專利名稱：作為整聯(lián)蛋白抑制劑的苯基丙氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物
其中X 不存在，或者是具有4-8個碳原子的亞烷基，亞芳基，亞環(huán)烷基，或具有1-3個N、O和/或S原子的、未被取代的或被A、氧代和/或R4取代一次、兩次或三次的雜亞環(huán)烷基，Y和Z在各種情況下獨(dú)立地，是不存在，或者是亞烷基，O,S,NH,C(=O),CONH,NHCO,C(=S),SO2NH,CA=CA′或-C≡C-,R1是H2N-C(=NH)或H2N(C=NH)-NH，其中伯胺基還可以被提供常規(guī)的氨基保護(hù)基或能夠被A,Ar或R5取代一次、兩次或三次，R2是A,Ar或亞芳烷基，R3是H或A,R4是H,Hal,OA,NHA,NAA′,CN,NO2,SA,SOA,SO2A,SO2Ar或SO3H,R5是具有1-18個碳原子的鏈烷?；颦h(huán)鏈烷酰基，其中一個、兩個或三個亞甲基能夠被N,O和/或S取代，Ar-CO-或Ar-亞烷基-CO-,A和A′在各種情況下獨(dú)立地，是H或具有1～15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，它是未取代的或被R4取代一次、兩次或三次，和其中一個、兩個、三個亞甲基可被N,O和/或S取代，Ar 是具有0,1,2,3或4個N、O和/或S原子的單核或雙核芳族環(huán)，它是未取代的或被A和/或R4取代一次、兩次或三次，Hal 是F,Cl,Br或I，前提條件是選自基團(tuán)X、Y和Z的至少一個基元必須是CH2，和其生理上無害的鹽類。
類似的化合物例如從EP0478363,EP0478328,WO94/12181和WO95/32710中是已知的。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)有價值的新型化合物，尤其能夠用于藥物的化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ的化合物和它們的鹽類，具有非常有價值的藥理活性且同時耐受性好。尤其，它們可用作整聯(lián)蛋白抑制劑，與此同時它們還抑制αv整聯(lián)蛋白受體與配體的相互作用。該化合物對于整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5顯示出特別的活性。該化合物作為玻連蛋白受體αvβ3的粘附受體拮抗劑具有特別高的活性。這一效果例如通過使用J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.265,11008-11013和12267-12271(1990)中描述的方法來說明。
通式Ⅰ的一些代表性化合物抑制玻連蛋白結(jié)合于受體的能力已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)上得到證明。藥理試驗(yàn)數(shù)據(jù)列于表Ⅰ中。
在Curr.Opin.Cell.Biol.5,864(1993),B.Felding-Habermann和DA.Cheresh描述了整聯(lián)蛋白作為粘附受體對于各種各樣癥狀或綜合癥，尤其對于玻連蛋白受體αvβ3的重要性。
血管的生成對在血管整聯(lián)蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)之間的相互作用的依賴性由P.C.Brooks,R.A.Clark和D.A.Cheresh在科學(xué)(Science)264569-71(1994)中進(jìn)行了描述。
使用環(huán)狀肽抑制這一相互作用并因此引發(fā)了血管生成用血管細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡的可能性已由P.C.Brooks,A.M.Montgomery,M.Rosenfeld,R.A.Reisfeld,T.-Hu,G.Klier和D.A.Cheresh在細(xì)胞(Cell),79,1157-64(1994)中進(jìn)行報(bào)道。
該新型化合物也防止活細(xì)胞粘附于相應(yīng)的基質(zhì)蛋白質(zhì)和因此還防止腫瘤細(xì)胞粘附于基質(zhì)蛋白質(zhì)上的實(shí)驗(yàn)證據(jù)能夠在細(xì)胞粘附性試驗(yàn)中獲得，該試驗(yàn)是按照F.Mitjans等人，J.Cell Science 108,2825-2838(1995)中類似的方法進(jìn)行的。
在J.Clin.Invest.96,1815-1822(1995)中，P.C.Brooks等人描述了控制癌癥和治療腫瘤誘發(fā)血管疾病的αvβ3拮抗劑。通式Ⅰ的新型化合物因此能夠用作藥物活性化合物，尤其用于治療腫瘤誘發(fā)的血管疾病。通式Ⅰ的新型化合物所以能夠用作藥物活性化合物，尤其用于治療腫瘤疾病，骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)溶解疾病，以及用于抑制血管生成。
阻斷整聯(lián)蛋白受體和配體，例如(sci)纖維蛋白原受體(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)的纖維蛋白原的配體，的相互作用的通式Ⅰ化合物能夠作為GPⅡb/Ⅲa拮抗劑防止因轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。這可由以下觀察結(jié)果來證明。
由于腫瘤細(xì)胞與血小板的相互作用而形成了微型團(tuán)聚體(微小血栓)，使腫瘤細(xì)胞從局部腫瘤中擴(kuò)散到血管系統(tǒng)中。腫瘤細(xì)胞被保護(hù)在微型團(tuán)聚體而受到庇護(hù)并且不會被免疫系統(tǒng)的細(xì)胞所識別。微型團(tuán)聚體能夠粘附于細(xì)胞壁，從而有利于腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步穿透進(jìn)入組織中。由于微小血栓的形成是通過纖維蛋白結(jié)合于活性血小板上的纖維蛋白受體上來媒介的，GPⅡa/Ⅲb拮抗劑能夠被認(rèn)為是有效的轉(zhuǎn)移抑制劑。
為了抑制纖維蛋白原、纖連蛋白和維勒布蘭德因子結(jié)合于血小板的纖維蛋白原受體，通式Ⅰ的化合物也抑制其它粘附性蛋白質(zhì)如玻連蛋白、膠原和昆布氨酸結(jié)合于不同細(xì)胞類型的表面上相應(yīng)的受體上。它們尤其防止血小板微小血栓的形成并因此能夠用于治療血栓、休克、心肌梗塞、炎癥和動脈粥樣硬化。
該化合物的性能還能夠通過使用EP-A1-0462960中描述的方法來說明。纖維蛋白原與纖維蛋白原受體結(jié)合的抑制能夠由EP-A1-0381033中描述的方法來說明。
該新型化合物也阻斷性抑制纖維蛋白原結(jié)合于相應(yīng)的受體上的這一實(shí)驗(yàn)事實(shí)是對于通式Ⅰ的一些代表性化合物由實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)的。藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)列于表Ⅱ中。
抑制血小板團(tuán)聚的效果能夠由活體外使用Born(自然，4832,927-929,1962)的方法來說明。
所以，本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的具有通式Ⅰ的化合物，和/或它們的藥理上無害的鹽類，可用于制備用作整聯(lián)蛋白抑制劑的藥物。本發(fā)明尤其涉及根據(jù)權(quán)利要求1的、其中R2是樟腦-10-基的通式Ⅰ化合物，和/或它們的無害鹽類，可用于制備在病理上控制血管疾病、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染的藥物。
通式Ⅰ的化合物，作為醫(yī)療和獸醫(yī)領(lǐng)域中的藥物活性化合物，被用來預(yù)防和/或治療血栓、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、炎癥、休克、心絞痛、腫瘤疾病、骨質(zhì)溶解疾病如骨質(zhì)疏松、病理性血管疾病如炎癥，眼疾，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑變性，近視，眼網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，虹膜發(fā)紅性青光眼，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，動脈粥樣硬化，牛皮癬，血管成形術(shù)后再狹窄，病毒感染，細(xì)菌感染，真菌感染，急性直腸疾病和創(chuàng)傷愈合，以支持治愈過程。
通式Ⅰ的化合物可在使用生物材料、植入物、導(dǎo)管或心臟起搏器的操作中用作抗微生物劑。在上下文中，它們具有抗菌防腐效果?？刮⑸锘钚阅軌蛴蒔.Valentin-Weigund等人在感染和免疫，2851-2855(1988)中描述的方法來說明。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物及其鹽類的方法，該方法的特征在于a)通過用溶劑化試劑或氫解試劑處理通式Ⅰ化合物的官能化衍生物而從該衍生物釋放出通式Ⅰ的化合物，或b)通式Ⅱ的化合物
其中R1,R3,R4,X,Y和Z具有權(quán)利要求1中同樣的意義，與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)R2-SO2-L Ⅲ其中R2具有權(quán)利要求1同樣的意義和L是Cl,Br,I,OH或被酯化后能夠參與反應(yīng)的OH基團(tuán)，或c)通式Ⅰ的酯被水解，或d)基團(tuán)R1和/或R3被轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)R1和/或R3，和/或e)通式Ⅰ的堿性或酸性化合物通過用酸或堿處理而被轉(zhuǎn)化成其一種鹽。
通式Ⅰ的化合物具有至少一個手性中心并能夠以幾個立體異構(gòu)形式存在。所有這些形式(例如D和L形式)和它們的混合物(例如DL形式)被包括在通式Ⅰ中。
所謂前藥衍生物，即用例如烷基或酰基、糖類或低聚肽加以改性和在微生物體內(nèi)快速分裂形成活性新化合物的通式Ⅰ化合物，也包括在新型化合物中。
以上列出的縮寫和下文中的縮寫具有下面的意義Ac乙?；鵅OC 叔-丁氧基羰基CBZ或Z芐氧基羰基DCCl 二環(huán)己基碳化二亞胺DMF 甲基甲酰胺EDCl N-乙基-N,N′-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺Et乙基Fmoc9-芴基甲氧基羰基HOBT1-羥基苯并三唑Me 甲基Mtr 4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基磺?；鵋ONSu N-羥基琥珀酰亞胺OBut叔丁基酯Oct辛?；鵒Me甲基酯OEt乙基酯POA苯氧基乙?；鵗FA三氟乙酸Trt三苯基甲基。
對于全部發(fā)明來說，出現(xiàn)幾次的所有基團(tuán)，如A和A′可以相同或不同，即，相互無關(guān)。
在以上通式中，烷基優(yōu)選是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基或叔丁基，和可以是戊基，l-,2-或3-甲基丁基，1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，l-,2-,3-或4-甲基戊基，1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，庚基，辛基，壬基或癸基。
環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基[sic]，環(huán)己基，環(huán)庚基或3-甲基，環(huán)烷基優(yōu)選是雙環(huán)萜烯的基團(tuán)；樟腦-10-基是特別優(yōu)選的。
亞烷基優(yōu)選是亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，或亞戊基，和亞己基，亞庚基，亞辛基，亞壬基或亞癸基。亞芳烷基優(yōu)選是亞烷基苯基和例如優(yōu)選芐基或苯乙基。
亞環(huán)烷基優(yōu)選是亞環(huán)丙基，1,2-或1,3-亞環(huán)丁基，1,2-或1,3-亞環(huán)戊基或1,2-,1,3-或1,4-亞環(huán)己基，和1,2-,1,3-或1,4亞環(huán)庚基。
鏈烷?；鶅?yōu)選是甲?；?，乙酰基，丙酰基，丁?；?，戊?；乎；；?，辛?；?，壬?；?，癸?；?，十一烷酰基，十二烷?；?，十三烷?；?，十四烷?；?，十五烷酰基，十六烷酰基，十七烷?；蚴送轷；?。
烷基，亞烷基，環(huán)烷基，亞環(huán)烷基，鏈烷?；铜h(huán)鏈烷酰基的優(yōu)選取代基是，例如，Hal,OA,NHA,NAA′,CN,NO2,SA,SOA,SO2A,SO2Ar和/或SO3H,尤其例如是F,Cl,羥基，甲氧基，乙氧基，氨基，二甲基氨基，甲基硫基，甲基亞磺?；谆酋；虮交?磺?；?br> Ar和亞芳基的優(yōu)選取代基是，例如，A和/或Hal,OA,NHA,NAA′,CN,NO2,SA,SOA,SO2A,SO2Ar和/或SO3H,尤其例如是F,Cl，羥基，甲氧基，乙氧基，氨基，二甲基氨基，甲基硫基，甲基亞磺?；谆酋；虮交酋；?br> 在烷基，亞烷基，環(huán)烷基，環(huán)-亞烷基，鏈烷酰基和環(huán)鏈烷?；校诿糠N情況下，一個，兩個或三個亞甲基可以被N,O和/或S取代。
Ar-CO是芳酰基和優(yōu)選是苯甲?；蜉良柞；?br> Ar是未取代的，優(yōu)選的，如指定的單取代苯基，優(yōu)選和特別地為苯基，o-,m-或p-甲苯基，o-,m-或p-乙基苯基，o-,m-或p-丙基苯基，o-,m-或p-異丙基苯基，o-,m-或p-叔丁基苯基，o-,m-或p-氰基苯基，o-,m-或p-甲氧基苯基，o-,m-或p-乙氧基苯基，o-,m-或p-氟苯基，o-,m-或p-溴苯基，o-,m-或p-氯苯基，o-,m-或p-甲基硫基苯基，o-,m-或p-甲基亞磺?；交?，o-,m-或p-甲基磺?；交琽-,m-或p-氨基苯基，o-,m-或p-甲基氨基苯基，o-,m-或p-二甲基氨基苯基或o-,m-或p-硝基苯基，和同樣優(yōu)選，2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-,2-氯-4甲基-,2-氯-5-甲基-,2-氯-6-甲基-,2-甲基-3-氯-,2-甲基-4-氯-,2-甲基-5-氯-,2-甲基-6-氯-,3-氯-4-甲基-,3氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基，2-溴-3甲基-,2-溴-4-甲基-,2-溴-5-甲基-,2-溴6-甲基-,2-甲基-3-溴-,2-甲基-4-溴-,2-甲基-5-溴-,2-甲基-6-溴-,3-溴-4-甲基-,3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，2,3,4-,2,3,5-,2,3,6-,2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6-三叔丁基苯基，2,5-二-甲基苯基，p-碘苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3,5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴苯基，2,4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，2,4,6-三異丙基苯基，萘基，1,3-苯并二氧代-5-基，1,4-苯并二噁烷-6-基，苯并噻二唑-5-基或或苯并噁二唑-5-基。
此外，Ar優(yōu)選是2-或3-呋喃基，2-或3-噻嗯基，1-,2-或3-吡咯基，1-,2-,4-或5-咪唑基，1-,3-,4-或5-吡唑基，2-,4-或5-噁唑基，3-,4-或5-異噁唑基，2-,4-或5-噻唑基，3-,4-或5-異噻唑基，2-,37或4-吡啶基或2-,4-,5-或6-嘧啶基，和同樣優(yōu)選，1,2,3-三唑-1-,-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-,-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3-或-5-基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，2-,3-,4-,5-或6-2H-噻喃基，2-,3-或4-4-H-噻喃基[sic],3或4-噠嗪基，吡嗪基，2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并呋喃基，2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并噻嗯基，1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基，l-,2-,4-或5-苯并咪唑基，1-,3-,4-,5-,6-或7-苯并吡唑基，2-,4-,5-,6-或7-苯并噁唑基，3-,4-,5-,6-或7-苯并異噁唑基，2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基，2-,4-,5-,6-或7-苯并異噻唑基，4-,5-,6-或7-苯-2,1,3-噁二唑，2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基，1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-異喹啉基，3-,4-,5-,6-,7-或8-肉啉基或2-,4-,5-,6-,7-或8-喹唑啉基。
亞芳基具有與對Ar中所給定的相同的意義，前提條件是芳族體系的其它鍵連接于最近的鍵接鄰基(bonding neighbour)。
雜亞環(huán)烷基優(yōu)選是1,2-,2,3-或1,3-吡咯烷基，1,2-,2,4-,4,5-或1,5-咪唑烷基，1,2-,2,3-或1,3-吡唑烷基，2,3-,3,4-,4,5-或2,5-噁唑烷基，1,2-,2,3-,3,4-或或1,4-異噁唑烷基，2,3-,3,4-,4,5-或2,5-噻唑烷基，2,3-,3,4-,4,5-或2,5-異噻唑烷基，1,2-,2,3-,3,4-或1,4-哌啶基，1,4-或1,2-哌嗪基，和同樣優(yōu)選，1,2,3-四氫三唑-1,2-或-1,4-基，1,2,4-四氫三唑-1,2-或-3,5-基，1,2-或2,5-四氫四唑基，1,2,3-四氫噁二唑-2,3-,-3,4-,-4,5-或-1,5-基，1,2,4-四氫噁二唑-2,3-,-3,4-或-4,5-基，1,3,4-四氫噻二唑-2,3-,-3,4-,-4,5-或-1,5-基，1,2,4-四氫噻二唑-2,3-,-3,4-,-4,5-或-1,5-基，1,2,3-噻二唑-2,3-,-3,4-,-4,5-或-1,5-基。2,3-或3,4-嗎啉子基或2,3-,3,4-或2,4-硫代嗎啉基。
氨基保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選是乙?；?，丙?；□；?，苯基乙?；郊柞；妆锦；?，POA，甲氧基羰基，乙氧基羰基，2,2,2-三氯-乙氧基羰基，BOC,2-碘乙氧基羰基，CBZ(＂羰基苯氧基＂)，4-甲氧基芐氧基羰基，F(xiàn)MOC,Mtr或芐基。
相應(yīng)地，本發(fā)明特別涉及通式Ⅰ的那些化合物，其中該基團(tuán)中至少一個具有一個上述優(yōu)選的意義。這些化合物的一些優(yōu)選的基團(tuán)可以由對應(yīng)通式Ⅰ的以下部分通式Ⅰa-Ⅰe來表達(dá)，和其中沒有更準(zhǔn)確指定的基團(tuán)具有通式Ⅰ中的意義，但其中在a)中 R1是H2N-C(=NH)X是具有1-6個碳原子的亞烷基，Y是O,R2是A,R3和R4是H；在b)中 R1是H2N-(C=NH)-NH,X是具有1-6個碳原子的亞烷基，Y是O,R2是A,R3和R4是H；在c)中 X是具有1-6個碳原子的亞烷基，沒有YR3和R4是H，和R2是芳基在d)中 R1是H2N-(C=NH)-NH,X是具有1-6個碳原子的亞烷基，
Y是CONH,R3和R4是H，和R2是A在e)中 X是具有1-6個碳原子的亞烷基，Y是O或CO-NH，沒有ZR2是樟腦-10-基R3是H或A，和R4是N通式Ⅰ的化合物，和制備它們的起始化合物，另外可根據(jù)本身已知的方法和按照文獻(xiàn)中所述的方法制備(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart),通過使用已知的和適合該反應(yīng)的反應(yīng)條件。在上下文中，也可使用本身已知的、但這里沒有詳細(xì)提及的變化形式。
如果需要，起始化合物也能夠就地形成，這樣它們不需從反應(yīng)混合物中分離就立即用于下一步反應(yīng)中形成通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅰ的化合物優(yōu)選通過從它們的官能化衍生物中的一種釋放出通式Ⅰ的化合物而獲得，方法是用溶劑化或氫解試劑處理該衍生物。
對于溶劑化或氫解而言優(yōu)選的起始化合物是符合通式Ⅰ的那些，只是，代替一種或多種游離氨基和/或羥基，它們含有對應(yīng)的、被保護(hù)的氨基和/或羥基，優(yōu)選攜帶氨基保護(hù)基而不是連接于N原子的H原子的那些起始化合物，尤其攜帶R′-N基團(tuán)的那些起始化合物，其中R′是氨基保護(hù)基，而不是NH基，和/或攜帶羥基保護(hù)基而不是羥基的H原子的那些起始化合物，例如對應(yīng)通式Ⅰ的那些起始化合物，其中R″是羥基保護(hù)基而不是-COOH基。
幾個-相同或不同的-被保護(hù)氨基和/或羥基也存在于起始化合物的分子中。如果所存在的保護(hù)基相互不同，在許多情況下能夠選擇性消除。
表達(dá)短語“氨基保護(hù)基”一般是已知的而且是指適合保護(hù)(封閉)氨基使之不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)但在分子的其它位置進(jìn)行所需化學(xué)反應(yīng)后容易除去的基團(tuán)。未取代或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基尤其是此類基團(tuán)的典型。由于在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后除去氨基保護(hù)基，它們的性質(zhì)和尺寸不是關(guān)鍵的；然而，具有1-20個、尤其1-8個碳原子的那些是優(yōu)選的。對于本發(fā)明的方法，表達(dá)短語“?；睉?yīng)該在最寬的意義上來理解。它包括從脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；?，和尤其烷氧基羰基，芳氧基羰基，和尤其芳烷氧基羰基。這一性質(zhì)的酰基的例子是鏈烷?；缫阴；?，丙?；投□；?；芳鏈烷酰基，如苯基乙酰基；芳?；绫郊柞；蚣妆锦；环佳趸溚轷；?，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，2,2,2-三氯乙氧基羰基，BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(＂羰基苯氧基＂)，4-甲氧基芐氧基羰基和FMOC；和芳基磺?；?，如Mtr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是BOC和Mtr及CBZ,Fmoc，芐基和乙?；?br> 取決于所使用的保護(hù)基團(tuán)，氨基保護(hù)基團(tuán)例如用強(qiáng)酸，方便地用TFA或高氯酸或用其它強(qiáng)無機(jī)酸，如鹽酸或硫酸，或強(qiáng)有機(jī)羧酸，如三氯乙酸，或磺酸，如苯磺酸或p-甲苯磺酸來除去。有可能，但不是必要的，存在附加的惰性溶劑。合適的惰性溶劑優(yōu)選是有機(jī)的，例如羧酸，如乙酸，醚，如四氫呋喃或二噁烷，酰胺類，如DMF，或鹵代烴類，如二氯甲烷，和醇類，如甲醇，乙醇或異丙醇，和水。上述溶劑的混合物也是合適的。TFA優(yōu)選過量使用，無需添加任何其它溶劑，和同時高氯酸是以乙酸和70％高氯酸按照9∶1的比例的混合物形式使用。方便地，分裂的反應(yīng)溫度是在大約0℃和大約50℃，優(yōu)選15℃和30℃(室溫)之間。
BOC,OBut和Mtr基團(tuán)能夠，例如，優(yōu)選用TFA在二氯甲烷中的溶液或用大約3-5N HCl在二噁烷中的溶液，在15-30℃下加以除去，而同時FMOC基團(tuán)能夠在15-30℃下用大約5-50％的二甲基胺、二乙基胺或哌啶在DMF中的溶液加以除去。
能夠通過氫解除去的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ或芐基)能夠，例如，通過用氫在催化劑存在下(例如貴金屬催化劑，如鈀，方便地被承載在載體如炭黑上)加以除去。上述溶劑，例如，醇類，如甲醇或乙醇，或酰胺類，如DMF，在這里適合作為溶劑。一般來說，氫解是在大約0℃和100℃之間的溫度下和在大約1巴和200巴，優(yōu)選在20-30℃和在1-10巴下進(jìn)行。CBZ基能夠令人滿意地在例如5-10％ Pd/C(在甲醇中)上或用甲酸銨(代替氫)在Pd/C(在甲醇/DMF中)上在20-30℃下被氫解。
通式Ⅰ的化合物優(yōu)選通過讓通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)而獲得。一般，通式Ⅱ和通式Ⅲ的起始化合物是新穎的。然而，它們能夠使用本身已知的方法來制備。
在通式Ⅲ的化合物中，L優(yōu)選是Cl,Br,I或已被改性而能夠參與反應(yīng)的OH基，如具有1-6個碳原子的烷基-磺酰基氧基(任選甲基磺?；趸?或具有6-10個碳原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基-或?qū)妆交?磺?；趸?。
一般來說，通式Ⅱ的化合物是在惰性溶劑中和在酸結(jié)合劑，優(yōu)選有機(jī)堿如三乙基胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下進(jìn)行反應(yīng)。理想的是添加堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或(sic)堿金屬或堿土金屬(優(yōu)選鉀，鈉，鈣或銫)的弱酸的鹽類。
取決于所使用的條件，反應(yīng)時間是在幾分鐘和14天之間，而反應(yīng)溫度是在大約-30℃和140℃，正常在-10℃和90℃之間，尤其在大約0℃和大約70℃之間。
合適的惰性溶劑的例子是烴類，如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯，1,2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；，醚類，如乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚類，如乙二醇單甲基醚或乙二醇單乙基醚(甲基二醇或乙基二醇)，或乙二醇二甲基醚(甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙基乙酸酯，或水，或這些溶劑的混合物。
還有可能將通式Ⅰ的酯水解。這可方便地借助于溶劑化或氫解來進(jìn)行，如以上所指定的，例如通過使用被溶解在二噁烷/水中的NaOH或KOH，在0℃和60℃，優(yōu)選在10℃和40℃之間的溫度。
還有可能將基團(tuán)R1和/或R3轉(zhuǎn)化成另一種R1和/或R3。
尤其，羧酸能夠被轉(zhuǎn)化成羧酸酯。
通過與羥基胺反應(yīng)和隨后在催化劑如Pd/C存在下用氫氣還原N-羥基脒而將氰基轉(zhuǎn)化成脒基。還有可能用氫氣置換常規(guī)的氨基保護(hù)基，通過以溶劑化或氫解方式除去保護(hù)基，如以上所述，或?qū)τ谟善胀ǖ谋Ｗo(hù)基加以保護(hù)的氨基通過用溶劑化或氫解方法來釋放。
通式Ⅰ的堿能夠用酸轉(zhuǎn)化成締合的酸加合鹽，例如通過讓等量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)和然后通過蒸發(fā)加以濃縮。得到藥理上無害的鹽類的酸是特別適合于這一反應(yīng)的。因此，無機(jī)酸，例如硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸，如正磷酸，或氨基磺酸都能夠使用，有機(jī)酸也能夠使用，尤其脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲烷或乙烷磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘一磺酸和二磺酸，或月桂基硫酸。與酸形成的在生理上無害的鹽類例如苦味酸鹽能夠由于分離和/或提純通式Ⅰ的化合物。
另一方面，通式Ⅰ的酸能夠通過與酸反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成其藥理上無害的金屬鹽或銨鹽。
在本文中合適的鹽類尤其是，鈉、鉀、鎂、鈣和銨鹽，和取代的銨鹽，例如二甲基、二乙基或二異丙基銨鹽，一醇胺鹽、二醇胺鹽或二異丙基銨鹽，環(huán)己基或二環(huán)己基銨鹽或二芐基亞乙基二銨鹽，以及，例如精氨酸或賴氨酸的鹽類。
通式Ⅰ的化合物含有一個或多個手性中心并因此以外消旋形式或旋光性形式存在。所獲得的外消旋混合物通過使用本身已知的方法能夠以物理或化學(xué)方法拆分成對映體。優(yōu)選地，通過與旋光性分離劑反應(yīng)從外消旋混合物形成非對映異構(gòu)體。合適的分離劑的例子是旋光性酸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲?；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸或乳酸，或不同旋光性樟腦磺酸如β-樟腦磺酸的D和L形式。使用裝有旋光性分離劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的分離柱的對映異構(gòu)體拆分也是理想的；合適的移動相是，例如，己烷/異丙醇/乙腈混合物，例如按照體積比82∶15∶3。
自然，還有可能使用上述方法，利用早已是旋光性的起始化合物，獲得通式Ⅰ的旋光性化合物。
用通式Ⅰ的一些代表性化合物對于αvβ3和αvβ5抑制作用所獲得的試驗(yàn)結(jié)果列于下表Ⅰ中。表中對于玻連蛋白結(jié)合試驗(yàn)給出了IC50值，即當(dāng)抑制了50％的玻連蛋白結(jié)合于相應(yīng)所分離的受體時的濃度(nmol/L)。
表Ⅰ按照與Smith等人J.Biol.Chem.265,12267-71(1990)的方法類似的方法所獲得的通式Ⅰ的代表性化合物的IC50值(當(dāng)抑制了50％的玻連蛋白結(jié)合于相應(yīng)所分離的受體時的濃度，nmol/L)，和該物質(zhì)的所測量的FAB值。
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1)=乙?；?；(2)=芐氧基羰基；(A)=(S)-樟腦-10-基藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供通式Ⅰ的新型化合物對于αvβ3和αvβ5玻連蛋白受體的拮抗活性的證據(jù)。
用本發(fā)明的通式Ⅰ的一些代表性化合物對于GPⅡb/Ⅲa抑制作用所獲得的結(jié)果列于下表Ⅱ中。該表給出了IC50值，即當(dāng)抑制了50％的玻連蛋白結(jié)合于相應(yīng)所分離的受體時的濃度。
表Ⅱ通式Ⅰ的代表性化合物的IC50值(當(dāng)抑制了50％的玻連蛋白結(jié)合于相應(yīng)所分離的受體時的濃度，nmol/L)，和所測量的FAB值。
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>(1)=乙?；?；(2)=芐氧基羰基；(A)=(S)-樟腦-10-基- - - - - - - - - - - - - - - - -藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供了通式Ⅰ的新型化合物對于GPⅡb/Ⅲa纖維蛋白原受體的拮抗活性的證據(jù)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式Ⅰ的化合物和/或它們的藥理上無害的鹽類在通過非化學(xué)途徑制備藥物制劑上的用途。在上下文中，它們能夠用至少一種固體、液體和/或半固體載體物質(zhì)或輔助物質(zhì)和若合適的話，與一種或多種附加活性化合物混合，被制成合適的劑量形式。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括通式Ⅰ的至少一種化合物和/或其藥物學(xué)上無害的鹽類的藥物制劑。
這些制劑能夠用作醫(yī)療或獸醫(yī)藥劑中的藥物。合適的載體物質(zhì)是適合于腸內(nèi)(例如口服)、腸胃外或局部施用或適合于以吸入噴霧劑形式施用且不與新型化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水，植物油，芐基醇，亞烷基二醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明膠，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石或凡士林。對于口服施用，可以使用片劑、丸劑、帶涂層的片劑、膠囊劑、粉末劑、粒劑、糖漿、果汁或滴劑，對于直腸施用，可使用栓劑，對于腸胃外施用，可以使用溶液劑，優(yōu)選油或水溶液，和懸浮液、乳液或植入物，以及對于局部施用，可以使用膏劑、乳劑或粉末劑。該新型化合物還可以被凍干，和所得到的凍干物被用來制造注射用的制劑。所述制劑能夠被消毒和/或包括輔助物質(zhì)如助流劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或潤濕劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽類，緩沖物質(zhì)，染料，風(fēng)味劑和/或幾種附加活性化合物，例如一種或多種維生素。
如果作為吸入噴霧劑來施用，能夠使用那些包括溶解或懸浮在推進(jìn)氣體或推進(jìn)氣體混合物(例如二氧化碳或氯氟烴)中的活性化合物的噴霧劑。在上下文中，活性化合物能夠以微磨形式方便地使用，有可能存在一種或多種附加的藥理上可接受的溶劑，例如乙醇。吸入用的溶液能夠使用常規(guī)的吸入器來施用。
通式Ⅰ的化合物和它們的藥理上無害的鹽類能夠作為整聯(lián)蛋白抑制劑用于控制疾病，尤其病理上的血管生成疾病，血栓，心肌梗塞，冠狀心臟疾病，動脈硬化，腫瘤，炎癥和感染。
為了控制病理上的血管生成疾病，腫瘤，骨質(zhì)疏松，炎癥和感染，優(yōu)選使用根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，和/或它們的無害鹽類，其中R2是樟腦-10-基。
在上下文中，新型物質(zhì)能夠一般按照與其它市購的已知的多肽類似的方法來施用，然而，最好按照與US-A-4472305中描述的化合物類似的方法，優(yōu)選以大約0.05和500mg，尤其0.5和100mg/每劑量單位的這樣劑量施用。每天的劑量優(yōu)選是0.01-2mg/kg體重。然而，不同病人的具體劑量將取決于各種因素，例如，取決于所使用具體化合物的活性，取決于年齡，體重，健康狀態(tài)和性別，取決于飲食，取決于施用的時間和途徑，取決于排泄速度，取決于藥物的組合和取決于所要治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。腸胃外施用是優(yōu)選的。
在上下文中，所有的溫度以攝氏度℃表示。在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)的后處理”表示若需要，添加水，若需要，pH被調(diào)節(jié)到2-10的值，這取決于最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，兩相分離，有機(jī)相用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)，借助于硅膠色譜法和/或借助于結(jié)晶方法進(jìn)行提純。
質(zhì)譜(MS)EI(電子沖擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實(shí)施例125g芐氧基羰基-L-酪氨酸叔丁基酯，29ml 4-溴丁酸乙基酯，18.7g碳酸鉀和1.8g 18-冠醚-6在300ml甲苯中的溶液在85℃下攪拌12小時。按照常規(guī)的后處理方法，獲得25.3g(2S)-2-芐氧基羧酰胺-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯(＂A＂)，為無色糖漿；FAB486。
1g的10％鈀/活性炭被加入到10g＂A＂在70ml乙酸乙酯，20ml甲醇，10ml水和[sic]2ml TFA中的溶液中，然后混合物用氫氣在室溫下氫化4小時。在除去催化劑后和在后處理后，獲得8.8g(2S)-2-氨基-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，三氟乙酸鹽(＂B＂)；FAB352。
在室溫下將5.5ml三乙基胺和3.9ml 1-丁烷磺酰氯加入到8.8g＂B＂在100ml二氯甲烷中的溶液中，然后全部被攪拌5小時。按照常規(guī)后處理方法，獲得7.9g(2S)-2-丁基-磺酰胺基-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB472。
下面是按照類似的方式，通過讓＂B＂與(S)-(+)-樟腦-10-磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB566與4-甲苯基磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-乙氧基4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB506。
在室溫下，將7.9g(2S)-2-丁基-磺酰胺基-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯和10ml 2N的氫氧化鈉溶液在75ml的甲醇中的溶液攪拌12小時。根據(jù)常規(guī)的后處理方法，獲得無色漿狀形式的(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(3-羧基丙基氧基)-苯基]丙酸叔丁基酯；FAB444。
下面是按照類似的方式，通過清除乙基酯，從(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-羧基丙基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB538，和從叔丁基(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸酯獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-羧基丙基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB478。
將1.1g 2-氯-1-甲基吡啶碘化物，3.9ml乙基二異丙基胺和2.8g Z-胍添加到1.3g(2S)-2丁基磺酰胺基-3-[4-(3-羧基丙基氧基)苯基1-丙酸叔丁基酯在15ml的DMF中的溶液，混合物在室溫下攪拌12小時。根據(jù)常規(guī)的后處理方法，獲得1.0g(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB619。
下面是按照類似的方式從(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-羧基丙基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基氧基)-苯基]丙酸叔丁基酯，F(xiàn)AB713和從(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-羧基丙基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB653。實(shí)施例2將250mg的鈀(10％，在活性炭上)添加到1g(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯在18ml的二噁烷和2ml水的溶液中，和混合物在室溫下攪拌3小時。分離催化劑后和根據(jù)常規(guī)的后處理方法，獲得0.78g(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB485。
下面是按照類似的方式從(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基氧基)-苯基]丙酸叔丁基酯獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB579和從(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB519。實(shí)施例3將2ml TFA添加到0.78g(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代-丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯在20ml二氯甲烷的溶液中，混合物被攪拌12小時。根據(jù)常規(guī)的后處理方法并冷凝干燥，獲得0.87g白色無定形粉末形式的(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽；FAB429。
下面是按照類似的方式從(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽；FAB523和從(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代-丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽；FAB463。實(shí)施例4在0℃下，將10μl乙酰氯添加到50mg(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽在5ml吡啶中的溶液中，和將混合物攪拌2小時。根據(jù)常規(guī)的后處理方法，獲得0.027g(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙?；一?4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸；FAB471。
下面是按照類似的方式從(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽，獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-乙?；一?4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸；FAB565和從(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽，獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙酰基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸；FAB505。實(shí)施例5將1ml TFA添加到0.05g(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基-羰基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯在5ml二氯甲烷的溶液中，和將混合物在室溫下攪拌12小時。根據(jù)常規(guī)的后處理方法，獲得0.045g(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]-丙酸；FAB563。
下面是按照類似的方式從(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基氧基)-苯基]丙酸叔丁基酯獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸；FAB657和從(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]-丙酸叔丁基酯獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基-羰基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸；FAB597。實(shí)施例6將5mg p-甲苯磺酸添加到0.1g(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽在10ml乙醇的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌72小時。根據(jù)常規(guī)的后處理方法并冷凝干燥，獲得0.055mg(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸乙基酯；FAB551。
下面是按照類似的方式從(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代-丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽，獲得(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4氧代丁基氧基)苯基]丙酸乙基酯；FAB457和從(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽，獲得乙基(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4氧代丁基氧基)苯基]丙酸；FAB491。實(shí)施例7按照類似的方式，通過讓芐氧基羰基-L-p-氨基苯基丙氨酸叔丁基酯和1-氯-4-乙氧基丁烷-1,4-二酮反應(yīng)獲得化合物(2S)-2-芐氧基羧酰胺-3-[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。通過消除Z保護(hù)基團(tuán)，獲得叔丁基(2S)-2氨基-3-[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸酯(＂C＂)。
下面是通過隨后讓＂C＂與1-丁烷磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(3-乙氧基3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，與4-甲苯基磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和與(S)-(+)-樟腦-10-磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
通過從上式除去乙基酯來獲得下面的物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(2-羧基乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(2-羧基-乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(2-羧基乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例1類似，通過與Z-胍反應(yīng)，從這些物質(zhì)中獲得下面的物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(3-N-芐氧基羰基胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-N-芐氧基羰基胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]-丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-N-芐氧基羰基胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例2類似，除去Z保護(hù)基團(tuán)，獲得以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(3-胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例3類似，用TFA除去叔丁基酯，獲得以下物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(3-胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽。
與實(shí)施例4類似，通過與乙酰氯反應(yīng)，從這些物質(zhì)中獲得以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(4-(3-N-乙?；一?3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-N-乙酰基胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-N-乙?；一?3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸。
與實(shí)施例5類似，用TFA處理將以下物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(3-N-芐氧基羰基胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-N-芐基-氧基羰基胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-N-芐氧基羰基胍基-3-氧代丙基羧酰胺基)苯基]丙酸叔丁基酯轉(zhuǎn)化成以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(3-N-芐氧基羰基-胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-(4-(3-N-芐氧基羰基胍基-3-氧代丙基羧酰胺)苯基]丙酸，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-N-芐氧基羰基胍基-3-氧代丙基羧酰胺)-苯基]丙酸。實(shí)施例8
與實(shí)施例1類似，通過讓芐氧基羰基-L-p-氨基苯基丙氨酸叔丁基酯和1-氯-5-乙氧基戊烷-1,5-二酮反應(yīng)，獲得化合物(2S)-2-芐氧基羧酰胺-3-(4-(4-乙氧基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。通過消除Z保護(hù)基團(tuán)來獲得(2S)-2-氨基-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯(＂D＂)。
通過隨后讓＂D＂與1-丁烷磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，與4-甲苯基磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和與(S)-(+)-樟腦-10-磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-乙氧基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
通過從這些物質(zhì)中除去乙基酯來獲得下面的物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(3-羧基-丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-羧基丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基-3-[4-(3-羧基丙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例1類似，通過與Z-胍反應(yīng)，從這些物質(zhì)中獲得以下的物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐基-氧基羰基胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]-丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐基-氧基羰基胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]-丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例2類似，除去Z保護(hù)基團(tuán)，獲得以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]-丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例3類似，用TFA除去叔丁基酯，獲得以下物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽。
與實(shí)施例4類似，通過與乙酰氯反應(yīng)，從這些物質(zhì)中獲得以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(4-(4-N-乙?；一?4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙?；一?4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-乙?；一?4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸。
與實(shí)施例5類似，用TFA處理將以下物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐基-氧基羰基胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基1-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基-羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯轉(zhuǎn)化成以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基-胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁基羧酰胺)-苯基]丙酸。實(shí)施例9與實(shí)施例1類似，通過讓芐氧基羰基-L-p-氨基苯基丙氨酸叔丁基酯和1-氯-3-乙氧基丙烷-1,3-二酮反應(yīng)，獲得化合物(2S)-2-芐氧基羧酰胺-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。通過除去Z保護(hù)基團(tuán)獲得(2S)-2-氨基-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代丁基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯(＂E＂)。
通過隨后讓＂E＂與1-丁烷磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，與4-甲苯基磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和與(S)-(+)-樟腦-10-磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
通過從這些物質(zhì)中除去乙基酯來獲得下面的物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(羧基-甲基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(羧基甲基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(羧基甲基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例1類似，通過與Z-胍反應(yīng)，從這些物質(zhì)中獲得以下的物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(2-N-芐基-氧基羰基胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]-丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(2-N-芐基-氧基羰基胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]-丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(2-N-芐氧基羰基胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例2類似，除去Z保護(hù)基團(tuán)，獲得以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(2-胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(2-胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(2-胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]-丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例3類似，用TFA除去叔丁基酯，獲得以下物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(2-胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(2-胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(2-胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽。
與實(shí)施例4類似，通過與乙酰氯反應(yīng)，從這些物質(zhì)中獲得以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(2-N-乙?；一?2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(2-N-乙?；一?2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基1-3-[4-(2-N-乙?；一?2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸。
與實(shí)施例5類似，用TFA處理將以下物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(2-N-芐氧基羰基胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(2-N-芐基-氧基羰基胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(2-N-芐氧基羰基胍基-2-氧代乙基-羧酰胺)苯基]丙酸叔丁基酯轉(zhuǎn)化成以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(2-N-芐氧基羰基-胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(2-N-芐氧基羰基胍基-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(2-N-芐氧基羰基胍基)-2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸。實(shí)施例10與實(shí)施例1類似，通過讓芐氧基羰基-L-酪氨酸叔丁基酯和5-溴戊酸乙基酯反應(yīng)，獲得化合物(2S)-2-芐氧基羧酰胺-3-[4-(5-乙氧基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯。通過除去Z保護(hù)基團(tuán)，獲得(2S)-2-氨基-3-[4-(5-乙氧基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯(＂F＂)。
通過隨后讓＂F＂與1-丁烷磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(5-乙氧基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，與4-甲苯基磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(5-乙氧基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，和與(S)-(+)-樟腦-10-磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(5-乙氧基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯。
通過從這些物質(zhì)中除去乙基酯來獲得下面的物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-羧基-丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-羧基-丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-羧基丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例1類似，通過與Z-胍反應(yīng)，從這些物質(zhì)中獲得以下的物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(5-N-芐氧基羰基胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(5-N-芐氧基羰基胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(5-N-芐氧基羰基胍基-5-氧代戊基氧基)-苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例2類似，除去Z保護(hù)基團(tuán)，獲得以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(5-胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(5-胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(5-胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯。
與實(shí)施例3類似，用TFA除去叔丁基酯，獲得以下物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(5-胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽；FAB443(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(5-胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽；FAB477和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(5-胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽；FAB537。
與實(shí)施例4類似，通過與乙酰氯反應(yīng)，從這些物質(zhì)中獲得以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(5-N-乙酰基胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(2-N-乙?；一?2-氧代乙基羧酰胺)苯基]丙酸，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(5-N-乙酰基胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸。
與實(shí)施例5類似，用TFA處理將以下物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(5-N-芐基-氧基羰基胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(5-N-芐氧基羰基胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯，和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(5-N-芐氧基羰基胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯轉(zhuǎn)化成以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(5-N-芐氧基羰基-胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸；FAB577(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(5-N-芐氧基羰基-胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸和(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(5-N-芐氧基羰基胍基-5-氧代戊基氧基)苯基]丙酸；FAB671。實(shí)施例11與實(shí)施例1類似，通過讓芐氧基羰基-L-酪氨酸叔丁基酯與5-溴-2-氧代戊腈反應(yīng)，獲得化合物(2S)-2-芐氧基羧酰胺-3-[4-(4-氰基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯。
通過除去Z保護(hù)基團(tuán)，獲得化合物(2S)-2-氨基-3-[4-(4-氰基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯(＂G＂)。
通過讓＂G＂與1-丁烷磺酰氯反應(yīng)，獲得(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-氰基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯(＂H＂)。
將＂H＂和等摩爾量的羥基胺鹽酸鹽和碳酸氫鈉在異丙醇/水6∶1中的溶液在回流下加熱12小時。根據(jù)常規(guī)的后處理方法，獲得(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(5-氨基-5-N-羥基亞氨基-4-氧代戊基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯(＂J＂)。
在室溫下和標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下，使用鈀催化劑(10％，在活性炭上)，將＂J＂在乙酸中的溶液氫化2小時，將催化劑分離后，根據(jù)常規(guī)的后處理方法，獲得(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-脒-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸。實(shí)施例12與實(shí)施例1類似，通過讓N-芐氧基羰基-N-乙基胍與(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(3-羧基丙基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯反應(yīng)，獲得(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基-N-乙基胍基-4-氧代丁基氧基)-苯基]丙酸叔丁基酯；FAB647與(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(3-羧基丙基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯反應(yīng)，獲得(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-芐氧基羰基-N-乙基胍基-4-氧代丁基-氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB741和與(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(3-羧基丙基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯反應(yīng)，獲得(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-芐氧基羰基-N-乙基胍基-4-氧代丁基氧基)-苯基]丙酸叔丁基酯；FAB681。
與實(shí)施例2類似，除去Z保護(hù)基團(tuán)，獲得以下化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB513(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基]-3-[4-(4-N-乙基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB607和(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸叔丁基酯；FAB547。
與實(shí)施例3類似，用TFA除去叔丁基酯，獲得以下物質(zhì)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙基胍基-4-氧代-丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽；FAB457(2S)-2-[(S)-樟腦-10-磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙基-胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽；FAB551和(2S)-2-甲苯基磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙基胍基-4-氧代丁基氧基)苯基]丙酸，三氟乙酸鹽；FAB491。
以下實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射瓶100g通式Ⅰ的活性化合物和5g磷酸氫鈉在3升兩次蒸餾水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，通過過濾進(jìn)行消毒和等分到注射瓶中；溶液然后被凍干，并在無菌條件下密封瓶子。各注射瓶包括5mg活性化合物。
實(shí)施例B栓劑20g通式Ⅰ活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物被熔化，傾入到模具中和讓其冷卻。各栓劑包括20mg活性化合物。
實(shí)施例C溶液配制1g通式Ⅰ活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O,28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯氨在940ml兩次蒸餾水中的溶液。將其調(diào)節(jié)至pH6.8,補(bǔ)償?shù)?升和通過輻射消毒。這一溶液能夠以滴眼液形式使用.
實(shí)施例D膏劑500mg的通式Ⅰ的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑1kg的通式Ⅰ的活性化合物，4kg乳糖，1.2kg的土豆淀粉，0.2kg的滑石和0.1kg的硬脂酸鎂的混合物按照常規(guī)的方法被壓制成片劑，要求每一片劑包括10mg的活性化合物。
實(shí)施例F帶涂層的片劑按照與實(shí)施例E類似的方法進(jìn)行壓制，然后按照常規(guī)的方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石、龍膠和染料的涂料進(jìn)行涂敷。
實(shí)施例G膠囊劑按照常規(guī)的方法，激昂2kg的活性化合物均分成硬膠囊，要求每一膠囊包括20mg的活性化合物。
實(shí)施例H安瓿劑1kg的通式Ⅰ活性化合物在60升兩次蒸餾水中的溶液通過過濾進(jìn)行消毒然后均分到安瓿中；溶液然后被凍干，在無菌條件下密封小瓶。每一小瓶包括10mg的活性化合物、實(shí)施例Ⅰ吸入噴霧劑將14g的通式Ⅰ活性化合物溶于10升等滲透壓氯化鈉溶液中，該溶液被均分到具有泵原理的商品噴霧器中。將溶液噴射到口或鼻內(nèi)。一次噴射(大約0.1ml)對應(yīng)于大約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中X 不存在，或者是具有4-8個碳原子的亞烷基，亞芳基，亞環(huán)烷基，或具有1-3個N、O和/或S原子的、未被取代的或被A、氧代和/或R4取代一次、兩次或三次的雜亞環(huán)烷基，Y和Z在各種情況下獨(dú)立地，是不存在，或者是亞烷基，O,S,NH,C(=O),CONH,NHCO,C(=S),SO2NH,CA=CA′或-C≡C-,R1是H2N-C(=NH)或H2N(C=NH)-NH，其中伯胺基還可以被提供常規(guī)的氨基保護(hù)基或能夠被A,Ar或R5取代一次、兩次或三次，R2是A,Ar或亞芳烷基，R3是H或A,R4是H,Hal,OA,NHA,NAA′,CN,NO2,SA,SOA,SO2A,SO2Ar或SO3H,R5是具有1-18個碳原子的鏈烷?；颦h(huán)鏈烷酰基，其中一個、兩個或三個亞甲基能夠被N,O和/或S取代，Ar-CO-或Ar-亞烷基-CO-,A和A′在各種情況下獨(dú)立地，是/H或具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，它是未取代的或被R4取代一次、兩次或三次，和其中一個、兩個、三個亞甲基可被N,O和/或S取代，Ar 是具有0,1,2,3或4個N、O和/或S原子的單核或雙核芳族環(huán)，它是未取代的或被A和/或R4取代一次、兩次或三次，Hal 是F,Cl,Br或I，前提條件是選自基團(tuán)X、Y和Z的至少一個基元必須是CH2，和其生理上無害的鹽類。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，它們是a)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙?；一?4-氧代丁氧基)苯基]丙酸；b)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-胍基-4氧代丁基氧基)苯基]丙酸；c)(2S)-2-(樟腦-10-磺酰胺基)-3-[4-(4-N-乙基胍基-4-氧代丁氧基)苯基]丙酸；d)(2S)-2-(樟腦-10-磺酰胺基)-3-[4-(4-N-芐氧基羰基胍基-4-氧代丁氧基)苯基]丙酸；e)(2S)-2-(樟腦-10-磺酰胺基)-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁氧基)苯基]丙酸；f)乙基(2S)-2-(樟腦-10-磺酰胺基)-3-[4-(4-胍基-4-氧代丁氧基)苯基]丙酸酯；g)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(4-N-乙基胍基-4-氧代丁氧基)苯基]丙酸；h)(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-[4-(5-胍基-5-氧代戊氧基)苯基]丙酸；i)(2S)-2-(樟腦-10-磺酰胺基)-3-[4-(5胍基-5-氧代戊氧基)苯基]丙酸；和它們的藥理上無害的鹽類。
4.制備根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物和它們的鹽類的方法，其特征在于a)通過用溶劑化試劑或氫解試劑處理通式Ⅰ化合物的官能化衍生物而從該衍生物釋放出通式Ⅰ的化合物，或b)通式Ⅱ的化合物
其中R1,R3,R4,X,Y和Z具有權(quán)利要求1中同樣的意義，與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)R2-SO2-L Ⅲ其中R2具有權(quán)利要求1同樣的意義和L是Cl,Br,I,OH或被酯化后能夠參與反應(yīng)的OH基團(tuán)，或c)通式Ⅰ的酯被水解，或d)基團(tuán)R1和/或R3被轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)R1和/或R3，和/或e)通式Ⅰ的堿性或酸性化合物通過用酸或堿處理而被轉(zhuǎn)化成其一種鹽類。
5.一種制備藥物制劑的方法，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其藥理上無害的鹽類用至少一種固體、液體或半固體載體物質(zhì)或輔助物質(zhì)一起制成合適的劑量形式。
6.一種藥物制劑，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1的至少一種通式Ⅰ的化合物和/或一種該化合物的藥理上無害的鹽類。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物和它們的藥理上無害的鹽類作為GPⅡb/Ⅲa拮抗劑在控制血栓、心肌梗塞、冠狀心臟疾病和動脈硬化方面的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物和它們的藥理上無害的鹽類作為αv整聯(lián)蛋白抑制劑在控制病理性血管生成、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染方面的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物和它們的藥理上無害的鹽類，其中R2是樟腦-10-基的，作為αv整聯(lián)蛋白抑制劑在控制病理性血管生成、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染方面的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其藥理上無害的鹽類在制備藥物方面的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其藥理上無害的鹽類在制備用作αv整聯(lián)蛋白抑制劑的藥物上的用途。
全文摘要
通式Ⅰ的化合物和其藥理上無害的鹽類,其中X,Y,Z,R
文檔編號C07D257/00GK1223637SQ97195896
公開日1999年7月21日 申請日期1997年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月23日
發(fā)明者B·狄芬巴奇, C·費(fèi)特申, S·古德曼, J·馬茲, P·拉達(dá)茲, M·維斯納, S·安薩利 申請人:默克專利股份有限公司