利匹韋林中間體的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001 ]本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種以4-溴-2，6-二甲基苯胺為起始原料合成 利匹韋林中間體的制備工藝。
【背景技術(shù)】：
[0002] 利匹韋林，英文名稱為Rilpivirine，化學(xué)名為4-[[4-[[4-["）-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethy1-phenyl]amino]pyrimidin-2-y1]amino]benz onitrile，是 由美國Tibotec制藥公司研發(fā)的的新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse tran-scriptase inhibitor，NNRTI)，于2011 年5月在美國上市，商品名Edurant。 具有易合成、抗病毒活性強(qiáng)、口服生物利用度高、安全性好等特點(diǎn)。
[0003] 關(guān)于利匹韋林中間體(E)-3_(4-氨基-3，5_二甲基苯基）丙烯腈鹽酸鹽的合成， Org. Process. Res.Dev 2008，530-536的合成方法，即以4-碘-2，6-二甲基苯胺為起始原料 和丙烯腈在鈀碳(5%mol)催化生成3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(反式:順式=4~ 5:1)，以N，N-二甲基乙酰胺為溶劑，反應(yīng)溫度130-140°C;由于反應(yīng)溫度高，過程產(chǎn)生大量焦 油，給鈀碳的回收以及后處理造成了很多困難。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 為了克服上述工藝條件苛刻、催化劑成本高以及后處理麻煩等缺陷，本發(fā)明旨在 提供一種操作簡單、產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低、便于規(guī)?；a(chǎn)的利匹韋林中間體的制備工藝。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:一種利匹韋林中間體(E)-3_(4-氨 基-3，5-二甲基苯基)丙烯腈鹽酸鹽的制備工藝，以4-溴-2，6-二甲基苯胺為起始原料，其特 征在于，包括如下步驟：
[0006] (1)在溫度20~40°C的條件下，4-溴-2,6-二甲基苯胺與丙烯腈以及醋酸鈉溶于溶 劑中并在醋酸鈀和膦配體L催化下反應(yīng)7~8小時(shí)，得到3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈 順反異構(gòu)體混合物;其中順式異構(gòu)體與反式異構(gòu)體的摩爾比為4~5:1;
[0007] (2)3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基）丙烯腈順反異構(gòu)體混合物，在鹽酸異丙醇中60-65°(3攪拌16小時(shí)后，冷卻至10-15°(3，過濾得到化)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基）丙烯腈鹽 酸鹽;反應(yīng)式為：
[0008]
[0009] 所述的磷配體L結(jié)構(gòu)式^
[0010] 在步驟（1)中，醋酸鈀和膦配體L分別占 4-溴-2,6-二甲基苯胺與丙烯腈、醋酸鈉、 醋酸鈀和膦配體L的混合物（即用醋酸鈀和膦配體L除以以上5種物質(zhì)的混合物的總摩爾數(shù) 得到的百分?jǐn)?shù)為相應(yīng)摩爾百分比）的摩爾百分?jǐn)?shù)分別為0.1~0.5%和0.2~1.0%。所述丙 烯腈和4-溴-2，6-二甲基苯胺的摩爾比為1.1:1.0~1.5:1.0。所述醋酸鈉和4-溴-2，6-二甲 基苯胺的摩爾比為1.2:1.0~2.0:1.0。所用溶劑為乙腈、THF或1,4-二氧六環(huán)。優(yōu)選的，步驟 (1)中丙烯腈和4-溴-2，6-二甲基苯胺的反應(yīng)溫度為20~30°C。
[0011] 3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈順反異構(gòu)體混合物和鹽酸異丙醇的摩爾比為 1 · 5:1 · 0~6·0:1·0〇
[0012] 本發(fā)明以醋酸鈀(〇. 1-0.5mol % )和膦配體L(0.2-lmol % )為催化體系，在溫度20 ~40°C的條件下，4-溴-2,6-二甲基苯胺與丙烯腈以及醋酸鈉在THF中反應(yīng)3~6小時(shí)，得到 3-(4-氨基-3，5_二甲基苯基)丙烯腈(反式:順式=4~5:1) ;3-(4_氨基-3，5_二甲基苯基） 丙烯腈順反異構(gòu)體混合物，在鹽酸異丙醇中60_65°C攪拌16小時(shí)后，冷卻至10-15°C，過濾得 到(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈鹽酸鹽。該工藝解決了工藝條件苛刻，催化劑成 本高以及后處理麻煩等困難，同時(shí)避開了其他專利的保護(hù)，具有操作簡單、產(chǎn)品質(zhì)量好、成 本低等優(yōu)勢(shì)，便于規(guī)?；a(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明。
[0014] 實(shí)施例一：
[0015](化合物卻勺合成）
[0016]裝有溫i計(jì)、機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗和尾氣吸收裝置的20L四口瓶，氮?dú)庵脫Q三 次，加入THF(IOL)、醋酸鈀（5.68,0.5%!11〇1)以及膦配體以288，1%111〇1)，20~30°(3攪拌1小 時(shí)。依次加入醋酸鈉（1. 〇2Kg，7.5mol)、4_溴-2，6-二甲基苯胺（1. OKg，5mol)以及丙烯腈 (405g，7.5mol)。20~30°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后加入水(5.0L)，靜置分層，分出有機(jī)相， 水相用甲叔醚(5L)萃取一次。合并有機(jī)相，減壓濃縮后得至1」3-(4_氨基-3,5-二甲基苯基)丙 稀腈粗品870g(反式:順式= 4.6:1)，粗品收率102%。
[0017](化合物細(xì)勺合成）
[0018]在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗和尾氣吸收裝置的20L四口瓶中，加入3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈粗品87(^(80(^)和乙醇(6〇，攪拌升溫至50~60°(3，緩慢 滴加鹽酸異丙醇(600g，30%wt)，滴加過程中控制溫度低于70°C。滴加完畢后，繼續(xù)在50~ 60°C攪拌12小時(shí)。冷卻至10-20°C，過濾，異丙醇(每次1L)洗滌兩次，40-50°C真空干燥得產(chǎn) 物(880g)，兩步收率85 %，純度98 %。（順式異構(gòu)體含量1.0 % )
[0019] API-MS(m/z):209[M+l]-。
[0020] ^NMR(溶劑DMS0_d6;內(nèi)標(biāo)TMS): δ2 · 31 (s，6H)，δ6 · 30(d，1H)，δ7 · 35(s，2H)，δ7 · 48 (d，lH)，S9.12(br s，3H)〇
[0021] 實(shí)施例二：
[0022] (化合物卻勺合成）
[0023] 裝有溫?計(jì)、機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗和尾氣吸收裝置的20L四口瓶，氮?dú)庵脫Q三 次，加入THF(IOL)、醋酸鈀（1.2 8,0.1%!11〇1)以及膦配體以68,0.2%111〇1)，20~30°(3攪拌1小 時(shí)。依次加入醋酸鈉（1. 〇2Kg，7.5mol)、4_溴-2，6-二甲基苯胺（1. OKg，5mol)以及丙烯腈 (405g，7.5mol)。20~30°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后加入水(5.0L)，靜置分層，分出有機(jī)相， 水相用甲叔醚(5L)萃取一次。合并有機(jī)相，減壓濃縮后得至1」3-(4_氨基-3,5-二甲基苯基)丙 稀腈粗品870g(反式:順式= 4.7:1)，粗品收率102%。
[0024] (化合物^的合成）
[0025]在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗和尾氣吸收裝置的20L四口瓶中，加入3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈粗品87(^(80(^)和乙醇(6〇，攪拌升溫至65°(3，緩慢滴加 鹽酸異丙醇(600g，30%wt)，滴加過程中控制溫度低于70°C。滴加完畢后，繼續(xù)在65°C攪拌 12小時(shí)。冷卻至10-20°C，過濾，異丙醇(每次1L)洗滌兩次，40-50°C真空干燥得產(chǎn)物(880g)， 兩步收率85%，純度98%。（順式異構(gòu)體含量1.1 % )
[0026] 實(shí)施例三：
[0027](化合物蘭的合成）
[0028]裝有溫?計(jì)、機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗和尾氣吸收裝置的20L四口瓶，氮?dú)庵脫Q三 次，加入THF(IOL)、醋酸鈀（5.68,0.5%!11〇1)以及膦配體以288，1%111〇1)，20~30°(3攪拌1小 時(shí)。依次加入醋酸鈉（1. 〇2Kg，7.5mol)、4_溴-2，6-二甲基苯胺（1. OKg，5mol)以及丙烯腈 (405g，7.5mol)。20~30°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后加入水(5.0L)，靜置分層，分出有機(jī)相， 水相用甲叔醚(5L)萃取一次。合并有機(jī)相，減壓濃縮后得至1」3-(4_氨基-3,5-二甲基苯基)丙 稀腈粗品870g(反式:順式= 4.6:1)，粗品收率102%。
[0029](化合物^的合成）
[0030]在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗和尾氣吸收裝置的20L四口瓶中，加入3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈粗品87(^(80(^)和乙醇(6〇，攪拌升溫至50~60°(3，緩慢 滴加鹽酸異丙醇(300g)，滴加過程中控制溫度低于70°C。滴加完畢后，繼續(xù)在60°C攪拌12小 時(shí)。冷卻至10-20°C，過濾，異丙醇(每次1L)洗滌兩次，40-50°C真空干燥得產(chǎn)物(880g)，兩步 收率85 %，純度98 %。（順式異構(gòu)體含量0.9 % )
[0031]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該 了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原 理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn) 都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界 定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利匹韋林中間體化)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基）丙締臘鹽酸鹽的制備工藝， W4-漠-2，6-二甲基苯胺為起始原料，其特征在于，包括如下步驟： (1) 在溫度20~40°C的條件下，4-漠-2,6-二甲基苯胺與丙締臘W及醋酸鋼溶于溶劑中 并在醋酸鈕和麟配體L催化下反應(yīng)7~8小時(shí)，得到3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙締臘順反 異構(gòu)體混合物;其中順式異構(gòu)體與反式異構(gòu)體的摩爾比為4~5:1; (2) 3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙締臘順反異構(gòu)體混合物，在鹽酸異丙醇中50-65°C 攬拌16小時(shí)后，冷卻至10-15°C，過濾得到巧)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙締臘鹽酸鹽； 反應(yīng)式為：2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備工藝，其特征在于所述的憐配體L結(jié)構(gòu)式為3. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備工藝，其特征在于，在步驟（1)的反應(yīng)體系中醋酸鈕和麟配體L 的摩爾百分?jǐn)?shù)分別為0.1~0.5%和0.2~1.0%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備工藝，其特征在于，所述丙締臘和4-漠-2,6-二甲基苯胺的摩 爾比為 1.1:1.0 ~1.5:1.0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備工藝，其特征在于，所述醋酸鋼和4-漠-2,6-二甲基苯胺的摩 爾比為 1.2:1.0 ~2.0:1.0。6. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備工藝，其特征在于，所用溶劑為乙臘、THF或1,4-二氧六環(huán)，體 積5-1化。7. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備工藝，其特征在于，步驟（1)中丙締臘和4-漠-2,6-二甲基苯胺 的反應(yīng)溫度為20~30°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備工藝，其特征在于，3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙締臘順反 異構(gòu)體混合物和鹽酸異丙醇的摩爾比為1.5:1.0~6.0:1.0。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種利匹韋林中間體的制備工藝，包括以下步驟：(1)4-溴-2,6-二甲基苯胺和丙烯腈在醋酸鈀和膦配體催化下反應(yīng)生成3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈（反式：順式=5:1）；(2)順反式混合物在鹽酸異丙醇中結(jié)晶純化得到(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈鹽；本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，原料易得，成本低操作簡單，適合工業(yè)大生產(chǎn)的要求。
【IPC分類】C07C253/30, C07C255/42
【公開號(hào)】CN105566162
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610097412
【發(fā)明人】俞菊榮, 顧志鋒, 孫光明
【申請(qǐng)人】蘇州萊克施德藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2016年2月23日