專利名稱：作為鈉通道調(diào)節(jié)劑的環(huán)醚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良的鈉通道調(diào)節(jié)活性的新型環(huán)醚化合物，以及其制備和用途。
背景技術(shù)：
已知調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道的物質(zhì)可用作局部麻醉劑、抗心律失常藥或抗驚厥劑。最近的研究表明，鈉通道調(diào)節(jié)劑還可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙如局部缺血性中樞神經(jīng)障礙、腦創(chuàng)傷、脊髓損傷等的治療藥物(藥物科學(xué)的趨勢，16,309-316,1995)。局部缺血性或創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷導(dǎo)致鈉離子在局部神經(jīng)元或神經(jīng)纖維內(nèi)的潴留(中風(fēng)，20,1377-1382,1989)，鈉潴留可導(dǎo)致水腫、各種神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺和谷氨酸鹽的異常釋放(神經(jīng)科學(xué)的趨勢，16,415-419,1993)，并通過Na+/Ca2+交換器促進(jìn)鈣離子的內(nèi)流(神經(jīng)元，12,295-300,1994)，從而引起細(xì)胞損傷。
雖然BW619C89、利法利嗪、利魯唑以及某些其它化合物作為鈉通道調(diào)節(jié)劑是已知的(藥物科學(xué)的趨勢，16,309-316,1995)，但在稠合環(huán)系上帶有氨基的環(huán)醚是未知的。
作為在稠合環(huán)系上帶有氨基的環(huán)醚，以下化合物是已知的。
1)下式的氨基香豆?jié)M(aminocoumaran)化合物，該化合物對脂質(zhì)過氧化具有抑制活性(EP-A-483772及其同族專利JP-A-5-140142)。

其中R1和R2各自表示氫、?；?、烷氧羰基、取代或未取代的脂族或芳族基團(tuán)；R3、R4和R5各自表示?；蛭歹；牧u基、氨基、烷氧基或可以被取代的脂族基團(tuán)，或R3、R4和R5中的兩個(gè)形成碳環(huán)；R6和R7各自表示可以被取代的脂族基團(tuán)，并且R6和R7中至少有一個(gè)在α-位帶有亞甲基；R8和R9各自表示氫或可以被取代的脂族或芳族基團(tuán)。
2)下式的氨基香豆?jié)M化合物，該化合物對脂質(zhì)過氧化具有抑制活性(JP-A-6-41123)。

其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且分別表示低級(jí)烷基；環(huán)A表示被至少一個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的取代基取代的苯環(huán)。
3)5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2,3-二氫苯并[b]呋喃對映體的結(jié)晶鹽，該化合物對脂質(zhì)過氧化具有抑制活性(US5552552)。
但是，沒有關(guān)于這些化合物和鈉通道調(diào)節(jié)活性之間的關(guān)系的報(bào)道。
具有令人滿意的鈉通道調(diào)節(jié)活性及良好的顱內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)和代謝穩(wěn)定性的鈉通道調(diào)節(jié)物質(zhì)預(yù)期可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和障礙表現(xiàn)出良好的功效，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙是，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷(例如腦創(chuàng)傷、骨髓損傷、急性頸部扭傷等)、癲癇、神經(jīng)變性疾病(例如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏癥、糖尿病性神經(jīng)病等)、血管性癡呆(例如多梗塞性癡呆、賓斯萬格氏癡呆等)、躁狂抑郁性精神病、抑郁、精神分裂癥、慢性疼痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛和大腦水腫。但是，到目前為止仍沒有完全令人滿意的調(diào)節(jié)劑，仍需要開發(fā)具有令人滿意的鈉通道調(diào)節(jié)活性并且適于用作藥物的化合物。
本發(fā)明的發(fā)明人對具有鈉通道調(diào)節(jié)活性的化合物進(jìn)行了廣泛的研究并成功地合成了一種新化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)特征在于，稠合環(huán)醚的2-位碳原子同時(shí)被低級(jí)烷基和一個(gè)下式的基團(tuán)所取代

其中各符號(hào)具有以下所定義的含義，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式

其中，R1和R2分別代表氫原子、可被取代的低級(jí)烷基、?；?；R3、R4和R5分別代表可被取代的低級(jí)烷基或可被取代的低級(jí)烷氧基，或R4和R5結(jié)合在一起代表5元或6元碳環(huán)；R6代表低級(jí)烷基；Ar代表可被取代的芳族基團(tuán)；環(huán)A代表可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)；X代表可被取代的低級(jí)亞烷基；Y代表碳或氮原子；Za代表下式的基團(tuán)

或

其中，R7代表氫原子或可被取代的芳基；R10代表氫原子、可被取代的烴基、?；?；Zb代表直連鍵或可被取代的且包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基；和m代表1-3的整數(shù)，或其鹽。
。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，包括化合物(Ⅰ)在內(nèi)的下式的化合物或其鹽[以下簡稱為化合物(Ⅰa)]具有非常優(yōu)異的作為鈉通道調(diào)節(jié)劑所需的性能，例如，對鈉通道具有優(yōu)良的親合性以及較高的穩(wěn)定性，從而，將其用作藥物非常令人滿意。
基于上述發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。

其中，Q代表氫原子、可被取代的芳基或式-Zc-Ar的基團(tuán)，其中Zc代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基；Ar與前述定義相同；環(huán)Aa代表可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)或相應(yīng)的稠合苯并環(huán)體系(benzologuesystem)；其它各符號(hào)與前述定義相同。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及(1)化合物(Ⅰ)；(2)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R1和R2分別為ⅰ)氫原子，ⅱ)可被1-5個(gè)取代基取代的C1-C6烷基，取代基選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈炔基、C2-C6鏈烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；?、脒基、亞氨基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-C3亞烷基二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦酰基、氨磺?；?、單-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺?；?、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C6-C10芳基亞磺?；1-C6烷基磺?；虲6-C10芳基磺酰基，或ⅲ)?；?，選自甲?；1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3個(gè)C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺?；虲6-C10芳基-C1-C6烷基磺?；?；R3、R4和R5分別是ⅰ)可被1-5個(gè)取代基取代的C1-C6烷基，取代基選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈炔基、C2-C6鏈烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；?、脒基、亞氨基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-C3亞烷基二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺酰基、單-C1-C6烷基氨磺?；?、二-C1-C6烷基氨磺?；?、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C6-C10芳基亞磺?；1-C6烷基磺?；虲6-C10芳基磺?；颌?可被1-5個(gè)取代基取代的C1-C6烷氧基，取代基選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈炔基、C2-C6鏈烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；㈦呋?、亞氨基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-C3亞烷基二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺?；?、單-C1-C6烷基氨磺?；?、二-C1-C6烷基氨磺?；1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C6-C10芳基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；虲6-C10芳基磺?；蛘撸琑4和R5與相鄰的碳原子一起形成5元或6元碳環(huán)基團(tuán)，其選自6元芳烴環(huán)和5元或6元環(huán)烯烴；R6為C1-C6烷基；Ar為ⅰ)C6-C14芳基或ⅱ)除碳原子外包含1-4個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的5元至10元芳雜環(huán)基團(tuán)，每一個(gè)基團(tuán)可被1-5個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3亞烷基二氧基、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲?；?C1-C6烷基氨基甲?；?、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲?；⒒腔?、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；環(huán)A為5元至8元含氮雜環(huán)，除氮原子和碳原子外，其可包含或不包含1-4個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其可被1-3個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3亞烷基二氧基、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-C1-C6烷基氨基甲?；⒍?C1-C6烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；⒒腔?、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；X代表可被1-3個(gè)取代基取代的C1-C6亞烷基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C6-C14芳基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳氧基和氧代；Y為ⅰ)氮原子或ⅱ)式＞C(R8)-的基團(tuán)，其中R8是氫原子、鹵素、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲?；?C1-C6烷基氨基甲?；⒍?C1-C6烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；?、磺基、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基或C6-C10芳氧基；R7為氫原子或ⅰ)C6-C14芳基或ⅱ)除碳原子外，包含1-4個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子的5元至10元芳香雜環(huán)基團(tuán)，每一個(gè)基團(tuán)可被1-5個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3亞烷基二氧基、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-C1-C6烷基氨基甲?；⒍?C1-C6烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；?、磺基、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；R10是ⅰ)氫原子，ⅱ)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、可被1-5個(gè)取代基取代的C6-C14芳基或C7-C16芳烷基，取代基選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；㈦呋?、亞氨基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-C3亞烷基二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦酰基、氨磺?；?、單-C1-C6烷基氨磺?；?、二-C1-C6烷基氨磺?；?、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；1-C6烷基磺?；虲6-C10芳基磺?；?，或ⅲ)?；?，選自甲?；?、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺?；⒖杀?-3個(gè)C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺?；6-C10芳基-C1-C6烷基磺?；缓?
Zb為二價(jià)脂族烴基，選自ⅰ)C1-C8亞烷基，ⅱ)C2-C8亞烯基，ⅲ)C2-C8亞炔基或ⅳ)式-(CH2)p-M-(CH2)q-的基團(tuán)，其中p和q分別為0-8的整數(shù)，p+q為1-8的整數(shù)；M為O、NR9、S、SO或SO2，其中R9為氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C14芳基、C7-C11芳烷基、酰基，其選自甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺?；?、可被1-3個(gè)C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺?；虲6-C10芳基-C1-C6烷基磺?；?，該二價(jià)基團(tuán)的每一個(gè)可被1-5個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C6-C14芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10芳氧基、氧代、甲?；1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3個(gè)C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基和C6-C10芳基-C1-C6烷基磺?；?br> (3)根據(jù)上述(1)的化合物，其中Za為下式的基團(tuán)

或

其中，R7與前述定義相同。
(4)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R1和R2分別為氫原子。
(5)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R3、R4和R5分別為C1-C6烷基。
(6)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R6為C1-C6烷基。
(7)根據(jù)上述(1)的化合物，其中Ar為可被1-3個(gè)取代基取代的C6-C14的芳基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
(8)根據(jù)上述(1)的化合物，其中環(huán)A為可被取代的6元含氮雜環(huán)。
(9)根據(jù)上述(1)的化合物，其中X為亞甲基。
(10)根據(jù)上述(1)的化合物，其中Y為CH。
(11)根據(jù)上述(1)的化合物，其中Za為下式的基團(tuán)

其中各符號(hào)與前述定義相同。
(12)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R7為可被取代的C6-C10芳基。
(13)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R10為氫原子。
(14)根據(jù)上述(1)的化合物，其中Zb為直連鍵。
(15)根據(jù)上述(1)的化合物，其中m為1。
(16)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為可被1-3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)

其中R7＇為可被1-3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R10＇為氫原子；Zb為直連鍵或可被C6-C10芳基取代的C1-C6亞烷基；和m為1或2。
(17)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為可被亞甲基二氧基取代的C6-C10芳基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)

或

其中R7a為氫原子或C6-C10芳基；Zb為直連鍵或(ⅰ)C1-C6亞烷基或(ⅱ)可被C6-C10芳基取代的C2-C6亞烯基；和m為1。
(18)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為可被1-3個(gè)取代基取代的芳基，取代基選自鹵素、亞甲基二氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)

或

其中R7b為氫原子或可被鹵素取代的C6-C10芳基；R10a為氫原子或C7-C11芳烷基；Zb為直連鍵或選自下面的二價(jià)基團(tuán)(ⅰ)C1-C6亞烷基；(ⅱ)C2-C6亞烯基和(ⅲ)式-(CH2)p＇-M＇-(CH2)q＇-的基團(tuán)，其中p＇和q＇分別為0-5的整數(shù)，p＇+q＇為1-6的整數(shù)，M＇為O或NH，該二價(jià)基團(tuán)的每一個(gè)可被C6-C10芳基取代；和m為1或2。
(19)根據(jù)上述(1)的化合物，所述化合物是1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺(piperidinamine)；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺。
(20)一種生產(chǎn)上述(1)的化合物的方法，該方法包括(ⅰ)使下式的化合物或其鹽

其中L代表離去基團(tuán)；其它符號(hào)與前述定義相同與下式的化合物或其鹽反應(yīng)

其中，各符號(hào)與前述定義相同；(ⅱ)使下式的化合物或其鹽

其中，各符號(hào)與前述定義相同；進(jìn)行(a)烷基化反應(yīng)；(b)?；磻?yīng)或(c)?；磻?yīng)，再進(jìn)行還原；(ⅲ)使下式的化合物或其鹽

其中，n代表1-4的整數(shù)；其它符號(hào)與前述定義相同，與下式的化合物或其鹽反應(yīng)

其中，R11代表氫原子或可被取代的烴基；Zd代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基；Ar與前述定義相同；(ⅳ)使下式的化合物或其鹽

其中，各符號(hào)與前述定義相同，與下式的化合物或其鹽反應(yīng)

其中，各符號(hào)與前述定義相同，可選擇性地，再進(jìn)行還原反應(yīng)；或(ⅴ)使下式的化合物或其鹽

其中，各符號(hào)與前述定義相同，進(jìn)行(a)硝化反應(yīng)，再進(jìn)行還原反應(yīng)，或者(b)重氮偶合反應(yīng)，再進(jìn)行還原反應(yīng)。
(21)一種藥物組合物，包含一種上述(1)的化合物，必要時(shí)還包含一種可藥用載體。
(22)根據(jù)上述(21)的組合物，其可用于調(diào)節(jié)鈉通道。
(23)根據(jù)上述(21)的組合物，用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、神經(jīng)變性疾病或腦水腫。
(24)一種對需要治療的哺乳動(dòng)物調(diào)節(jié)鈉通道的方法，該方法包括使所述哺乳動(dòng)物服用有效量的帶有可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的上述(1)的化合物或其可藥用鹽。
(25)上述(1)的化合物或其鹽在生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)鈉通道的藥物組合物中的應(yīng)用。
(26)一種用于調(diào)節(jié)鈉通道的藥物組合物，其包含式(Ⅰa)的化合物或其鹽。
(27)根據(jù)上述(26)的組合物，其包含
(S)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；7-叔丁基-2,3-二氫-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-7-叔丁基-2,3-二氫-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-7-叔丁基-2,3-二氫-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺，或其鹽。
上式中，用于R1、R2、R3、R4或R5中“可被取代的低級(jí)烷基”的“低級(jí)烷基”的實(shí)例包括C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
可用于取代“低級(jí)烷基”的“取代基”的實(shí)例包括鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、環(huán)烷基(如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、低級(jí)鏈炔基(如C2-C6鏈炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等)、低級(jí)鏈烯基(如C2-C6鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等)、芳基(C6-C10芳基，例如苯基、萘基等)、芳烷基(如C7-C11芳烷基，例如芐基、α-甲基芐基、苯乙基等)、低級(jí)烷氧基(如C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、芳氧基(如C6-C10芳氧基，例如苯氧基等)、低級(jí)烷?；?如C1-C6烷基羰基，例如乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、芳基羰基(如C6-C10芳基羰基，例如苯甲?；?、萘甲?；?、低級(jí)烷酰氧基(如C1-C6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等)、芳基羰氧基、(如C6-C10芳基羰氧基，例如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、羧基、低級(jí)烷氧羰基(如C1-C6烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、氨基甲酰基、脒基、亞氨基、氨基、單低級(jí)烷基氨基(如單-C1-C6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基等)、二低級(jí)烷基氨基(如二-C1-C6烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基等)、除碳原子和一個(gè)氮原子外還可任選地包含1-3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的3元至6元環(huán)氨基(如3元至6元環(huán)氨基，例如吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、二氫吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亞烷基二氧基(如C1-C3亞氨基二氧基，例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等)、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺?；瓮榛被酋；?如單-C1-C6烷基氨磺?；?，例如甲基氨磺?；?、乙基氨磺?；?、丙基氨磺?；?、異丙基氨磺酰基、丁基氨磺?；?、二烷基氨磺?；?如二-C1-C6烷基氨磺?；?，例如二甲基氨磺?；⒍一被酋；⒍被酋；⒍』被酋；?、低級(jí)烷硫基(如C1-C6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、芳硫基(如C6-C10芳硫基，例如苯硫基、萘硫基等)、低級(jí)烷基亞磺?；?如C1-C6烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；⒁一鶃喕酋；?、丙基亞磺酰基、丁基亞磺?；?、芳基亞磺?；?C6-C10芳基亞磺酰基，例如苯基亞磺?；⑤粱鶃喕酋；?、低級(jí)烷基磺酰基(如C1-C6烷基磺?；?，例如甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺?；?、丁磺?；?和芳基磺?；?如C6-C10芳基磺?；?，例如苯磺?；⑤粱酋；?。
“可被取代的低級(jí)烷基”中的“低級(jí)烷基”在1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)可取代位置上可具有上述任一種取代基，并且當(dāng)取代基數(shù)目不少于2時(shí)，取代基可相同或不同。
R1或R2中的“?；钡膶?shí)例包括例如由羧酸或磺酸得到的?；?。優(yōu)選的?；柞；?、低級(jí)烷基羰基(如C1-C6烷基羰基，例如乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、芳基羰基(如C6-C10芳基羰基，例如苯甲?；?、萘甲?；?、芳烷基羰基(如C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基，例如芐基羰基、苯乙基羰基、萘甲基羰基等)、低級(jí)烷氧羰基(如C1-C6烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、芳烷氧羰基(如C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基，例如芐氧羰基等)、低級(jí)烷基磺?；?如C1-C6烷基磺?；?，例如甲磺酰基、乙磺?；?、丙磺?；?、具有或不具有C1-C6烷基的C6-C10芳基磺?；?如苯基磺?；?、萘基磺酰基、甲苯磺?；?和芳烷基磺?；?如C6-C10芳基-C1-C6烷基磺?；?，例如芐基磺?；?、苯乙基磺酰基、萘甲基磺?；?。
優(yōu)選R1和R2分別為氫原子、C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基，更優(yōu)選為氫原子或C1-C6烷基。特別優(yōu)選氫原子。
R3、R4或R5中“可被取代的低級(jí)烷氧基”中的“低級(jí)烷氧基”例如包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基的C1-C6烷氧基?？扇〈暗图?jí)烷基”的取代基包括與前述“低級(jí)烷基”的取代基相同的取代基，取代基的數(shù)目也與“低級(jí)烷基”的取代基數(shù)目相似。
可由R4和R5與相鄰的碳原子一起形成的“5元或6元環(huán)基團(tuán)”的實(shí)例包括6元芳烴環(huán)(如苯環(huán)等)和5元或6元環(huán)烯烴(如環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烯等)。
優(yōu)選R3、R4和R5分別為C1-C6烷基，更優(yōu)選R3和R4分別為甲基。
R6中的“低級(jí)烷基”可相似于R1、R2、R3、R4或R5所代表的“可被取代的低級(jí)烷基”中的“低級(jí)烷基”。
優(yōu)選R6為C1-C6烷基，更優(yōu)選甲基。
Ar中“可被取代的芳族基團(tuán)”中的“芳族基團(tuán)”的實(shí)例包括芳族烴基和芳族雜環(huán)基團(tuán)。
“芳族烴基”的實(shí)例包括C6-C14單環(huán)或稠合多環(huán)芳族烴基。因此，例如為C6-C14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。優(yōu)選C6-C10芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。特別優(yōu)選苯基。
上述“芳族雜環(huán)基團(tuán)”的實(shí)例包括5元至10元單環(huán)或其稠合雜環(huán)芳族基團(tuán)，其包含一個(gè)或多個(gè)，例如1-4個(gè)除碳原子外的雜原子，雜原子選自氮、硫和氧。具體而言，其包括從芳族雜環(huán)或稠合環(huán)體系中除去一個(gè)氫原子后得到的單價(jià)基團(tuán)，所述的稠合環(huán)體系是由任一種這種雜環(huán)(優(yōu)選5元或6元單環(huán))與一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè)，首選1個(gè))芳環(huán)(如苯環(huán)或吡啶環(huán)等)組成的，例如噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、異喹啉、喹啉、咔唑、異噻唑、異噁唑等。優(yōu)選的“芳族雜環(huán)基團(tuán)”包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并噻吩基、苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基和2-吡啶并噻唑基。特別優(yōu)選2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-吲哚基和3-吲哚基。
Ar所代表的“可被取代的芳族基團(tuán)”的“取代基”的實(shí)例包括鹵素(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-C3亞烷基二氧基(例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等)、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基等)、二-C1-C6烷氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等)、C1-C6烷基羰基(例如乙?；⒈；?、羧基、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、氨基甲?；?C1-C6烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二-C1-C6烷基氨基甲?；?例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；?例如苯基氨基甲?；⑤粱被柞；?、磺基、C1-C6烷基磺?；?例如甲磺酰基、乙磺酰基等)、C6-C10芳基(例如苯基、萘基等)和C6-C10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)。當(dāng)取代基為C1-C3亞烷基二氧基時(shí)，其優(yōu)選與相鄰的兩個(gè)碳原子形成一個(gè)環(huán)。
“可被鹵代的C1-C6烷基”的實(shí)例包括可具有或不具有1-3個(gè)鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。因而，其具體實(shí)例包括甲基、氯甲基、乙基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等。
“可被鹵代的C1-C6烷氧基”的實(shí)例包括可具有或不具有1-3個(gè)鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-C6烷氧基。因此，其具體實(shí)例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“可被鹵代的C1-C6烷硫基”的實(shí)例包括可具有或不具有1-3個(gè)鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-C6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)。因此，其具體實(shí)例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
“可被取代的芳族基團(tuán)”的“芳族基團(tuán)”在其可取代的核位置上可具有1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)取代基，具體的取代基可包括上述的那些。當(dāng)包含兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，取代基可相同或不相同。
優(yōu)選Ar為可被取代的C6-C14芳基(優(yōu)選苯基)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基或3-吲哚基。更優(yōu)選Ar是可被取代的C6-C10芳基。此處優(yōu)選的“取代基”包括鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基。更優(yōu)選Ar為可被1-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基的取代基取代的C6-C14芳基(優(yōu)選苯基)。
環(huán)A所代表的“可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)”的“5元至8元含氮雜環(huán)”的實(shí)例包括5元至8元飽和或不飽和雜環(huán)，每一個(gè)雜環(huán)除碳原子外至少包含一個(gè)氮原子。這種雜環(huán)的具體實(shí)例包括哌啶、哌嗪、1,2,5,6-四氫吡啶、吡咯烷、1H-吖庚因、1H-2,3-二氫吖庚因、1H-2,3,4,5-四氫吖庚因、1H-2,3,6,7-四氫吖庚因、1H-2,3,4,5,6,7-六氫吖庚因、1H-1,4-二吖庚因、1H-2,3-二氫-1,4-二吖庚因、1H-2,3,4,5-四氫-1,4-二吖庚因、1H-2,3,6,7-四氫-1,4-二吖庚因、1H-2,3,4,5,6,7-六氫-1,4-二吖庚因、1,2-二氫吖辛因、2,3,4,5-四氫吖辛因、1,2,3,4,5,6-六氫吖辛因、1,2,3,4,5,6,7,8-八氫吖辛因、1,2-二氫-1,5-二吖辛因、1,2,3,4,5,6-六氫-1,5-二吖辛因、1,2,3,4,5,6,7,8-八氫-1,5-二吖辛因等。優(yōu)選6元含氮雜環(huán)。更優(yōu)選哌啶和哌嗪。
在“5元至8元含氮雜環(huán)”上選擇性存在的“取代基”包括如前在Ar的“可被取代的芳族基團(tuán)”提到的相同基團(tuán)。取代基的數(shù)目可為1-3，當(dāng)包含兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，取代基或相似或不相似。
優(yōu)選環(huán)A為可被取代的6元含氮雜環(huán)。更優(yōu)選環(huán)A為哌啶或哌嗪。
X所代表的“可被取代的低級(jí)亞烷基”的“低級(jí)亞烷基”的實(shí)例包括分別由C1-C6烷烴消去兩個(gè)氫原子得到的二價(jià)基團(tuán)。“低級(jí)亞烷基”的實(shí)例包括直鏈C1-C6亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、亞丁基、亞戊基等。優(yōu)選亞甲基和亞乙基。特別優(yōu)選亞甲基。
如上所述在“可被取代的低級(jí)亞烷基”上選擇性存在的“取代基”的實(shí)例包括鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等)、C3-C6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等)、C2-C6鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基等)、C2-C6鏈炔基(如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基等)、C6-C14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基等)、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基等)、氨基、單-C1-C6烷基氨基(如甲氨基、乙氨基等)、二-C1-C6烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等)、C1-C6烷基羰基(如乙?；⒈；?、C6-C10芳氧基(如苯氧基、萘氧基等)和氧代。
“可被取代的低級(jí)亞烷基”的“低級(jí)亞烷基”可在這種低級(jí)亞烷基的可取代位置具有1-3個(gè)，優(yōu)選1或2個(gè)取代基，當(dāng)包含兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，取代基可相似或不相似。
X的優(yōu)選實(shí)例為亞甲基。
當(dāng)Y代表碳時(shí)，通?？商岬较率降幕鶊F(tuán)＞C(R8)-。
在上式中，R8的實(shí)例是氫原子、鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基(甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基等)、二-C1-C6烷氨基(如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、二丁氨基等)、C1-C6烷基羰基(如乙酰基、丙?；?、羧基、C1-C6烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、氨基甲?；?C1-C6烷基氨基甲?；?如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二-C1-C6烷基氨基甲?；?如二甲基氨基甲?；⒍一被柞；?、C6-C10芳基氨基甲?；?如苯基氨基甲?；⑤粱被柞；?、磺基、C1-C6烷基磺酰基(如甲磺?；?、乙磺酰基等)、C6-C10芳基(如苯基、萘基等)或C6-C10芳氧基(如苯氧基、萘氧基等)。R8優(yōu)選氫、氰基、C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等)、C1-C6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基等)、羥基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C1-C6烷基羰基。
當(dāng)Y代表氮時(shí)，Za優(yōu)選CH2或COCHR7，其中，R7定義如前。
優(yōu)選Y為CH或N。更優(yōu)選Y為CH。
R7所代表的“可被取代的芳族基團(tuán)”包括與Ar所代表的“可被取代的芳族基團(tuán)”提到的相同基團(tuán)。
R7優(yōu)選氫或可被取代的C6-C10芳基。更優(yōu)選R7為可被鹵素取代的C6-C10芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基等，優(yōu)選苯基)。
R10所代表的“可被取代的烴基”的“烴基”為烴化合物消去一個(gè)氫原子得到的基團(tuán)，因而，其包括無環(huán)或環(huán)狀烴基(如烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基等)。優(yōu)選下述無環(huán)或環(huán)狀C1-C16烴基。
(ⅰ)C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)；(ⅱ)C2-C6鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等)；(ⅲ)C2-C6鏈炔基(如乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基等)；(ⅳ)C3-C6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)；(ⅴ)C6-C14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-葸基等；優(yōu)選苯基)；(ⅵ)C7-C16芳烷基(如芐基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等；優(yōu)選芐基)。
選擇性存在于“可被取代的烴基”上的“取代基”包括1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)與前述R1、R2、R3、R4或R5所代表的“可被取代的低級(jí)烷基”中的“取代基”相似的取代基。
R10中“?；迸c前述R1或R2中“酰基”定義相同。
R10優(yōu)選氫或C7-C11芳烷基。特別優(yōu)選氫。
Za優(yōu)選下式的基團(tuán)

其中，各符號(hào)與前述定義相同。更優(yōu)選下式的基團(tuán)

其中，R7與前述定義相同。
Zb中所述“可被取代并可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基團(tuán)”的“可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基團(tuán)”的實(shí)例包括(ⅰ)亞甲基或(ⅱ)飽和或不飽和脂族烴的兩個(gè)碳原子上各消去一個(gè)氫原子后得到的二價(jià)基團(tuán)，其在碳原子間或在末端位置可選擇性地具有1或2個(gè)，優(yōu)選1個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。優(yōu)選具有1-8個(gè)碳原子的基團(tuán)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括(ⅰ)C1-C8亞烷基(例如-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,-(CH2)5-,-(CH2)6-,-(CH2)7-,-(CH2)8-等)，(ⅱ)C2-C8亞烯基(例如-CH=CH-,-CH2-CH=CH-,-CH2-CH=CH-CH2-,-CH2-CH2-CH=CH-,-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-等)，(ⅲ)C2-C8亞炔基(例如-C≡C-,-CH2-C≡C-,-CH2-C≡C-CH2-CH2-等)，(ⅳ)式-(CH2)p-M-(CH2)q-的基團(tuán)，其中M為O、NR9、S、SO或SO2，p和q分別為0-8的整數(shù)，p+q為1-8的整數(shù)。上式中，R9為氫原子、C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等)、C3-C6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等)、C6-C14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基等)、C7-C11芳烷基(如芐基、苯乙基等)或?；Ｉ鲜觥磅；卑ㄅcR1或R2所述“?；毕嗤哪切?。
M優(yōu)選O或NR9，其中R9優(yōu)選氫。
p和q分別優(yōu)選0-5的整數(shù)，更優(yōu)選0-4的整數(shù)。
選擇性存在于“可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基團(tuán)”上“取代基”的實(shí)例包括鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基等)、二-C1-C6烷氨基(二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、二丁氨基等)、C6-C14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基等)、C7-C11芳烷基(如芐基、苯乙基等)、C6-C10芳氧基(如苯氧基、萘氧基等)、氧代和?；Ｉ鲜觥翱杀畸u代的C1-C6烷基”、“可被鹵代的C1-C6烷氧基”和“可被鹵代的C1-C6烷硫基”可為前述Ar所代表的芳族基團(tuán)上那些的取代基。上述“酰基”包括與R1或R2所述“?；毕嗤幕鶊F(tuán)。
這些取代基可占據(jù)1-5個(gè)可取代位置，當(dāng)取代基的數(shù)目為2或更多時(shí)，這些取代基可相同或不相同。
Zb優(yōu)選直連鍵或C1-C8亞烷基。Zb更優(yōu)選為直連鍵。
Q的“可被取代的芳族基團(tuán)”可與前述Ar的“可被取代的芳族基團(tuán)”相同。
Zc所代表的“可被取代并可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基團(tuán)”與Zb中“可被取代并可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基團(tuán)”相似。
Q優(yōu)選可被取代的芳族基團(tuán)。
環(huán)Aa所代表的“可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)或相應(yīng)的稠合苯并環(huán)體系”的“可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)”可與環(huán)A所代表的“可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)”相同?！皩?yīng)于可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)的稠合苯并環(huán)體系”可為環(huán)A的“可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)”與“可被取代的苯環(huán)”在一個(gè)可縮合的平面上縮合而得到的稠合環(huán)體系。選擇性存在于“可被取代的苯環(huán)”上的“取代基”與Ar所代表的選擇性存在于“可被取代的芳族基團(tuán)”上的“取代基”相似。取代基的數(shù)目可為1-4個(gè)。
優(yōu)選環(huán)Aa為6元含氮雜環(huán)。更優(yōu)選環(huán)Aa為哌啶。
在化合物(Ⅰ)中，優(yōu)選的化合物為下述化合物R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為可被1-3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)

其中R7＇為可被1-3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R10＇為氫原子；Zb為直連鍵或可被C6-C10芳基取代的C1-C6亞烷基；和m為1或2。
優(yōu)選下述式(Ⅰ)的化合物和其鹽，其中R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為(ⅰ)C6-C10芳基；(ⅱ)2-吡啶基；(ⅲ)3-吡啶基；(ⅳ)4-吡啶基；(ⅴ)2-吲哚基或(ⅵ)3-吲哚基，上述每一個(gè)基團(tuán)可被1-3個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3亞烷基二氧基、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲?；⒒腔?、C1-C6烷基磺?；6-C10芳基和C6-C10芳氧基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)

或

R7b為氫原子或可被鹵素取代的C6-C10芳基；R10a為氫原子或C7-C11芳烷基；Zb為直連鍵或(ⅰ)C1-C6亞烷基；(ⅱ)C2-C6亞烯基或(ⅲ)式-(CH2)p＇-M＇-(CH2)q＇-的基團(tuán)，其中p＇和q＇分別為0-5的整數(shù)，p＇+q＇為1-6的整數(shù)；M＇為O或NH，其每一個(gè)基團(tuán)可被C6-C10芳基取代；和m為1或2。
特別優(yōu)選的化合物和其鹽中，R10a為氫原子，Zb為直連鍵，m為1。
同樣優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物和其鹽為下述化合物，其中R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為可被亞甲基二氧基取代的C6-C10芳基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)

或

其中R7a為氫原子或C6-C10芳基；Zb為(ⅰ)直連鍵或(ⅱ)可被C6-C10芳基取代的C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基；和m為1。
同樣優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物和其鹽為下述化合物，其中R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為可被1-3個(gè)取代基取代的芳基，取代基選自鹵素、亞甲基二氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)

或

其中R7b為氫原子或可被鹵素取代的C6-C10芳基；R10a為氫原子或C7-C11芳烷基；Zb為直連鍵或(ⅰ)C1-C6亞烷基；(ⅱ)C2-C6亞烯基或(ⅲ)式-(CH2)p＇-M＇-(CH2)q＇-的基團(tuán)，其中p＇和q＇分別為0-5的整數(shù)，p＇+q＇為1-6的整數(shù)；M＇為O或NH，每一個(gè)該二價(jià)基團(tuán)可被C6-C10芳基取代；和m為1或2。
本發(fā)明優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括下述化合物和其鹽2-[(4-芐基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺；1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；2-[(4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺；1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶乙胺；2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(苯基乙基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺。
更優(yōu)選下述化合物和其鹽1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺。
優(yōu)選的式(Ⅰa)和其鹽為下述化合物，其中R1和R2分別為氫原子、C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；環(huán)Aa為可與苯環(huán)稠合的6元或7元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為(ⅰ)式＞C(R8a)-的基團(tuán)(其中，R8a代表氫原子或羥基)或(ⅱ)N；Q為(ⅰ)氫原子；(ⅱ)可被鹵素或C1-C6烷氧基取代的C6-C10芳基或6元含氮芳族基團(tuán)；或(ⅲ)式-Zc＇-Ar＇的基團(tuán)(其中Zc＇代表可被C6-C10芳基或氧取代并可包含氧原子的C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基；Ar＇代表C6-C10芳基)；和m為1。
優(yōu)選的式(Ⅰa)化合物包括下述化合物或其鹽(S)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；7-叔丁基-2,3-二氫-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-7-叔丁基-2,3-二氫-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-7-叔丁基-2,3-二氫-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺。
更優(yōu)選(S)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺和其鹽。
由于化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅰa)均包含立體異構(gòu)體，所以這些異構(gòu)體和其混合物均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或化合物(Ⅰa)的鹽通常為其可藥用鹽，如與無機(jī)堿形成的鹽，銨鹽；與有機(jī)堿形成的鹽，與無機(jī)酸形成的鹽，與有機(jī)酸形成的鹽，以及與堿性或酸性氨基酸形成的鹽。優(yōu)選的與無機(jī)堿形成的鹽為與堿金屬如鈉、鉀等形成的鹽，與堿土金屬如鈣、鎂等形成的鹽，鋁鹽等。優(yōu)選的與有機(jī)堿形成的鹽為與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺和N,N＇二芐基亞乙基二胺等形成的鹽。優(yōu)選的與無機(jī)酸形成的鹽為與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。優(yōu)選的與有機(jī)酸形成的鹽為與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。優(yōu)選的與堿性氨基酸形成的鹽為與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。優(yōu)選的與酸性氨基酸形成的鹽為與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
特別優(yōu)選的鹽是可藥用鹽。當(dāng)化合物(Ⅰ)或(Ⅰa)包含一種堿性官能團(tuán)時(shí)，優(yōu)選的鹽包含與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的相應(yīng)的鹽和與有機(jī)酸形成的鹽如與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的相應(yīng)的鹽。當(dāng)存在酸性官能團(tuán)時(shí)，優(yōu)選的鹽包括與堿金屬如鈉、鉀等形成的鹽，與堿土金屬如鈣、鎂等形成的鹽，鋁鹽等相應(yīng)的鹽。
以下描述本發(fā)明化合物(Ⅰ)的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可通過本領(lǐng)域公知的方法或類似的方法生產(chǎn)，或按照以下的反應(yīng)路線所示的方法生產(chǎn)?；衔?Ⅰa)可按照公知的方法生產(chǎn)(如在下述文獻(xiàn)中公開的方法EP-A-483772、JP-A-5-140142和JP-A-6-41123、USP5,552,552等)或類似的方法生產(chǎn)，或按照以下的反應(yīng)路線所示的方法生產(chǎn)。
在下述反應(yīng)路線中，各符號(hào)的定義與前述定義相同。在反應(yīng)路線中的化合物(Ⅱ)至化合物(ⅩⅩⅧ)包括它們的鹽，這些鹽的種類與化合物(Ⅰ)中所述的相同。
反應(yīng)路線1

化合物(Ⅱ)可由本領(lǐng)域公知的方法或與其類似的方法獲得，例如下述文獻(xiàn)所述的方法JP-A-62-87585、JP-A-5-140142、J.Am.Oil Chem.Soc.,51,200-203,1974等。
化合物(Ⅴ)可由本領(lǐng)域公知的方法或與其類似的方法獲得，例如JP-A-5-140142所述的方法。
化合物(Ⅶ)可商購，或者用本領(lǐng)域公知的方法或與其類似的方法獲得，例如下述文獻(xiàn)所述的方法Eur.J.Med.Chem.15,363-370,1980,JP-A-2-48726。
化合物(Ⅲ)(其中，L代表離去基團(tuán))可通過下述方法獲得將化合物(Ⅱ)的羧基直接還原，或者在酯化后還原，得到相應(yīng)的醇，再將這種醇進(jìn)行磺酸酯化或鹵化。
L所代表的“離去基團(tuán)”的實(shí)例包括鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、可被鹵代的C1-C5烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等)和芳基磺酰氧基(如可被取代的苯磺酰氧基，例如對甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基等)。
用于還原羧基的還原劑的實(shí)例包括金屬氫化物如氫化鋁、二異丁基氫化鋁等；金屬氫復(fù)合物如氫化鋰鋁、硼氫化鈉等；甲硼烷復(fù)合物如甲硼烷四氫呋喃復(fù)合物、甲硼烷二甲硫復(fù)合物等、烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基硼烷(thexylborane)、二-1,2-二甲基丙基硼烷(disiuniylborane)等和乙硼烷。以金屬氫化物為例，以1摩爾化合物(Ⅱ)計(jì)，還原劑的用量為約0.5-10摩爾，優(yōu)選約0.5-3.0摩爾；對金屬氫復(fù)合物而言，其用量為約0.5-10摩爾，優(yōu)選約0.5-5.0摩爾。每摩爾化合物(Ⅱ)，甲硼烷復(fù)合物、烷基甲硼烷或乙硼烷的用量為約1.0-10.0摩爾，優(yōu)選約1.0-5.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。對溶劑的種類并無特別限定，只要其不會(huì)干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸如甲酸、乙酸等，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為1-1000小時(shí)，優(yōu)選約1-50小時(shí)。反應(yīng)溫度通常0-120℃，優(yōu)選20-80℃。在反應(yīng)完成后，可直接使反應(yīng)混合物用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
在通過常規(guī)有機(jī)化學(xué)方法酯化化合物(Ⅱ)并將形成的酯還原的方法中所采用的還原劑的實(shí)例包括金屬氫化物如氫化鋁、二異丁基氫化鋁等；金屬氫復(fù)合物如氫化鋰鋁、硼氫化鈉等；甲硼烷復(fù)合物如甲硼烷四氫呋喃復(fù)合物、甲硼烷二甲硫復(fù)合物等、烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基甲硼烷、二-1,2-二甲基丙基甲硼烷等和乙硼烷，以及氫化反應(yīng)催化劑如雷內(nèi)鎳、雷內(nèi)鈷等。以金屬氫化物為例，以1摩爾化合物(Ⅱ)的酯計(jì)，還原劑的用量為約1.0-10摩爾，優(yōu)選約1.0-3.0摩爾；對金屬氫復(fù)合物而言，其用量為約1.0-10摩爾，優(yōu)選約1.0-3.0摩爾。對甲硼烷復(fù)合物、烷基甲硼烷或乙硼烷而言，相對于每摩爾化合物(Ⅱ)的酯，其用量為約1.0-5.0摩爾。氫化反應(yīng)中，以化合物(Ⅱ)的酯的重量計(jì)，氫化反應(yīng)催化劑的用量為約10-1000wt％，優(yōu)選約80-300wt％。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。對溶劑的種類并無特別限定，只要其不會(huì)干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，有機(jī)酸如甲酸、乙酸等，以及這些溶劑的混合物。根據(jù)所用催化劑的活性和用量，反應(yīng)時(shí)間通常為1-100小時(shí)，優(yōu)選約1-50小時(shí)。反應(yīng)溫度通常0-120℃，優(yōu)選20-80℃。當(dāng)采用氫化反應(yīng)催化劑時(shí)，氫壓通常設(shè)為1-100大氣壓。在反應(yīng)完成后，可直接將反應(yīng)混合物用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
對將所獲得的醇轉(zhuǎn)化成為磺酸酯，需采用一種磺化劑如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，如果需要的話，可選擇性地再采用一種堿。以1摩爾醇計(jì)，磺化劑的用量為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑存在下進(jìn)行。對溶劑的種類并無特別限定，只要其不會(huì)干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、已烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲基亞砜等，含氮芳族烴化合物如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，及這些溶劑的混合物。反應(yīng)溫度通常為約-20至150℃，優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-5小時(shí)。
鹵化劑的實(shí)例包括亞硫酰鹵如亞硫酰氯、亞硫酰溴等，磷酰鹵如磷酰氯、磷酰溴等，鹵化磷如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷等，草酰鹵如草酰氯等和碳酰氯。以1摩爾醇計(jì)，鹵化劑的用量為約1.0-30摩爾，優(yōu)選約1.0-10摩爾。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑存在下或無溶劑下進(jìn)行。溶劑的種類并不重要，但優(yōu)選使用芳香烴如苯、甲苯等，飽和烴如環(huán)己烷、己烷等，醚如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-12小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-5小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為約-10至200℃，優(yōu)選-10至120℃。所獲得的化合物(Ⅲ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)方法進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
化合物(Ⅳ)可通過硝化化合物(Ⅲ)生產(chǎn)?？墒褂玫南趸瘎┑膶?shí)例包括混酸、硝酸乙酰酯、發(fā)煙硝酸、四氟硼酸硝鎓(NO2+BF4-)和三氟甲磺酸硝鎓(NO2+CF3SO3-)。以1摩爾化合物(Ⅲ)計(jì)，硝化劑的用量為約1.0-50摩爾，優(yōu)選約1.0-10摩爾。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑存在下或無溶劑下進(jìn)行。溶劑的種類并不重要，但優(yōu)選使用有機(jī)酸如乙酸、酸酐如乙酸酐等，無機(jī)酸如硫酸、硝酸等，飽和烴如環(huán)己烷、己烷等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-12小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-5小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為約-10至200℃，優(yōu)選-10至120℃。所獲得的化合物(Ⅳ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)方法進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
化合物(Ⅵ)可通過將化合物(Ⅳ)還原并選擇性地使其進(jìn)行烷基化反應(yīng)和/或?；磻?yīng)而生產(chǎn)?？捎糜谠撨€原反應(yīng)的還原劑的實(shí)例包括金屬氫化物如氫化鋁、二異丁基氫化鋁等；金屬氫復(fù)合物如氫化鋰鋁、硼氫化鈉等；甲硼烷復(fù)合物如甲硼烷四氫呋喃復(fù)合物、甲硼烷二甲基硫復(fù)合物等、烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基甲硼烷、二-1,2-二甲基丙基甲硼烷等和乙硼烷，某些金屬如鋅、鋁、錫、鐵等，和堿金屬(如鈉、鋰等)/液氨(Birch還原)。除了這些還原劑外，各種催化劑如鈀-炭催化劑、氧化鉑、雷內(nèi)鎳、雷內(nèi)鈷等均可用作氫化反應(yīng)催化劑。以1摩爾化合物(Ⅳ)計(jì)，以金屬氫化物為例，還原劑的用量為約1.0-10摩爾，優(yōu)選約1.0-3.0摩爾；對金屬氫復(fù)合物而言，其用量為約1.0-10摩爾，優(yōu)選約1.0-3.0摩爾；對甲硼烷復(fù)合物、烷基甲硼烷或乙硼烷而言，其用量為每摩爾化合物(Ⅳ)約1.0-5.0摩爾。對金屬而言，其用量為約1.0-20當(dāng)量，優(yōu)選約1-5當(dāng)量。堿金屬的用量為約1-20當(dāng)量，優(yōu)選約1-5當(dāng)量。在氫化反應(yīng)中，以化合物(Ⅳ)的重量計(jì)，氫化反應(yīng)催化劑如鈀-炭、氧化鉑、雷內(nèi)鎳、雷內(nèi)鈷的用量為約5-1000wt％，優(yōu)選約10-300wt％。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并不重要，但其不應(yīng)干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，有機(jī)酸如甲酸、乙酸等，以及這些溶劑的混合物。當(dāng)使用雷內(nèi)鎳或雷內(nèi)鈷時(shí)，可加入胺如氨以抑制副反應(yīng)。根據(jù)所用催化劑的活性和用量，反應(yīng)時(shí)間通常為1-100小時(shí)，優(yōu)選約1-50小時(shí)。反應(yīng)溫度通常0-120℃，優(yōu)選20-80℃。當(dāng)采用氫化反應(yīng)催化劑時(shí)，氫壓通常設(shè)為1-100大氣壓。在反應(yīng)完成后，可直接將反應(yīng)混合物用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
必要時(shí)，將形成的胺進(jìn)行烷基化。
因此，化合物(Ⅵ)(其中，至少R1和R2之一代表氫原子)與相應(yīng)的烷基化試劑(如相應(yīng)的烷基鹵或相應(yīng)的烷基磺酸鹽等)反應(yīng)，該反應(yīng)過程中選擇性地存在堿。1摩爾化合物(Ⅵ)，烷基化劑的用量為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾?？杉尤氲膲A的實(shí)例包括無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨基化物如氨基鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅烷基氨化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。以1摩爾化合物(Ⅵ)計(jì)，堿的用量為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲基亞砜等，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選約1-24小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-20至200℃，優(yōu)選0-150℃。
必要時(shí)，將得到的胺?；?br> 因此，化合物(Ⅵ)(其中至少R1和R2之一代表氫原子)與一種酰化劑反應(yīng)，該反應(yīng)中選擇性地存在一種堿或一種酸。?；瘎┑膶?shí)例可為相應(yīng)的羧酸或其反應(yīng)性衍生物(如酰鹵、酸酐、酯等)。以1摩爾化合物(Ⅵ)計(jì)，?；瘎┑挠昧繛榧s1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下或無溶劑下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲基亞砜等，含氮芳族烴化合物如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及這些溶劑的混合物。所用的堿可任選地包括，例如三乙胺和吡啶。所用的酸可任選地包括甲磺酸，對甲苯磺酸和樟腦磺酸。反應(yīng)溫度通常為-20至150℃，優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選約10分鐘-5小時(shí)。所獲得的化合物(Ⅵ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
如果需要的話，上述烷基化反應(yīng)和?；磻?yīng)可一起進(jìn)行或重復(fù)進(jìn)行。
化合物(Ⅵ)也可用鹵化劑對化合物(Ⅴ)進(jìn)行處理而得到。該反應(yīng)可用堿、堿式鹽或自由基引發(fā)劑進(jìn)行，或必要時(shí)，在光照射下進(jìn)行。鹵化劑的實(shí)例包括鹵素如氟、氯、溴、碘等，酰亞胺如N-溴琥珀酰亞胺，鹵素加合物如芐基三甲基二氯碘化銨、芐基三甲基三溴化銨、四甲基溴化銨溴加合物、溴化吡啶鎓過溴化物、二噁烷二溴化物。以1摩爾化合物(Ⅴ)計(jì)，鹵化劑的用量為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下或無溶劑下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，醇如甲醇、乙醇、丙醇等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲基亞砜等，有機(jī)酸如乙酸、丙酸等，硝基烷烴如硝基甲烷等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及這些溶劑的混合物?？蛇x擇性加入的堿的實(shí)例包括無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等?？蛇x擇性加入的堿式鹽的實(shí)例包括乙酸鈉、乙酸鉀等。可選擇性使用的自由基引發(fā)劑的實(shí)例包括過氧化苯甲酰、偶氮雙異丁腈等。就光照射而言，可使用鹵燈。反應(yīng)溫度為約-50至150℃，優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-5小時(shí)。
化合物(Ⅵ)也可通過以下的過程制備用有機(jī)過酸使化合物(Ⅴ)成環(huán)，該過程中選擇性地存在一種堿，將形成的醇進(jìn)行磺酸酯化?？刹捎玫挠袡C(jī)過酸的實(shí)例包括間氯過苯甲酸和過乙酸。以1摩爾化合物(Ⅴ)計(jì)，有機(jī)過酸的用量為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用水，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲基亞砜等，有機(jī)酸如乙酸、丙酸等，含氮芳族烴化合物如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及這些溶劑的混合物?？蛇x擇性加入的堿的實(shí)例包括無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。反應(yīng)溫度為約-20至150℃，優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-5小時(shí)。下一步的磺酸酯化反應(yīng)可在與從化合物(Ⅱ)生產(chǎn)化合物(Ⅲ)的反應(yīng)中所述相同條件下進(jìn)行。因此，所獲得的化合物(Ⅵ)可直接以反應(yīng)混合物的形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
化合物(Ⅰ)可通過使化合物(Ⅵ)與化合物(Ⅶ)縮合而獲得。
化合物(Ⅵ)與化合物(Ⅶ)的縮合反應(yīng)可選擇性地在一種堿存在下進(jìn)行。這些堿的實(shí)例包括無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨基化物如氨基鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅烷基氨化鋰等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。以1摩爾化合物(Ⅵ)計(jì)，堿的用量為約1.0-30摩爾，優(yōu)選約1.0-10摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下或無溶劑下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用鹵代烴如二氯乙烷、氯仿等，脂族烴如己烷、環(huán)己烷等，芳族烴如甲苯、二甲苯等，醚如乙醚、二異丙醚等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，醇如甲醇、乙醇等，以及這些溶劑的混合物。溶劑的用量通常為0.2-50mL/g化合物(Ⅵ)，優(yōu)選2-20mL/g化合物(Ⅵ)。該反應(yīng)通常在-5至200℃，優(yōu)選5-180℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘-72小時(shí)，優(yōu)選約0.5-30小時(shí)。當(dāng)采用較高的反應(yīng)溫度時(shí)，反應(yīng)通常在高壓釜或類似容器中進(jìn)行。
反應(yīng)路線2

就化合物(Ⅸ)(其中L與前述定義相同；r代表1或2)而言，化合物(Ⅸ)(其中r=1)可通過使化合物(Ⅵ)(其中m=1)即化合物(Ⅷ)(其中r與前述定義相同)(其中r=1)與氰基化合物反應(yīng)得到。氰基化合物的實(shí)例包括氰化鈉、氰化鉀和其混合物。同樣，可以使用通過使氰化氫與堿金屬鹽反應(yīng)就地制備的氰基化合物，所述的堿金屬鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。以1摩爾化合物(Ⅷ)計(jì)，氰基化合物的用量約為0.8-10摩爾，優(yōu)選約1.0-5.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用的溶劑包括醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯等，亞砜如二甲基亞砜等，水，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)也可在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使用水與一種在水中不溶的或難溶的溶劑進(jìn)行，這些溶劑可從上述的溶劑中選擇?？刹捎玫南噢D(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括季銨鹽如四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨等和季鏻鹽。以1摩爾化合物(Ⅷ)計(jì)，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為約0.001-10摩爾，優(yōu)選約0.005-0.5摩爾。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-50小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-20小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為約0-200℃，優(yōu)選20-150℃。所獲得的化合物(Ⅸ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
就化合物(Ⅹ)(其中r與前述定義相同)而言，化合物(Ⅹ)(其中r=1)可通過使化合物(Ⅸ)(其中r=1)用酸或堿進(jìn)行水解反應(yīng)得到。酸水解過程可采有無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，它們可以單獨(dú)使用或與硫醇或硫化物一起使用，或采用有機(jī)酸，如三氟乙酸、對甲苯磺酸等。堿水解過程可采用金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，或采用有機(jī)堿如三乙胺、咪唑、甲脒等。以1摩爾化合物(Ⅸ)計(jì)，酸或堿的用量約為0.1-20摩爾，優(yōu)選約0.5-12摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下或無溶劑下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用的溶劑的實(shí)例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯等，亞砜如二甲基亞砜等，水，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-50小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-40小時(shí)。反應(yīng)溫度為約0-200℃，優(yōu)選20-150℃。所獲得的化合物(Ⅸ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
以與上述從化合物(Ⅱ)生產(chǎn)化合物(Ⅲ)的方法相同的方式，可由化合物(Ⅹ)(其中r=1)生產(chǎn)化合物(Ⅷ)(其中r=2)。
以與上述從化合物(Ⅷ)(r=2)生產(chǎn)化合物(Ⅸ)(r=1)的方法相同的方式，可由化合物(Ⅷ)(r=1)生產(chǎn)化合物(Ⅸ)(其中r=2)。
以與上述從化合物(Ⅸ)(r=1)生產(chǎn)化合物(Ⅹ)(r=1)的方法相同的方式，可由化合物(Ⅸ)(r=2)生產(chǎn)化合物(Ⅹ)(其中r=2)。
可通過使化合物(Ⅶ)與化合物(Ⅹ)、化合物(Ⅹ)的反應(yīng)性衍生物或化合物(Ⅹ)的鹽進(jìn)行縮合生產(chǎn)化合物(Ⅺ)(其中，r與前述定義相同)?；衔?Ⅹ)的反應(yīng)性衍生物包括相應(yīng)的酰鹵(如酰氯、酰溴等)、酰胺(如與吡唑、咪唑、苯并三唑相應(yīng)的酰胺等)、混酸酸酐(如與單C1-C4烷基碳酸形成的混酸酸酐，所述酸如單甲基碳酸、單乙基碳酸、單異丙基碳酸、單叔丁基碳酸等；與單C7-C10芳烷基碳酸形成的混酸酸酐，所述酸如單芐基碳酸、單-(對硝基芐基)碳酸等；與C1-C6脂族羧酸形成的混酸酸酐，所述酸如乙酸、氰基乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酰乙酸等；與C7-C11芳族羧酸形成的混酸酸酐，所述酸如苯甲酸、對甲苯酸、對氯苯甲酸等；與有機(jī)磺酸形成的混酸酸酐，所述酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等；以及與單烯丙基碳酸形成的混酸酸酐等)、?；B氮、活性酯(如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、與N-羥基琥珀酰胺形成的酯、與N-羥基鄰苯二甲酰胺形成的酯、與1-羥基苯并三唑形成的酯、與6-氯-1-羥基苯并三唑形成的酯、與1-羥基-1H-2-吡啶酮形成的酯等)、和活性硫酯(如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)。
另一種方法是在適宜的縮合劑存在下，使如上的化合物(Ⅹ)的反應(yīng)性衍生物、化合物(Ⅹ)或其鹽直接與化合物(Ⅶ)反應(yīng)?？刹捎玫目s合劑的實(shí)例包括N,N＇-二取代的碳化二亞胺，如N,N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(WSC)鹽酸鹽等，唑化物(azolide)(如N,N＇-羰基二咪唑等)，脫水劑如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔等，以及2-鹵代吡啶鎓鹽如碘化2-氯甲基鎓、碘化2-氟-1-甲基吡啶鎓等。以1摩爾化合物(Ⅹ)、化合物(Ⅹ)的反應(yīng)性衍生物或化合物(Ⅹ)的鹽計(jì)，化合物(Ⅶ)的用量通常為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用的溶劑的實(shí)例包括醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲基亞砜等，水，以及這些溶劑的混合物。當(dāng)酰鹵、混酸酸酐或活性酯被用作化合物(Ⅹ)的反應(yīng)性衍生物時(shí)，反應(yīng)可在酸接受劑存在下進(jìn)行，以除去從反應(yīng)體系中釋放出的酸?？梢杂糜诖颂幍乃峤邮軇┌o機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。雖然與試劑及所用溶劑的種類有關(guān)，但反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-24小時(shí)。反應(yīng)溫度為約0-100℃，優(yōu)選0-70℃。
所獲得的化合物(Ⅺ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
化合物(Ⅰ)也可以通過還原化合物(Ⅺ)進(jìn)行制備?？捎糜谠撨€原反應(yīng)的還原劑的實(shí)例包括金屬氫化物如氫化鋁、二異丁基氫化鋁等；金屬氫復(fù)合物如氫化鋰鋁、硼氫化鈉等；甲硼烷復(fù)合物如甲硼烷四氫呋喃復(fù)合物、甲硼烷二甲基硫復(fù)合物等、烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基甲硼烷、二-1,2-二甲基丙基甲硼烷等和乙硼烷。以1摩爾化合物(Ⅺ)計(jì)，對金屬氫化物而言，還原劑的用量為約1.0-10摩爾，優(yōu)選約1.0-3.0摩爾；對金屬氫復(fù)合物而言，其用量為約1.0-10摩爾，優(yōu)選約1.0-5.0摩爾；對甲硼烷復(fù)合物、烷基甲硼烷或乙硼烷而言，其用量為約1.0-10摩爾，優(yōu)選1.0-7.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并不重要，但其不應(yīng)干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用的溶劑是醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為約15分鐘-100小時(shí)，優(yōu)選約20分鐘-50小時(shí)。反應(yīng)溫度通常0-120℃，優(yōu)選10-80℃。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物可直接用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，反應(yīng)體系中得到的化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
可通過從化合物(Ⅰ)(其中Y=N)中除去式-Za-Zb-Ar基團(tuán)(其中各符號(hào)與前述定義相同)而制備化合物(Ⅻ)。該脫保護(hù)反應(yīng)可通過用一種適宜的試劑處理化合物(Ⅰ)而完成，或通過還原反應(yīng)完成，所述試劑如酸、堿、紫外光、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨甲酸鈉、四丁基氟化銨和乙酸鈀。這些反應(yīng)可按照本領(lǐng)域公知的過程進(jìn)行，例如在下述文獻(xiàn)中所述的方法“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，第二版，John Wiley&Sons,Inc.,1991。所獲得的化合物(Ⅻ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
化合物(Ⅰ)(其中Y=N)可從化合物(Ⅻ)(其中Y=N)生產(chǎn)，即將化合物(Ⅻ)進(jìn)行下述反應(yīng)(ⅰ)烷基化反應(yīng)，(ⅱ)?；磻?yīng)或(ⅲ)?；磻?yīng)，再將形成的酰胺還原。
烷基化反應(yīng)可采用與前述由化合物(Ⅵ)生產(chǎn)化合物(Ⅰ)相同的方式進(jìn)行。
酰化反應(yīng)可采用與前述由化合物(Ⅹ)生產(chǎn)化合物(Ⅺ)相同的方式進(jìn)行。
將經(jīng)?；磻?yīng)得到的酰胺進(jìn)行還原的步驟可采用與前述由化合物(Ⅺ)生產(chǎn)化合物(Ⅰ)相同的方式進(jìn)行。
反應(yīng)路線3

可通過使化合物(Ⅵ)和化合物(ⅩⅢ)(其中n與前述定義相同)縮合來生產(chǎn)化合物(ⅩⅣ)(其中n代表1-4的整數(shù))，該縮合過程與上述化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的縮合過程類似。
化合物(ⅩⅢ)可商購，或采用本領(lǐng)域公知的方法獲得，例如，J.Med.Chem.,34,1073,1991所述的方法。
使化合物(ⅩⅣ)進(jìn)行本領(lǐng)域公知的氧化反應(yīng)可生產(chǎn)化合物(ⅩⅤ)(其中，n與前述定義相同)。可用于該反應(yīng)的氧化劑包括鉻酸化合物如鉻酸酸酐、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀等，高碘酸化合物如伯高碘酸、偏高碘酸、偏高碘酸鈉等，金屬氧化物如二氧化錳、氧化銀、氧化鉛等，亞砜如二甲亞砜與一種脫水劑如草酰氯或N,N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺的組合物。以1摩爾化合物(ⅩⅣ)計(jì)，氧化劑的用量為約1-30摩爾，優(yōu)選約1-10摩爾。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用的溶劑的實(shí)例包括醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，酮如丙酮、甲基乙基酮等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲基亞砜等，水，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選5分鐘-16小時(shí)。反應(yīng)溫度通常-90至200℃，優(yōu)選-80至150℃。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物可直接用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，反應(yīng)體系中得到的化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
化合物(Ⅰ)也可通過化合物(ⅩⅤ)與化合物(ⅩⅥ)(其中，R11代表氫原子或可被取代的烴基；Zd代表可被取代的二價(jià)脂族烴基，其可包含氧、氮或硫)進(jìn)行還原縮合反應(yīng)生產(chǎn)。
R11的“可被取代的烴基”與前述R10的“可被取代的烴基”相似。
Zd的“可被取代并可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基”與Zb的“可被取代并可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基”相似。當(dāng)上述“可被取代的二價(jià)脂族烴基”包含氧或硫時(shí)，雜原子存在于兩個(gè)碳原子之間。
化合物(ⅩⅥ)可商購，或采用本領(lǐng)域公知的方法制備。
以1摩爾化合物(ⅩⅤ)計(jì)，化合物(ⅩⅥ)的用量為約0.5-2摩爾，優(yōu)選0.8-1.5摩爾?？墒褂玫倪€原劑的實(shí)例包括金屬氫化物如氫化鋁、二異丁基氫化鋁等；金屬氫復(fù)合物如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等；甲硼烷復(fù)合物如甲硼烷四氫呋喃復(fù)合物、甲硼烷二甲基硫復(fù)合物等；烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基甲硼烷、二-1,2-二甲基丙基甲硼烷等和乙硼烷。在還原反應(yīng)過程中，可選擇性地采用一種酸(如氯化氫、鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等)。以1摩爾化合物(ⅩⅤ)計(jì)，對金屬氫化物而言，還原劑的用量為約0.3-10摩爾，優(yōu)選約0.3-3.0摩爾；對金屬氫復(fù)合物而言，其用量為約0.3-10摩爾，優(yōu)選約0.5-5.0摩爾；對甲硼烷復(fù)合物、烷基甲硼烷或乙硼烷而言，其用量為約1.0-10.0摩爾，優(yōu)選1.0-3.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用的溶劑為醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，水，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為約10分鐘-10小時(shí)，優(yōu)選約10分鐘-2小時(shí)。反應(yīng)溫度通常-20至120℃，優(yōu)選-10至80℃。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物可直接用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
也可通過使化合物(ⅩⅤ)與化合物(ⅩⅥ)進(jìn)行還原縮合反應(yīng)生產(chǎn)化合物(Ⅰ)，反應(yīng)過程中采用氫和氫化反應(yīng)催化劑如氧化鉑、鈀-炭、雷內(nèi)鎳、雷內(nèi)鈷等。以化合物(ⅩⅤ)計(jì)，氫化反應(yīng)催化劑的用量為約0.1-1000wt％，優(yōu)選約1-300wt％。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用的溶劑為醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，有機(jī)酸如甲酸、乙酸等，以及這些溶劑的混合物。雖然與所用催化劑的活性和用量有關(guān)，但反應(yīng)時(shí)間通常為約10分鐘-100小時(shí)，優(yōu)選約10分鐘-10小時(shí)。反應(yīng)溫度通常0-120℃，優(yōu)選20-80℃。當(dāng)采用氫化反應(yīng)催化劑時(shí)，氫壓通常為1-100大氣壓。反應(yīng)完成后，所得反應(yīng)混合物可直接用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，反應(yīng)混合物中產(chǎn)生的目的化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
反應(yīng)路線4

可通過使化合物(Ⅵ)與化合物(ⅩⅦ)(其中各符號(hào)與前述定義相同)進(jìn)行縮合反應(yīng)生產(chǎn)化合物(ⅩⅧ)(其中R12代表氫原子或烴基；n與前述定義相同)，所述縮合反應(yīng)與用于由化合物(Ⅵ)生產(chǎn)化合物(Ⅰ)的方法類似。
R12的“烴基”可與R10的“可被取代的烴基”的“烴基”相似。
化合物(ⅩⅦ)可商購，或通過本領(lǐng)域公知的方法獲得，例如采用J.Am.Chem.Soc.,75,6249,1953所述的方法。
可通過使化合物(ⅩⅧ)進(jìn)行酸水解或堿水解而生產(chǎn)化合物(ⅩⅨ)(其中n與前述定義相同)。酸水解過程可使用下述試劑進(jìn)行，例如無機(jī)酸如鹽酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸與硫醇或硫化物的組合物，或者有機(jī)酸如三氟乙酸、對甲苯磺酸等。堿水解可使用下述試劑進(jìn)行，例如金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，或有機(jī)堿如三乙胺、咪唑、甲脒等。以1摩爾化合物(ⅩⅧ)計(jì)，酸或堿的用量為約0.5-20摩爾，優(yōu)選0.5-10摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下或無溶劑下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用的溶劑為醇如甲醇、乙醇、丙醇等，芳烴如苯、甲苯等，飽和烴如環(huán)己烷、己烷等，有機(jī)酸如甲酸、乙酸等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，酮如丙酮、甲基乙基酮等，亞砜如二甲基亞砜等，水，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為約10分鐘-60小時(shí)，優(yōu)選約10分鐘-12小時(shí)。反應(yīng)溫度通常-10至200℃，優(yōu)選0-120℃。所獲得的化合物(ⅩⅨ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
以與前述由化合物(Ⅹ)生產(chǎn)化合物(Ⅺ)相同的方式，使化合物(ⅩⅥ)與化合物(ⅩⅨ)、化合物(ⅩⅨ)的反應(yīng)性衍生物或其鹽進(jìn)行縮合，可生產(chǎn)化合物(ⅩⅩ)(其中n和Zd與前述定義相同)。
以與前述由化合物(Ⅺ)生產(chǎn)化合物(Ⅰ)相同的方法，將化合物(ⅩⅩ)還原，可生產(chǎn)化合物(Ⅰ)。
反應(yīng)路線5

按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)，例如JP-A-5-140142中所述方法或類似的方法可生產(chǎn)化合物(ⅩⅪ)(其中M代表金屬，R13代表可被取代的烴基或甲硅烷基)。
M所示的“金屬”例如為堿金屬如鋰、鈉等，堿土金屬如鎂等，銅，鋅，硼，鋁，銫和鈦。
R13的“可被取代的烴基”包括如前述R10的“可被取代的烴基”。
R13的“甲硅烷基”的實(shí)例包括三C1-C6烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)。
化合物(ⅩⅫ)(其中各符號(hào)與前述定義相同)可按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)生產(chǎn)，例如下述文獻(xiàn)中所述的方法或類似的方法Journal of The AmericanChemical Society,109,5765-5780,1987。
化合物(ⅩⅩⅤ)可按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)生產(chǎn)，例如JP-A-5-140142及其它文獻(xiàn)所述的方法或類似的方法。
在化合物(ⅩⅩⅢ)(其中各符號(hào)如前述定義)中，化合物(其中m=1和X=亞甲基)可通過使化合物(ⅩⅪ)與化合物(ⅩⅫ)(其中m=1和X=亞甲基)縮合而生產(chǎn)。以1摩爾化合物(ⅩⅫ)計(jì)，化合物(ⅩⅪ)的用量為約0.8-10摩爾，優(yōu)選約1.0-5.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑(即難于反應(yīng)的溶劑，以下同)存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制。但優(yōu)選使用的溶劑為醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為約10分鐘-100小時(shí)，優(yōu)選約10分鐘-10小時(shí)。反應(yīng)溫度通常-100至30℃，優(yōu)選-80至20℃。該反應(yīng)選擇性地在一種添加劑存在下進(jìn)行。所述添加劑包括三氟化硼復(fù)合物如三氟化硼-乙醚、三氟化硼-二甲基硫化物等，以及銅鹽如碘化銅(Ⅰ)。以1摩爾化合物(ⅩⅫ)計(jì)，添加劑的用量為約0.1-3.0摩爾，優(yōu)選約0.5-1.5摩爾。所獲得的反應(yīng)混合物可直接用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
化合物(ⅩⅩⅣ)(其中各符號(hào)與前述定義相同)中，借助于一種堿，使化合物(ⅩⅩⅢ)(其中m=1,X=亞甲基)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)可生產(chǎn)該化合物(其中m=1，X=亞甲基)?？刹捎玫膲A的實(shí)例包括無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鈉等，堿式鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物如氨化鈉、二異丙基氨化鋰、六甲基二硅烷基氨化鋰等，金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。以1摩爾化合物(ⅩⅩⅢ)計(jì)，堿的用量為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制。優(yōu)選使用的溶劑為醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲亞砜等，水以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘-3小時(shí)，優(yōu)選約5分鐘-2小時(shí)。反應(yīng)溫度通常-20至200℃，優(yōu)選-10至120℃。
在化合物(Ⅲ)(其中各符號(hào)與前述定義相同)中，也可使用酸或堿作為催化劑使化合物(ⅩⅩⅣ)(其中m=1和X=亞甲基)進(jìn)行R13的脫保護(hù)反應(yīng)，再進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而生產(chǎn)該化合物(其中，m=1和X=亞甲基)?？捎糜诖四康牡拇呋瘎┌o機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸，有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸等，三氟化硼-乙醚，路易斯酸如氯化鋅、氯化錫等，磺酸如對甲苯磺酸、甲磺酸等，無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，堿式鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物如氨化鈉、二異丙基氨化鋰、六甲基二硅烷基氨化鋰等，金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。以1摩爾化合物(ⅩⅩⅣ)計(jì)，酸或堿的用量為約0.1-30摩爾，優(yōu)選約0.5-10摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制。優(yōu)選使用的溶劑為醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，酮如丙酮、甲基乙基酮等，水，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘-100小時(shí)，優(yōu)選約5分鐘-3小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-20至120℃，優(yōu)選0-80℃。在下一步反應(yīng)中，所獲得的反應(yīng)混合物可直接使用，或者以其部分純化的形式使用，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
在化合物(Ⅲ)(其中，各符號(hào)與前述定義相同)中，化合物(Ⅲ)(其中，m=1,X=亞甲基)也可以按照與由化合物(Ⅴ)生產(chǎn)化合物(Ⅵ)相同的方式，由化合物(ⅩⅩⅤ)(其中，X=亞甲基)生產(chǎn)。
按照與由化合物(Ⅵ)生產(chǎn)化合物(Ⅰ)相同的方式，可通過使化合物(Ⅲ)與化合物(Ⅶ)進(jìn)行縮合，生產(chǎn)化合物(ⅩⅩⅥ)。
按照與由化合物(Ⅲ)生產(chǎn)化合物(Ⅳ)的方法相同的方式對化合物(ⅩⅩⅥ)進(jìn)行硝化，再按照與由化合物(Ⅳ)生產(chǎn)化合物(Ⅵ)方法中相同的方式將硝基還原、可制備化合物(Ⅰ)。進(jìn)而，化合物(Ⅵ)可選擇性進(jìn)行的烷基化和?；磻?yīng)可組合在一起進(jìn)行或重復(fù)進(jìn)行。在下一步反應(yīng)中，所獲得的反應(yīng)混合物可直接使用，或者以其部分純化的形式使用，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
用重氮鹽使化合物(ⅩⅩⅥ)進(jìn)行重氮偶合反應(yīng)，再將形成的偶氮化合物還原可生產(chǎn)化合物(Ⅰ)。可使用的重氮鹽包括芳基重氮鹽如氯化苯基重氮鹽、氯化4-硝基苯基重氮鹽、氯化2,4-二硝基苯基重氮鹽、氯化4-磺基苯基重氮鹽等。重氮鹽可按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)制備，例如，JP-A-5-140142或其它文獻(xiàn)所述的方法或類似的方法。以1摩爾化合物(ⅩⅩⅥ)計(jì)，重氮化合物的用量為約0.8-3摩爾。該重氮偶合反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用的溶劑為醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，酮如丙酮、甲基乙基酮等，有機(jī)酸如乙酸、丙酸等，水，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-100小時(shí)，優(yōu)選20分鐘-30小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-20至80℃，優(yōu)選0-50℃。在下一步反應(yīng)中，所獲得的反應(yīng)混合物可直接使用，或者以其部分純化的形式使用，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。接下來，在與由化合物(Ⅳ)生產(chǎn)化合物(Ⅵ)的條件相同的條件下，將該偶氮化合物還原，任選對化合物(Ⅵ)進(jìn)行的烷基化反應(yīng)，也可以任意地組合在一起或重復(fù)地使化合物(Ⅰ)進(jìn)行。由此所得的反應(yīng)混合物可直接或以部分純化的形式用于下一步反應(yīng)中，但產(chǎn)品化合物可以很容易地用公知方法從反應(yīng)混合物中離析出來，并進(jìn)一步用分離步驟如重結(jié)晶、蒸餾、色譜法等純化。
進(jìn)而，通過使用化合物(ⅩⅫ)的旋光化合物作為起始原料，易于合成化合物(Ⅰ)的旋光化合物。
反應(yīng)路線6

化合物(ⅩⅩⅦ)可通過本領(lǐng)域公知的方法獲得，例如JP-A-5-140142所述的方法或類似的方法。
化合物(ⅩⅩⅧ)(其中，L與前述定義相同；m代表1)也可通過用鹵化劑處理化合物(Ⅴ)而得到。該反應(yīng)可用堿、堿式鹽或自由基引發(fā)劑進(jìn)行，或必要時(shí)，在光照射下進(jìn)行。鹵化劑的實(shí)例包括鹵素如氯、溴、碘等，酰亞胺如N-溴琥珀酰亞胺，鹵素加合物如芐基三甲基二氯碘化銨、芐基三甲基三溴化銨、四甲基溴化銨溴加合物、溴化吡啶鎓過溴化物、二噁烷二溴化物。以1摩爾化合物(Ⅴ)計(jì)，鹵化劑的用量為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下或無溶劑下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，醇如甲醇、乙醇、丙醇等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲基亞砜等，有機(jī)酸如乙酸、丙酸等，硝基烷烴如硝基甲烷等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及這些溶劑的混合物。可選擇性加入的堿的實(shí)例包括無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等?？蛇x擇性加入的堿式鹽的實(shí)例包括乙酸鈉、乙酸鉀等?？蛇x擇性使用的自由基引發(fā)劑的實(shí)例包括過氧化苯甲酰、偶氮雙異丁腈等。就光照射而言，可使用鹵燈。反應(yīng)溫度為約-50至150℃，優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-5小時(shí)。
化合物(ⅩⅩⅧ)也可通過下述方法制備，該方法包括用有機(jī)過酸使化合物(ⅩⅩⅦ)成環(huán)，該過程中選擇性地可存在一種堿，將形成的醇進(jìn)行磺酸酯化?？刹捎玫挠袡C(jī)過酸的實(shí)例包括間氯過苯甲酸和過乙酸。以1摩爾化合物(ⅩⅩⅦ)計(jì)，有機(jī)過酸的用量為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制，只要其不干擾反應(yīng)的進(jìn)行。優(yōu)選使用水，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亞砜如二甲基亞砜等，有機(jī)酸如乙酸、丙酸等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及這些溶劑的混合物?？蛇x擇性加入的堿的實(shí)例包括無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。反應(yīng)溫度為約-20至150℃，優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-5小時(shí)。下一步的磺酸酯化反應(yīng)可在與從化合物(Ⅱ)生產(chǎn)化合物(Ⅲ)的反應(yīng)中所述相同條件下進(jìn)行。因此，所獲得的化合物(ⅩⅩⅦ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
在質(zhì)子酸或路易斯酸存在下，使化合物(ⅩⅩⅧ)進(jìn)行烷基化反應(yīng)可得到化合物(Ⅵ)。烷基化劑的實(shí)例包括醇如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等，鹵代烴如異丙基氯、叔丁基氯等，烯烴如異丁烯等，酯如乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、硫酸二異丙酯、對甲苯磺酸異丙酯、亞磷酸異丙酯等，醚如叔丁基甲基醚等。以1摩爾化合物(ⅩⅩⅧ)計(jì)，烷基化劑的用量為約1.0-30摩爾，優(yōu)選約1.0-15摩爾?？刹捎玫馁|(zhì)子酸的實(shí)例包括例如濃硫酸、三氟乙酸等?？刹捎玫穆芬姿顾岬膶?shí)例包括例如氯化鋁、溴化鋁、氯化鐵(Ⅲ)、氯化錫(Ⅳ)、氯化鈦、氯化鋅等。質(zhì)子酸和路易斯酸可單獨(dú)作用或組合使用。以1摩爾化合物(ⅩⅩⅧ)計(jì)，質(zhì)子酸的用量為約1.0-200摩爾，優(yōu)選約1.0-100摩爾。以1摩爾化合物(ⅩⅩⅧ)計(jì)，路易斯酸的用量為約1.0-5.0摩爾，優(yōu)選約1.0-2.0摩爾。該反應(yīng)有利地是在惰性溶劑存在下進(jìn)行。溶劑的種類并無特別限制。優(yōu)選使用的溶劑為烴如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、己烷等，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，硝基烷烴如硝基甲烷等，以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)溫度通常為-20至200℃，優(yōu)選0-150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-5小時(shí)。所獲得的化合物(Ⅵ)可直接以反應(yīng)混合物形式用于下一步反應(yīng)，或者將其部分純化后再用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物化合物易于采用公知的方法進(jìn)行分離，并通過常規(guī)過程進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
對于上述反應(yīng)，當(dāng)原料化合物具有氨基、羧基和/或羥基作為取代基時(shí)，可向化合物中的這些官能團(tuán)上引入肽化學(xué)中普遍使用的保護(hù)基，在需要時(shí)除去保護(hù)基以得到目的化合物。
用于氨基官能團(tuán)的保護(hù)基的實(shí)例包括甲?；虲1-C6烷基羰基(如乙?；?、丙酰基等)、苯基羰基、C1-C6烷氧基-羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧羰基、C7-C10芳烷基氧基羰基(如芐氧羰基等)、三苯甲游基、和鄰苯二甲?；鲜雒恳粋€(gè)基團(tuán)均可被取代。取代基的實(shí)例可以是鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、C1-C6烷基羰基(如乙酰基、丙?；?、戊?；?、硝基等。取代基的數(shù)目可為1-3。
用于羰基官能團(tuán)的保護(hù)基的實(shí)例包括C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲游基和甲硅烷基，上述每一個(gè)基團(tuán)均可被取代。取代基的實(shí)例可以是鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、甲?；?、C1-C6烷基羰基(如乙?；⒈；?、丁?；?、硝基、C1-C6烷基(如甲基、乙基、叔丁基等)和C6-C10芳基(如苯基、萘基等)等。取代基的數(shù)目可為1-3。
用于羥基官能團(tuán)的保護(hù)基的實(shí)例包括C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、C7-C11芳烷基(如芐基等)、甲?；?、C1-C6烷基羰基(如乙?；?、丙酰基等)、苯氧羰基、C7-C11芳烷基氧基羰基(如芐氧羰基等)、四氫吡喃基、四氫呋喃基和甲硅烷基，上述每一個(gè)基團(tuán)均可被取代。取代基的實(shí)例可以是鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、C1-C6烷基(如甲基、乙基、叔丁基等)、C7-C11芳烷基(如芐基等)、C6-C10芳基(如苯基、萘基等)、硝基等。取代基的數(shù)目可為1-4。
保護(hù)基可以按照本領(lǐng)域公知的方法或類似的方法除去。例如，可提及的是用酸、堿、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀等處理，或還可還原除去。
在任何情況下，如需要，可將任何已知的脫保護(hù)反應(yīng)、?；磻?yīng)、烷基化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、碳鏈增長反應(yīng)和取代基交換反應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，以合成化合物(Ⅰ)。這些反應(yīng)可通過例如ShinJikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)新叢書)14和15,1977(Maruzen PublishingCo.)等中描述的方法進(jìn)行。
當(dāng)本發(fā)明的目標(biāo)化合物是以游離的形式得到時(shí)，可用常規(guī)方式將其轉(zhuǎn)變成鹽。當(dāng)本發(fā)明的目標(biāo)化合物是以鹽的形式得到時(shí)，可將其轉(zhuǎn)變成游離化合物或另一種不同類型的鹽。所得到的化合物(Ⅰ)可以通過已知的方法，例如再分配、濃縮、溶劑萃取、分餾、蒸餾、重結(jié)晶和色譜法進(jìn)行分離和純化。
如果化合物(Ⅰ)以構(gòu)型異構(gòu)體(位置異構(gòu)體)、非對映構(gòu)象異構(gòu)體存在，可通過上述的分離和純化技術(shù)將各異構(gòu)體分離。如果化合物(Ⅰ)是外消旋化合物，可通過任何常規(guī)的光學(xué)拆分方法將其拆分成(S)和(R)形式?；衔?Ⅰ)可以是水合物或無水化合物。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅰa)對鈉通道、特別是對于位點(diǎn)2具有高度的親和性，毒性低并且副作用少，因此可以作為安全的藥物。
化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)可以作為哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人等)的鈉通道調(diào)節(jié)劑，并可用作各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙的預(yù)防和/或治療劑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙，例如為中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷(例如腦創(chuàng)傷、骨髓損傷、急性頸部扭傷等)、癲癇、神經(jīng)變性疾病(例如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏癥、糖尿病性神經(jīng)病等)、血管性癡呆(例如多梗塞性癡呆、賓斯萬格氏癡呆等)、躁狂抑郁性精神病、抑郁、精神分裂癥、慢性疼痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛和大腦水腫等。此外，化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)還具有很強(qiáng)的抗氧劑和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)活性，因此可用作上述疾病和局部缺血性心血管疾病(例如心肌梗塞、心絞痛等)和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的預(yù)防和治療劑。其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、神經(jīng)變性疾病或腦水腫的預(yù)防和/或治療劑。
每種化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)僅有很輕微的毒性，從而可以單獨(dú)地或以藥物組合物的形式通過口服或其它途徑(例如局部、直腸、靜脈內(nèi)等)安全地給藥，所述藥物組合物是通過將所述化合物與可藥用載體一起根據(jù)公認(rèn)的藥學(xué)實(shí)踐配制成片劑(包括糖衣丸和薄膜包衣的片劑)、散劑、顆粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、溶液劑、注射液、栓劑、控釋劑型而制得的。本發(fā)明的藥物組合物中，化合物(Ⅰ)或(Ⅰa)的比例可以是約0.01％至約100％(重量)。劑量取決于患者或接受者的特點(diǎn)、給藥途徑、所治療的疾病以及其它因素?？偠灾?，當(dāng)以可注射的劑型向成人患者給藥以治療腦創(chuàng)傷時(shí)，活性成分[化合物(Ⅰ)或化合物(Ⅰa)]的推薦劑量為每天約0.05-30mg/kg體重，優(yōu)選約0.1-20mg/kg體重，更優(yōu)選約0.1-5mg/kg體重，仍更優(yōu)選約0.1-2mg/kg體重，可一次給藥或分成數(shù)次給藥?？蓪⒒衔?Ⅰ)或(Ⅰa)與其它活性成分(例如抗血栓形成藥如阿戈托班等，溶解血栓的藥物如尿激酶、組織纖溶酶原激活物等，血小板凝集抑制劑如奧扎格雷等，抗凝劑如肝素等，組胺受體拮抗劑如西咪替丁、法莫替丁等，抗帕金森氏病的藥物如多巴胺、左旋多巴等，乙內(nèi)酰脲系列的抗驚厥劑如苯妥英、甲妥英、乙苯妥英等，巴比妥系列的抗驚厥劑或鎮(zhèn)痛劑如苯巴比妥、甲苯比妥、美沙比妥等，鈣通道阻斷劑如地爾硫等，亞胺硫霉素-西拉司丁鈉，甘油等)聯(lián)用。因此，可將上述的任何活性成分與化合物(Ⅰ)或(Ⅰa)聯(lián)合，以常規(guī)方式配制成藥物組合物(例如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、溶液劑、注射液、栓劑、控釋劑型等)。
可用于生產(chǎn)本發(fā)明藥物組合物的可藥用載體包括藥物實(shí)踐中常用的各種有機(jī)或無機(jī)載體，例如用于固體制劑的賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑，或用于液體制劑的溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、局部麻醉劑或鎮(zhèn)靜劑。如需要，還可摻入常用添加劑如防腐劑、抗氧劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑等。
賦形劑包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、蒸餾纖維素、輕質(zhì)二氧化硅等。
潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態(tài)二氧化硅等。
粘合劑包括，例如蒸餾纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甘蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基淀粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
增溶劑包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑包括各種表面活性劑，例如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、潔爾滅、氯化芐乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等，以及親水性大分子物質(zhì)如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
等滲劑包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩沖劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
局部麻醉劑包括芐醇等。
防腐劑包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧劑包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下參考實(shí)施例、實(shí)施例、配方實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例是用來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的，并不用來限定本發(fā)明的范圍。
在以下參考實(shí)施例和操作實(shí)施例中，術(shù)語“室溫”通常指約10℃-35℃。若無其它說明，符號(hào)％表示重量百分比；但所有的收率指均是摩爾/摩爾％。
所用的堿性硅膠為由Fuji Silysia Chemical Ltd.生產(chǎn)的NH-DM1020。
文中所用的其它縮寫具有如下含義s單峰d二重峰t三重峰q四重峰m多重峰dd雙二重峰dt雙三重峰br寬峰J偶合常數(shù)Hz赫茲
CDCl3氘代氯仿DMSO-d6氘代二甲亞砜CD3OD氘代甲醇1H-NMR質(zhì)子核磁共振實(shí)施例參考實(shí)施例12,3-二氫-2-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽在高壓釜中，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.5g)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(2.0g)和三乙胺(1.6g)的混合物在氬氣氛下于180℃攪拌15小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)/水處理并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂(MgSO4)干燥并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷=9∶1)并用4N氯化氫的乙醇溶液處理得到三鹽酸鹽。將該產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到0.53g標(biāo)題化合物。收率20％。
m.p.194-196℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.62(3H,s),2.08(3H,s),2.25(6H,s),3.05(1H,d,J=16.2Hz),3.34-3.63(11H,m),3.71(3H,s),6.88(2H,d,J=9.0Hz),7.05(2H,d,J=9.0Hz),9.92(2H,brs).
參考實(shí)施例22-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺二鹽酸鹽將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)、1-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(1.4g)和碳酸鉀(2.1g)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的懸浮液在氮?dú)夥障掠?45℃攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1至2∶1)。將得到的2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺溶于甲醇并加入化學(xué)計(jì)量過量的10％氯化氫的甲醇溶液。將該混合物減壓濃縮并用乙醇/乙醚重結(jié)晶得到1.0g標(biāo)題化合物。收率44％。
m.p.167-171℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.61(3H,s),2.07(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),3.06(1H,d,J=16.6Hz),3.1-3.9(11H,m),7.0-7.25(2H,m),7.3-7.5(2H,m).
參考實(shí)施例32,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺在高壓釜中，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(0.85g)、4-(4-哌啶基)吡啶(0.97g)和三乙胺(1.3ml)的混合物在氮?dú)夥障掠?80℃攪拌15小時(shí)。向該反應(yīng)混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分出有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇=20∶1)并用乙酸乙酯/己烷蒸餾得到0.77g標(biāo)題化合物。收率70％。
m.p.126-128℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,s),1.5-1.9(4H,m),2.0-2.5(3H,m),2.08(6H,s),2.11(3H,s),2.52(1H,d,J=13.9Hz),2.61(1H,d,J=13.9Hz),2.83(1H,d,J=15.4Hz),2.95-3.3(2H,m),3.13(1H,d,J=15.4Hz),7.1-7.2(2H,m),8.45-8.55(2H,m).
參考實(shí)施例41-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-苯并呋喃-2-基)甲基]-N-苯基-4-哌啶胺按照與參考實(shí)施例3相同的方式，用N-苯基-4-哌啶胺制得標(biāo)題化合物。收率69％。m.p.116-118℃(用乙酸乙酯/己烷蒸餾)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.2-1.6(2H,m),1.43(3H,s),1.9-2.2(2H,m),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.2-2.45(2H,m),2.50(1H,d,J=13.8Hz),2.58(1H,d,J=13.8Hz),2.8-2.95(1H,m),2.81(1H,d,J=15.0Hz),3.0-3.35(2H,m),3.11(1H,d,J=15.0Hz),6.5-6.7(3H,m),7.1-7.2(2H,m).
參考實(shí)施例51-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)和4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(1.3g)的二甲苯(10ml)懸浮液在氮?dú)夥障掠?20℃攪拌1.5小時(shí)，然后回流16小時(shí)。然后，加入0.85g4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶并將該混合物回流24小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物過濾并用乙醚洗滌。將濾液用1N鹽酸萃取并將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至弱酸性。將水層用乙醚洗滌并用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至弱堿性。將溶液用乙酸乙酯萃取并將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用乙醚/己烷蒸餾得到0.58g標(biāo)題化合物。收率28％。
m.p.118-120℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,s),1.5-1.8(2H,m),1.9-2.2(2H,m),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.5-2.7(4H,m),2.7-2.9(1H,m),2.83(1H,d,J=15.4Hz),2.9-3.05(1H,m),3.13(1H,d,J=15.4Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz).
參考實(shí)施例6N-[2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺用冰冷卻下，向2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺二鹽酸鹽(1.3g)的四氫呋喃(10ml)懸浮液中加入碳酸鈉(0.95g)的水(5ml)溶液并將該混合物攪拌5分鐘。然后，滴加0.26ml乙酰氯并將該混合物室溫?cái)嚢?5分鐘。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用2份乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/二異丙基醚蒸餾得到1.1g標(biāo)題化合物。收率90％。
m.p.94-96℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.4-1.5(3H,m),1.6-1.9(4H,m),2.0-2.7(17H,m),2.81(1H,d,J=15.4Hz),2.9-3.3(3H,m),6.5-6.7(1H,m),7.1-7.4(5H,m).
參考實(shí)施例7N-[2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺鹽酸鹽用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺，重復(fù)參考實(shí)施例6的過程得到N-[2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺。收率94％。將該產(chǎn)物溶于四氫呋喃，將該溶液用甲醇稀釋后，加入化學(xué)計(jì)量過量的10％氯化氫的甲醇溶液。將該混合物減壓濃縮并用乙醇/乙醚蒸餾得到標(biāo)題化合物。
m.p.195-199℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.62(3H,s),1.97(3H,s),1.99(3H,s),2.02(3H,s),2.05(3H,s),3.01(1H,d,J=15.8Hz),3.1-4.2(11H,m),6.85(1H,t,J=7.1Hz),6.99(2H,d,J=8.2Hz),7.26(2H,t,J=7.7Hz),9.11(0.5H,s),10.5-10.9(0.5H,br).
參考實(shí)施例8N-乙基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺用冰冷卻下，向N-[2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺(0.56g)的四氫呋喃(8ml)溶液中分批加入0.11g氫化鋰鋁。然后將該混合物回流30小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入0.42g HyfloSuper-Cel(商品名)和乙酸乙酯，隨后加入水(0.2ml)。將該混合物劇烈攪拌，然后過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到0.35g標(biāo)題化合物。收率63％。
m.p.84-86℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.46(3H,s),1.6-1.9(4H,m),2.08(3H,s),2.15(3H,s),2.18(3H,s),2.2-2.6(3H,m),2.52(1H,d,J=14.0Hz),2.61(1H,d,J=14.0Hz),2.75-3.1(4H,m),3.09(1H,d,J=15.4Hz),3.15-3.3(1H,m),7.1-7.4(5H,m).
參考實(shí)施例9N-乙基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用N-[2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺，重復(fù)參考實(shí)施例8的過程得到N-乙基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺。將該產(chǎn)物溶于甲醇并加入過量的10％氯化氫的甲醇溶液。將該混合物減壓濃縮并用乙醇/乙醚蒸餾得到標(biāo)題化合物。收率64％。
m.p.210-216℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.64(3H,s),2.08(3H,s),2.32(3H,s),2.35(3H,s),3.0-3.9(13H,m),3.07(1H,d,J=16.0Hz),6.86(1H,t,J=7.2Hz),7.00(2H,d,J=8.0Hz),7.26(2H,t,J=7.7Hz).
參考實(shí)施例102,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯基氮雜(benzazepin)-3-基)甲基]-5-苯并呋喃胺二鹽酸鹽用2,3,4,5-四氫-1H-3-苯基氮雜，重復(fù)參考實(shí)施例3的過程得到2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(3H-1,2,4,5-四氫-3-苯基氮雜-3-基)甲基]-5-苯并呋喃胺。將該產(chǎn)物溶于甲醇并加入過量的10％氯化氫的甲醇溶液。將該混合物減壓濃縮并用甲醇/乙醚蒸餾得到標(biāo)題化合物。收率71％。
m.p.180-183℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.64(3H,s),2.09(3H,s),2.24(6H,s),3.0-3.9(11H,m),3.08(1H,d,J=16.6Hz),7.19(4H,s).
參考實(shí)施例114-芐氧基哌啶鹽酸鹽向4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯(5.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入氫化鈉(1.0g,66％液體石蠟中的分散體)并將該混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入3.6ml芐基溴并將該混合物回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物溶于20ml乙酸乙酯，隨后加入15ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。收集沉淀得到4.4g標(biāo)題化合物。收率77％。
m.p.134-139℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.9-2.3(4H,m),3.1-3.5(4H,m),3.7-3.8(1H,m),4.52(2H,s),7.2-7.45(5H,m),9.2-9.7(2H,br).
參考實(shí)施例124-[(3-苯基-2-丙烯基)氧基]哌啶鹽酸鹽用3-溴-1-苯基-1-丙烯并按照參考實(shí)施例11進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。收率24％。
m.p.211-213℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.9-2.3(4H,m),3.1-3.5(4H,m),3.7-3.8(1H,m),4.15(2H,dd,J=5.8,1.3Hz),6.24(1H,dt,J=16.2,5.8Hz),6.60(1H,d,J=16.2Hz),7.2-7.5(5H,m),9.2-9.8(2H,br).
參考實(shí)施例132,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽將2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-芐基-1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺(12g)、10％鈀/炭(1.0g，含水50％)和150ml乙醇的混合物在5大氣壓氫氣下于50℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，濾除催化劑并將濾液濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶得到7.1g標(biāo)題化合物的游離堿。收率80％。將該游離堿用4.8N鹽酸的乙醇溶液處理得到相應(yīng)的鹽酸鹽，將其用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
m.p.228-231℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.53(3H,s),2.05(3H,s),2.24(6H,s),2.8-4.5(12H,m),9.2-10.0(3H,brs).
參考實(shí)施例141-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪在裝有水阱(Dean-Stark阱)的反應(yīng)器中，將二苯基甲醇(5.0g)、1-(2-羥乙基)哌嗪(3.5g)、樟腦-10-磺酸(14g)和甲苯(80ml)的混合物回流6小時(shí)。然后加入1N鹽酸，混合物分為兩相。將水層用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性，用氯化鈉飽和并用氯仿萃取。將萃取液用少量飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到1.9g標(biāo)題化合物。收率24％。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.42-2.54(4H,m),2.60(2H,t,J=6.0Hz),2.89(4H,t,J=5.0Hz),3.60(2H,t,J=6.0Hz),5.37(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
參考實(shí)施例15
3-(二苯甲氧基)丙基溴在裝有水阱的反應(yīng)器中，將二苯基甲醇(5.0g)、3-溴-1-丙醇(3.8g)、樟腦-10-磺酸(1.0g)和甲苯(80ml)的混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5)得到7.0g標(biāo)題化合物。收率85％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.16(2H,quintet,J=6.0Hz),3.58(4H,t,J=6.0Hz),5.36(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
參考實(shí)施例161-[3-(二苯甲氧基)丙基]哌嗪將20g哌嗪于加熱下溶于20ml乙醇。然后，滴加3-(二苯甲氧基)丙基溴(7.0g)的乙醇(20ml)溶液并將混合物于70℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋并用氯仿萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌除去原料哌嗪，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到7.1g標(biāo)題化合物。收率99％。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.92(2H,m),2.38-2.50(6H,m),2.88(4H,t,J=5.0Hz),3.50(2H,t,J=6.2Hz),5.33(1H,s),7.18-7.41(10H,m).
參考實(shí)施例174-(二苯甲氧基)丁基氯用二苯基甲醇和4-氯-1-丁醇，重復(fù)參考實(shí)施例15的過程得到標(biāo)題化合物。收率90％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-1.84(4H,m),3.45(2H,t,J=6.0Hz),3.53(2H,t,J=6.6Hz),5.32(1H,s),7.15-7.44(10H,m).
參考實(shí)施例181-[4-(二苯甲氧基)丁基]哌嗪用4-(二苯甲氧基)丁基氯和哌嗪，重復(fù)參考實(shí)施例16的過程得到標(biāo)題化合物。收率54％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.52(2H,m),1.60-1.73(2H,m),2.28-2.42(6H,m),2.88(4H,t,J=4.8Hz),3.45(2H,t,J=6.6Hz),5.33(1H,s),7.20-7.40(10H,m).
參考實(shí)施例195-(二苯甲氧基)戊基氯用二苯基甲醇和5-氯-1-戊醇，重復(fù)參考實(shí)施例15的過程得到標(biāo)題化合物。收率96％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.85(6H,m),3.46(2H,t,J=6.2Hz),3.53(2H,t,J=6.6Hz),5.33(1H,s),7.18-7.42(10H,m).
參考實(shí)施例201-[5-(二苯甲氧基)戊基]哌嗪用5-(二苯甲氧基)戊基氯和哌嗪，重復(fù)參考實(shí)施例16的過程得到標(biāo)題化合物。收率93％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34-1.55(4H,m),1.58-1.74(2H,m),2.26-2.42(6H,m),2.89(4H,t,J=5.0Hz),3.44(2H,t,J=6.4Hz),5.32(1H,s),7.18-7.42(10H,m).
參考實(shí)施例216-(二苯甲氧基)己基氯用二苯基甲醇和6-氯-1-己醇，重復(fù)參考實(shí)施例15的過程得到標(biāo)題化合物。收率88％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.51(4H,m),1.60-1.85(4H,m),3.45(2H,t,J=6.4Hz),3.52(2H,t,J=6.8Hz),5.33(1H,s),7.20-7.36(10H,m).
參考實(shí)施例221-[6-(二苯甲氧基)己基]哌嗪用6-(二苯甲氧基)己基氯和哌嗪，重復(fù)參考實(shí)施例16的過程得到標(biāo)題化合物。收率94％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.54(6H,m),1.58-1.71(2H,m),2.25-2.42(6H,m),2.89(4H,t,J=4.8Hz),3.41-3.49(2H,m),5.32(1H,s),7.19-7.39(10H,m).
參考實(shí)施例234-[(二苯甲氧基)甲基]哌啶在裝有水阱的反應(yīng)器中，將二苯基甲醇(3.7g)、4-哌啶甲醇(2.3g)、樟腦-10-磺酸(7.0g)和甲苯(30ml)的混合物回流2小時(shí)。冷卻后，加入35ml 1N氫氧化鈉水溶液并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到5.3g標(biāo)題化合物。收率94％。該混合物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08-1.32(2H,m),1.72-1.88(3H,m),2.61(2H,dt,J=2.2,12.0Hz),3.04-3.15(2H,m),3.29(2H,d,J=6.0Hz),5.31(1H,s),7.15-7.40(10H,m).
參考實(shí)施例244-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌啶用二苯基甲醇和4-哌啶乙醇，重復(fù)參考實(shí)施例23的過程得到標(biāo)題化合物。收率94％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06-1.28(2H,m),1.54-1.71(3H,m),2.52-2.63(4H,m),3.02-3.14(2H,m),3.48(2H,t,J=6.2Hz),5.31(1H,s),7.20-7.40(10H,s).
參考實(shí)施例254-[3-(二苯甲氧基)丙基]哌啶用二苯基甲醇和1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶丙醇，重復(fù)參考實(shí)施例23的過程得到標(biāo)題化合物。收率90％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99-1.19(2H,m),1.21-1.38(2H,m),1.60-1.75(3H,m),1.97(2H,s),2.55(2H,dt,J=2.0,12.0Hz),3.03-3.10(2H,m),3.43(2H,t,J=6.4Hz),5.33(1H,s),7.17-7.37(10H,m).
參考實(shí)施例261-(2-苯乙基)哌嗪用β-苯乙基溴和哌嗪，重復(fù)參考實(shí)施例16的過程得到標(biāo)題化合物。收率92％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.47-2.63(6H,m),2.76-2.91(2H,m),2.93(4H,t,J=4.8Hz),7.18-7.35(5H,m).
參考實(shí)施例274-[二(4-氟苯基)甲氧基]哌啶在裝有水阱的反應(yīng)器中，將4-羥基哌啶(3.0g)、4,4’-二氟二苯基甲醇(6.2g)和對甲苯磺酸一水合物(6.3g)的甲苯(30ml)懸浮液回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓濃縮得到9.8g含有標(biāo)題化合物的油狀混合物。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
參考實(shí)施例282,3-二氫-2-[[4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和對甲氧基苯甲酸，按照下述實(shí)施例10的方法制得標(biāo)題化合物。收率67％。m.p.120-123℃(用乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.30-2.70(6H,m),2.82(1H,d,J=15.6Hz),3.11(1H,d,J=15.6Hz),3.20-3.80(6H,m),3.83(3H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.8Hz).
參考實(shí)施例292,3-二氫-2-[[4-(3-甲氧基苯甲?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和間甲氧基苯甲酸，按照下述實(shí)施例10的方法制得標(biāo)題化合物。收率73％。m.p.95-98℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.30-2.70(6H,m),2.82(1H,d,J=15.0Hz),3.11(1H,d,J=15.0Hz),3.20-3.80(6H,m),3.82(3H,s),6.91-6.97(3H,m),7.28-7.40(1H,m).
參考實(shí)施例302,3-二氫-2-[[4-(2-甲氧基苯甲?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和鄰甲氧基苯甲酸，按照下述實(shí)施例10的方法制得標(biāo)題化合物。收率42％。m.p.128-131℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.30-2.70(5H,m),2.82(1H,d,J=15.0Hz),3.00-3.80(8H,m),3.81(3H,s),6.85-7.01(2H,m),7.20-7.40(2H,m).
參考實(shí)施例312-[[4-(3,4-二甲氧基苯甲?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和3,4-二甲氧基苯甲酸，按照下述實(shí)施例10的方法制得標(biāo)題化合物。收率74％。m.p.113-116℃(用乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.07(9H,s),2.40-2.80(6H,m),2.83(1H,d,J=14.8Hz),3.11(1H,d,J=14.8Hz),3.20-3.80(6H,m),3.89(3H,s),3.90(3H,s),6.84(1H,d,J=9.2Hz),6.90-7.00(2H,m).
參考實(shí)施例322-[[4-(4-氯苯甲?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和4-氯苯甲酸，按照下述實(shí)施例10的方法制得標(biāo)題化合物。收率64％。m.p.136-138℃(用乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.30-2.70(6H,m),2.86(1H,d,J=14.3Hz),3.11(1H,d,J=14.3Hz),3.30-3.80(6H,m),7.30-7.40(4H,m).
參考實(shí)施例332,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-甲基苯甲?；?-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和4-甲基苯甲酸，按照下述實(shí)施例10的方法制得標(biāo)題化合物。收率53％。m.p.131-133℃(用乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.07(9H,s),2.38(3H,s),2.40-2.80(6H,m),2.84(1H,d,J=14.6Hz),3.12(1H,d,J=14.6Hz),3.20-3.90(6H,m),7.10-7.40(4H,m).
參考實(shí)施例342,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-硝基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和4-硝基苯甲酸，按照下述實(shí)施例10的方法制得標(biāo)題化合物。收率51％。m.p.154-158℃(用乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.40-2.80(6H,m),2.84(1H,d,J=15.2Hz),3.12(1H,d,J=15.2Hz),3.20-3.85(6H,m),7.55(2H,d,J=8.8Hz),8.27(2H,d,J=8.8Hz).
參考實(shí)施例35
4,4-二苯基-1-丁醇將1.9g氫化鋰鋁懸浮于70ml冰冷卻的乙醚中，隨后滴加4,4-二苯基丁酸(6.0g)的乙醚(50ml)溶液。滴加完成后，將混合物回流2小時(shí)，然后冷卻。向該反應(yīng)混合物中依次加入1.9ml水、1.9ml 15％氫氧化鈉水溶液和5.7ml水并將該混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。濾除沉淀并將濾液濃縮得到5.6g標(biāo)題化合物。收率99％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(1H,brs),1.40-1.70(2H,m),2.10-2.19(2H,m),3.65(2H,t,J=6.6Hz),3.91(1H,t,J=7.8Hz),7.10-7.40(10H,m).
參考實(shí)施例364,4-二苯基丁基甲磺酸酯向冰冷卻的4,4-二苯基丁醇(5.6g)的二氯乙烷(100ml)溶液中依次滴加11ml三乙胺和2.9ml甲磺酰氯。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到7.5g標(biāo)題化合物。收率99％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73(2H,m),2.18(2H,dt,J=7.9,7.8Hz),2.95(3H,s),3.91(1H,t,J=7.9Hz),4.22(2H,t,J=6.3Hz),7.10-7.40(10H,m).
參考實(shí)施例375,5-二苯基戊腈將4,4-二苯基丁基甲磺酸酯(7.5g)和氰化鈉(2.5g)的二甲亞砜(70ml)溶液于60℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，用乙醚萃取。將萃取液用硫酸鎂干燥并濃縮，以定量收率得到5.8g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.72(2H,m),2.19(2H,dt,J=7.9,7.8Hz),2.34(2H,t,J=7.1Hz),3.91(1H,t,J=7.9Hz),7.10-7.40(10H,m).
參考實(shí)施例385,5-二苯基戊酸向5,5-二苯基戊腈(6.5g)的甲醇(30ml)溶液中，加入80ml水和10g氫氧化鈉，將該混合物回流72小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，用乙醚洗滌并用濃鹽酸調(diào)至pH1。將該酸性溶液用乙醚萃取并將萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物重結(jié)晶得到5.5g標(biāo)題化合物。收率86％。
m.p.87-90℃(用乙醚重結(jié)晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.50(2H,m),1.95-2.09(2H,m),2.23(2H,t,J=7.6Hz),3.92(1H,t,J=7.6Hz),7.12-7.35(10H,m).
參考實(shí)施例394-[(二苯甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯在裝有水阱的反應(yīng)器中，將1,1-二苯基甲胺(5.0g)和1-乙氧羰基-4-哌啶酮(4.7g)的甲苯(70ml)溶液回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物溶于50ml乙醇。將溶液用冰冷卻，然后加入2.1g氰基硼氫化鈉和少量溴甲酚綠。然后，滴加4N氯化氫的甲醇溶液直至反應(yīng)混合物變?yōu)辄S色，然后將混合物繼續(xù)攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入過量碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=5∶1至65∶35)得到8.4g標(biāo)題化合物。收率91％。為無定形固體。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.38(2H,m),1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.87-1.96(2H,m),2.54-2.66(1H,m),2.70-2.84(2H,m),3.99-4.17(2H,m),4.10(2H,qJ=7.0Hz),5.02(1H,s),7.19-7.41(10H,m).
參考實(shí)施例40N-(二苯甲基)-4-哌啶胺二鹽酸鹽將4-[(二苯甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯(42g)和氫氧化鈉(50g)的甲醇(300ml)溶液回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用氯仿萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得到N-(二苯甲基)-4-哌啶胺。用4N鹽酸的乙醇溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成二鹽酸鹽，過濾收集沉淀并干燥得到31g標(biāo)題化合物。收率73％。
m.p.228-234℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.91-2.08(2H,m),2.40-2.50(2H,m),2.78-2.90(2H,m),3.07-3.41(3H,m),5.75(1H,brs),7.34-7.47(6H,m),7.87(4H,d,J=6.6Hz),9.16(2H,brs),10.44(2H,brs).
參考實(shí)施例411-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶乙醇用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-哌啶乙醇，按照下述實(shí)施例1的方法制得標(biāo)題化合物。收率88％。
m.p.94-95℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.63(7H,m),1.42(3H,s),1.98-2.18(2H,m),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.46(1H,d,J=13.8Hz),2.54(1H,d,J=13.8Hz),2.76-2.88(2H,m),2.06-3.14(2H,m),3.67(2H,t,J=6.6Hz).
參考實(shí)施例42[2,3-二氫-2-[[4-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]甲基]-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯向1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶乙醇(3.1g)和碳酸二叔丁酯(2.1g)的四氫呋喃(20ml)溶液中滴加10ml 1N氫氧化鈉水溶液并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇=95∶5)得到3.9g標(biāo)題化合物。收率98％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(7H,m),1.41(3H,s),1.50(9H,s),2.05-2.21(2H,m),2.06(3H,s),2.10(3H,s),2.12(3H,s),2.43-2.58(2H,m),2.73-2.90(2H,m),3.01-3.13(2H,m),3.68(2H,t,J=6.6Hz),5.78(1H,brs).
參考實(shí)施例43[2-[[4-(甲酰基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯氬氣氛下，將2.4ml草酰氯于-78℃下滴加到二甲亞砜(2.6ml)的二氯甲烷(40ml)溶液中并將該混合物攪拌20分鐘。然后，滴加[2,3-二氫-2-[[4-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]甲基]-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(3.6g)的二氯甲烷(10ml)溶液并將混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入8.0ml三乙胺。然后在室溫下將該混合物用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至堿性并用二氯甲烷萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=1∶1至乙酸乙酯)得到3.0g標(biāo)題化合物。收率85％。為油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.25(7H,m),1.41(3H,s),1.50(9H,s),2.05(3H,s),2.09(3H,s),2.12(3H,s),2.30-2.36(2H,m),2.51(2H,s),2.72-2.88(2H,m),3.02-3.13(2H,m),5.77(1H,brs),9.76(1H,s).
參考實(shí)施例44[2-[[4-[2-[(二苯甲基)氨基]乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯將[2-[[4-(甲?；谆?-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g)和1,1-二苯基甲胺(0.60ml)的乙醇(20ml)溶液在冰浴上攪拌30分鐘。然后，加入0.26g氰基硼氫化鈉和少量溴甲酚綠。然后，滴加4N氯化氫的乙醇溶液直至反應(yīng)混合物變?yōu)辄S色。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后將其倒入過量的碳酸氫鈉水溶液中。將混合物用乙酸乙酯萃取并將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=4∶1至乙酸乙酯)得到1.6g標(biāo)題化合物。收率77％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.78(7H,m),1.40(3H,s),1.50(9H,s),2.00-2.21(2H,m),2.04(3H,s),2.09(3H,s),2.12(3H,s),2.41-2.60(4H,m),2.72-2.84(2H,m),2.98-3.12(2H,m),4.79(1H,s),5.77(1H,brs),7.18-7.40(10H,m).
參考實(shí)施例45[2-[[4-[2-[(3,3-二苯基丙基)氨基]乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯用[2-[[4-(甲?；谆?-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯和(3,3-二苯基丙基)胺，重復(fù)參考實(shí)施例44的過程得到標(biāo)題化合物。收率97％。為無定形固體。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.60(9H,m),1.40(3H,s),1.50(9H,s),2.04(3H,s),2.08(3H,s),2.11(3H,s),2.23-2.70(8H,m),2.72-2.86(2H,m),2.98-3.11(2H,m),3.97(1H,t,J=7.8Hz),5.79(1H,brs),7.13-7.30(10H,m).
參考實(shí)施例461-[(5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯在高壓釜中，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(8.4g)、異-3-哌啶甲酸乙酯(14g)和二甲苯(20ml)的混合物在氮?dú)夥障掠?80℃攪拌15小時(shí)。從反應(yīng)混合物中傾出上清液并用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=5∶1至2∶1)并用己烷蒸餾得到2.9g標(biāo)題化合物。收率27％。
m.p.74-76℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.41(3H,s),1.6-1.9(4H,m),1.9-2.3(3H,m),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.46(1H,d,J=13.7Hz),2.54(1H,d,J=13.7Hz),2.79(1H,d,J=15.4Hz),2.8-2.95(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.10(1H,d,J=15.4Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz).
參考實(shí)施例471-[(5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶甲酸鈉向1-[(5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(10g)的乙醇(40ml)溶液中加入5.7ml 5N氫氧化鈉水溶液并將混合物在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢?小時(shí)。過濾收集沉淀并用乙醚洗滌得到7.5g標(biāo)題化合物。收率75％。將濾液減壓濃縮并將固體殘余物用乙醚充分洗滌，又得到1.4g標(biāo)題化合物。收率14％。這些產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
m.p.237-241℃.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.35(3H,s),1.5-1.9(4H,m),1.9-2.2(3H,m),2.02(3H,s),2.05(6H,s),2.49(2H,s),2.76(1H,d,J=15.3Hz),2.8-3.0(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.12(1H,d,J=15.3Hz).
參考實(shí)施例481-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶甲酰胺向1-[(5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶甲酸鈉(0.89g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)懸浮液中加入0.35g三乙胺鹽酸鹽并將該混合物室溫?cái)嚢?分鐘。向混合物中加入0.34g1-羥基苯并三唑和0.46g1,1-二苯基甲胺。然后，在冰冷卻下，加入0.48g1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。將該混合物在氮?dú)庀率覝財(cái)嚢?3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用甲醇/二異丙基醚重結(jié)晶得到0.71g標(biāo)題化合物。收率57％。
m.p.175-177℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,s),1.4-2.3(7H,m),2.06(6H,s),2.08(3H,s),2.46(1H,d,J=13.9Hz),2.55(1H,d,J=13.9Hz),2.79(1H,d,J=14.8Hz),2.9-3.4(4H,m),3.10(1H,d,J=14.8Hz),6.01(1H,d,J=7.9Hz),6.24(1H,d,J=7.9Hz),7.1-7.4(10H,m).
參考實(shí)施例491-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(2,2-二苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺用2,2-二苯基乙胺，重復(fù)參考實(shí)施例48的過程得到標(biāo)題化合物。收率62％。
m.p.168-170℃(用四氫呋喃/甲醇重結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,s),1.4-2.2(7H,m),2.06(3H,s,2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.43(1H,d,J=14.1Hz),2.52(1H,d,J=14.1Hz),2.78(1H,d,J=15.0Hz),2.8-3.5(4H,m),3.08(1H,d,J=16.0Hz),3.88(2H,dd,J=8.0,5.5Hz),4.18(1H,t,J=8.0Hz),5.38(1H,brt,J=5.5Hz),7.1-7.4(10H,m).
參考實(shí)施例501-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽用3,3-二苯基丙胺，重復(fù)參考實(shí)施例48的過程得到1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺。將該產(chǎn)物溶于甲醇并滴加化學(xué)計(jì)量過量的10％氯化氫的甲醇溶液，然后將混合物減壓濃縮。將殘余物用乙醇/乙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。收率52％。
m.p.166-171℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.57(3H,s),1.7-2.6(7H,m),2.05(3H,s),2.23(6H,s),2.8-3.8(10H,s),3.98(1H,t,J=7.7Hz),7.1-7.4(10H,m),8.05(1H,brs),9.4-10.6(4H,m).
參考實(shí)施例51
4-[N-芐基-N-(3,3-二苯基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯在裝有水阱的反應(yīng)器中，將3,3-二苯基丙胺(4.9g)和1-乙氧羰基-4-哌啶酮(4.0g)的甲苯(100ml)溶液回流2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物溶于80ml乙醇。將該溶液用冰冷卻，然后加入1.8g氰基硼氫化鈉和少量溴甲酚綠。然后，滴加4N氯化氫的乙醇溶液直至反應(yīng)混合物變?yōu)辄S色，滴加完成后，將混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入過量碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得到4-[(3,3-二苯基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯。將該產(chǎn)物溶于80ml N,N-二甲基甲酰胺，隨后加入2.8ml芐基溴和3.2g碳酸鉀，將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=9∶1至7∶3)得到7.8g標(biāo)題化合物。以3,3-二苯基丙胺計(jì)，收率為73％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.40(5H,m),1.59-1.68(2H,m),2.10-2.20(2H,m),2.40-2.62(5H,m),3.60(2H,s),3.90-4.17(5H,m),7.10-7.35(15H,m).
參考實(shí)施例52N-芐基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺用4-[N-芐基-N-(3,3-二苯基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯，重復(fù)參考實(shí)施例40的過程得到標(biāo)題化合物。收率99％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.43(2H,m),1.63-1.75(2H,m),2.08-2.19(2H,m),2.40-2.61(5H,m),3.02-3.08(2H,m),3.62(2H,s),3.97(1H,t,J=7.4Hz),7.10-7.36(15H,m).
參考實(shí)施例53N-(2-氰甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基)甲酰胺將N-(2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基)甲酰胺(20g)和氰化鈉(17g)的二甲亞砜(100ml)溶液在氬氣氛下于100℃攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶得到14g標(biāo)題化合物。收率86％。
m.p.183-185℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66(3H,s),2.08-2.17(9H,m),2.73-2.75(2H,m),3.03-3.22(2H,m),6.65-6.76(1H,m),7.96(0.4H,d,J=12.2Hz),8.41(0.6H,d,J=1.4Hz).
參考實(shí)施例545-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃乙酸向N-(2-氰甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基)甲酰胺(14g)的甲醇(50ml)溶液中加入120ml 4.6N氫氧化鈉水溶液并將該混合物在氬氣氛下回流40小時(shí)。將反應(yīng)混合物用濃鹽酸中和并用氯仿萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用氯仿/二異丙基醚蒸餾得到11g標(biāo)題化合物。收率82％。
m.p.186-188℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.43(3H,s),1.95(9H,s),2.60(2H,s),2.84(1H,d,J=15.6Hz),3.18(1H,d,J=15.6Hz).
參考實(shí)施例555-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃乙酸向5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃乙酸(8.3g)的四氫呋喃(50ml)懸浮液中加入碳酸二叔丁酯(7.6g)的四氫呋喃(5ml)溶液和34ml 1N氫氧化鈉水溶液并將該混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。用冰冷卻后，將反應(yīng)混合物用0.5M檸檬酸水溶液調(diào)至酸性并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=2∶3)得到11g標(biāo)題化合物。收率92％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.53(9H,m),1.58(3H,s),2.08-2.09(6H,m),2.13(3H,s),2.78(2H,brs),2.98(1H,d,J=15.4Hz),3.25(1H,d,J=15.4Hz),5.80(1H,s).
參考實(shí)施例56[2,3-二氫-2-(2-羥乙基)-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯在冰冷卻下，向5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃乙酸(11g)的50ml四氫呋喃溶液中滴加64ml 1M甲硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液并將該混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=2∶1)得到7.8g標(biāo)題化合物。收率76％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(3H,s),1.50(9H,s),1.89-2.16(2H,m),2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.13(3H,s),2.35(1H,brs),2.91(1H,d,J=15.4Hz),3.06(1H,d,J=15.6Hz),3.71-3.97(2H,m),5.79(1H,brs).
參考實(shí)施例57[2-(2-溴乙基)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯用冰冷卻下，向[2,3-二氫-2-(2-羥乙基)-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(7.7g)和四溴化碳(8.0g)的四氫呋喃(80ml)溶液中加入6.3g三苯膦并將該混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=97∶3至4∶1)得到7.5g標(biāo)題化合物。收率82％。為無定形固體。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),1.50(9H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.13(3H,s),2.26-2.35(2H,m),2.88(1H,d,J=15.8Hz),3.01(1H,d,J=15.8Hz),3.40-3.49(2H,m),5.77(1H,brs).
參考實(shí)施例58[2-[2-[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯將[2-(2-溴乙基)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g)、4-(二苯甲氧基)哌啶(0.85g)和碳酸鉀(0.44g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)懸浮液于60℃攪拌15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇=98∶2至95∶5)得到1.6g標(biāo)題化合物。收率92％。為油狀物1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,s),1.50(9H,s),1.66-1.96(6H,m),2.03-2.20(2H,m),2.06(3H,s),2.07(3H,s),2.12(3H,s),2.40-2.48(2H,m),2.70-2.80(2H,m),2.82(1H,d,J=15.4Hz),3.01(1H,d,J=15.4Hz),3.35-3.50(1H,m),5.51(1H,s),5.76(1H,brs),7.20-7.36(10H,m).
參考實(shí)施例59 -1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯用[2-(2-溴乙基)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯和4-[(二苯甲氧基)甲基]哌啶，重復(fù)參考實(shí)施例58的過程得到標(biāo)題化合物。收率82％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.50(2H,m),1.40(3H,s),1.50(9H,s),1.60-1.97(7H,m),2.07(6H,s),2.12(3H,s),2.41-2.50(2H,m),2.78-3.04(4H,m),3.29(2H,d,J=6.4Hz),5.30(1H,s),5.76(1H,brs),7.20-7.37(10H,m).
參考實(shí)施例60[2-[2-[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯用[2-(2-溴乙基)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯和4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌啶，重復(fù)參考實(shí)施例58的過程得到標(biāo)題化合物。收率83％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.70(4H,m),1.39(3H,s),1.49(9H,s),1.80-2.00(7H,m),2.07(6H,s),2.11(3H,s),2.35-2.50(2H,m),2.78-3.05(4H,m),3.40-3.52(2H,m),5.30(1H,s),5.77(1H,brs),7.19-7.38(10H,m).
參考實(shí)施例612-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-2H-異吲哚-1,3-二酮將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(2.0g)和鄰苯二甲酚亞胺鉀(2.2g)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)懸浮液在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/二異丙基醚蒸餾得到1.4g標(biāo)題化合物。收率58％。
m.p.147-150℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,s),1.98(3H,s),2.03(3H,s),2.08(3H,s),2.93(1H,d,J=15.8Hz),3.0-3.4(2H,br),3.26(1H,d,J=15.8Hz),3.86(1H,d,J=13.9Hz),3.95(1H,d,J=13.9Hz),7.6-7.9(4H,m).
參考實(shí)施例622,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基]-5-苯并呋喃胺草酸鹽將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)、1,2,3,4-四氫異喹啉(1.3g)和碳酸鉀(1.4g)的N,N-二甲基乙酰胺(10ml)懸浮液在氮?dú)夥障禄亓?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=3∶1)得到2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基]-5-苯并呋喃胺。將該產(chǎn)物溶于乙醇，隨后加入1當(dāng)量草酸的乙醇溶液。將該混合物加熱并將形成的溶液減壓濃縮。收集析出的蒸餾得到1.5g標(biāo)題化合物。收率68％。
m.p.153-156℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(3H,s),1.99(6H,s),2.02(3H,s),2.7-3.2(6H,m),2.84(1H,d,J=15.8Hz),3.11(1H,d,J=15.8Hz),3.89(1H,d,J=15.4Hz),4.00(1H,d,J=15.4Hz),6.95-7.2(4H,m).
參考實(shí)施例632-[[4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺二鹽酸鹽在高壓釜中，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)和4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(2.3g)的二甲苯(20ml)懸浮液在氮?dú)夥障掠?80℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾，用乙醚洗滌。將濾液用水洗滌并用1N鹽酸萃取。將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用乙醇蒸餾得到1.2g2-[[4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率55％。將該產(chǎn)物在加熱下溶于四氫呋喃，將溶液用甲醇稀釋后，加入化學(xué)計(jì)量過量的10％氯化氫/甲醇溶液。將形成的溶液減壓濃縮并用甲醇/乙醚蒸餾得到標(biāo)題化合物。
m.p.202-208℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.5-2.3(3H,m),1.65(3H,m),2.07(3H,s),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.8-3.2(3H,m),3.07(1H,d,J=16.4Hz),3.2-3.7(4H,m),3.8-4.0(1H,m),4.4-4.7(1H,m),6.9-7.1(3H,m),7.6-7.8(1H,m),9.5-10.1(2H,br),10.7-11.0(1H,m).
參考實(shí)施例642-[[4-[(9-芴基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸鹽用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-[(9-芴基)氧基]哌啶，按照下述實(shí)施例1的過程得到2-[[4-[(9-芴基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率63％。將部分產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成草酸鹽并用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
m.p.121-123℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(3H,s),1.63(2H,brs),1.86-2.06(2H,m),1.96(9H,s),2.50-3.12(8H,m),3.72(1H,brs),5.62(1H,s),7.27-7.45(4H,m),7.59(2H,d,J=6.8Hz),7.79(2H,d,.J=7.4Hz).
參考實(shí)施例654-[(9-芴基)氧基]哌啶用9-芴醇和4-哌啶醇，重復(fù)參考實(shí)施例23的過程得到標(biāo)題化合物。收率38％。為無定形固體。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.68(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.50-2.62(2H,m),3.04-3.18(2H,m),3.45-3.58(1H,m),5.62(1H,s),7.22-7.40(4H,m),7.56-7.67(4H,m).
參考實(shí)施例662-溴-3-(甲氧基甲氧基)-1,4,5-三甲基苯氮?dú)夥障?，?-溴-3,5,6-三甲基苯酚(10g)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液在冰冷卻下滴加到60％氫化鈉(2.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(20m1)懸浮液中并將該混合物攪拌10分鐘。再向該混合物中滴加氯甲基甲基醚(3.9ml)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液并將該混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用冰水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=97∶3)得到標(biāo)題化合物(12g)。收率99％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),2.24(3H,s),2.34(3H,s),3.66(3H,s),5.04(2H,s),6.85(1H,s).
參考實(shí)施例67(R)-1-[[2-(甲氧基甲氧基)-3,4,6-三甲基苯基]甲基]-1-甲基環(huán)氧乙烷-78℃下，向2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-1,4,5-三甲基苯(3.0g)的四氫呋喃(30ml)溶液中滴加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(7.0ml)并將該混合物攪拌15分鐘。向該混合物中加入(R)-甲基縮水甘油基甲苯磺酸酯(2.8g)和三氟化硼-乙醚(1.5ml)，然后將得到的混合物繼續(xù)攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)得到(R)-2-羥基-3-[2-(甲氧基甲氧基)-3,4,6-三甲基苯基]-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯。將該化合物溶于甲醇(20ml)，隨后在用冰冷卻下加入碳酸鉀(1.6g)并將該化合物攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水并將形成的兩層分離。將水層用乙酸乙酯萃取并將萃取液與以上分出的有機(jī)層合并。將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)得到標(biāo)題化合物(0.73g)。以2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-1,4,5-三甲基苯計(jì)，收率為25％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,s),2.15(3H,s),2.20(3H,s),2.26(3H,s),2.44(1H,d,J=5.2Hz),2.50(1H,d,J=5.2Hz),3.00-3.15(2H,m),3.61(3H,s),4.88-4.95(2H,m),6.78(1H,s).
參考實(shí)施例68(S)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃甲醇用冰冷卻下，向(R)-1-[[2-(甲氧基甲氧基)-3,4,6-三甲基苯基]甲基]-1-甲基環(huán)氧乙烷(0.60g)的四氫呋喃(5ml)溶液中滴加三氟乙酸(1ml)和水(1ml)的混合物，然后將該混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=8∶2)得到標(biāo)題化合物(0.41g)。收率83％1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),2.08(3H,s),2.15(3H,s),2.20(3H,s),2.80(1H,d,J=15.4Hz),3.13(1H,d,J=15.4Hz),3.55-3.73(2H,m),6.51(1H,s).
該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
參考實(shí)施例69(S)-(2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯用冰冷卻下，向(S)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃甲醇(0.4g)和三乙胺(0.41ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中滴加甲磺酰氯(0.17ml)并將該混合物攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.43g)。收率78％。
D+1.4°(c0.41，乙醇)m.p.70-71℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,s),2.05(3H,s),2.15(3H,s),2.19(3H,s),2.88(1H,d,J=15.6Hz),3.02(3H,s),3.13(1H,d,J=15.6Hz),4.26(2H,s),6.52(1H,s).
參考實(shí)施例70(S)-1-[(2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺氬氣氛下，將(S)-(2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯(0.34g)、N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(0.73g)和碳酸鉀(0.38g)的N,N-二甲基乙酰胺(2ml)懸浮液于177℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用二異丙基醚萃取。將有機(jī)層用水洗滌并用1N鹽酸萃取。將水層用2N氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性并用二異丙基醚萃取。將萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)得到標(biāo)題化合物(0.49g)。收率79％。為油狀物。
D+3.0°(c0.20，乙醇)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.52(2H,m),1.41(3H,s),1.80-1.96(2H,m),2.00-2.23(2H,m),2.03(3H,s),2.13(3H,s),2.18(3H,s),2.31-2.56(3H,m),2.71-2.87(2H,m),2.95-3.08(2H,m),5.00(1H,s),6.46(1H,),7.16-7.39(10H,m).
參考實(shí)施例711-[(2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺氬氣氛下，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃(1.0g)、N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(1.5g)和碳酸鉀(0.77g)的N,N-二甲基乙酰胺(4ml)懸浮液于177℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)得到標(biāo)題化合物(1.5g)。收率97％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.50(2H,m),1.41(3H,s),1.78-1.96(2H,m),2.01-2.22(2H,m),2.03(3H,s),2.13(3H,s),2.18(3H,s),2.31-2.57(3H,m),2.71-2.86(2H,m),2.96-3.07(2H,m),5.01(1H,s),6.46(1H,s),7.16-7.39(10H,m).
參考實(shí)施例722,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氫-4-(3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺氮?dú)夥障?，?-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(0.85g)、3-(1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(1.1g)和碳酸氫鉀(0.83g)的N,N-二甲基乙酰胺(6ml)懸浮液回流7.5小時(shí)。向該混合物中加入水并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)并用丙酮/二異丙基醚重結(jié)晶得到0.99g標(biāo)題化合物。收率82％。m.p.169-173℃1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,s),2.08(3H,s),2.09(3H,s),2.14(3H,s),2.50-2.65(2H,m),2.66(1H,d,J=13.9Hz),2.75(1H,d,J=13.9Hz),2.75-3.06(3H,m),3.21(1H,d,J=15.4Hz),3.23-3.51(2H,m),6.15-6.24(1H,m),7.06-7.29(3H,m),7.35-7.40(1H,m),7.86-7.94(1H,m),8.08(1H,brs).
參考實(shí)施例731-苯基-1H-吲哚將吲哚(8.2g)、碳酸氫鉀(12g)和碘化銅(Ⅰ)(2.7g)的溴苯(70ml)懸浮液在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。向混合物中加入碘化銅(Ⅰ)(11g)并將混合物繼續(xù)回流6小時(shí)。濾除不溶物并將濾液減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=50∶1至20∶1)得到8.4g標(biāo)題化合物。收率62％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.68(1H,dd,J=3.2,0.8Hz),7.11-7.27(2H,m),7.29-7.43(2H,m),7.44-7.63(5H,m),7.65-7.72(1H,m).
參考實(shí)施例741-苯基-3-(1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚氮?dú)夥障?，向加熱?110℃)4-哌啶酮單水合物鹽酸鹽(8.2g)、乙酸(15ml)和三氟乙酸(30ml)的混合物中于25分鐘內(nèi)加入1-苯基-1H-吲哚(3.1g)。將混合物于120℃攪拌30分鐘，然后冷卻并倒入冰中。將其在冷卻下用濃氨水中和并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。收率63％。為無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.48-2.66(2H,m),3.21(2H,t,J=5.7Hz),3.53-3.94(3H,m),6.23-6.34(1H,m),7.00-7.70(9H,m),7.80-8.04(1H,m).
參考實(shí)施例75二[2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氫-4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺]三草酸鹽用1-苯基-3-(1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚，重復(fù)參考實(shí)施例72的過程得到2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氫-4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺。收率61％。將部分產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成草酸鹽得到標(biāo)題化合物。無定形物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.48(3H,s),1.99(6H,s),2.05(3H,s),2.64-2.90(2H,m),2.89(1H,d,J=15.4Hz),3.05-3.48(5H,m),3.62-3.95(2H,m),6.27(1H,brs),7.14-7.30(2H,m),7.37-7.67(6H,m),7.79(1H,s),7.93-8.02(1H,m).
參考實(shí)施例76
2,3-二氫-2-[[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺鹽酸鹽將2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氫-4-(3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺(0.40g)、氧化鉑(80mg)、四氫呋喃(2ml)和甲醇(4ml)的混合物在氫氣氛下于60℃攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻，濾除催化劑并將濾液真空濃縮。將殘余物溶于甲醇并向形成的溶液中加入過量的10％氯化氫的甲醇溶液。將混合物濃縮并收集形成的蒸餾狀產(chǎn)物得到0.20g標(biāo)題化合物。收率44％。
m.p.236-242℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,brs),1.86-2.40(5H,m),1.99(3H,s),2.01(6H,s),2.70-3.90(7H,m),2.94(1H,d,J=16.0Hz),4.50-5.50(2H,br),6.92-7.19(3H,m),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.50-7.76(1H,m),9.40-10.20(1H,br),10.89(1H,brs).
參考實(shí)施例772,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺草酸鹽將2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氫-4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺(0.36g)、氧化鉑(72mg)、四氫呋喃(2ml)和甲醇(4ml)的混合物在氫氣氛下于60℃攪拌3.5小時(shí)。將混合物冷卻，濾除催化劑并將濾液真空濃縮。將殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺。將其溶于甲醇并向形成的溶液中加入1當(dāng)量草酸的甲醇溶液。將該混合物濃縮并向殘余物中加入乙醇和乙醚。收集形成的粉末狀產(chǎn)物得到0.10g標(biāo)題化合物。收率24％。為無定形物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49(3H,s),1.84-2.36(5H,m),1.97(3H,s),1.99(3H,s),2.01(3H,s),2.90-3.70(6H,m),2.91(1H,d,J=16.0Hz),3.12(1H,d,J=16.0Hz),7.08-7.26(2H,m),7.32-7.69(6H,m),7.48(1H,s),7.76(1H,d,J=7.8Hz).
參考實(shí)施例78N-[2,3-二氫-2-(碘甲基)-2,4,6-三甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺向N-[4-羥基-2,6-二甲基-3-(2-甲基-2-丙烯基)苯基]甲酰胺(16g)和碳酸鈣(9.3g)在四氫呋喃(60ml)和甲醇(60ml)中的懸浮液中緩慢加入芐基三甲基二氯碘酸銨(27g)。將該混合物攪拌10分鐘。濾除不溶物并將濾液真空濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯和水。分出有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層依次用10％亞硫酸氫鈉水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/二異丙基醚蒸餾得到23g標(biāo)題化合物。收率93％。m.p.135-138℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66,1.67(3H,s),2.13,2.17(3H,s),2.21,2.24(3H,s),2.97(1H,d,J=15.7Hz),3.24(1H,d,J=15.7Hz),3.43,3.44(2H,s),6.53,6.54(1H,s),6.58-6.87(1H,m),8.00(0.45H,d,J=12.2Hz),8.41(0.55H,J=1.4Hz).
參考實(shí)施例79N-[2,3-二氫-2-(碘甲基)-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺用水冷卻下，向N-[2,3-二氫-2-(碘甲基)-2,4,6-三甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺(6.9g)和2-丙醇(10ml)的混合物中滴加濃硫酸(20ml)。將該混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后倒入冰中。將產(chǎn)物用四氫呋喃和二異丙基醚(1∶2)的混合物萃取兩次。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到7.3g標(biāo)題化合物。收率94％。為無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27,1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.30,1.32(3H,d,J=6.8Hz),1.64,1.67(3H,s),2.09,2.13(3H,s),2.19,2.23(3H,s),2.93(1H,d,J=15.8Hz),3.04-3.27(2H,m),3.44,3.45(2H,s),6.72(0.5H,brs),6.81(0.5H,brd,J=12.2Hz),7.97(0.5H,d,J=12.2Hz),8.41(0.5H,d,J=1.6Hz).
參考實(shí)施例802,3-二氫-2-(碘甲基)-7-異丙基-2,4,6-三甲基-5-苯并呋喃胺向N-[2,3-二氫-2-(碘甲基)-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺(7.3g)的甲醇(40ml)溶液中加入濃鹽酸(10ml)。將該混合物在氮?dú)夥障禄亓?.5小時(shí)，然后倒入碳酸氫鈉(20g)在水和乙酸乙酯的懸浮液中。分出有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物用己烷蒸餾得到5.7g標(biāo)題化合物。收率84％。
m.p.84-86℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.0Hz),1.31(3H,d,J=7.0Hz),1.62(3H,s),2.06(3H,s),2.13(3H,s),2.92(1H,d,J=15.8Hz),3.11-3.27(2H,m),3.42(2H,s).
參考實(shí)施例812,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺將2,3-二氫-2-(碘甲基)-7-異丙基-2,4,6-三甲基-5-苯并呋喃胺(1.1g)、4-苯基哌啶(0.87g)和碳酸鉀(0.83g)的N,N-二甲基乙酰胺(6ml)懸浮液回流4.5小時(shí)。將該混合物用水稀釋并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=30∶1至10∶1)并用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到0.55g標(biāo)題化合物。收率47％。
m.p.128-131℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.39(3H,s),1.66-1.87(4H,m),2.07(3H,s),2.10-2.55(3H,m),2.13(3H,s),2.60(2H,s),2.72(1H,d,J=15.0Hz),3.00-3.28(4H,m),7.12-7.37(5H,m).
參考實(shí)施例82N-[2,3-二氫-2-(碘甲基)-7-異丙基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺向N-[4-羥基-2,3,6-三甲基-5-(2-甲基-2-丙烯基)苯基]甲酰胺(187g)和碳酸鈣(104g)在四氫呋喃(600ml)和甲醇(600ml)中的懸浮液中緩慢加入芐基三甲基二氯碘酸銨(307g)。將該混合物攪拌10分鐘。濾除不溶物并將濾液真空濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯(800ml)和水(400ml)。分出有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯(400ml)萃取。將合并的有機(jī)層依次用10％亞硫酸氫鈉水溶液(400g)、水(300ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)和氯化鈉水溶液(300ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/二異丙基醚蒸餾得到271g標(biāo)題化合物。收率94％。
m.p.145-147℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66,1.67(3H,s),2.05-2.20(9H,m),2.98(1H,d,J=15.9Hz),3.24(1H,d,J=15.9Hz),3.42,3.43(2H,s),6.63-8.82(1H,m),7.96(0.45H,d,J=12.0Hz),8.41(0.55H,d,J=1.2Hz).
參考實(shí)施例832,3-二氫-2-(碘甲基)-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺向N-[2,3-二氫-2-(碘甲基)-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺(6.5g)的甲醇(40ml)溶液中加入濃鹽酸(10ml)。將該混合物在氮?dú)夥障禄亓?.5小時(shí)，然后倒入碳酸氫鈉(12g)在水和乙酸乙酯的懸浮液中。分出有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物用己烷蒸餾得到5.5g標(biāo)題化合物。收率91％。
m.p.105-107℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64(3H,s),2.07(6H,s),2.12(3H,s),2.98(1H,d,J=15.6Hz),3.25(1H,d,J=15.6Hz),3.41(2H,s).
實(shí)施例12,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2[[4-(2-苯乙基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺在高壓釜中，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.5g)、4-(2-苯乙基)哌啶(2.0g)和三乙胺(5.3g)的混合物在氬氣氛下于180℃攪拌15小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=1∶1)并用二異丙基醚重結(jié)晶得到0.88g標(biāo)題化合物。收率42％。
m.p.91-92℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17-1.35(3H,m),1.42(3H,s),1.48-1.70(4H,m),1.99-2.17(2H,m),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.45(1H,d,J=13.8Hz),2.53(1H,d,J=13.8Hz),2.55-2.65(2H,m),2.79(1H,d,J=15.2Hz),2.82-2.92(1H,m),3.06-3.14(1H,m),3.10(1H,d,J=15.2Hz),7.13-7.20(3H,m),7.22-7.31(2H,m).
實(shí)施例22,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3-苯基丙基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-(3-苯基丙基)哌啶，重復(fù)實(shí)施例1的過程制得標(biāo)題化合物。收率42％。
m.p.79-80℃(二異丙基醚/己烷重結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.30(5H,m),1.41(3H,s),1.52-1.67(4H,m),1.98-2.17(2H,m),2.06(3H,s),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.44(1H,d,J=13.6Hz),2.53(1H,d,J=13.6Hz),2.57(2H,t,J=7.6Hz),2.78(1H,d,J=15.0Hz),2.81-2.88(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.09(1H,d,J=15.0Hz),7.13-7.21(3H,m),7.22-7.30(2H,m).
實(shí)施例32,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-苯基丁基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-(4-苯基丁基)哌啶，重復(fù)實(shí)施例1的過程制得標(biāo)題化合物。收率62％。
m.p.70-71℃(戊烷重結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.39(7H,m),1.41(3H,s),1.51-1.65(4H,m),1.98-2.18(2H,m),2.06(3H,s),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.44(1H,d,J=13.8Hz),2.52(1H,d,J=13.8Hz),2.59(2H,t,J=7.4Hz),2.79(1H,d,J=15.2Hz),2.83-2.88(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.10(1H,d,J=15.2Hz),7.12-7.20(3H,m),7.23-7.30(2H,m).
實(shí)施例42,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3,4-亞甲基二氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽在高壓釜中，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.5g)、1-[(3,4-亞甲二氧基苯基)甲基]哌嗪(2.5g)和三乙胺(1.6g)的混合物在氬氣氛下于180℃攪拌15小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇=100∶0至95∶5)并用4N氯化氫的乙醇溶液處理以轉(zhuǎn)變成三鹽酸鹽。將產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到1.2g標(biāo)題化合物。收率41％。
m.p.216-218℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51(3H,s),2.03(3H,s),2.22(3H,s),2.23(3H,s),2.96(1H,d,J=16.8Hz),3.25(1H,d,J=16.8Hz),3.40(10H,brs),4.25(2H,s),6.06(2H,s),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.29(1H,s),9.85(2H,brs).
實(shí)施例52-[(4-芐基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺在高壓釜中，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(0.85g)、4-芐基哌啶(1.1g)和三乙胺(1.3ml)的混合物在氮?dú)夥障掠?80℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙醇=10∶1)并用己烷蒸餾得到0.86g標(biāo)題化合物。收率78％。
m.p.71-73℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.1-1.7(5H,m),1.41(3H,s),1.9-2.2(2H,m),2.06(9H,s),2.3-2.6(4H,m),2.7-2.9(1H,m),2.79(1H,d,J=15.4Hz),3.0-3.2(1H,m),3.10(1H,d,J=15.4Hz),7.1-7.3(5H,m).
實(shí)施例62-[(4-芐基-1-哌嗪基)甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用1-芐基哌嗪，重復(fù)實(shí)施例5的過程得到2-[(4-芐基-1-哌嗪基)甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。將該產(chǎn)物溶于甲醇，隨后加入化學(xué)計(jì)量過量的10％氯化氫的甲醇溶液并混合。收集析出的晶體得到標(biāo)題化合物。收率78％。
m.p.210-215℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50(3H,s),2.02(3H,s),2.22(3H,s),2.23(3H,s),2.97(1H,d,J=16.1Hz),3.0-4.2(10H,m),3.25(1H,d,J=16.1Hz),4.35(2H,s),7.4-7.5(3H,m),7.55-7.7(2H,m),9.6-10.2(2H,br).
實(shí)施例72-[(4-芐氧基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺將2.0g4-芐氧基哌啶鹽酸鹽懸浮于乙酸乙酯中并將該懸浮液用1N氫氧化鈉水溶液中和。分出有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將得到的4-芐氧基哌啶溶于0.5ml甲苯并向其中加入1.1g2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和2.8ml三乙胺，然后在高壓釜中將該混合物在氮?dú)夥障掠?80℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=1∶1)并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到1.1g標(biāo)題化合物。收率67％。
m.p.85-86℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),1.5-2.1(4H,m),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.1-2.45(2H,m),2.47(1H,d,J=13.8Hz),2.56(1H,d,J=13.8Hz),2.7-3.1(2H,m),2.80(1H,d,J=15.4Hz),3.10(1H,d,J=15.4Hz),3.3-3.45(1H,m),4.53(2H,s),7.2-7.4(5H,m).
實(shí)施例82,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-[(3-苯基-2-丙烯基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺用4-[(3-苯基-2-丙烯基)氧基]哌啶鹽酸鹽，重復(fù)實(shí)施例7的過程得到標(biāo)題化合物。收率71％。
m.p.77-79℃(用乙醚/己烷結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.4-2.0(4H,m),1.42(3H,s),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.1-2.4(2H,m),2.48(1H,d,J=13.8Hz),2.56(1H,d,J=13.8Hz),2.7-3.1(2H,m),2.80(1H,d,J=15.4Hz),3.10(1H,d,J=15.4Hz),3.25-3.45(1H,m),4.16(2H,dd,
J=5.9,1.1Hz),6.29(1H,dt,J=15.8,5.9Hz),6.60(1H,d,J=15.8Hz),7.15-7.45(5H,m).
實(shí)施例92,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-[(3-苯基丙基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺將2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-[(3-苯基-2-丙烯基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺(1.2g)和5％鈀-炭(0.23g)的四氫呋喃(10ml)懸浮液在氫氣氛下室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾除催化劑并將濾液減壓濃縮。將殘余物用己烷蒸餾得到0.36g標(biāo)題化合物。收率31％。
m.p.53-54℃(在己烷中結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.4-1.7(2H,m),1.42(3H,s),1.7-2.0(4H,m),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.1-2.4(2H,m),2.47(1H,d,J=14.0Hz),2.56(1H,d,J=14.0Hz),2.69(2H,t,J=7.5Hz),2.7-3.1(2H,m),2.80(1H,d,J=15.4Hz),3.10(1H,d,J=15.4Hz),3.1-3.3(1H,m),3.42(2H,t,J=6.4Hz),7.1-7.35(5H,m).
實(shí)施例102,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-苯基丁?；?-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺0℃下，向1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.22g)和1-羥基苯并三唑(0.13g)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入0.12g4-苯基丁酸并將該混合物在該溫度下攪拌5分鐘，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物于0℃下加入到2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺(0.20g)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中并將混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鎂干燥并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=1∶2)得到0.22g標(biāo)題化合物。收率74％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),1.97(2H,m),2.05(3H,s),2.07(6H,s),2.30(2H,t,J=8.0Hz),2.4-2.8(10H,m),2.80(1H,d,J=15.1Hz),3.10(1H,d,J=15.1Hz),3.32(2H,t,J=4.8Hz),3.57(2H,t,J=5.0Hz),7.1-7.3(5H,m).
實(shí)施例11
2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-苯基丁基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽將2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-苯基丁酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺(0.47g)、氫化鋰鋁(83mg)和四氫呋喃(7ml)的混合物在氬氣氛下回流1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鎂干燥并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)并用己烷/二異丙基醚重結(jié)晶得到0.35g標(biāo)題化合物的游離堿。收率76％。將該游離堿用4.8N氯化氫的乙醇溶液處理轉(zhuǎn)變成三鹽酸鹽，用甲醇/二異丙基醚重結(jié)晶得到0.12g標(biāo)題化合物。收率21％。
m.p.190-193℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49(3H,s),1.5-1.8(4H,m),2.05(3H,s),2.22(6H,s),2.59(2H,m),2.8-3.7(14H,m),7.1-7.3(5H,m),9.7-9.9(2H,brs).
實(shí)施例122,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3-苯基丙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和3-苯基丙酸，重復(fù)實(shí)施例10的過程制得標(biāo)題化合物。收率73％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),2.07(9H,s),2.4-3.1(12H,m),3.33(2H,t,J=5.1Hz),3.58(2H,t,J=5.1Hz),7.1-7.3(5H,m).
實(shí)施例132,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3-苯基丙?；?-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率19％。
m.p.200-202℃(甲醇/乙醚重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49(3H,s),2.03(5H,m),2.22(6H,s),2.64(2H,t,J=7.7Hz),2.8-3.7(14H,m),7.1-7.4(5H,m),9.7-9.9(2H,brs).
實(shí)施例142-[[4-(2,2-二苯基乙基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2-[[4-(2,2-二苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率79％。
m.p.130-132℃(乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,s),2.06(3H,s),2.07(6H,s),2.10-2.70(10H,m),2.78(1H,d,J=15.4Hz),2.96(2H,d,J=7.4Hz),3.10(1H,d,J=15.4Hz),4.20(1H,t,J=7.4Hz),7.00-7.40(10H,m).
實(shí)施例152-[[4-(3,3-二苯基丙?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和3,3-二苯基丙酸，重復(fù)實(shí)施例10的過程制得標(biāo)題化合物。收率72％。
m.p.77-78℃(乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,s),2.07(3H,s),2.09(6H,s),2.00-2.60(6H,m),2.81(1H,d,J=15.0Hz),3.03(2H,d,J=7.4Hz),3.06(1H,d,J=15.0Hz),3.31(2H,t,J=4.6Hz),3.52(2H,t,J=4.6Hz),4.66(1H,t,J=7.4Hz),7.10-7.40(10H,m).
實(shí)施例162-[[4-(3,3-二苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2-[[4-(3,3-二苯基丙?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺作為起始原料，按照與實(shí)施例11相同的方式制得標(biāo)題化合物的游離堿。收率78％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.30-2.80(14H,m),2.79(1H,d,J=15.4Hz),3.11(1H,d,J=15.4Hz),3.97(1H,m),7.10-7.40(10H,m).
將上述游離堿用4.8N氯化氫的乙醇溶液處理并將生成的三鹽酸鹽用甲醇/二異丙基醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
m.p.200-203℃。
實(shí)施例172-[[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸鹽用4-(二苯甲氧基)哌啶，重復(fù)參考實(shí)施例3的過程得到2-[(4-二苯甲氧基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。將該產(chǎn)物溶于乙醇，隨后加入1當(dāng)量草酸的乙醇溶液。將該混合物加熱并將形成的溶液冷卻。然后，加入乙醚使其析出蒸餾得到標(biāo)題化合物。收率26％。
m.p.173-175℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(3H,s),1.6-2.1(4H,m),1.96(9H,s),2.7-3.4(8H,m),3.4-3.6(1H,m),5.64(1H,s),7.15-7.3(10H,m).
實(shí)施例182-[[4-(2,2-二苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和2,2-二苯基乙酸酯，重復(fù)實(shí)施例10的過程得到標(biāo)題化合物。收率67％。
m.p.113-115℃(乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,s),2.05(3H,s),2.06(6H,s),2.10-2.70(6H,m),2.79(1H,d,J=15.4Hz),3.08(1H,d,J=15.4Hz),3.00-3.80(2H,brs),3.39(2H,t,J=4.8Hz),3.65(2H,t,J=4.8Hz),5.19(1H,s),7.10-7.40(10H,m).
實(shí)施例192-[[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程得到標(biāo)題化合物。收率33％。
m.p.173-176℃(乙醇/乙醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),2.03(3H,S),2.24(6H,S),2.95-3.78(16H,m),5.57(1H,s),7.25-7.44(10H,m).
實(shí)施例202-[[4-[3-(二苯甲氧基)丙基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[3-(二苯甲氧基)丙基]哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程得到標(biāo)題化合物。收率54％。
m.p.193-196℃(乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),2.05(5H,brs),2.24(6H,s),2.95-3.63(16H,m),5.48(1H,s),7.34-7.36(10H,m).
實(shí)施例212-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[4-(二苯甲氧基)丁基]哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程得到標(biāo)題化合物。收率43％。
m.p.203-205℃(乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),1.62(2H,brs),1.80(2H,brs),2.05(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),2.94-3.58(16H,m),5.44(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
實(shí)施例222-[[4-[5-(二苯甲氧基)戊基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[5-(二苯甲氧基)戊基]哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程得到標(biāo)題化合物。收率45％。
m.p.186-189℃(分解，乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.31-1.70(6H,m),1.53(3H,s),2.05(3H,s),2.24(6H,s),2.94-3.58(16H,m),5.42(1H,s),7.20-7.39(10H,m).
實(shí)施例232-[[4-[6-(二苯甲氧基)己基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[6-(二苯甲氧基)己基]哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程得到標(biāo)題化合物。收率60％。
m.p.183-186℃(分解，乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.71(8H,m),1.53(3H,s),2.05(3H,s),2.23(6H,s),2.96-3.60(16H,m),5.41(1H,s),7.20-7.39(10H,m).
實(shí)施例242-[[4-[(二苯甲氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸鹽在高壓釜中，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.5g)、4-[(二苯甲氧基)甲基]哌啶(3.0g)和三乙胺(7.4ml)的混合物在氮?dú)夥障掠?80℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯=1∶1)得到2.4g2-[[4-[(二苯甲氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率95％。將該產(chǎn)物用0.45g草酸處理，然后用乙醇重結(jié)晶得到1.8g標(biāo)題化合物。收率58％。m.p.125-127℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36-1.79(5H,m),1.39(3H,s),1.96(9H,s),2.60-3.34(10H,m),5.40(1H,s),7.21-7.34(10H,m).
實(shí)施例252-[[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸鹽用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌啶，重復(fù)實(shí)施例24的過程得到標(biāo)題化合物。收率32％。
m.p.107-110℃(乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36-1.72(7H,m),1.43(3H,s),1.96(9H,s),2.70-2.88(3H,m),3.00-3.25(4H,m),3.38-3.45(3H,m),5.40(1H,s),7.20-7.39(10H,m).
實(shí)施例262-[[4-[3-(二苯甲氧基)丙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸鹽用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-[3-(二苯甲氧基)丙基]哌啶，重復(fù)實(shí)施例24的過程得到標(biāo)題化合物。收率40％。
m.p.109-111℃(乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22-1.80(9H,m),1.40(3H,s),1.98(9H,s),2.65-3.40(10H,m),5.40(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
實(shí)施例272,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(2-苯乙基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-(2-苯乙基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例1的過程得到標(biāo)題化合物。收率50％。
m.p.99-100℃(二異丙基醚/戊烷重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.98(6H,s),2.00(3H,s),2.38-2.75(15H,m),3.04(1H,d,J=15.0Hz),7.08-7.19(5H,m).
實(shí)施例282-[[4-[二(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸鹽將參考實(shí)施例27中制得的4-[二(4-氟苯基)甲氧基]哌啶(3.8g)、2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)和碳酸鉀(1.4g)的N,N-二甲基乙酰胺(10ml)懸浮液在氮?dú)夥障禄亓?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=2∶1至1∶1)得到2-[[4-[二(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。將該產(chǎn)物溶于乙醇，隨后加入1當(dāng)量草酸的乙醇溶液。將該混合物加熱，將形成的溶液減壓濃縮并用甲醇重結(jié)晶得到1.5g標(biāo)題化合物。收率52％。
m.p.181-185℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40(3H,s),1.6-2.1(4H,m),1.96(9H,s),2.6-3.3(8H,m),3.3-3.6(1H,m),5.68(1H,s),7.15(4H,t,J=9.0Hz),7.39(4H,d8,J=8.6,5.6Hz).
實(shí)施例292,3-二氫-2-[[4-(4-甲氧基芐基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2,3-二氫-2-[[4-(4-甲氧基苯甲?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率85％。
m.p.197-202℃(水/乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.48(3H,s),2.03(3H,s),2.23(6H,s),2.70-4.40(17H,m),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),9.80(2H,brs).
實(shí)施例302,3-二氫-2-[[4-(3-甲氧基芐基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2,3-二氫-2-[[4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率74％。
m.p.196-199℃(水/乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),2.04(3H,s),2.24(6H,s),2.97(1H,d,J=16.2Hz),3.20-4.50(16H,m),7.01(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=7.0Hz),7.30-7.46(2H,m),9.90(2H,brs).
實(shí)施例312,3-二氫-2-[[4-(2-甲氧基芐基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2,3-二氫-2-[[4-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率67％。
m.p.202-204℃(甲醇/乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),2.03(3H,s),2.24(6H,s),2.70-3.80(10H,m),3.86(3H,s),4.10-4.70(4H,m),7.00-7.20(2H,m),7.40-7.70(2H,m),9.83(2H,brs).
實(shí)施例322-[[4-(3,4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2,3-二氫-2-[[4-(3,4-二甲氧基苯甲?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率77％。
m.p.176-179℃(水/乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49(3H,s),2.03(3H,s),2.22(6H,s),2.70-4.40(20H,m),6.98(1H,d,J=7.6Hz),7.08(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,s),9.80
(2H,brs).
實(shí)施例332-[[4-(4-氯芐基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2-[[4-(4-氯苯甲?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率91％。
m.p.198-200℃(水/乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.43(3H,s),2.02(3H,s),2.20(3H,s),2.22(3H,s),2.70-4.40(14H,m),7.54(2H,d,J=7.6Hz),7.63(2H,d,J=7.6Hz),9.75(2H,brs).
實(shí)施例342,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-甲基苯甲?；?-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率36％。
m.p.183-186℃(水/乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50(3H,s),2.00(3H,s),2.20(6H,s),2.34(3H,s),2.80-4.20(12H,m),4.28(2H,s),7.25(2H,d,J=7.6Hz),7.49(2H,d,J=7.6Hz),9.78(2H,brs).
實(shí)施例352-[[4-(4,4-二苯基丁?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和4,4-二苯基丁酸，重復(fù)實(shí)施例10的過程制得標(biāo)題化合物。收率29％。
m.p.135-138℃(乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),2.07(9H,s),2.10-2.70(10H,m),2.80(1H,d,J=14.7Hz),3.09(1H,d,J=14.7Hz),3.10-3.40(4H,m),3.55(2H,t,J=5.2Hz),3.95(1H,t,J=7.7Hz),7.10-7.70(10H,m).
實(shí)施例362-[[4-(4,4-二苯基丁基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2-[[4-(4,4-二苯基丁?；?-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率54％。
m.p.190-192℃(甲醇/乙醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50(3H,s),1.55-1.65(2H,m),2.03(5H,brs),2.23(6H,s),2.60-4.30(15H,m),7.10-7.40(10H,m),9.70-10.00(2H,brs).
實(shí)施例372-[[4-(5,5-二苯基戊酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和5,5-二苯基戊酸，重復(fù)實(shí)施例10的過程制得標(biāo)題化合物。收率86％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),1.50-1.70(2H,m),2.20-2.70(21H,m),2.81(1H,d,J=15.4Hz),3.09(1H,d,J=15.4Hz),3.28(2H,t,J=4.8Hz),3.53(2H,t,J=4.8Hz),3.90(1H,t,J=8.2Hz),7.20-7.40(10H,m).
實(shí)施例382-[[4-(5,5-二苯基戊基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽用2-[[4-(5,5-二苯基戊酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重復(fù)實(shí)施例11的過程制得標(biāo)題化合物。收率86％。
m.p.177-181℃(甲醇/乙醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05-1.25(2H,m),1.44(3H,s),1.60-1.80(2H,m),1.90-2.10(5H,m),2.21(6H,s),2.40-4.00(15H,m),7.10-7:40(10H,m),9.75(2H,brs).
實(shí)施例391-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和N-(二苯甲基)-4-哌啶胺，重復(fù)實(shí)施例1的過程制得標(biāo)題化合物。收率38％。
m.p.128-129℃(乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.49(2H,m),1.39(3H,s),1.79-1.92(2H,m),2.00-2.19(2H,m),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.08(3H,s),2.30-2.54(3H,m),2.73-2.84(2H,m),2.96-3.11(2H,m),5.00(1H,s),7.17-7.39(10H,m).
實(shí)施例401-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺三鹽酸鹽將1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(2.2g)用4N氯化氫的乙醇溶液處理并將生成的三鹽酸鹽用乙醇/乙醚重結(jié)晶得到2.5g標(biāo)題化合物。收率87％。
m.p.200-203℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.57(3H,s),2.04(3H,s),2.18-2.59(4H,m),2.23(6H,s),2.98-3.76(9H,m),5.74(1H,s),7.30-7.44(6H,m),7.86-7.90(4H,m).
實(shí)施例411-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶乙胺三鹽酸鹽向[2-[[4-[2-[(二苯甲基)氨基]乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.6g)的乙醇(3ml)溶液中加入10ml 4N氯化氫的乙醇溶液并將該混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至堿性并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑得到1.3g1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶乙胺。收率97％。將該產(chǎn)物用4N氯化氫的乙醇溶液處理并將生成的三鹽酸鹽用乙醇/乙醚重結(jié)晶得到1.3g標(biāo)題化合物。收率76％。
m.p.197-199℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.80(7H,m),1.57(3H,s),2.04(3H,s),2.24(6H,s),2.80-3.75(10H,m),5.60(1H,brs),7.38-7.58(6H,m),7.78(4H,d,J=7.8Hz).
實(shí)施例421-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶乙胺三鹽酸鹽用[2-[[4-[2-[(3,3-二苯基丙基)氨基]乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯，重復(fù)實(shí)施例41的過程得到標(biāo)題化合物。收率23％。
m.p.180-181℃(乙醇/乙醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.58(3H,s),1.77(9H,brs),2.05(3H,s),2.23(6H,s),2.73-3.69(12H,m),4.10-4.14(1H,m),7.18-7.32(10H,m).
實(shí)施例431-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶甲胺二鹽酸鹽用冰冷卻下，向1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶甲酰胺(1.3g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入17ml 1M甲硼烷四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液并將該混合物在氮?dú)夥障禄亓?3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，然后滴加12ml 5N鹽酸并將該混合物減壓濃縮。將殘余物用碳酸氫鈉中和并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(己烷/乙醇=10∶1)得到0.89g1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶甲胺。收率68％。將該產(chǎn)物溶于甲醇并滴加化學(xué)計(jì)量過量的10％氯化氫的甲醇溶液。將該混合物減壓濃縮得到標(biāo)題化合物。為無定形固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.3-2.2(5H,m),1.48(3H,s),1.98(3H,s),2.00(6H,s),2.3-3.7(10H,m),4.0-4.3(1H,br),5.48(1H,brs),7.2-7.6(6H,m),7.6-7.9(4H,m).
實(shí)施例441-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(2,2-二苯基乙基)-4-哌啶甲胺三鹽酸鹽用冰冷卻下，向1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(2,2-二苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺(1.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液中滴加12ml 1M甲硼烷四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液并將該混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，然后在攪拌下滴加8ml 5N鹽酸。將該混合物滴加到碳酸氫鈉(4g)的水/二異丙基醚懸浮液中進(jìn)行中和并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶于甲醇后，加入10ml 5N氯化氫并將該混合物回流1小時(shí)。用冰冷卻后，將該混合物用20ml 5N氫氧化鈉水溶液稀釋并用乙醚萃取3次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯/三乙胺=30∶10∶1至20∶10∶1)以回收1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(2,2-二苯基乙基)-4-哌啶甲胺。將該產(chǎn)物溶于甲醇后滴加化學(xué)計(jì)量過量的10％氯化氫的甲醇溶液并將形成的混合物減壓濃縮得到0.74g標(biāo)題化合物。收率61％。為無定形固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.4-2.3(5H,m),1.57(3H,s),2.04(3H,s),2.23(6H,s),2.6-3.8·(12H,m),4.6-4.8(1H,m),7.1-7.5(10H,m),8.9-9.2(2H,br),9.5-10.1(3H,br),10.3-10.6(1H,br).
實(shí)施例451-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶甲胺二鹽酸鹽用1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺(參考實(shí)施例50中得到的游離堿)，重復(fù)實(shí)施例44的過程得到標(biāo)題化合物。收率46％。
m.p.168-172℃(甲醇/乙醚重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.3-2.2(5H,m),1.46(3H,brs),1.98(9H,s),2.3-3.5(14H,m),4.09(1H,t,J=7.5Hz),7.1-7.4(10H,m).
實(shí)施例461-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-芐基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺三鹽酸鹽用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和N-芐基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺，重復(fù)實(shí)施例1的過程得到1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-芐基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺。收率60％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,s),1.45-1.61(4H,m),1.97-2.18(4H,m),2.05(3H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.37-2.54(5H,m),2.72-2.89(2H,m),3.02-3.10(2H,m),3.58(2H,s),3.94(1H,t,
J=7.6Hz),7.11-7.30(15H,m).
將以上得到的1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-芐基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺(1.0g)用4N氯化氫的乙醇溶液處理并將生成的三鹽酸鹽用乙醇/乙醚重結(jié)晶得到0.65g標(biāo)題化合物。收率53％。
m.p.185-187℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.59(3H,s),1.93-2.55(6H,m),2.06(3H,s),2.24(6H,s),2.76-3.60(9H,m),3.79-3.94(3H,m),4.23-4.49(2H,m),7.16-7.23(10H,m),7.38-7.42(3H,m),7.66-7.71(2H,m).
實(shí)施例471-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺三鹽酸鹽向1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-芐基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺(1.5g)的乙醇(50ml)溶液中加入0.30g5％鈀/炭(含水50％)并將該混合物在氫氣氛下以五個(gè)大氣壓于40℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮得到1.2g1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺。收率94％。將該產(chǎn)物用4N氯化氫的乙醇溶液處理并將生成的三鹽酸鹽用乙醇/乙醚重結(jié)晶得到1.3g標(biāo)題化合物。收率82％。
m.p.187-189℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.58(3H,s),2.02-2.26(4H,m),2.05(3H,s),2.23(6H,s),2.78(2H,brs),3.00-3.55(10H,m),3.77-3.91(1H,m),4.14(1H,t,J=7.6Hz),7.20-7.33(10H,m).
實(shí)施例482-[2-[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸鹽用[2-[2-[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯作為原料，重復(fù)實(shí)施例41的過程得到2-[2-[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率84％。將該混合物轉(zhuǎn)變成草酸鹽并用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。收率45％。
m.p.137-139℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.31(3H,s),1.62-2.01(6H,m),1.94(6H,s),1.96(3H,s),2.77-3.20(8H,m),3.53(1H,brs),5.65(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
實(shí)施例492-[2-[4-[(二苯甲氧基)甲基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸氫鹽用[2-[2-[4-[(二苯甲氧基)甲基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯，重復(fù)實(shí)施例48的過程得到標(biāo)題化合物。收率20％。
m.p.160-162℃(乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28-1.66(2H,m),1.36(3H,s),1.84-2.10(5H,m),1.99(9H,s),2.81-3.16(6H,m),3.25-3.30(2H,m),3.41-3.56(2H,m),5.43(1H,s),7.20-7.37(10H,m).
實(shí)施例502-[2-[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸鹽用[2-[2-[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯，重復(fù)實(shí)施例48的過程得到標(biāo)題化合物。收率54％。
m.p.119-121℃(乙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24-2.10(9H,m),1.34(3H,s),1.96(6H,s),1.98(3H,s),2.79-3.14(6H,m),3.36-3.43(4H,m),5.41(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
實(shí)施例51N-[2-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]乙酰胺用冰冷卻下，向2-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三鹽酸鹽(0.60g)的四氫呋喃(10ml)懸浮液中加入8ml 1N氫氧化鈉水溶液以及0.1ml乙酸酐并將該混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)得到0.48g標(biāo)題化合物。收率93％。為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),1.62(4H,brs),2.05-2.82(25H,m),3.08-3.17(1H,m),3.41-3.47(2H,m),5.32(1H,s),6.58-6.62(1H,m),7.20-7.33(10H,m).
實(shí)施例522-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-N-乙基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃胺三鹽酸鹽向N-[2-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]乙酰胺(0.48g)的四氫呋喃(20ml)的溶液中加入64mg氫化鋰鋁并將該混合物在氬氣氛下回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物用少量水和乙酸乙酯稀釋，加入硫酸鎂和Hyflo Super-Cel(商品名)。將混合物過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇=95∶5)得到0.32g2-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-N-乙基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率68％。將該產(chǎn)物用4N氯化氫的乙醇溶液處理并將生成的三鹽酸鹽用乙醇/乙醚重結(jié)晶得到0.32g標(biāo)題化合物。收率55％。m.p.156-158℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.57-1.63(5H,m),1.73-1.85(2H,m),2.05(3H,s),2.30(3H,s),2.33(3H,s),2.98-3.60(18H,m),5.44(1H,s),7.22-7.40(10H,m).
實(shí)施例531-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-[二(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶胺氬氣氛下，將2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)、N-[二(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶胺(4.5g)和碳酸鉀(1.4g)的N,N-二乙基乙酰胺(20ml)懸浮液于172℃攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠/乙酸乙酯和堿性硅膠/己烷∶乙酸乙酯=9∶1-85∶15)并用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.97g，收率39％)。
m.p.133-134℃1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.47(2H,m),1.40(3H,s),1.78-1.91(2H,m),1.96-2.18(2H,m),2.05(3H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.23-2.55(3H,m),2.74-2.96(2H,m),2.95-3.12(2H,m),4.97(1H,s),6.97(4H,t,J=8.8Hz),7.20-7.40(4H,m).
實(shí)施例541-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-[二(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶胺用2-溴甲基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和N-[二(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶胺作為原料，重復(fù)實(shí)施例53的過程得到標(biāo)題化合物。收率43％。
m.p.109-111℃1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.46(2H,m),1.40(3H,s),1.76-2.55(9H,m),2.05(3H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.72-2.86(2H,m),2.96-3.12(2H,m),3.77(6H,s),4.92(1H,s),6.82(4H,d,J=8.8Hz),7.26(4H,d,J=8.8Hz).
實(shí)施例55(R)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺將1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]N-(二苯甲基)-4-哌啶胺進(jìn)行制備性高效液相色譜(柱CHIRACEL OD(20×250mm,Daicel Chemical Industry,Ltd.)，流動(dòng)相己烷-2-丙醇=95∶5；流速80ml/分鐘，柱溫30℃)得到標(biāo)題化合物。
D-21.4°(c0.496，乙醇)實(shí)施例56(S)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺將1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺進(jìn)行制備性高效液相色譜(柱CHIRACEL OD(20×250mm,Daicel Chemical Industry,Ltd.)，流動(dòng)相己烷-2-丙醇=95∶5；流速80ml/分鐘，柱溫30℃)得到標(biāo)題化合物。
D+21.5°(c0.549，乙醇)實(shí)施例57(R)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺硫酸鹽將(R)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(3.5g)溶于甲醇(15ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合物，向該溶液中加入2N硫酸(7.5ml)并將該混合物減壓濃縮。向殘余物中加入甲醇(15ml)并將該混合物放置18小時(shí)。收集形成的固體，干燥并用甲醇-水重結(jié)晶得到3.5g標(biāo)題化合物。收率76％。
D-8.0°(c0.51，乙醇)。
m.p.154-156℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(3H,s),1.52-2.20(4H,m),1.95(9H,s),2.15-2.30(1H,s),2.58-2.82(4H,m),2.97-3.25(4H,m),5.52(1H,brs),7.28-7.42(6H,m),7.52-7.58(4H,m).
實(shí)施例58(S)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺硫酸鹽用(S)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺和2N硫酸，重復(fù)實(shí)施例57的過程得到標(biāo)題化合物。收率68％。
D+8.5°(c0.52，乙醇)m.p.155-157℃(甲醇-水重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.34(3H,s),1.53-2.07(4H,m),1.95(9H,s),2.23(1H,brs),2.59-2.81(4H,m),2.99-3.28(4H,m),5.52(1H,brs),7.28-7.43(6H,m),7.52-7.57(4H,m).
實(shí)施例59(S)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺加熱下，將4-硝基苯胺(0.14g)溶于2N鹽酸(3ml)，然后將該溶液用冰冷卻。向該溶液中滴加亞硝酸鈉(72mg)的水(0.5ml)溶液并將該混合物攪拌15分鐘。將得到的4-硝基苯重氮鹽氯化物水溶液在冷卻下加入到(S)-1-[(2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(0.43g)的乙酸(3ml)溶液中，然后將該混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。向得到的(S)-1-[[2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-5-(4-硝基苯基偶氮)苯并呋喃-2-基]甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺中加入乙醇(30ml)和雷內(nèi)鎳(Kawaken Fine Chemical NDHT-90)(0.6g)并將該混合物在5大氣壓的氫氣氛下室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到0.32g標(biāo)題化合物。收率71％。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.52(2H,m),1.40(3H,s),1.78-2.20(4H,m),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.08(3H,s),2.30-2. 54(3H,m),2.72-2.83(2H,m),2.95-3.11(2H,m),5.01(1H,s),7.15-7.40(10H,m).
實(shí)施例601-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6,-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺將2,3-二氫-2-(碘甲基)-7-異丙基-2,4,6-三甲基-5-苯并呋喃胺(1.1g)、N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(1.4g)和碳酸鉀(0.83g)的N,N-二甲基乙酰胺(6ml)的懸浮液回流4.5小時(shí)。將該混合物用水稀釋并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物通過堿性硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1至5∶1)并用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到1.4g標(biāo)題化合物。收率91％。為無定形固體。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.50(2H,m),1.25(3H,d,J=7.4Hz),1.26(3H,d,J=6.8Hz),1.33(3H,s),1.70-2.55(5H,m),2.04(3H,s),2.12(3H,s),2.51(2H,s),2.67(1H,d,J=15.0Hz),2.78-3.29(3H,m),3.12(1H,d,J=15.0Hz),5.01(1H,s),7.12-7.47(10H,m).
表1-5列出了實(shí)施例1-60所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
表1

實(shí)施例號(hào)Y ZaZbAr 加成鹽

表2

實(shí)施例號(hào) YZa Zb Ar 加成鹽

表3

實(shí)施例號(hào) YZa ZbAr 加成鹽

表4

實(shí)施例號(hào)R1m Y zazb Ar 加成鹽

表5

實(shí)施例號(hào)絕對構(gòu)型 R5Za Zb Ar 加成鹽

配方實(shí)施例1將實(shí)施例5所得化合物溶于30％(w/v)聚乙二醇400-鹽水中制備該化合物的0.01％的溶液。將該溶液用細(xì)菌濾紙過濾并以10ml/瓶分裝到小瓶中，得到每瓶含有1mg化合物的用于靜脈內(nèi)給藥的可注射溶液。
配方實(shí)施例2將(S)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺二鹽酸鹽溶于30％(w/v)聚乙二醇400-鹽水中制備該化合物的0.01％的溶液。將該溶液用細(xì)菌濾紙過濾并以10ml/瓶分裝到小瓶中，得到每瓶含有1mg化合物的用于靜脈內(nèi)給藥的可注射溶液。
配方實(shí)施例3(1)實(shí)施例5的化合物1.0g(2)乳糖 60.0g(3)玉米淀粉 35.0g(4)明膠 3.0g(5)硬脂酸鎂 2.0g用30ml 10％(重量)明膠的水溶液(含3.0g明膠)，將1.0g實(shí)施例5的化合物、60.0g乳糖和35.0g米淀粉的混合物通過1mm的篩孔制粒，于40℃下干燥，然后再次過篩。將制得的顆粒與2.0g硬脂酸鎂混合并將該混合物壓片。將得到的片芯用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸浮液包衣。將包衣的片劑用蜂蠟上光得到1000片包衣片。
配方實(shí)施例4將實(shí)施例40的化合物溶于30％(w/v)聚乙二醇400-鹽水中制備該化合物的0.01％的溶液。將該溶液用細(xì)菌濾紙過濾并以10ml/瓶分裝到小瓶中，得到每瓶含有1mg化合物的用于靜脈內(nèi)給藥的可注射溶液。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1使用大鼠大腦皮質(zhì)的鈉通道結(jié)合實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)使用Wistar大鼠(10-15周齡)。通過斷頭術(shù)處死大鼠并立即分離出大腦皮質(zhì)。然后，用勻漿器將分離出的大腦皮質(zhì)在約10體積冰冷卻的0.32M蔗糖-5mM磷酸氫鉀溶液(pH7.4,4℃)中勻漿化。將得到的勻漿液以1000×g離心10分鐘并將上清液繼續(xù)以2000×g離心15分鐘。將沉積物懸浮在0.32M蔗糖緩沖液中進(jìn)行洗滌，并再次以2000×g離心15分鐘?；厥諝堄辔铩⒂纱说玫降哪悠窇腋≡诓缓琋a的分析緩沖液(50mM HEPES,5.4mM KCl,0.8mM MgSO4,5.5mM葡萄糖，130mM氯化膽堿(pH7.4))中，然后按照如下所述進(jìn)行結(jié)合分析。向含有試驗(yàn)化合物、1μM河豚毒素、100μg/ml蝎毒素和5nM[3H]箭毒蛙毒素A20-α-苯甲酸酯(34.0Ci/mmol)的0.2ml分析緩沖液中加入0.2ml上述膜樣品懸浮液使最終體積為0.4ml，然后在保溫箱中于37℃反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物立即在CF/B濾紙上抽濾并將濾紙用2ml洗滌緩沖液(50mM HEPES,1.8mM CaCl2,0.8mM MgSO4,130mM氯化膽堿和0.01％BSA(pH7.4,4℃))共洗滌3次。向該濾紙中加入4ml閃爍體并用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定放射性。為了測定非特異性結(jié)合，加入0.3mM藜蘆定。
將試驗(yàn)化合物以0.03、0.1、0.3、1、3、10和30μM的濃度加入，從抑制率計(jì)算出IC50。試驗(yàn)結(jié)果如下所示。
化合物IC50(M)實(shí)施例1 0.22實(shí)施例2 0.28實(shí)施例3 0.26實(shí)施例4 0.28實(shí)施例5 0.52實(shí)施例6 0.79實(shí)施例17 0.32實(shí)施例24 0.41實(shí)施例25 0.34實(shí)施例26 0.22實(shí)施例27 0.20實(shí)施例28 0.22實(shí)施例29 0.21實(shí)施例30 0.39實(shí)施例31 0.49實(shí)施例32 0.25實(shí)施例33 0.31實(shí)施例34 0.42實(shí)施例40 0.16實(shí)施例41 0.14實(shí)施例42 0.16參考實(shí)施例8 0.64參考實(shí)施例10 0.47
上述數(shù)據(jù)表明化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)具有鈉通道親和性。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅰa)對于鈉通道、特別是對于位點(diǎn)2具有高度親和性，毒性低并且副作用少。因此，它們可以作為鈉通道調(diào)節(jié)劑，可以用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙的預(yù)防和治療劑，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙是，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷(例如腦創(chuàng)傷、骨髓損傷、急性頸部扭傷等)、癲癇、神經(jīng)變性疾病(例如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏癥、糖尿病性神經(jīng)病等)、血管性癡呆(例如多梗塞性癡呆、賓斯萬格氏癡呆等)、躁狂抑郁性精神病、抑郁、精神分裂癥、慢性疼痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛和大腦水腫等。此外，化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)還具有優(yōu)良的抗氧劑和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)活性，因此可用作其它局部缺血性心血管疾病(例如心肌梗塞、心絞痛等)、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的預(yù)防和治療劑。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物或其鹽
其中，R1和R2分別代表氫原子、可被取代的低級(jí)烷基、酰基；R3、R4和R5分別代表可被取代的低級(jí)烷基或可被取代的低級(jí)烷氧基，或R4和R5一起代表5元或6元碳環(huán)；R6代表低級(jí)烷基；Ar代表可被取代的芳族基團(tuán)；環(huán)A代表可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)；X代表可被取代的低級(jí)亞烷基；Y代表碳或氮原子；Za代表下式的基團(tuán)
或
其中，R7代表氫原子或可被取代的芳基；R10代表氫原子、可被取代的烴基、?；?；Zb代表直連鍵或可被取代的且包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基；和m代表1-3的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2分別為ⅰ)氫原子，ⅱ)可被1-5個(gè)取代基取代的C1-C6烷基，取代基選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈炔基、C2-C6鏈烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；㈦呋?、亞氨基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-C3亞烷基二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦酰基、氨磺酰基、單-C1-C6烷基氨磺?；⒍?C1-C6烷基氨磺?；?、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C6-C10芳基亞磺?；1-C6烷基磺?；虲6-C10芳基磺?；?，或ⅲ)?；?，選自甲?；?、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺?；⒖杀?-3個(gè)C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺?；6-C10芳基-C1-C6烷基磺?；籖3、R4和R5分別是ⅰ)可被1-5個(gè)取代基取代的C1-C6烷基，取代基選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈炔基、C2-C6鏈烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；㈦呋?、亞氨基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-C3亞烷基二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺?；?、單-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺?；1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；1-C6烷基磺?；虲6-C10芳基磺?；?，或ⅱ)可被1-5個(gè)取代基取代的C1-C6烷氧基，取代基選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈炔基、C2-C6鏈烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；?、脒基、亞氨基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-C3亞烷基二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺酰基、單-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C6-C10芳基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；虲6-C10芳基磺?；?，或者，R4和R5與相鄰的碳原子一起形成5元或6元碳環(huán)基團(tuán)，其選自6元芳烴環(huán)和5元或6元環(huán)烯烴；R6為C1-C6烷基；Ar為ⅰ)C6-C14芳基或ⅱ)除碳原子外，包含1-4個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的5元至10元芳雜環(huán)基團(tuán)，每一個(gè)基團(tuán)可被1-5個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3亞烷基二氧基、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-C1-C6烷基氨基甲?；⒍?C1-C6烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；環(huán)A為5元至8元含氮雜環(huán)，除氮原子和碳原子外，其可包含或不包含1-4個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其可被1-3個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3亞烷基二氧基、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲?；6-C10芳基氨基甲?；⒒腔?、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；X代表可被1-3個(gè)取代基取代的C1-C6亞烷基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C6-C14芳基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳氧基和氧代；Y為ⅰ)氮原子或ⅱ)式＞C(R8)-的基團(tuán)，其中R8是氫原子、鹵素、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-C1-C6烷基氨基甲?；?、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基或C6-C10芳氧基；R7為氫原子或ⅰ)C6-C14芳基或ⅱ)除碳原子外，包含1-4個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子的5元至10元雜環(huán)基團(tuán)，每一個(gè)基團(tuán)可被1-5個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3亞烷基二氧基、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；R10是ⅰ)氫原子，ⅱ)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、可被1-5個(gè)取代基取代的C6-C14芳基或C7-C16芳烷基，取代基選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；㈦呋?、亞氨基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-C3亞烷基二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺?；?C1-C6烷基氨磺?；?、二-C1-C6烷基氨磺?；1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；1-C6烷基磺?；虲6-C10芳基磺酰基，或ⅲ)?；x自甲?；1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3個(gè)C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基磺?；缓蚙b為二價(jià)脂族烴基，選自ⅰ)C1-C8亞烷基，ⅱ)C2-C8亞烯基，ⅲ)C2-C8亞炔基，ⅳ)式-(CH2)p-M-(CH2)q-的基團(tuán)，其中p和q分別為0-8的整數(shù)，p+q為1-8的整數(shù)；M為O、NR9、S、SO或SO2，其中R9為氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C14芳基、C7-C11芳烷基或?；?，?；x自甲?；1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3個(gè)C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基-C1-C6烷基磺?；摱r(jià)基團(tuán)的每一個(gè)基團(tuán)可被1-5個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、硝基、氰基、可被鹵代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、可被鹵代的C1-C6烷氧基、可被鹵代的C1-C6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C6-C14芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10芳氧基、氧代、甲?；?、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺?；?、可被1-3個(gè)C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Za為下式的基團(tuán)
或
其中，R7具有如權(quán)利要求1的定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R1和R2分別為氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R3、R4和R5分別為C1-C6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R6為C1-C6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Ar為可被1-3個(gè)取代基取代的C6-C14的芳基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，環(huán)A為可被取代的6元含氮雜環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X為亞甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Y為CH。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Za為下式的基團(tuán)
其中各符號(hào)與權(quán)利要求1的定義相同。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R7為可被取代的C6-C10芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R10為氫原子。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Zb為直連鍵。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，m為1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為可被1-3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基和C6烷氧基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)
其中R7＇為可被1-3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R10＇為氫原子；Zb為直連鍵或可被C6-C10芳基取代的C1-C6亞烷基；和m為1或2。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為可被亞甲基二氧基取代的C6-C10芳基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)
或
其中R7a為氫原子或C6-C10芳基；Zb為直連鍵或(ⅰ)C1-C6亞烷基或(ⅱ)可被C6-C10芳基取代的C2-C6亞烯基；和m為1。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2分別為氫原子；R3、R4、R5和R6分別為C1-C6烷基；Ar為可被1-3個(gè)取代基取代的C6-C10芳基，取代基選自鹵素、亞甲基二氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；環(huán)A為6元含氮雜環(huán)；X為亞甲基；Y為CH或N；Za為下式的基團(tuán)
或
其中R7b為氫原子或可被鹵素取代的C6-C10芳基；R10a為氫原子或C7-C11芳烷基；Zb為直連鍵或選自下面的二價(jià)基團(tuán)(ⅰ)C1-C6亞烷基；(ⅱ)C2-C6亞烯基和(ⅲ)式-(CH2)p＇-M＇-(CH2)q＇-的基團(tuán)，其中p＇和q＇分別為0-5的整數(shù)，p＇+q＇為1-6的整數(shù)；M＇為O或NH，該二價(jià)基團(tuán)的每一個(gè)基團(tuán)可被C6-C10芳基取代；和m為1或2。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺。
20.一種權(quán)利要求1的化合物的生產(chǎn)方法，該方法包括(ⅰ)使下式的化合物或其鹽
其中，L代表離去基團(tuán)；其它符號(hào)與權(quán)利要求1的定義相同與下式的化合物或其鹽反應(yīng)
其中，各符號(hào)與權(quán)利要求1的定義相同；(ⅱ)使下式的化合物或其鹽
其中，各符號(hào)與權(quán)利要求1的定義相同；進(jìn)行(a)烷基化反應(yīng)；(b)?；磻?yīng)或(c)?；磻?yīng)，再進(jìn)行還原；(ⅲ)使下式的化合物或其鹽
其中，n代表1-4的整數(shù)；其它符號(hào)與權(quán)利要求1的定義相同與下式的化合物或其鹽反應(yīng)
其中，R11代表氫原子或可被取代的烴基；Zd代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基；Ar與權(quán)利要求1的定義相同；(ⅳ)使下式的化合物或其鹽
其中，各符號(hào)與如前所述具有相同的定義，與下式的化合物或其鹽反應(yīng)
其中，各符號(hào)與如前所述具有相同的定義選擇性地，再進(jìn)行還原；或(ⅴ)使下式的化合物或其鹽
其中，各符號(hào)與權(quán)利要求1的定義相同進(jìn)行(a)硝化反應(yīng)，再進(jìn)行還原反應(yīng)，或者(b)重氮偶合反應(yīng)，再進(jìn)行還原反應(yīng)。
21.一種藥物組合物，包含一種權(quán)利要求1的化合物，必要時(shí)還包含一種可藥用載體。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其可用于調(diào)節(jié)鈉通道。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、神經(jīng)變性疾病或腦水腫。
24.一種對需要治療的哺乳動(dòng)物調(diào)節(jié)鈉通道的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
25.權(quán)利要求1的化合物或其鹽在生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)鈉通道的藥物組合物中的應(yīng)用。
26.一種用于調(diào)節(jié)鈉通道的藥物組合物，其包含下式的化合物或其鹽
其中，Q代表氫原子、可被取代的芳基或式-Zc-Ar的基團(tuán)，其中Zc代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基；Ar與權(quán)利要求1的定義相同；環(huán)Aa代表可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)或相應(yīng)的稠合苯并環(huán)體系；其它符號(hào)與權(quán)利要求1的定義相同。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的組合物，其包含(S)-2,3-二氫-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-2,3-二氫-7-異丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；7-叔丁基-2,3-二氫-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-7-叔丁基-2,3-二氫-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-7-叔丁基-2,3-二氫-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺，或其鹽。
28.一種對需要治療的哺乳動(dòng)物調(diào)節(jié)鈉通道的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的下式化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑
其中，Q代表氫原子、可被取代的芳基或式-Zc-Ar的基團(tuán)，其中Zc代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基；Ar與權(quán)利要求1的定義相同；環(huán)Aa代表可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)或相應(yīng)的稠合苯并環(huán)體系；其它符號(hào)與權(quán)利要求1的定義相同。
29.下式的化合物或其鹽在生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)鈉通道的藥物組合物中的用途
其中，Q代表氫原子、可被取代的芳基或式-Zc-Ar的基團(tuán)，其中Zc代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二價(jià)脂族烴基；Ar與權(quán)利要求1的定義相同；環(huán)Aa代表可被取代的5元至8元含氮雜環(huán)或相應(yīng)的稠合苯并環(huán)體系；其它符號(hào)與權(quán)利要求1的定義相同。
全文摘要
一種式(Ⅰ)的化合物或其鹽用作用于調(diào)節(jié)鈉通道的藥物組合物,其中,R
文檔編號(hào)C07D405/06GK1223652SQ97195849
公開日1999年7月21日 申請日期1997年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月29日
發(fā)明者大川滋紀(jì), 橋本忠俊, 深津孝司 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社