一種高純度氨基糖類(lèi)化合物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種高純度氨基糖類(lèi)化合物的制備方法，將氨基葡萄糖鹽酸鹽溶劑加入到攪拌下的純化水或含水有機(jī)溶劑中制成鹽酸氨基葡萄糖溶液，將該溶液通過(guò)預(yù)洗過(guò)的強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂處理以去除氯離子，得到游離的氨基葡萄糖溶液，將該溶液通過(guò)預(yù)洗過(guò)的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附，用純化水或含水有機(jī)溶劑洗脫其他雜質(zhì)，然后用氨水解離氨基葡萄糖，洗脫下來(lái)得到產(chǎn)品和氨氣的混合溶液，再將氨氣和水被一起蒸發(fā)，干燥得到高純度的氨基葡萄糖，本方法工藝簡(jiǎn)單，所用樹(shù)脂可經(jīng)再生后重復(fù)使用，產(chǎn)品成本低。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種高純度氨基糖類(lèi)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種高純度氨基糖類(lèi)化合物的制備方法，尤其是涉及一種硫酸氨基葡 萄糖的制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白多糖代謝失衡嚴(yán)重，炎性因子和α腫瘤壞死因子表達(dá)增加，基質(zhì)金屬蛋白酶和 二氧化氮合成酶激潔，前列腺素 Ε2產(chǎn)生等等，將引發(fā)骨關(guān)節(jié)軟骨返行性病變，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu) 破壞和進(jìn)行性功能返化，俗稱(chēng)骨關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎為一種退行性病變，系由于增齡、肥胖、勞 損、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)先天性異常、關(guān)節(jié)畸形等諸多因素引起的關(guān)節(jié)軟骨退化損傷、關(guān)節(jié)邊緣和軟 骨下骨反應(yīng)性增生，又稱(chēng)骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎、老年性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎等。臨床表 現(xiàn)為緩慢發(fā)展的關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)受限和關(guān)節(jié)畸形等。長(zhǎng)期以來(lái)治療骨 關(guān)節(jié)炎普遍采用改善癥狀的快作用藥物，包括止痛藥、非兇體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素等。這些 藥物主要是通過(guò)抑制受損組織中的環(huán)氧酶，減少前列腺素的合成，達(dá)到抗炎止痛的目的。但 是長(zhǎng)期使用止痛藥、非兇體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素等會(huì)引發(fā)一個(gè)或多個(gè)藥物不良反應(yīng)，最常 見(jiàn)的是嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，對(duì)病情又無(wú)實(shí)質(zhì)性改善，因此，這些藥物的主流治療地位開(kāi) 始受到質(zhì)疑。人們?cè)趯ふ壹饶苡行Э刂铺弁从帜軠p緩或控制關(guān)節(jié)軟骨惡化并且把副作用降 到最低的治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物。
[0003] 骨關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)軟骨組織代謝不平衡引發(fā)的病理狀態(tài)。當(dāng)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生時(shí)，關(guān) 節(jié)軟骨對(duì)"修復(fù)板塊"氨基硫酸多糖的需求，超過(guò)了組織自身的合成能力，外源性補(bǔ)充作為 合成氨基硫酸多糖的前體一硫酸氨基葡萄糖，可以刺激軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)物質(zhì)，補(bǔ)充 軟骨關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑液，增加關(guān)節(jié)活動(dòng)性，抑制分解軟骨的基質(zhì)金屬蛋白酶ΜΜΡ、細(xì)胞因子等，起 減慢、抑制骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展作用，是治療風(fēng)濕熱、慢性和急性骨關(guān)節(jié)炎的結(jié)構(gòu)改善藥物。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中的氨基葡萄糖主要有兩類(lèi)，一類(lèi)是氨基葡萄糖鹽酸鹽，一類(lèi)是氨基葡 萄糖硫酸鹽。其中氨基葡萄糖硫酸鹽又分為：氨基葡萄糖硫酸鉀鈉鹽和氨基葡萄糖硫酸 鹽。在關(guān)節(jié)炎治療效果方面，氨基葡萄糖鹽酸鹽效果一般，同時(shí)有較大的副作用，特別對(duì)高 血壓心腦血管，腎病等疾病的患者更為明顯；氨基葡萄糖硫酸鉀鈉鹽為含鉀或鈉較多的復(fù) 鹽產(chǎn)品，有一定的副作用，對(duì)高血壓、心腦血管以及腎病高鉀癥患者存在使用禁忌。因而氨 基葡萄糖硫酸鹽由于其純度更高分子更小，人體容易吸收可以直接到達(dá)病灶，故在關(guān)節(jié)炎 治療效果上面更為明顯。
[0005] 硫酸氨基葡萄糖為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)氣味，略有咸味。易溶于水，微溶于甲醇，不 溶于乙醇等有機(jī)溶劑，其具體結(jié)構(gòu)式
目前對(duì)硫酸氨基葡萄糖 的合成研究較少，采用鹽酸氨基葡萄糖轉(zhuǎn)化為硫酸氨基葡萄糖的路線(xiàn)主要有兩條。一種是 利用英國(guó)專(zhuān)利，將一用陰離子樹(shù)脂裝的層析柱用1Ν的硫酸鈉水溶液處理，速度為500ml/h， 用蒸餾水洗滌后，再將1400ml 0.3N的鹽酸氨基葡萄糖通過(guò)層析柱，速度為300ml/h。收集從層析 柱下來(lái)的洗脫液，在45~52 °C濃縮到200ml，與200ml丙酮混合，此混合物凍干，得到的固體用乙 醇洗滌，大約90g的白色或淡黃色結(jié)晶。第二種是按照美國(guó)專(zhuān)利，先用無(wú)水甲醇與金屬鈉制備甲 醇鈉溶液，然后在溶液中加入D-氨基葡萄糖鹽酸鹽，劇烈攪拌反應(yīng)完畢，產(chǎn)生的混懸液應(yīng)快速 離心，除去氧化鈉，然后在含有氨基葡萄糖的甲醇溶液中慢慢加入發(fā)煙硫酸反應(yīng)，再加入丙 酮，經(jīng)離心得到的沉淀物用丙酮和乙醚洗滌，干燥，得到硫酸氨基葡萄糖，純度99%，收率 86.4%，制法如下
但是第一種方法所得硫酸氨基葡萄糖純度不高;而第二種方法實(shí)際操作過(guò)于復(fù)雜，難度較 大，需要十分仔細(xì)，而且最后得到產(chǎn)品可能還含有亞硫酸鈉等雜質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝合 理、生產(chǎn)流程安全可控、成品純度高的硫酸氨基葡萄糖制劑，使之特別適應(yīng)于同時(shí)患有心血 管病及腎病的老年性骨性關(guān)節(jié)炎患者使用，以避免現(xiàn)有硫酸氨基葡萄糖制劑所含含鉀或鈉 較多在上述人群使用時(shí)可能產(chǎn)生的負(fù)面影響。
[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是一種高純 硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特點(diǎn)是，其步驟如下：（1)將氨基葡萄糖鹽酸鹽溶劑加入到 攪拌下的純化水或含水有機(jī)溶劑中制成鹽酸氨基葡萄糖溶液，將該溶液通過(guò)預(yù)洗過(guò)的陰離 子交換樹(shù)脂處理以去除其氯離子，得到游離的氨基葡萄糖溶液；
[0008] (2)將步驟(1)得到的硫酸氨基葡萄糖溶液通過(guò)預(yù)洗過(guò)的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附，用 純化水或步驟(1)中所述含水有機(jī)溶劑洗脫雜質(zhì)，然后用氨水解離氨基葡萄糖，洗脫下來(lái)得 到氨基葡萄糖和氨氣的混合溶液，再將氨氣和溶劑一起蒸發(fā)，干燥得到高純度的氨基葡萄 糖；
[0009] (3)在氣體保護(hù)下將(2)中得到的游離氨基葡萄糖溶于有機(jī)溶劑中，向溶液中滴加 硫酸反應(yīng)生成硫酸氨基葡萄糖，反應(yīng)完成后過(guò)濾反應(yīng)物料，產(chǎn)品經(jīng)干燥得到高純度的硫酸 氨基葡萄糖，或是在前述氣體保護(hù)條件下將游離氨基葡萄糖溶于水中，滴加硫酸反應(yīng)生成 硫酸氨基葡萄糖，反應(yīng)完成后加入有機(jī)溶劑使產(chǎn)品析出，分離后經(jīng)干燥得到硫酸氨基葡萄 糖。
[0010] 優(yōu)選的，步驟（1)中配置的鹽酸氨基葡萄糖溶液濃度可為1-25% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)W/V)， 更進(jìn)一步地，步驟(1)中配置的鹽酸氨基葡萄糖溶液濃度優(yōu)選20~25% ;
[0011] 優(yōu)選的，步驟(1)中所述含水有機(jī)溶劑可選自丙酮-水溶液、C1-C8的醇-水溶液、四 氫呋喃-水溶液、N，N-二甲基甲酰胺-水溶液、二甲基亞砜-水溶液等溶液中的一種或多種， 更進(jìn)一步地，優(yōu)選溶劑為水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、丙酮水溶液；
[0012] 優(yōu)選的，步驟(1)中的陰離子交換樹(shù)脂為強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，該陰離子交換樹(shù) 脂優(yōu)選為717型強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹(shù)脂、711型強(qiáng)堿性苯乙烯系I型陰離子交換樹(shù) 月旨、D202大孔II強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹(shù)脂；
[0013]優(yōu)選的，步驟(1)中的陰離子交換樹(shù)脂用量為載樣量(鹽酸氨基葡糖糖質(zhì)量)的5~ 20倍(V/W)，更進(jìn)一步地，優(yōu)選15倍；
[0014]優(yōu)選的，步驟(2)中的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂為強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，優(yōu)選為732型強(qiáng) 酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、734型強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、D001大孔強(qiáng)酸性苯 乙稀系陽(yáng)咼子交換樹(shù)脂；
[0015] 優(yōu)選的，步驟(2)中的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂用量為載樣量(氨基葡糖糖質(zhì)量)的1~15倍 (V/W)，更進(jìn)一步地，優(yōu)選5倍；
[0016] 優(yōu)選的，步驟⑵中所用的氨水濃度范圍為1 %-35 % (W/W)，優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25% ~28% ;
[0017]優(yōu)選的，步驟(2)中所述的干燥方式包括但不限于噴霧干燥、真空干燥、冷凍干燥， 采用噴霧干燥法時(shí)噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫度為120°C~160 °C，出風(fēng)溫度60 °C~90°C，噴霧干燥塔 的熱風(fēng)流量70%~90% ;采用冷凍干燥法冷凍溫度-40°C~_60°C，壓力10~30Pa;采用真空 干燥時(shí)，產(chǎn)品在15_80°C條件下真空干燥2-24h，干燥時(shí)真空度不小于0.09MPa;
[0018] 優(yōu)選的，步驟(2)中陽(yáng)離子交換樹(shù)脂分離示意：
[0019]
[0020]優(yōu)選的，步驟(3)中所述的氣體保護(hù)方式，所采用的保護(hù)氣為氮?dú)狻⒍趸?、惰?氣體中的一種或多種，惰性氣體為氬氣或氦氣，更進(jìn)一步地，優(yōu)選保護(hù)氣為氬氣和氮?dú)猓?br>[0021] 優(yōu)選的，步驟(3)中所述的有機(jī)溶劑可以為80%-100%(V/V)的C1-C8的醇、丙酮、 甲基異丁基甲酮、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、異丙醚等溶劑中的一種或多種，更 進(jìn)一步地，優(yōu)選乙醇、甲醇、丙酮、甲基異丁基甲酮；
[0022] 優(yōu)選的，步驟（3)中與硫酸反應(yīng)的溫度范圍是-20°C-50°C，所用硫酸濃度可以為 1 % -120 % (W/W)，更進(jìn)一步地，優(yōu)選溫度范圍是-20 °C-20 °C，優(yōu)選硫酸濃度為90 %-98 % (W/ W);
[0023] 優(yōu)選的，步驟(3)中所采用的過(guò)濾方式可以選擇簡(jiǎn)單濾紙過(guò)濾，空壓壓濾，真空抽 濾、離心、微孔濾膜過(guò)濾等，更進(jìn)一步地，優(yōu)選真空抽濾、離心；
[0024] 步驟(3)中所采用的可選自步驟(2)中的干燥方式，優(yōu)選凍干、真空干燥；
[0025] 以上方法中所用化學(xué)試劑均為市售產(chǎn)品。
[0026] 本發(fā)明的氨基葡萄糖硫酸鹽的制備方法的優(yōu)點(diǎn)是:首次采用強(qiáng)酸性陰離子交換樹(shù) 脂吸附氨基葡萄糖，除去雜質(zhì)后再用氨水洗脫。該方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)氨基葡萄糖的純化，成鹽后 得到的硫酸氨基葡萄糖純度高，不含鈉、鉀、氯，心血管病及腎病患者均可服用，為眾多的骨 性關(guān)節(jié)炎患者提供一種治病良藥。本方法工藝簡(jiǎn)單，所用樹(shù)脂可經(jīng)再生后重復(fù)使用，產(chǎn)品成 本低。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 以下進(jìn)一步描述本發(fā)明的具體技術(shù)方案，以便于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步地理解 本發(fā)明，而不構(gòu)成對(duì)其權(quán)利的限制。
[0028] 制備硫酸氨基葡萄糖的主要原料如下：
[0029] 1.鹽酸氨基葡萄糖，含量95%，化學(xué)名：2_氨基-2-脫氨-葡萄糖鹽酸鹽，分子式 C6H13N05 · HC1，可從市場(chǎng)上直接購(gòu)得；
[0030] 2.純化水(飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥 用的水，不含任何添加劑），本發(fā)明的純化水為GMP認(rèn)證制藥用純化水；
[0031] 3.陰離子交換樹(shù)脂，采用強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂，實(shí)施例采用氫氧型陰離子交換 樹(shù)脂:711型陰離子交換樹(shù)脂或D202SC陰離子交換樹(shù)脂，可從市場(chǎng)上直接購(gòu)得；
[0032] 4.陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，采用強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，實(shí)施例采用732型強(qiáng)酸性苯乙烯 系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，可從市場(chǎng)上直接購(gòu)得。
[0033] 實(shí)施例1
[0034]將100g鹽酸氨基葡萄糖溶于400mL純化水中，配置成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25% (W/V)的鹽酸 氨基葡萄糖溶液待用。將1500mL預(yù)洗過(guò)的D202SC陰離子交換樹(shù)脂裝柱，向陰離子交換樹(shù)脂 床上淋洗配置好的鹽酸氨基葡糖糖溶液，使鹽酸氨基葡糖糖溶液通過(guò)陰離子交換樹(shù)脂柱， 用純化水沖洗直至中性，收集含游離氨基葡萄糖的流出液共1.3L。
[0035] 實(shí)施例2
[0036]將400mL預(yù)洗過(guò)的732型強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂裝柱，向陽(yáng)離子交換樹(shù)脂 床上淋洗例1得到的1.3L氨基葡萄糖溶液，使氨基葡萄糖完全吸附在陽(yáng)離子交換樹(shù)脂床上， 用1.9L純化水沖洗樹(shù)脂床洗脫雜質(zhì)后，用濃氨水（市售，濃度為25%-28%)洗脫氨基葡萄 糖。洗脫完畢共得到1.5L氨氣和氨基葡萄糖的混合溶液，在溫度為-50°C、壓力為20pa下冷 凍干燥，得到氨基葡萄糖70.9g。實(shí)施例3
[0037]將100g鹽酸氨基葡萄糖溶于400mL純化水中，配置成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25% (W/V)的鹽酸 氨基葡萄糖溶液待用。將1300mL預(yù)洗過(guò)的711型陰離子交換樹(shù)脂裝柱，向陰離子交換樹(shù)脂床 上淋洗配置好的鹽酸氨基葡糖糖溶液，使鹽酸氨基葡糖糖溶液通過(guò)陰離子交換樹(shù)脂柱，并 用純化水沖洗直至中性，收集含游離氨基葡萄糖的流出液共1.2L。
[0038] 實(shí)施例4
[0039]將400mL預(yù)洗過(guò)的732型強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂裝柱，向陽(yáng)離子交換樹(shù)脂 床上淋洗例1得到的1.2L氨基葡萄糖溶液，使氨基葡萄糖完全吸附在陽(yáng)離子交換樹(shù)脂床上， 用1.9L純化水沖洗樹(shù)脂床洗脫雜質(zhì)后，用濃氨水（市售，濃度為25%-28%)洗脫氨基葡萄 糖。洗脫完畢共得到1.5L氨氣和氨基葡萄糖的混合溶液，在溫度為-50°C、壓力為20pa下冷 凍干燥，得到氨基葡萄糖73.8g。實(shí)施例5
[0040]將100g鹽酸氨基葡萄糖溶于500mL純化水中，配置成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20% (W/V)的鹽酸 氨基葡萄糖溶液待用。將1800mL預(yù)洗過(guò)的711型陰離子交換樹(shù)脂裝柱，將鹽酸氨基葡糖糖溶 液向陰離子交換樹(shù)脂床上淋洗，使鹽酸氨基葡糖糖溶液通過(guò)陰離子交換樹(shù)脂柱，用純化水 沖洗直至中性，共收集含游離氨基葡萄糖的流出液1.4L。
[0041 ] 實(shí)施例6
[0042]將300mL預(yù)洗過(guò)的732型強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂裝柱，向陽(yáng)離子交換樹(shù)脂 床上淋洗例3得到的1.4L氨基葡萄糖溶液，使氨基葡萄糖完全吸附在陽(yáng)離子交換樹(shù)脂床上。 用1.9L純化水沖洗樹(shù)脂床洗脫雜質(zhì)后，用濃氨水（市售，濃度為25%-28%)洗脫氨基葡萄 糖。洗脫完畢共得到1.3L氨氣和氨基葡萄糖的混合溶液，在溫度為-50°C、壓力為20pa下冷 凍干燥，得到氨基葡萄糖72.3g。
[0043] 實(shí)施例7
[0044]將100g鹽酸氨基葡萄糖溶于500mL純化水中，配置成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20% (W/V)的鹽酸 氨基葡萄糖溶液待用。將1200mL預(yù)洗過(guò)的711型陰離子交換樹(shù)脂裝柱，將鹽酸氨基葡糖糖溶 液向陰離子交換樹(shù)脂床上淋洗，使鹽酸氨基葡糖糖溶液通過(guò)陰離子交換樹(shù)脂柱，用純化水 沖洗直至中性，共收集含游離氨基葡萄糖的流出液1.4L。
[0045] 實(shí)施例8
[0046]將300mL預(yù)洗過(guò)的732型強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂裝柱，向陽(yáng)離子交換樹(shù)脂 床上淋洗例7得到的1.4L氨基葡萄糖溶液，使氨基葡萄糖完全吸附在陽(yáng)離子交換樹(shù)脂床上。 用2.1L純化水沖洗樹(shù)脂床洗脫雜質(zhì)后，用濃氨水(市售，濃度為25 %-28 % )洗脫氨基葡萄 糖。洗脫完畢共得到1.4L氨氣和氨基葡萄糖的混合溶液，在溫度為-50°C、壓力為20pa下冷 凍干燥，得到氨基葡萄糖70.5g。
[0047] 實(shí)施例9
[0048]在氬氣保護(hù)下將50g氨基葡萄糖在0°C下溶于200mL無(wú)水甲醇中，攪拌下向溶液中 滴加濃硫酸反應(yīng)至pH在5~6之間，有白色固體生成。維持0°C繼續(xù)攪拌2h后抽濾，固體經(jīng)真 空干燥后得到70.6g硫酸氨基葡萄糖。
[0049] 實(shí)施例10
[0050]在氬氣保護(hù)下將50g氨基葡萄糖在0°C下溶于200mL無(wú)水乙醇中，攪拌下向溶液中 滴加濃硫酸反應(yīng)至pH在5~6之間，有白色固體生成。維持0°C繼續(xù)攪拌2h后抽濾，固體經(jīng)真 空干燥后得到73.2g硫酸氨基葡萄糖。
[0051 ] 實(shí)施例11
[0052]在氬氣保護(hù)下將50g氨基葡萄糖在0°C下溶于200mL丙酮中，攪拌下向溶液中滴加 濃硫酸反應(yīng)至pH在5~6之間，有白色固體生成。維持0°C繼續(xù)攪拌2h后抽濾，固體經(jīng)真空干 燥后得到71.5g硫酸氨基葡萄糖。
[0053] 實(shí)施例12
[0054]在氬氣保護(hù)下將50g氨基葡萄糖在0°C下溶于250mL純化水中，攪拌下向溶液中滴 加濃硫酸至pH在5~6之間，滴加完畢后繼續(xù)保溫反應(yīng)0.5h，向溶液中滴加500mL無(wú)水甲醇， 有白色固體生成。滴加完畢后繼續(xù)保溫?cái)嚢?h，抽濾得到白色固體，經(jīng)真空干燥后得到 65. lg硫酸氨基葡萄糖。
[0055] 實(shí)施例13
[0056]在氬氣保護(hù)下將50g氨基葡萄糖在0°C下溶于250mL純化水中，攪拌下向溶液中滴 加濃硫酸至pH在5~6之間，滴加完畢后繼續(xù)保溫反應(yīng)0.5h，向溶液中滴加600mL無(wú)水乙醇， 有白色固體生成。滴加完畢后繼續(xù)保溫?cái)嚢?h，抽濾得到白色固體，經(jīng)真空干燥后得到 67.3g硫酸氨基葡萄糖。
[0057]本發(fā)明利用鹽酸氨基葡萄糖制備硫酸氨基葡萄糖，制備得到不含鉀、鈉、氯離子的 高純硫酸氨基葡萄糖，對(duì)心血管病、腎病、高鉀血癥患者無(wú)使用禁忌，適用范圍廣，適合長(zhǎng)期 服用。
[0058]以上所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其 發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度氨基糖類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟： (1) 將氨基葡萄糖鹽酸鹽溶劑加入到攪拌下的純化水或含水有機(jī)溶劑中制成鹽酸氨基 葡萄糖溶液，將該溶液通過(guò)預(yù)洗過(guò)的強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂處理以去除氯離子，得到游離 的氨基葡萄糖溶液； (2) 將步驟(1)所得溶液通過(guò)預(yù)洗過(guò)的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附，用純化水或含水有 機(jī)溶劑洗脫其他雜質(zhì)，然后用氨水解離氨基葡萄糖，洗脫下來(lái)得到產(chǎn)品和氨氣的混合溶液， 再將氨氣和水一起蒸發(fā)，干燥得到高純度的氨基葡萄糖； (3) 在氮?dú)?、二氧化碳、惰性氣體中的一種或多種保護(hù)氣體的保護(hù)下將步驟(2)所得氨 基葡萄糖溶于有機(jī)溶劑中，滴加硫酸反應(yīng)生成氨基葡萄糖硫酸鹽，反應(yīng)完成后過(guò)濾反應(yīng)物 料，經(jīng)干燥制得高純度的硫酸氨基葡萄糖，或是在前述氣體保護(hù)條件下將游離氨基葡萄糖 溶于水中，滴加硫酸反應(yīng)生成硫酸氨基葡萄糖，加入有機(jī)溶劑使產(chǎn)品析出，分離產(chǎn)品后經(jīng)干 燥得到硫酸氨基葡萄糖。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，所述的鹽酸氨基葡萄糖溶 液濃度范圍為1-25 % (W/V)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)中所述的強(qiáng)堿性陰離子交換 樹(shù)脂為717型強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹(shù)脂、711型強(qiáng)堿性苯乙烯系I型陰離子交換樹(shù)脂 或D202大孔II強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹(shù)脂。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)、（2)中所述的含水有機(jī)溶劑 為丙酮-水溶液、C1-C8的醇-水溶液、四氫呋喃-水溶液、N，N-二甲基甲酰胺-水溶液或二甲 基亞砜-水溶液。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中所述的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換 樹(shù)脂為732型強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、734型強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂或 D001大孔強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)中所述的氨水濃度范圍為 1%-35%〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中所述的干燥方式為真空干 燥、冷凍干燥或噴霧干燥。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述的有機(jī)溶劑為Cl -C8的 醇、丙酮、乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或者醚類(lèi)試劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述的成鹽反應(yīng)的溫度控 制在-20°C_50°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述的成鹽反應(yīng)所用到的 硫酸濃度范圍是1 %-120% (W/W)。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中將氨基葡萄糖用硫酸溶液 轉(zhuǎn)化為氨基葡萄糖硫酸鹽時(shí)，溶液的PH值<6.0。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中將氨基葡萄糖用硫酸溶液 轉(zhuǎn)化為氨基葡萄糖硫酸鹽時(shí)，溶液的PH值為3.0-6.0。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述的產(chǎn)品分離方式為簡(jiǎn) 單濾紙過(guò)濾，空壓壓濾，真空抽濾或微孔濾膜過(guò)濾。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中干燥采用真空干燥、冷凍 干燥或噴霧干燥。15. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:采用噴霧干燥法時(shí)噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫 度為120°C_160°C，出風(fēng)溫度60°C_90°C，噴霧干燥塔的熱風(fēng)流量70%-90% ;采用冷凍干燥 法冷凍溫度_40°C~-60°C，壓力10_30Pa;采用真空干燥時(shí)，產(chǎn)品在15-80°C條件下真空干燥 2_24h，干燥時(shí)真空度不小于0.09MPa。
【文檔編號(hào)】C07H5/06GK106008614SQ201610351468
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】沈載寬, 鄭林海
【申請(qǐng)人】天津青松華藥醫(yī)藥有限公司