6烷基、苯基或芐基；R1是氫或-低級(jí)烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基；芳基，特別是苯基和萘基；和芳基-(低級(jí)烷基)，特別是芐基；這些基團(tuán)是未取代的或由一或多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-基團(tuán)-(CH2)m-雜環(huán)基或-(CH2)m-環(huán)丙基，其中m是0，或是從1至3的整數(shù)，且雜環(huán)基代表3至6元雜環(huán)，單獨(dú)或者與苯或萘環(huán)稠合，含有至少一個(gè)氮原子；還優(yōu)選的有琥珀酰亞氨基、苯二甲酰亞氨基、糖精、乙內(nèi)酰脲、吲哚基、羥吲哚基、2-氧代-異二氫氮雜茚基、咪唑基、吡啶基、嗎啉代、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌嗪基；且其中這些雜環(huán)基是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-(CH2)nCOOH或基團(tuán)-(CH2)mCOORⅠ，其中n可以是1、2或3,m可以是0、1、2或3，且RⅠ是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、苯基、芐基、烯丙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基，或是未取代或由一至三個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-選自-(CH2)mSO2RⅠ、-(CH2)mSO2NH2、-(CH2)mSO2N(Me)2、-(CH2)mSO2NHRⅠ的基團(tuán)，其中m、RⅠ和此RⅠ基的可能取代基如上所定義，或基團(tuán)-(CH2)mSO2-(4-嗎啉代)、-(CH2)mSO2-(1-哌嗪基)、-(CH2)mSO2-(4-甲基-1-哌嗪基)；或-基團(tuán)-(CH2)nSO3H，其中n如上所定義；-?；貏e是乙?；虮郊柞；?，或苯乙?；蚴俏慈〈蛴梢换蚨鄠€(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-C(O)-RⅡ-C(O)RⅢ，其中-RⅡ-選自化學(xué)鍵、-CH2-、其中m如上所定義的-CH2(CH2)mCH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、亞苯基(即，-C6H4-)、-CH2CH=CH-C6H4-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2-CC-、-CH2CH2-CC-、-CH2CH2CH=CH-C6H4-、-CH2-CC-C6H4-、-CH2CH2-CC-C6H4-，且RⅢ選自甲基、乙基、苯基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和嗎啉代；或-基團(tuán)-C(O)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上定義，且其中此雜環(huán)基是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-C(O)-RⅡ-雜環(huán)基或-C(O)-RⅡ-芳基，其中RⅡ、雜環(huán)基、芳基和此雜環(huán)基或芳基的可能取代基如上所定義；或R和R1，與它們所連接的氮原子一起，代表嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、琥珀酰亞氨基或苯二甲酰亞氨基；R2是C3-C15直鏈或支鏈烷基，它是未取代的或是由C3-C7環(huán)烷基取代；或R2是C3-C15直鏈或支鏈烷基，它是未取代的或是由C3-C7環(huán)烷基取代；或R2是基團(tuán)-RⅡ-H，其中RⅡ如上所定義，它是未取代的或由一至三個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、C3-C4直鏈或支鏈烷基、氟、氯、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羧甲基；或R2是基團(tuán)-RⅡ-X-RⅣ，其中RⅡ如上所定義，RⅣ是C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、苯基、苯基(C1-C6)烷基或苯基(C2-C6)鏈烯基，它們是未取代的或由選自下列的基團(tuán)取代F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且X或是直接鍵，或是氧原子、硫原子、或亞磺?；?S(O)-、磺?；?S(O)2或氨基甲?；?CONH-或-NHCO-；R3是天然或非天然α-氨基酸的特征基團(tuán)，其中任一官能團(tuán)，如果存在，可以被保護(hù)；R4或者是O-烷基，其中烷基是C1-C4直鏈或支鏈烷基，特別是甲基、乙基和叔丁基，或者是O-苯基，及其由一至三個(gè)選自C1-C4直鏈或支鏈烷基、氯和甲氧基的取代基取代的衍生物；或R4是-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-芳基、-NH-雜環(huán)基；或R4是由苯基或雜環(huán)基取代的-NH(C1-C6烷基)；或R4是由選自-CONH2、-NHCONH2、-SO2NH2、-NHSO2NH2的基團(tuán)取代的-NH(C2-C6烷基)，或它的其中末端氮原子由-或兩個(gè)甲基取代的衍生物，或它的其中末端氮原子是嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán)的一部分的衍生物；或R4是由氨基、保護(hù)的氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、胍基、嗎啉代、哌嗪基或N-甲基哌嗪基取代的-NH(C2-C6烷基)；或R3與R4一起是式-(CH2)m-NH-的基團(tuán)，其中m是5至12，任選由-NR5-基團(tuán)間隔，其中R5選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷氧基羰基，或由基團(tuán)-C6H4-O-間隔，或由經(jīng)其C-3和氮原子連接的吲哚環(huán)間隔；并且其中，在R1、R2、R3、R4和A的上述任一定義中的烷基、鏈烯基、苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和特征基團(tuán)可以是未取代的或由一或多個(gè)取代基取代，其條件是，當(dāng)-NRR1是-NH2、保護(hù)的氨基或?；被?，R3是叔丁基且R4是氨基或烷基氨基時(shí)，則R2不是異丁基。
2．權(quán)利要求1的具有式(Ⅰ’)的化合物
其中W是-COOH或-CONHOH基；R是氫、甲基、乙基或芐基；R1是氫或-低級(jí)烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基；芳基，特別是苯基和萘基；和芳基-(低級(jí)烷基)，特別是芐基；這些基團(tuán)是未取代的或由一或多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-基團(tuán)-(CH2)m-雜環(huán)基或-(CH2)m-環(huán)丙基，其中m是0，或是從1至3的整數(shù)，且雜環(huán)基代表3至6元雜環(huán)，單獨(dú)或者與苯或萘環(huán)稠合，含有至少一個(gè)氮原子；還優(yōu)選的有琥珀酰亞氨基、苯二甲酰亞氨基、糖精、乙內(nèi)酰脲、吲哚基、羥吲哚基、2-氧代-異二氫氮雜茚基、咪唑基、吡啶基、嗎啉代、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌嗪基；且其中這些雜環(huán)基是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-(CH2)nCOOH或基團(tuán)-(CH2)mCOORⅠ，其中n可以是1、2或3,m可以是0、1、2或3，且RⅠ是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、苯基、芐基、烯丙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基，或是未取代或由一至三個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-選自-(CH2)mSO2RⅠ、-(CH2)mSO2NH2、-(CH2)mSO2N(Me)2、-(CH2)mSO2NHRⅠ的基團(tuán)，其中m、RⅠ和此RⅠ基團(tuán)的可能取代基如上所定義，或基團(tuán)-(CH2)mSO2-(4-嗎啉代)、-(CH2)mSO2-(1-哌嗪基)、-(CH2)mSO2-(4-甲基-1-哌嗪基)；或-基團(tuán)-(CH2)nSO3H，其中n如上所定義；-?；?，特別是乙?；?，或苯甲?；?，或苯乙?；?，或是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-C(O)-RⅡ-C(O)RⅢ，其中-RⅡ-選自化學(xué)鍵、-CH2-、其中m如上所定義的-CH2(CH2)mCH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、亞苯基(即，-C6H4-)、-CH2CH=CH-C6H4-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2-CC-、-CH2CH2-CC-、-CH2CH2CH=CH-C6H4-、-CH2-CC-C6H4-、-CH2CH2-CC-C6H4-，且RⅢ選自甲基、乙基、苯基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和嗎啉代；或-基團(tuán)-C(O)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上定義，且其中此雜環(huán)基是未取代或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、芐基、苯基、羥基、氧代、羧基和硝基；或-基團(tuán)-C(O)-RⅡ-雜環(huán)基或-C(O)-RⅡ-芳基，其中RⅡ、雜環(huán)基、芳基和此雜環(huán)基或芳基的可能的取代基如上所定義；或R和R1，與它們所連接的氮原子一起，代表嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、琥珀酰亞氨基或苯二甲酰亞氨基；R2是C3-C15直鏈或支鏈烷基，它是未取代的或是由C3-C7環(huán)烷基取代；或R2是基團(tuán)-RⅡ-H，其中RⅡ如上所定義，它是未取代的或由一至三個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、C3-C4直鏈或支鏈烷基、氟、氯、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羧甲基；或R2是基團(tuán)-RⅡ-X-RⅣ，其中-RⅡ-如上所定義，-X-或是直接鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-或-NHCO-，且RⅣ是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或芐基，所述苯基和芐基的苯環(huán)是未取代的或由一或多個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、丙基、丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、三氟甲基或硝基；R3是苯甲基、環(huán)己基甲基、異丁基、叔丁基、-C(CH3)2C6H5、-C(CH3)2OCH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2SOCH3、-C(CH3)2SO2CH3、-CH(C6H5)2、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OMe、-CH(CH3)O-異丙基、-CH(CH3)O-叔丁基、-CH(CH3)OPh、-CH(CH3)OCH2Ph、(4-甲氧基)苯甲基、(4-羥基)苯甲基、吲哚基甲基、(N-甲基)吲哚基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、(4-羧甲氧基)苯甲基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡啶基甲基、噻唑基甲基、噻吩基甲基，和它們的其中任一苯基、吡啶基、噻唑基和噻吩基由氯、氟、甲氧基或C1-C3烷基取代的衍生物；R4或者是O-烷基，其中烷基是C1-C4直鏈或支鏈烷基、特別是甲基、乙基和叔丁基，或者是O-苯基，及其由一至三個(gè)選自C1-C4直鏈或支鏈烷基、氯和甲氧基的取代基取代的衍生物；或R4是-NH2、或-NH-烷基，其中烷基選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基；這些直鏈或支鏈烷基是未取代的，或由選自苯基、芐基、2-吡啶基、3-吡啶基、1,3,4-噻二唑基-2-基、2-噻唑基的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)本身是未取代的或由選自下列的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-SO2NH2、-SO2NHC6H5、-SO2-嗎啉代、-SO2CH3、-CONH2、-CO-嗎啉代；或R4是基團(tuán)-NHCH2CH2Y、-NHCH2CH2CH2Y、-NHCH2CH2CH2CH2Y、-NHCH2CH(CH3)Y或-NHCH2C(CH3)2Y，其中Y是氨基、甲氨基、二甲氨基、嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、2-(二甲氨基)乙硫基、2-(嗎啉代)乙硫基、Cl、F、Br、苯氧基或苯硫基，其中苯環(huán)可以由羥基或甲氧基取代；或R4是-NH-芳基、-NH-雜環(huán)基、-NH-CH2-芳基、-NH-(CH2)2芳基、-NH-CH2-雜芳基或-NH-(CH2)2-雜環(huán)基，其中芳基選自苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、1,3-苯并二氧戊環(huán)基、4-甲苯基、1-(2,3-二氫化茚基)、5-(2,3-二氫化茚基)，且雜環(huán)基選自2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1-苯并三唑基、2,5-二甲基-1-吡咯烷基、2,6-二甲基哌啶基、2-咪唑基、1-吲哚基、5-吲哚基、5-吲唑基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-甲氧基-5-吡啶基、1-甲基-2-苯并咪唑基、4-甲基-7-香豆?；?-甲基-5-異噻唑基、5-甲基-3-異噁唑基、吡嗪基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、3-喹啉基、5-四唑基、1-甲基-5-四唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-噻唑基、1,2,4-三嗪-3-基和1,2,4-三唑-3-基；或R4是-NH(C2-C6烷基)，其中烷基由選自下列的取代基取代-CONH2、-CONHMe、-NHCONH2、-NHCONMe2、-NHCO-(4-嗎啉代)、-NHCO-(4-甲基-1-哌嗪基)、-NHSO2NH2、-NHSO2NMe2、-NHSO2-(4-嗎啉代)和-NHSO2-(4-甲基-1-哌嗪基)；或R3與R4一起是式-(CH2)10-NH-的基團(tuán)，或式-(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-的基團(tuán)；或R3與R4一起是下文式(B)的基團(tuán)
或下文的式(C)的基團(tuán)
其中n是3至6的整數(shù)；及其如上所述的可藥用的鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其條件是，當(dāng)-NRR1是-NH2、保護(hù)的氨基或?；被?，R3是叔丁基且R4是氨基或烷基氨基時(shí)，則R2不是異丁基。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R2是異丁基；R3是苯甲基；且W、R、R1和R4如權(quán)利要求2所定義。
4．權(quán)利要求2的化合物，其中R2是異丁基；R3是4-氟苯甲基、4-羥基苯甲基、4-甲氧基苯甲基；或R3選自苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡啶基甲基、噻唑基甲基、噻吩基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、吲哚基甲基、N-甲基吲哚基甲基、咪唑基甲基，包括其在苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、喹啉基或異喹啉基環(huán)上由一或兩個(gè)選自氯、氟、羥基、甲氧基、甲基、乙基、叔丁基、-OCH2COOH的取代基取代的衍生物；或R3是環(huán)己基或環(huán)己基甲基；或R3選自-C(CH3)2OCH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2SOCH3、-C(CH3)2SO2CH3、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OMe、-CH(CH3)O-異丙基、-CH(CH3)O-叔丁基、-C(CH3)2CH2OH、-(CH2)3OH；或R3是選自下列的基團(tuán)-CH(C6H5)2、-C(CH3)2C6H5、-CH(CH3)OPh、-CH(CH3)OCH2Ph，包括其在苯基環(huán)上由一或兩個(gè)選自氯、氟、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基或叔丁基的取代基取代的衍生物；或R3和R4一起構(gòu)成式-(CH2)10-NH-的基團(tuán)，或上述式(B)或(C)的基團(tuán)，其中n是6；且W、R、R1和R4如權(quán)利要求2所定義。
5．權(quán)利要求2的化合物，其中R2是C7-C15直鏈烷基；或R2是環(huán)戊基甲基；或R2是肉桂基、芐基、(苯基)乙基、(苯基)丙基、(苯基)丁基、4-苯基-3-丁烯基、4-苯基-3-丁炔基、(苯基)戊基、(苯氧基)甲基、(苯氧基)乙基、(苯氧基)丙基、(苯氧基)丁基、(苯氧基)戊基、(芐氨基羰基)丙基、苯硫基、(苯硫基)甲基、(苯硫基)乙基、(苯硫基)丙基、苯基磺?；?、(苯基磺酰基)甲基、(苯基磺?；?乙基、(苯基磺?；?丙基，包括其中這些基團(tuán)的苯環(huán)，優(yōu)選在對(duì)位上，由下列基團(tuán)取代的衍生物甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、羥基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基；且W、R、R1、R3和R4如權(quán)利要求2所定義。
6．權(quán)利要求2的化合物，其中R4是NH-芳基或NH-雜環(huán)基，其中芳基和雜環(huán)基如權(quán)利要求2所定義，或是未取代的或由一至三個(gè)選自甲基、乙基、氟、氯和甲氧基的取代基取代；或R4或者是O-烷基，其中烷基是C1-C4直鏈或支鏈烷基，特別是甲基、乙基和叔丁基，或者是O-苯基，及其由一至三個(gè)選自C1-C4直鏈或支鏈烷基、氯和甲氧基的取代基取代的衍生物；且W、R、R1、R2和R3如權(quán)利要求2所定義。
7．制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，所述的方法包括(a)使通式(Ⅱ)的β-內(nèi)酰胺化合物
其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，且W’是COOH、CONHOH或其被保護(hù)的衍生物，與式(Ⅲ)的胺反應(yīng)
其中R3和R4如權(quán)利要求1所定義；和(b)將如上獲得的式(Ⅳ)化合物
其中W’、R1、R2、R3和R4如上所定義，轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物
其中W、R、R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義，且如果需要，去除保護(hù)基團(tuán)，且如果需要，將基團(tuán)W、R、R1、R2、R3和R4中任一基團(tuán)在該方法結(jié)束時(shí)或在任一階段轉(zhuǎn)化成不同的基團(tuán)W、R、R1、R2、R3和R4。
8．制備權(quán)利要求2的式(Ⅰ’)化合物的方法，所述的方法包括(a)使通式(Ⅱ’)的β-內(nèi)酰胺化合物
其中R1和R2如權(quán)利要求2所定義，且W’是COOH、CONHOH或其被保護(hù)的衍生物，與式(Ⅲ’)的胺反應(yīng)
其中R3和R4如權(quán)利要求2所定義；和(b)將如上獲得的式(Ⅳ’)化合物
其中W’、R1、R2、R3和R4如上所定義，轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ’)的琥珀酰胺衍生物
其中W、R、R1、R2、R3和R4如上所定義，且如果需要，去除保護(hù)基團(tuán)，且如果需要，將基團(tuán)W、R、R1、R2、R3和R4中任一基團(tuán)在該方法結(jié)束時(shí)或在任一階段轉(zhuǎn)化成不同的基團(tuán)W、R、R1、R2、R3和R4。
9．制備權(quán)利要求1或2的式(Ⅰ)或(Ⅰ’)的化合物的權(quán)利要求7或8的方法，它還包括將這些化合物用已知反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽、前藥、水合物或溶劑化物。
10．藥用組合物，它包含權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物和可藥用的稀釋劑或載體。
全文摘要
式(Ⅰ)的琥珀酰胺衍生物,其中W是－CO
文檔編號(hào)C07C237/00GK1223636SQ97195888
公開日1999年7月21日 申請(qǐng)日期1997年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月20日
發(fā)明者M·艾爾柏加尼, F·阿布瑞特, P·比索利諾, M·帕拉狄諾, E·伯龍 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰公司