一種新的化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的化合物及其用途，還涉及該類化合物在制備治療和預(yù)防腦癡 呆疾病的藥物用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癡呆是一種以認(rèn)知功能缺損為核心癥狀的獲得性智能損害綜合征，認(rèn)知損害可 涉及記憶、學(xué)習(xí)、定向、理解、判斷、計(jì)算、語(yǔ)言、視空間等功能，其智能損害的程度足以干擾 日常生活能力或社會(huì)職業(yè)功能。癡呆病包括變性病和非變性病，前者包括阿爾茨海默癥 (Alzheimer，AD)、路易體癡呆，后者包括血管性癡呆（VD)。AD又稱老年性癡呆，是一種以 記憶認(rèn)知功能障礙為首要臨床表現(xiàn)并進(jìn)行性加重的神經(jīng)性疾病，是癡呆最常見的病因，目 前仍屬難治之癥，近年來對(duì)AD的研究已擴(kuò)展到神經(jīng)病理學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等方面，人們對(duì) 此的認(rèn)識(shí)已深入到分子水平和基因水平，但對(duì)該病的真正原因及發(fā)病機(jī)制還缺乏足夠的認(rèn) 識(shí)。VD主要是指由缺血性卒中、出血性卒中和腦缺血缺氧均可造成血管性的嚴(yán)重認(rèn)知功能 障礙綜合征。歐美國(guó)家的統(tǒng)計(jì)表明，60歲以上老年人6%~12%發(fā)生癡呆，85歲以上的老 人則有20%~40%發(fā)生癡呆，其中半數(shù)以上為老年性癡呆。據(jù)相關(guān)報(bào)告，2010年全世界年 齡大于60歲的老人達(dá)7. 58億，其中約3556萬人患有不同程度的AD ;全球老年癡呆癥患者 人數(shù)將在未來顯著增長(zhǎng)，到2030年，患者人數(shù)將由2013年的4400萬上升到7600萬，而到 2050年，這一數(shù)值將達(dá)到驚人的1. 35億，老年癡呆癥將成為未來幾十年全球面臨的最大健 康挑戰(zhàn)。因此癡呆的治療受到極大關(guān)注，尋找安全有效、高效的癡呆治療藥物以延緩、控制 AD和VD病情的發(fā)展具有重要意義。
[0003] 本人在專利申請(qǐng)CN201410405839. 3中通過3-(3' -羥基丁基）異苯并呋 喃-(3H)-酮合成了 2-(1、4_戊二醇）苯甲酸及其鹽并闡述了 2-(1、4_戊二醇）苯甲酸及 其鹽在預(yù)防心、腦缺血性疾病及改善心腦循環(huán)障礙、抗血栓的藥物中的應(yīng)用。
[0004] 在新化合物活性篩選過程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)2-α、4-戊二醇）苯甲酸的光學(xué)化合 物2-(1S、4-戊二醇）苯甲酸及其鹽在治療腦癡呆疾病的藥理實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出出乎意料的藥 理活性。而其對(duì)映體2-(lR、4-戊二醇）苯甲酸則未表現(xiàn)出該藥理活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及一種新化合物，2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸及2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸 鹽，以及該類藥物用于制備治療和預(yù)防腦癡呆疾病的藥物用途。
[0006] 本發(fā)明的發(fā)明人在新化合物研究過程中的過程中，意外地發(fā)現(xiàn)2-(1S、4_戊二醇） 苯甲酸及2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸鹽，該類化合物出人意料地具有優(yōu)異的治療和預(yù)防腦癡 呆活性。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種新的化合物及其用途，具體涉及一種 2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸及2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸鹽，經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2-(lS、4-戊 二醇）苯甲酸及2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸鹽，在預(yù)防和治療腦癡呆動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，效果顯著。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)中未見對(duì)該類新化合物及其用途的報(bào)道。
[0009] 所述的新化合物為2-(1S、4_戊二醇）苯甲酸，其結(jié)構(gòu)通式為：
[0010]
[0011] 所述的新化合物的鹽，其名稱為2-(is、4-戊二醇）苯甲酸鹽，其結(jié)構(gòu)通式為：
[0012]
[0013] 其中，η = 1，2、3 ;M為一價(jià)金屬離子鋰、鈉、鉀，或二價(jià)金屬離子鎂、鈣、鋅、鐵，或三 價(jià)金屬離子鐵、鋁；或有機(jī)堿基Ν，Ν' -二芐基乙二胺、苯胺、苯甲胺、芐氨、二甲胺、二乙胺、 嗎啉、嗎啉、葡甲胺、三甲胺、三乙胺、叔丁胺或其他有機(jī)堿基。
[0014] 本發(fā)明還提供上述新化合物在制備用于治療和預(yù)防腦癡呆疾病或癥狀的藥物中 的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明的的目的還包括為臨床提供一種用于治療和預(yù)防腦癡呆疾病或癥狀的藥 物組合物，包括上述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
[0016] 本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物在制備用于治療和預(yù)防癡呆疾病或癥狀的 藥物中的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明的新化合物2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸可按如下方法制備：
[0019] 本發(fā)明的新化合物2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸鹽的制備方法：
[0020] 2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸鉀鹽的制備：
[0021]
[0022] 2-(1S、4_戊二醇）苯甲酸Ν，Ν'-二芐基乙二胺鹽的制備：

【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面以實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但 是不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。
[0025] 試驗(yàn)例1對(duì)東莨菪堿致癡呆小鼠學(xué)習(xí)和記憶行為的影響
[0026] 1.材料
[0027] SPF 級(jí) ΚΜ 小鼠，雄性，18-22 克。
[0028] 0· 9 %生理鹽水注射液。
[0029] 2.劑量與分組
[0030]
[0031] 表 1
[0032] 3.給藥
[0033] 小鼠分別靜脈給予上述藥物，連續(xù)給藥14天。假手術(shù)組同等條件下給予0. 9%生 理鹽水。
[0034] 4.對(duì)小鼠跳臺(tái)反應(yīng)的影響
[0035] 小鼠末次給藥前2天每天1次進(jìn)行跳臺(tái)反應(yīng)訓(xùn)練。訓(xùn)練時(shí)，將待測(cè)小鼠放入跳臺(tái)儀 中，適應(yīng)環(huán)境5min。然后向底部柵板通電，記錄小鼠跳下高臺(tái)的時(shí)間（潛伏時(shí)間）和5min 內(nèi)小鼠由高臺(tái)跳下受到電擊的次數(shù)（重測(cè)期錯(cuò)誤次數(shù)）。以小鼠學(xué)會(huì)遇電刺激時(shí)可以正確 逃避至平臺(tái)上為指標(biāo)。末次給藥30min后除空白對(duì)照組腹腔注射0. 9%生理鹽水注射液外， 其余各組分別注射5mg/kg的東莨菪堿注射液，30min后進(jìn)行正式測(cè)驗(yàn)，記錄小鼠潛伏時(shí)間 和5min內(nèi)重測(cè)期錯(cuò)誤次數(shù)。
[0036] 5.統(tǒng)計(jì)方法
[0037] 數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)由SPSS11. 5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析及組間檢驗(yàn)。
[0038] 6實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0039] 結(jié)果顯示，東莨菪堿模型組與空白對(duì)照組相比，小鼠逃避潛伏期明顯縮短，錯(cuò)誤次 數(shù)明顯增加（P〈0.01)，說明小鼠記憶障礙模型成功建立。與模型組相比，各劑量2-(lS、 4-戊二醇）苯甲酸及2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸鹽組潛伏期均有不同程度的延長(zhǎng)，錯(cuò)誤次數(shù) 也明顯減少，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
[0040]
[0041] 表2 :對(duì)小鼠腦缺血再灌注后學(xué)習(xí)和記憶行為的影響
[0042] Λ p〈0. 05, ΛΛ p〈0. 01，與假手術(shù)比較；*p〈0. 05, **p〈0. 01 與模型組比較。
[0043] 試驗(yàn)例2對(duì)小鼠腦缺血再灌注后學(xué)習(xí)和記憶行為的影響
[0044] 1.材料
[0045] SPF 級(jí) KM 小鼠，雄性，18-22 克。
[0046] 0.9 %生理鹽水。
[0047] 2.實(shí)驗(yàn)方法
[0048] 小鼠腦缺血再灌注損傷模型的制作：小鼠 ip (腹腔注射）4%水合氯醛0. 4g/kg麻 醉，頸正中切開皮膚，鈍性分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈，雙側(cè)頸總動(dòng)脈下穿"4-0"手術(shù)絲線，懸吊至雙 側(cè)頸總動(dòng)脈血流完全阻斷，lh后抽出絲線使其血流再灌注。假手術(shù)組亦下穿絲線但不懸吊 阻斷血流，lh后也抽出絲線。而后所有小鼠縫合皮膚，回籠飼養(yǎng)。
[0049] 3.劑量與分組
表3
[0051] 4.給藥
[0052] 每日一次，從手術(shù)當(dāng)天開始，連續(xù)灌胃給藥21天。假手術(shù)組同等條件下給予0. 9% 生理鹽水。
[0053] 5.對(duì)小鼠跳臺(tái)反應(yīng)的影響
[0054] 小鼠末次給藥前2天，于給藥后30min進(jìn)行跳臺(tái)反應(yīng)訓(xùn)練。訓(xùn)練時(shí)，將待測(cè)小鼠放 入跳臺(tái)儀中，適應(yīng)環(huán)境5min。然后向底部柵板通電，記錄小鼠跳下高臺(tái)的時(shí)間（潛伏時(shí)間） 和5min內(nèi)小鼠由高臺(tái)跳下受到電擊的次數(shù)（重測(cè)期錯(cuò)誤次數(shù)）。以小鼠學(xué)會(huì)遇電刺激時(shí)可 以正確逃避至平臺(tái)上為指標(biāo)。末次給藥lh后進(jìn)行正式測(cè)驗(yàn)，記錄小鼠潛伏時(shí)間和5min內(nèi) 重測(cè)期錯(cuò)誤次數(shù)。
[0055] 6.統(tǒng)計(jì)方法
[0056] 數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)由SPSS11. 5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析及組間檢驗(yàn)。
[0057] 7.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0058] 結(jié)果顯示，模型組小鼠的各項(xiàng)指標(biāo)均與假手術(shù)組有極顯著性差異（P〈0. 01)，說明 此模型成功。與模型組相比，各劑量2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸及2-(lS、4_戊二醇）苯甲 酸鹽組潛伏期均有不同程度的延長(zhǎng)，錯(cuò)誤次數(shù)也明顯減少，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
[0059]
[0061] 表4 :對(duì)小鼠腦缺血再灌注后學(xué)習(xí)和記憶行為的影響
[0062] Λ ρ〈0· 05, ΛΛ ρ〈0· 01，與假手術(shù)比較；*ρ〈0· 05, #ρ〈0· 01 與模型組比較。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新的化合物，其特征在于，所述的化合物為2-(1S、4-戊二醇）苯甲酸，其結(jié)構(gòu)通 式如下：式1 ;2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸。2. 權(quán)利要求1所述的一種化合物的鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)通式如下：式2 ;2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸鹽 其中n = 1或2或3, M為一價(jià)金屬離子、二價(jià)金屬離子、H價(jià)金屬離子或是有機(jī)堿基。3. 如權(quán)利要求2中所述的2-(1S、4-戊二醇）苯甲酸鹽，其特征在于，所述的M為一價(jià) 金屬離子裡、鋼、鐘，或二價(jià)金屬離子鎮(zhèn)、巧、鋒、鐵，或H價(jià)金屬離子鐵、鉛；或有機(jī)堿基N， N'-二予基己二胺、苯胺、苯甲胺、予氨、二甲胺、二己胺、嗎晰、嗎晰、葡甲胺、H甲胺、H己 胺、叔了胺或其他有機(jī)堿基。4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物及所述的化合物的鹽在制備治療和預(yù)防腦癡 呆疾病的藥物用途。5. -種用于治療和預(yù)防腦癡呆疾病的藥物組合物，其特征在于包括權(quán)利要求1-3任一 項(xiàng)所述的化合物或所述的化合物的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的化合物及其用途，該新化合物為2-(1S、4-戊二醇)苯甲酸及其鹽，本發(fā)明涉及該類化合物在制備用于治療和預(yù)防腦癡呆疾病或癥狀的藥物中的應(yīng)用。在動(dòng)物藥效模型試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物無論對(duì)東莨菪堿所致腦癡呆還是缺血再灌注后所致腦癡呆小鼠學(xué)習(xí)和記憶行為均顯示出優(yōu)異的改善作用，在跳臺(tái)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中給藥小鼠潛伏時(shí)間和錯(cuò)誤次數(shù)均明顯改善。說明本發(fā)明化合物有明顯的治療和預(yù)防腦癡呆疾病或癥狀。
【IPC分類】C07C51/41, C07C211/27, C07C51/09, A61K31/192, C07C209/00, A61P25/28, C07C65/01
【公開號(hào)】CN105503584
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410508141
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】米文君
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2014年9月28日