新型吡唑并吡啶類抗腫瘤化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本領(lǐng)域?qū)儆诳鼓[瘤藥物領(lǐng)域，具體涉及一種新型抗腫瘤化合物或其藥用鹽及其制 備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤仍是當(dāng)今世界直接危及人類生命的一種最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病，其發(fā)病率僅 次于心血管類疾病。目前，腫瘤化療取得了一定的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，但仍 沒(méi)有取得令人滿意的療效。近年來(lái)，人們對(duì)腫瘤學(xué)和腫瘤病灶部位分子水平研究的深入及 許多新的治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，為新型抗腫瘤藥的開(kāi)發(fā)提供了可能。隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 途徑研究的不斷深入，新型抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)與研究越來(lái)越受到關(guān)注?，F(xiàn)有的抗腫瘤藥物 仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足日益增長(zhǎng)的癌癥患者的需要，抗腫瘤藥物仍是研發(fā)的重要方向。
[0003] 發(fā)明專利CN 103534254 A公開(kāi)了一種作為抗腫瘤劑的三環(huán)和四環(huán)吡唑并[3,4-b] 吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體或以任何比例的立體異 構(gòu)體的混合物，如對(duì)映異構(gòu)體的混合物，尤其是外消旋混合物，以及其制備方法和用途，尤 其是作為抗腫瘤劑的用途。其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0005]發(fā)明專利CN 102131807 A披露了一種用作蛋白激酶抑制劑的下式的化合物，還提 供了包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種疾病、病癥或障 礙的方法，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0007]發(fā)明專利CN101544634A公布了一種具有治療腫瘤和病毒等疾病的藥物化合物2-苯基-3-取代吡唑并[1，5-A]吡啶類衍生物及其制備方法和用途。其中和R 4的定義 同其說(shuō)明書(shū)的定義。同時(shí)公開(kāi)了包含作為抗腫瘤和病毒的活性成分I的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物。其 結(jié)構(gòu)如下所示：
[0009] 還有一系列具有生物活性的吡啶并吡唑類化合物有待研究，開(kāi)發(fā)出具有優(yōu)異的抗 腫瘤活性的新型吡唑并吡啶類化合物在抗腫瘤醫(yī)藥領(lǐng)域具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種吡唑并吡啶類抗腫瘤化合物或其藥用鹽及其制備方 法。
[0011] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述化合物在抗腫瘤藥物制備中的應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：
[0013] -種式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物及其異構(gòu)體，
[0015]其中，
[0016] Μ基團(tuán)任意選自氣原子、烷基、環(huán)烷基；
[0017] Υ代表Ν原子位置取代或者非取代的含一個(gè)氮原子的5~8元環(huán)，所述的取代基為-X1基團(tuán)、-C02X 2、-C0X3 或者-C0NHX4;
[0018] X1選自取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芐基、芳基、雜芳基，所述的取代基任選自鹵 素、三氟甲基、氨基、烷基、硝基、乙酯基、丙烯酸基或羥基的一種或幾種；
[0019] X2選自取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、含氮雜環(huán)烷基、芳基;X3選自取代或非取代的 烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中X 2和X3的取代基分別獨(dú)立地任選自烷基、鹵素、三氟甲基、 氰基、硝基、氨基、乙烯基、[l，5-a]嘧啶并2-甲基_4,5,6,7_四氫-吡唑基、芳基和雜芳基；
[0020] X4選自取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，所述的取代基任選自鹵素、氰 基、三氟甲基、氨基、硝基、芳基和雜芳基。
[0021 ] 進(jìn)一步地，式I中所述烷基分別獨(dú)立地選自烷基;環(huán)烷基分別獨(dú)立地選自C3-8環(huán) 烷基。
[0022] 進(jìn)一步地，式I中所述的芳基分別獨(dú)立地選自5~6元單環(huán)芳基，雜芳基分別獨(dú)立地 選自含氮或硫的5~6元單環(huán)雜芳基。
[0023] 進(jìn)一步地，式I中所述的芳基分別獨(dú)立地選自取代或非取代的苯基。
[0024] 在一種方案中，式I中所述的雜芳基分別獨(dú)立地選自取代或非取代的吡啶基。
[0025] 在另一種方案中，式I中所述的Y代表哌啶基。
[0026] 下面給出了本發(fā)明的化合物的舉例性的、非限制性的具體實(shí)例：


[0030] 進(jìn)一步，本發(fā)明還提供通式I化合物的制備方法，但不僅限于以下描述的方法。所 有的原料都是根據(jù)符合通式規(guī)律的目標(biāo)分子的基團(tuán)特征，并通過(guò)這些路線中的方案、有機(jī) 化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者直接購(gòu)買(mǎi)的。式I的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物、及其異構(gòu)體的制備方法如下：
[0031] 步驟一：

技術(shù)領(lǐng)域 [0033] 內(nèi)的技術(shù)人員可以根據(jù)式I目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征，選用化合物a作為起始 原料，溶解在有機(jī)溶劑中，在還原試劑例如是硼氫化鈉的作用下進(jìn)行還原反應(yīng)生成化合物 b，其中化合物a中的含N環(huán)表示含一個(gè)氮原子的5~8元環(huán)，步驟二至七中的含N環(huán)的定義與 說(shuō)明書(shū)上文中的定義相同。
[0034] 步驟二：
[0036] 將化合物b溶解在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿例如是三乙胺或吡啶的催化作用下，與甲 磺酰氯反應(yīng)生成化合物c。
[0037] 步驟三：
[0039]將化合物c、d溶解在有機(jī)溶劑中，在碳酸銫的催化作用下，90~120°C反應(yīng)得到化 合物e。
[0040] 步驟四：
[0042]將化合物e在有機(jī)溶劑中進(jìn)行脫B0C保護(hù)基反應(yīng)，得化合物g。
[0043] 步驟五：
[0045] 根據(jù)式I目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征，選用含有羧基、酰氯、鹵代烴、鹵代芳烴、磺酸甲酯 的化合物R(例如:4_吡啶甲酸、丙烯酰氯、溴乙烷、4-溴硝基苯、甲磺酸環(huán)戊酯等等）與化合 物g在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到化合物I '，Y的定義與說(shuō)明書(shū)上文中的定義相同。
[0046] 當(dāng)R為含羧酸化合物時(shí)反應(yīng)條件為:將化合物g、縮合劑(例如苯并三氮唑-N，N，N'， Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯HBTU)，有機(jī)堿(例如三乙胺或吡啶)加到DMF中，于室溫下攪拌反應(yīng) 一段時(shí)間后得化合物Γ;
[0047] 當(dāng)R為酰氯類化合物時(shí)反應(yīng)條件為:將化合物g、有機(jī)堿加到二氯甲烷中，于室溫下 攪拌反應(yīng)一段時(shí)間后得化合物Γ ;
[0048] 當(dāng)R為鹵代烴或鹵代芳烴時(shí)反應(yīng)條件為:將化合物g、碳酸鉀、碘化鉀、四丁基溴化 胺和鹵代烴或鹵代芳烴加到DMS0中，于60~80°C下攪拌反應(yīng)一段時(shí)間后得化合物Γ ;
[0049] 當(dāng)R為磺酸甲酯時(shí)反應(yīng)條件為:將化合物g、碳酸銫和磺酸甲酯加入DMF中，于100°C 下攪拌反應(yīng)一段時(shí)間后得到化合物Γ ;
[0050] 另也可在化合物Γ的基礎(chǔ)上再進(jìn)一步反應(yīng)得相應(yīng)的取代化合物Γ (例如脲類結(jié) 構(gòu))。
[0052]將化合物g與三光氣在二氯甲烷溶劑中反應(yīng)得化合物f。
[0054]將化合物f溶解到二氧六環(huán)中，再加入三乙胺和H2N-X4,室溫反應(yīng)得化合物Γ，X 4的 定義與說(shuō)明書(shū)上文中的定義相同。
[0055] 步驟六：
[0057]將化合物Γ在氫氧化鈉的乙醇和水的混合溶液中皂化反應(yīng)，得通式I中對(duì)應(yīng)的羧 酸化合物Γ '。
[0058] 步驟七：
[0060] 將化合物Γ '加到Μ-0Η化合物的有機(jī)溶劑中，低溫下滴加氯化亞砜，然后升溫回流 反應(yīng)得化合物I，Μ和Υ的定義與說(shuō)明書(shū)上文中的定義相同。
[0061] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I所述抗腫瘤化合物的藥物組合物，其中含有治療有效量 的所述化合物或其藥用鹽作為活性成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0062] 該藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1 %-99.5%的本發(fā)明的抗腫瘤化合物或其藥 用鹽作為活性成分，更優(yōu)選含有重量比為〇. 5 % -99.5 %的活性成分。
[0063] 含式I所述化合物活性成分的藥物組合物可以是適用于口服的形式，例如片劑、糖 錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域 任何已知制備藥用組合物的方法制備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下 的成分:甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用制劑。片劑含有活性成 分和用于混合的適宜制備片劑的無(wú)毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑， 如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠和潤(rùn)滑 劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可通過(guò)掩蓋藥物的味道或在胃 腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供緩釋作用的已知技術(shù)將其包衣。例如，可使 用水溶性味道掩蔽物質(zhì)，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長(zhǎng)時(shí)間物質(zhì)例如乙 基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
[0064] 也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明 膠膠囊，