專利名稱：基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類目前未知的包括新的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的化合物，其為基于1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴地異羥肟酸、羧酸、膦酸或硫醇，涉及含有所說的化合物的藥物組合物，涉及使用所說的化合物治療病人的方法以及這種化合物在制備藥物中的用途。具體地，化合物是與組織降解有關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。另外，本發(fā)明的一些化合物是腫瘤壞死因子-α(TNF-(±)從細(xì)胞中釋放的抑制劑。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一族鋅肽鏈內(nèi)切酶，它對胞外基質(zhì)的大多數(shù)組份(即使不是全部)例如間質(zhì)和基質(zhì)膜膠原蛋白、纖粘連蛋白和層粘連蛋白都具有蛋白水解活性，它們在生理組織和病理組織的降解中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
已經(jīng)至少表征了17種不同但是高度同源性的MMP物質(zhì)，它們都具有一個(gè)含有VAAHEXGHXXGXXH基元的催化域，該基元負(fù)責(zé)連接鋅，是催化作用所必需的。MMP族的成員之間因存在或不存在對活性(例如底物特異性、與抑制劑的結(jié)合、與基質(zhì)的結(jié)合和細(xì)胞表面的定位)有貢獻(xiàn)的其它域而在結(jié)構(gòu)上各不相同。[H.Birkedal Hansen，W.G.Moore，M.K.Bodden，C.J.Windsor，B.Birkedal-Hansen，A.DeCarloCrit.Rev.Oral Biol.Med.(1993)4，197-250和A.F.Chambers，L.M.MatristanJ.Natl，Cancer Inst.(1997)89(17)，1260-1270]。通過底物優(yōu)先作用法已經(jīng)表征了主要的三組MMP膠原蛋白酶降解纖維膠原蛋白，溶基質(zhì)素偏好作為底物的蛋白聚糖和糖蛋白，而明膠酶在非纖維性膠原蛋白和變性后的膠原蛋白(明膠)的降解中特別有效力。
還相信，MMP在生物學(xué)上重要的細(xì)胞介體例如TNF-α的加工或分泌以及生物學(xué)上重要的膜蛋白例如低親和性的IgE受體CD23的翻譯后的蛋白水解加工或脫落中發(fā)揮著重要作用(要獲取更完全的列表，請參見N.M.Hooper et al.Biochem.J.(1997)321，265-279)。
在文獻(xiàn)中已經(jīng)討論了MMP抑制劑有可能治療的病癥[例如T.H.Vu，Z.Werb.(1998)(在W.C.Parks和R.P.Mecham.所編輯的Matrix Metalloproteinases.1998.pp115-148.Academic Press.ISBN 0-12545090-7中)；D.E.Mullins et al.Biochem.Biophys.Acta(1983)695，117-214；B.Henderson et al.Drugs of the Future(1990)15，495-508；R.Reich et al.Cancer Res.(1988)48，3307-3312]。對基質(zhì)金屬蛋白酶的作用具有抑制性能的化合物被認(rèn)為有可能用于(但是不限于)治療或預(yù)防與組織損傷和發(fā)炎有關(guān)的疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少(例如骨質(zhì)疏松)、牙周炎、牙齦炎、角膜表皮潰瘍或胃潰瘍、皮膚衰老和腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵襲和腫瘤生長。MMP抑制劑還有可能用于治療神經(jīng)炎癥，包括與髓磷脂降解有關(guān)的炎癥(例如多發(fā)性硬化癥)以及用于控制依賴于血管增生的疾病，包括關(guān)節(jié)炎癥和固態(tài)的腫瘤生長以及牛皮癬、增生性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、眼部腫瘤、血管纖維瘤和血管瘤。然而，單個(gè)的MMP在上述疾病中的相對貢獻(xiàn)還沒有完全了解清楚。
TNF-α是一種細(xì)胞因子，以一種28-kDa的前體形式被生產(chǎn)出來并且以一種17-kDa的活性體被釋放出來。這種活性體可以介導(dǎo)活體內(nèi)大量的有害作用，包括發(fā)炎、發(fā)燒、對心血管有害的作用、出血、凝血和急性期反應(yīng)，與急性感染和休克狀態(tài)中看到的相似。慢性服用TNF-α可以引起噁病質(zhì)和厭食，積累過量的TNF-α可以是致命的。
因此，認(rèn)為能抑制TNF-α的生產(chǎn)和作用的化合物將有可能用于治療或預(yù)防許多炎癥、傳染性疾病、免疫疾病和噁性病。這些疾病包括但是不限于膿毒性休克、血?jiǎng)恿π菘撕湍摱揪C合癥、出血后再灌注損傷、節(jié)段性回腸炎、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。
TNF-α轉(zhuǎn)化酶是一種與TNF-α的生物合成有關(guān)的金屬蛋白酶。抑制TNF-α轉(zhuǎn)化酶就能抑制TNF-α的生產(chǎn)。由于已經(jīng)在好幾種以MMP介導(dǎo)的組織降解為特征的疾病包括多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎和癌癥中注意到TNF-α的過量生產(chǎn)，所以既能抑制MMP又能抑制TNF-α的化合物在治療或預(yù)防涉及這兩種機(jī)制的疾病中可能具有特別的優(yōu)勢。
許多已知的MMP抑制劑是基于天然氨基酸的多肽衍生物，它們是MMP的天然底物的切割位點(diǎn)的相似物。其它已知的MMP抑制劑是結(jié)構(gòu)上較少象肽的物質(zhì)，可以被看作是假肽或肽模擬物，例如磺酰胺。這樣的化合物通常具有一個(gè)結(jié)合鋅的基團(tuán)，該基團(tuán)最通常為羥肟酸、反羥肟酸、羧酸、巰基(sulphhydryl)和氧化磷(例如次膦酸和膦酰胺，包括氨基膦酸)基團(tuán)。
雖然已知大量的MMP抑制劑具有有力的體外活性，然而許多不適合進(jìn)一步被開發(fā)作為藥物，因?yàn)楫?dāng)以藥學(xué)上可接受的劑量服用時(shí)，它們?nèi)狈τ杏玫幕钚浴１M管已知有多種因素影響口服的生物可利用度，然而具有很高的口服生物利用度的酶抑制劑的設(shè)計(jì)遠(yuǎn)不是這樣直接的。尋找一系列能使活性、水溶解性、口服吸收性和有利的藥代動力學(xué)性能水平達(dá)到良好的內(nèi)在平衡的化合物是本領(lǐng)域中的一個(gè)持續(xù)性的問題，因?yàn)檫@些性能可以相對于結(jié)構(gòu)以不可預(yù)測的方式變化。辨別具有這樣性能的MMP抑制劑仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了簡單的多肽化合物以及線性的和環(huán)狀的磺酰胺化合物例如EP-A-0489577、WO96/16931、WO96/33991、WO97/44315和WO00/09485?，F(xiàn)有技術(shù)專利文獻(xiàn)中只有一個(gè)例子中描述了簡單的線性次膦酰胺化合物[WO98/08853]。這些結(jié)構(gòu)與與通式(I)的環(huán)狀化合物的結(jié)構(gòu)不同?，F(xiàn)有技術(shù)只描述了含有簡單的苯基和烷基取代基的1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴，但是它們不含有必需的羥肟酸或其它結(jié)合鋅的基團(tuán)(例如PL149593、FR2567129、Izv.Akad.Nauk.，Ser.Khim(1995)(11)，2241-9)。現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)基于1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴的本發(fā)明的通式(I)的新化合物是有效的MMP抑制劑。納摩爾至微摩爾的本發(fā)明優(yōu)選化合物就能抑制MMP例如MMP-13、MMP-9和MMP-3。
本發(fā)明涉及一類通式(I)的新化合物或其鹽，水合物或溶劑化物
其中Y是O或S；
n是1、2、3或4；
X代表羥肟酸、羧酸、膦酸、乙酰硫代甲基或巰基甲基；
R1是下式的基團(tuán)
其中E存在時(shí)代表一條鍵或一個(gè)選擇性取代的亞甲基或亞乙基；
s和t獨(dú)立地為0、1、2或3；
A和A’獨(dú)立地代表一條鍵或一個(gè)飽和的或不飽和的選擇性取代的環(huán)狀烴或雜環(huán)烴二價(jià)基或三價(jià)基；
Z代表一條鍵、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氫、羥基、支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的選擇性取代的烴基；
R5代表一條鍵、烷基或烯烴二基(alkene diradical)、一個(gè)或多個(gè)醚二基(R-O-R’)或胺二基(R-N-R’)，其中R和R’獨(dú)立地代表含有0-3-個(gè)碳的烷烴或烯烴二基；
R6代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的選擇性取代的烴基、不飽和的選擇性取代的環(huán)狀烴基或雜環(huán)烴基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每個(gè)R8和R9獨(dú)立地代表氫、鹵素、支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的選擇性取代的烴基、不飽和的選擇性取代的烴基；
R2代表氫、(C1-8)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C3-8)環(huán)烷基、芳基(C0-6)烷基或雜芳基(C0-6)烷基；
條件是如果A、A’、Z和R5都是鍵，并且s和t都是零，則R6不是H。
除非有相反的說明，本發(fā)明中所用的術(shù)語具有下列指明的意義
″烷基″是指直鏈或支鏈烷基，只由碳和氫組成，不含有不飽和度，并且具有指定的碳原子數(shù)，包括例如甲基、正丙基、異丁基、叔丁基，己基和十二碳烷基。
″(C2-C6)鏈烯基″是指含有2-6個(gè)碳原子和至少一條雙鍵的(合適時(shí))具有E或Z立體化學(xué)構(gòu)型的直鏈或支鏈鏈烯基。該術(shù)語將包括例如乙烯基、烯丙基，1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
術(shù)語″烷氧基″是指式OR的基團(tuán)，其中R上面定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
術(shù)語″烷氧基羰基″是指式-COOR的基團(tuán)，其中R上面定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
術(shù)語″飽和的環(huán)狀烴″是指含有碳和氫的選擇性地稠和的飽和的雙環(huán)環(huán)狀化合物，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、茚烷和十氫萘。
術(shù)語″不飽和的環(huán)狀烴″是指含有碳和氫的選擇性地稠和的不飽和的雙環(huán)環(huán)狀化合物，例如環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烯、苯、萘和1，4-二氫萘、二氫化茚和茚。
術(shù)語″雜環(huán)烴″是指由氫、碳和一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和P的雜原子組成的飽和或不飽和的環(huán)狀化合物，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡咯烷、吡啶、嘧啶、四氫噻吩、四氫呋喃、哌啶、哌嗪、磷雜環(huán)戊烷(phosphalane)、磷雜環(huán)己烷(phosphorinane)和磷雜環(huán)庚烷(phosporepane)。
″芳基″是指苯基或萘基。
″環(huán)烷基″是指含有3-8個(gè)碳原子的飽和的脂環(huán)基團(tuán)，包括例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。
″雜芳基″是指吡啶基、吲哚基、噻吩基和咪唑基。
除非上下文中另有指明，本發(fā)明的任何基團(tuán)中所用的術(shù)語″取代的″是指最多被4個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基可以獨(dú)立地是(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、苯基、羥基、硫基、(C1-6)烷硫基、氨基、鹵素(包括氟、氯、溴和碘)、氰基、氰基甲基、三氟甲基、硝基、羧基、-CONH2、鹵代烷基、烷基氨基、羥基烷基、烷基羰基、-CONHR12或-CONR12R12，其中R12是(C1-C6)烷基或一個(gè)天然的α-氨基酸殘基。
本發(fā)明的化合物的鹽可以用堿形成，這樣的鹽包括從無機(jī)堿或有機(jī)堿衍生得到的鹽，例如金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽如鎂鹽或鈣鹽，和有機(jī)胺鹽例如嗎啉鹽、哌啶鹽、二甲胺鹽或二乙胺鹽。
如果本發(fā)明的化合物包含堿性基團(tuán)，則也可以使用藥學(xué)上可以接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、馬來酸來形成鹽，這些例子被認(rèn)為是用于本發(fā)明的非限定性的例子。
本發(fā)明的化合物由于存在不對稱碳原子和不對稱磷原子而含有手性中心。存在幾個(gè)手性中心會產(chǎn)生許多在各個(gè)手性中心處具有R或S立體化學(xué)的非對映異構(gòu)體。同樣地，碳-碳雙鍵和環(huán)體系的存在會產(chǎn)生幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)把本說明書中的通式(I)和(除非另有指明)所有其它的化學(xué)式理解為包括純的或其混合物形式的所有這樣的異構(gòu)體。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的立體化學(xué)一般如下
帶有R2基團(tuán)的C原子-(R)，但是也可以預(yù)期其中上述構(gòu)型占優(yōu)勢的混合物。在不限制上述的一般性的情況下
優(yōu)選的式(I)化合物是其中X代表CONHOH的那些化合物。
更優(yōu)選的式(I)化合物是其中X代表CONHOH，n＝1或2并且Y代表氧的那些化合物。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1選自烷氧基苯基、選擇性地被鹵素、鹵代烴基或氰基取代的苯氧基苯基、選擇性地被鹵素取代的苯基烷基或萘基烷基、選擇性地被鹵素或硝基取代的苯基、烴基、選擇性地被鹵素取代的聯(lián)苯基、芐基苯氧基、選擇性地被鹵素或氰基取代的苯基-(NH)-C(O)-苯基和甲氧基。
具體的R1基團(tuán)的例子包括4-甲氧基苯基、4-(4-氯-苯氧基)-苯基、4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基、4’-溴-4-聯(lián)苯基、N-(4-氯苯甲?；?-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲?；?4-氨基苯基、4-苯氧基苯基。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2選自氫、(C1-8)烷基、(C2-6)鏈烯基和芳基(C0-6)烷基。
具體的R2基團(tuán)的例子包括氫、異丙基、烯丙基、異丁基、正丁基、正辛基和芐基。
本發(fā)明的化合物的例子有
(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷(oxazaphosphorinane)-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷(oxazaphosphorepane)-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-[(4-溴苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(苯基氨基)苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)壬烷(oxazaphosphoronane)-3-乙?；u肟酸、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)壬烷-3-乙?；u肟酸、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷(oxazaphosphorocane)-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物130)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-I，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物159)。
(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸、
(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-[2-(1-萘基)-乙基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰胺。
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰胺。
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-2-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸
(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸
(±)-2-[N-(4-氯苯甲?；?-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(N-苯甲酰基-4-氨基苯基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸；
及其相應(yīng)的羧酸。
本發(fā)明的化合物可以用有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的多種方法制備。本發(fā)明的化合物可以用下述方法以及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員所欣賞的它們的變通方法來進(jìn)行合成。優(yōu)選的方法包括但是不限于下面所述的方法。
式(I)的新化合物可以通過使用本節(jié)中描述的反應(yīng)和技術(shù)來制備。反應(yīng)在適于所用的反應(yīng)試劑和原料并且適于轉(zhuǎn)變的溶劑中進(jìn)行。而且，在下述的合成方法中，應(yīng)當(dāng)明白，建議要選擇的所有反應(yīng)條件包括溶劑的選擇、反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、試驗(yàn)持續(xù)的時(shí)間和分離純化方法都是進(jìn)行該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，應(yīng)當(dāng)容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白，存在于產(chǎn)物分子的各種部位上的官能團(tuán)必須與所建議使用的試劑和反應(yīng)相匹配，并不是所有落入給定類別的式(I)化合物都可以與所述的一些方法中的一些反應(yīng)條件相匹配。這種對與反應(yīng)條件相匹配的取代基的限制對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的，可以使用其它方法。
其中X是羥肟酸基-CONHOH的本發(fā)明的化合物可以從其中X是羧基-COOH的本發(fā)明的化合物制備。該方法包括使一種通式(II)的酸(在這些和下式中，除非另有指明，R1、R2、Y和n具有上述的定義；R13代表一個(gè)烷基；R14代表一個(gè)烷基一個(gè)甲硅烷基)
與羥胺、O-保護(hù)的羥胺、N，O-雙保護(hù)的羥胺反應(yīng)。酸(II)的其它取代基本身可以保護(hù)起來不受這樣的反應(yīng)的影響，然后將所得的羥肟酸基和R1和R2中受到保護(hù)的任何取代基進(jìn)行脫保護(hù)。
使用有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的許多種用于形成酰胺鍵的方法中的任何一種例如混合碳酸酐(氯代甲酸異丁基酯)法進(jìn)行縮合反應(yīng)。
其中X是羥肟酸基-CONHOH的本發(fā)明的化合物也可以從通式(III)的酯制備。該方法包括使一種通式(III)的酯與羥胺或O-保護(hù)的羥胺在一種堿存在下反應(yīng)
其中X是羧基-COOH的本發(fā)明的化合物可以通過堿水解從通式(III)的酯制備
通式(III)的酯可以在一種堿存在下從膦酰二氯和氨基醇(V)制備
通式(III)的酯也可以在堿存在下使膦酰二氯(IV)和氨基醇(VI)反應(yīng)，然后使用鹵代酯(VIII)在堿存在下將中間體氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴(VII)烷基化來制備
原料(IV)、(V)、(VI)和(VIII)是已知化合物或者能夠通過已知的常規(guī)合成方法制備。
含有膦酸作為鋅結(jié)合基團(tuán)(X)的化合物可以通過使用烷基或甲硅烷基膦酸酯鹵化物(IX)在堿存在下將氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴(VII)烷基化，然后脫保護(hù)來制備。烷基膦酸酯的脫保護(hù)是通過用TMSI處理而進(jìn)行的。通過用水處理，可以容易地把甲硅烷基膦酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)殪⑺?
含有乙酰硫代甲基作為鋅結(jié)合基團(tuán)的化合物(XII)可以通過使用一種乙酰硫代乙基鹵化物(XI)在堿存在下將氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴(VII)烷基化來制備。含有巰基甲基鋅結(jié)合基團(tuán)的化合物(XIII)可以通過用一種堿的水溶液從化合物(XII)中除去乙酰基來制備
本發(fā)明的化合物的目的是用于可用作治療上述疾病的藥物組合物。
當(dāng)然，為了達(dá)到治療效果所需要的式I化合物(以后稱為活性組份)的數(shù)量將會隨具體的化合物、給藥方式和被治療的哺乳動物而變化。用于全身性治療的式I化合物的合適劑量為0.1-200mg/kg體重，最優(yōu)選的劑量是0.2-50mg/kg哺乳動物體重，每日服用一次或多次。
雖然可以把活性組份例如本發(fā)明的化合物作為原料藥單獨(dú)服用，但是優(yōu)選以制劑形式服用本發(fā)明的化合物。方便地，活性組份占制劑重量的0.1％-100％。方便地，用于口服時(shí)，制劑的劑量單位包含0.07mg-1g活性組份，優(yōu)選大約0.5mg-500mg活性組份，更優(yōu)選大約50mg。用于局部給藥時(shí)，活性組份優(yōu)選占制劑重量的1％-20％，但是活性組份可以占高達(dá)50％w/w。適用于鼻腔或面頰給藥的制劑可以包含0.1％-20％w/w，例如大約2％w/w的活性組份。
術(shù)語″劑量單位″是指單劑量，即能夠給病人服用的一個(gè)劑量，它容易處理和包裝，保持物理和化學(xué)上穩(wěn)定的單位劑量，包含活性材料本身或者活性材料與固體或液體的藥用稀釋劑或載體的混合物。
無論是獸醫(yī)還是人醫(yī)用的本發(fā)明的制劑都包含一種活性組份及其藥學(xué)上可接受的載體和選擇性使用的其它治療用的組份。載體必須是“可以接受的”的含義是能與制劑的其它組份相容并且對被治療者沒有害處。制劑包括以一種適于口服、眼部給藥、直腸給藥、非腸胃給藥(包括皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥)、透皮給藥、動脈內(nèi)給藥、局部給藥、鼻腔給藥或面頰給藥的制劑形式。
制劑可以方便地以劑量單元形式存在，可以按照制藥領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。所有的方法都包括把活性組份與構(gòu)成一種或多種附加組份的載體混合的步驟。一般來說，制劑是通過把活性組份與一種液體載體或一種細(xì)分散的固體載體或者液體載體和細(xì)分散的固體載體一起均勻而緊密地混合，然后，如果必要的話，把產(chǎn)物成形為所要的制劑而進(jìn)行制備的。適于口服的本發(fā)明的制劑可以以分離的單元形式例如膠囊、藥袋、片劑或錠劑形式存在，每個(gè)單元包含預(yù)定量的活性組份；可以以粉末或顆粒形式存在；可以以水性液體或非水性液體的溶液或懸浮液形式存在；或者可以以油/水型乳液或水/油型乳液的形式存在。也可以以大丸藥、干藥糖錠或糊劑形式服用本發(fā)明的活性組份。
直腸給藥用的制劑可以以摻入了活性組份和載體例如可可油的栓劑形式或者以灌腸劑形式存在。
適于非腸胃給藥用的制劑方便地包含活性組份的一種無菌的油性或水性制劑，該制劑優(yōu)選與接受治療者的血液等滲。
適于動脈內(nèi)給藥的制劑可以是以微晶形式存在的的活性組份的一種無菌的水性制劑形式，例如可以是一種微晶的水性懸浮液形式。
也可以使用脂質(zhì)體制劑或可生物降解的聚合物來負(fù)載活性組份，用于動脈內(nèi)給藥和眼內(nèi)給藥。
適于局部給藥例如眼睛治療的制劑包括液體或半液體的制劑，例如搽劑、洗劑、凝膠、涂覆藥、油/水型或水/油型乳液，例如乳膏、油膏或糊劑；或溶液或懸浮液例如滴劑。
適于鼻或面頰腔內(nèi)給藥的制劑包括粉劑、自推進(jìn)型制劑和噴霧制劑，例如氣溶膠和氣霧劑。
除了上述組份外，本發(fā)明的制劑還包含一種或多種其它組份。
組合物還包含其它具有治療活性的治療中常用的化合物。
通過下列的一般方法、制備和實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。
一般方法、制備和實(shí)施例
化合物的實(shí)施例列于表4中，通式(II)的化合物實(shí)施例列于表3中，通式(III)的中間體列于表2中，通式(VII)的中間體列于表1中。
所有的熔點(diǎn)都沒有進(jìn)行校正。對于1H核磁共振(NMR)光譜(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)，引用了在氘代的氯仿溶液中相對于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(δ＝0)或氯仿(δ＝7.25)或氘代的氯仿(13C NMR的δ＝76.81)的化學(xué)位移值(δ)(ppm)，除非特別指明。除非引用一個(gè)范圍，多重峰的值在大約中點(diǎn)處或者是明確的(二重峰(d)、三重峰(t)或四重峰(q))，或者不是明確的(多重峰(m))。(bs)表示一個(gè)寬的單峰。質(zhì)譜記錄在一臺QUATTRO II(微型質(zhì)譜)上。所用的有機(jī)溶劑是無水的。色譜在硅膠上進(jìn)行。
全文中使用了下列縮寫
MS質(zhì)譜
NMM N-甲基嗎啉
NMR 核磁共振
rt室溫
THF 四氫呋喃
TMSI 三甲基碘硅烷
dba 三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)
ph苯基
表1 一些通式(VII)的化合物
表2 一些通式(III)的化合物
表3 一些通式(II)的化合物
表4化合物(I)實(shí)施例
一般方法1從相應(yīng)的通式(II)的羧酸生成通式(I)的羥肟酸
在氫氣氣氛下，把通式(II)(2.9mmol)的羧酸的THF(45ml)溶液冷卻到-10℃，然后在攪拌下加入NMM(0.3ml，3.0mmol)和氯代甲酸異丁基酯(0.4ml，3.0mmol)。在-10℃攪拌過夜后，加入O-三甲基甲硅烷基羥胺(0.4ml，3.2mmol)，混合物在-10℃放置5小時(shí)，然后用4M乙酸酸化混合物，用乙酸乙酯/水萃取，用乙酸乙酯反萃取水層，用鹽水洗滌合并后的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并且濃縮。通過色譜(氯仿/甲醇/NH3(25％)90∶10∶1)或結(jié)晶純化殘留物，得到通式(I)的羥肟酸。
一般方法2從相應(yīng)的通式(III)的酯生成通式(I)的羥肟酸
向通式(III)的酯(0.20mmol)的干燥的甲醇(2ml)溶液中加入O-三甲基甲硅烷基羥胺(72μl，0.60mmol)和甲醇鈉(1.4M，214μl，0.30mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，用4MAcOH把溶液酸化到pH4，在減壓下濃縮，用乙酸乙酯/水萃取。用乙酸乙酯反萃取水層，用鹽水洗滌合并后的有機(jī)層，干燥(MgSO4)和在減壓下濃縮。通過色譜(氯仿/甲醇/NH3(25％)90∶10∶1)或結(jié)晶純化殘留物，得到通式(I)的羥肟酸。
一般方法3從相應(yīng)的通式(III)的氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴酯生成通式(II)的羧酸
在室溫下，把通式(III)的酯(0.26mmol)在甲醇(2ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，2ml)中的溶液攪拌過夜，用4M乙酸酸化，用乙酸乙酯/水萃取。用乙酸乙酯反萃取水層，用鹽水洗滌合并后的有機(jī)層，干燥(MgSO4)和在減壓下濃縮。通過色譜(氯仿/甲醇/NH3(25％)80∶20∶1)或結(jié)晶純化殘留物，得到通式(II)的羧酸。
一般方法4通過用通式(V)的氨基醇環(huán)化通式(IV)的膦酰二氯來生成通式(III)的氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴酯
在氬氣氣氛下，把通式(V)的氨基醇(0.42mmol)和NMM(0.85mmol)在干燥的二氯甲烷(20ml)中的溶液冷卻到-40℃，加入通式(IV)的膦酰二氯(0.42mmol)在干燥的二氯甲烷(10ml)中的溶液，在-40℃下攪拌混合物1小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。用水萃取后，用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并后的有機(jī)層，干燥(MgSO4)和在減壓下濃縮。通過色譜(氯仿/甲醇)純化殘留物，得到通式(III)的氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴酯。
一般方法5通過使用通式(VI)的氨基醇環(huán)化通式(IV)的膦酰二氯來形成通式(VII)的氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴
在0℃和攪拌下，用2小時(shí)的時(shí)間把通式(VI)的氨基醇(9.57mmol)和N-乙基嗎啉(19.1mmol)在干燥的二氯甲烷中的溶液和通式(IV)的膦酰二氯在干燥的二氯甲烷中的溶液(每種溶液的總體積為9ml)同時(shí)加入22ml干燥的二氯甲烷中。加完后，在室溫下攪拌懸浮液過夜，用乙酸乙酯/水萃取，用乙酸乙酯對水層進(jìn)行充分的反萃取，干燥(MgSO4)合并后的有機(jī)層萃取液，在減壓下濃縮。通過結(jié)晶純化殘留物，得到通式(VII)的氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴。
一般方法6通過使用通式(VIII)的溴代乙酸酯把通式(VII)的氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴烷基化來形成通式(III)的氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴酯
把通式(VII)的氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴(0.76mmol)在干燥的THF(4ml)中的溶液冷卻到-70℃，滴加正丁基鋰(0.76mmol)，然后滴加通式(VIII)的溴代-或碘代乙酸酯(0.76mmol)在干燥的THF(1.5ml)中的溶液。從冷卻浴中取出混合物，在室溫下攪拌4小時(shí)，用水淬滅，用乙酸乙酯/水萃取。用乙酸乙酯反萃取水層，用水和鹽水洗滌合并后的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并且在減壓下濃縮。通過色譜純化殘留物，得到通式(III)的氧雜氮雜磷雜環(huán)烷烴酯。
制備1(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷(化合物201)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和苯基膦酰二氯。1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.75(m，2H)，7.56-7.40(m，3H)，4.45(m，1H)，4.12(m，1H)，3.74(bs，1H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，2.06(m，1H)，1.73(m，1H).
制備2(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷(化合物202)
一般方法5.
原料4-氨基-1-丁醇和苯基膦酰二氯。
13C NMR(CDCl3)δ131.5，131.4，130.9，128.3，65.4，41.2，31.9，29.9.
制備3(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷(化合物203)
一般方法5.
原料5-氨基-1-戊醇和苯基膦酰二氯。
13C NMR(CDCl3)δ131.5，131.4，130.9，128.3，66.0，41.3，29.7，29.2，24.2.
制備4(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷(化合物204)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(m，2H)，6.96(m，2H)，4.45(m，1H)，4.12(m，1H)，3.85(s，3H)，3.43(m，2H)，3.21(m，1H)，2.04(m，1H)，1.76(m，1H).
制備5(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷(化合物205)
一般方法5.
原料4-氨基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C NMR(CDCl3)δ162.2，132.8，122.8，113.9，65.2，55.3，41.2，32.0，30.0.
制備6(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷(化合物206)
一般方法5.
原料4-氨基-1-丁醇和苯基膦酰二氯。
13C NMR (CDCl3)δ160.6，156.0，132.9，129.9，125.2，124.2，119.8，117.8，65.4，41.2，32.0，30.0
制備7(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷(化合物207)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和2-苯基乙基膦酰二氯。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.22(m，3H)，4.41(m，1H)，4.16(m，1H)，3.33(m，1H)，3.15(m，1H)，2.69(m，3H)，2.12(m，2H)，1.98(m，1H)，1.76(m，1H).
制備8(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷(化合物208)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和正庚基膦酰二氯。
1H NMR(CDCl3)δ4.41(m，1H)，4.17(m，1H)，3.35(m，1H)，3.19(m，1H)，2.91(bs，1H)，1.98(m，1H)，1.77(m，2H)，1.62(m，2H)，1.48-1.20(m，9H)，0.88(t，3H).
制備9(±)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷(化合物209)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和4-聯(lián)苯基膦酰二氯。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(m，2H)，7.68(m，2H)，7.60(m，2H)，7.43(m，3H)，4.50(m，1H)，4.18(m，1H)，3.46(m，2H)，3.27(m，1H)，2.08(m，1H)，1.79(m，1H).
制備10(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物210)
一般方法4.
原料4-氯苯基磷酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ169.7，149.6，129.9，129.7，121.4，70.0，61.2，49.8，48.0，25.9，14.2.
制備11(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸甲酯(化合物211)
一般方法4.
原料4-氯苯基磷酰二氯和N-(4-羥基-丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.1，149.6，130.1，129.5，122.1，67.1，52.1，49.9，48.2，29.6，26.3.
制備12(±)-2-[(4-溴苯基)甲基]-2-氧代-13，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物212)
一般方法4.
原料4-溴苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ(d，2H)，7.27(dd，2H)，4.32(m，1H)，4.24-3.98(m，2H)，4.19(q，2H)，3.57(dd，1H)，3.23(m，3H)，2，97(m，1H)，1.88(m，1H)，1.33(m，1H)，1.28(t，3H).
制備13(±)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物213)
方法在氬氣氣氛下，把化合物210(0.21mmol)和Pd(PPh3)4(0.0105mmol)在甲苯(1.5ml)中的混合物攪拌30分鐘，然后加入苯基硼酸(0.42mmol)和Na2CO3(0.46mmol在230μl水中的溶液)，在110℃下攪拌混合物過夜。用乙醚稀釋混合物，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮，通過快速色譜純化，得到化合物211。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(m，4H)，7.43(m，4H)，7.33(m，1H)，4.34(m，1H)，4.25-4.00(m，2H)，4.20(q，2H)，3.63(dd，1H)，3.45-3.18(m，3H)，2.99(m，1H)，1.87(m，1H)，1.36(m，1H)，1.28(t，3H).
制備14(±)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物214)
一般方法6.
原料化合物209和溴代乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.68(m，2H)，7.61(m，2H)，7.46(m，2H)，7.40(m，1H)，4.53(m，1H)，4.25(m，1H)，4.20-4.00(m，3H)，3.75(dd，1H)，3.47(m，1H)，3.31(m，1H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)，1.23(t，3H).
制備15(±)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，32-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸甲酯(化合物215)
一般方法4.
原料4-聯(lián)苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR (CDCl3)δ171.9，144.4，140.3，131.8，129.2，128.9，127.9，127.3，127.0，65.3，51.9，48.5，47.5，29.5，26.6.
制備16(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物216)。
一般方法4.
原料正庚基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ4.39(m，1H)，4.18(q，2H)，4.17(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.43(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，(m，3H)，1.61(m，2H)，1.46-1.20(m，8H)，1.27(t，3H)，0.88(t，3H).
制備17(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸甲酯(化合物217).
一般方法4.
原料正庚基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.2，64.4，51.9，48.5，47.6，31.7，30.9，29.4，28.9，26.9，26.5，22.6，22.5，14.1.
制備18(±)-2-氧代-2-[4-(苯基氨基)苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物218)
方法在氬氣氣氛下，把苯胺(0.25mmol)、化合物244(0.27mmol)、Pd2(dba)3(0.006mmol)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘基(BINAP，0.02mmol)和CsCO4(0.35mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物加熱到100℃過夜。然后用乙醚稀釋懸浮液，過濾，在減壓下濃縮，通過快速色譜純化，得到化合物216。
1H NMR(CDCl3)δ7.73(m，2H)，7.32(m，2H)，7.15(m，2H)，7.04(m，3H)，6.10(bs，1H)，4.48(m，1H)，4.30-4.05(m，3H)，3.98(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.5-3.2(m，2H)，2.05(m，2H)，1.23(t，3H).
制備19(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物219)
一般方法6.
原料化合物201和溴代乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(m，2H)，7.47(m，3H)，4.51(m，1H)，4.3-4.1(m，1H)，4.13(q，2H)，4.03(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.44(m，1H)，3.28(m，1H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.35-1.17(t，3H).
制備20(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物220)
一般方法4.
原料苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，131.6，131.3，130.6，128.3，65.3，61.0，48.6，47.4，29.5，26.5，14.2.
制備21(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物221)
一般方法6.
原料化合物202和2-碘代己酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.5，131.5，131.4，136.0，128.0，65.4，60.4，59.2，43.9，30.7，29.8，29.4，28.6，22.5，14.0，13.8.
制備22(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物222)
一般方法6.
原料化合物202和2-碘代己酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.3，131.5，131.4，131.2，128.2，65.3，60.9，57.8，41.7，29.6，29.0，28.5，27.7，22.3，14.2，13.8.
制備23(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物223)
一般方法6.
原料化合物204和溴代乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.83(m，2H)，6.96(m，2H)，4.49(m，1H)，4.30-4.05(m，3H)，3.98(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.65(dd，1H)，3.41(m，1H)，3.28(m，1H)，2.07(m，2H)，1.23(t，3H).
制備24(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸甲酯(化合物224)。
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.9，162.3，133.2，122.0，113.8，65.2，55.3，51.9，48.4，47.4，29.5，26.5.
制備25(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)壬烷-3-乙酸乙酯(化合物225)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.2，162.3，133.8，121.7，113.8，60.9，60.5，55.3，45.9，42.3，27.7，24.3，19.1，18.5，14.2.
制備26(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物226)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯。
1NMR(CDCl3)δ7.64(m，2H)，6.94(m，2H)，4.44(m，1H)，4.20(m，1H)，3.85(t，1H)，3.84(s，3H)，3.45(s，3H)，3.43(m，2H)，2.16(m，2H)，1.96(m，1H)，1.14(d，3H)，0.90(d，3H).
制備27(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物227)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯。
1HNMR(CDCl3)δ7.78(m，2H)，6.95(m，2H)，4.49(m，1H)，4.24(m，1H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.68(m，1H)，3.46(dd，1H)，3.22(m，1H)，2.08(m，3H)，0.80(d，3H)，0.70(d，3H).
制備28(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物228)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.7，162.2，133.4，122.5，113.5，65.3，60.4，59.2，55.3，43.9，30.8，29.8，29.5，28.6，22.5，14.0，13.9.
制備29(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物229)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.4，162.2，133.3，122.7，113.7，65.2，60.9，57.8，52.3，41.6，29.6，29.0，28.5，27.7，22.3，14.2，13.8.
制備30(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1化合物230)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)-(±)-正亮氨酸乙酯.
13C NMR(CDCl3)δ172.4，162.1，133.3，122.3，113.5，65.2，60.4，59.1，55.3，44.0，31.6，29.3，29.1，28.9，24.4，22.6，14.0.
制備31(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物231)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
C20H32NO5P的計(jì)算值397.20；測定值[M+H]+＝398，[M+Na]+＝420。
制備32(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物232)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.3，162.5，134.1，133.8，121.8，117.9，113.9，66.7，57.0，55.3，51.7，41.3，34.4，26.7.
制備33(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物233)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.7，162.5，134.1，134.0，122.0，117.9，113.8，66.2，57.3，55.3，52.1，40.8，34.3，26.3.
制備34(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物234)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.0，162.2，134.8，133.4，122.4，117.9，113.5，65.3，60.6，58.9，55.3，43.9，35.2，29.5，29.3，13.9.
制備35(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物235)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，162.2，133.9，133.4，122.6，117.9，113.7，65.2，61.0，57.8，55.3，42.1，34.0，29.6，27.7，14.2.
制備36(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲基酯(非對映異構(gòu)體1，化合物236)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-亮氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(m，2H)，6.95(m，2H)，4.43(m，1H)，4.34(m，1H)，4.17(m，1H)，3.84(s，3H)，3.56(s，3H)，3.37(m，2H)，2.10-1.55(m，5H)，1.03(d，3H)，0.97(d，3H).
制備37(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物237)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.7，162.5，133.8，122.2，113.9，66.0，55.4，55.3，52.0，40.4，38.5，26.5，24.5，22.8，21.5.
制備38(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1化合物238)
一般方法6.
原料化合物205和2-碘-4-甲基戊酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.9，162.1，133.4，122.5，113.5，65.3，60.5，57.3，55.3，43.8，39.9，29.8，29.5，24.9，23.0，22.0，13.9.
制備39(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物239)
一般方法6.
原料化合物205和2-碘-4-甲基戊酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.6，162.2，133.2，122.8，113.7，65.2，60.9，55.9，55.3，41.7，38.4，29.6，27.7，24.6，22.7，22.3，14.2.
制備40(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物240)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-L-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.5，162.5，133.8，121.7，113.9，66.7，55.7，55.3，51.6，41.2，38.6，26.9，24.7，23.1，21.7.
制備41(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物241)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-L-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.7，162.5，133.9，122.2，113.9，66.0，55.4，55.3，52.0，40.4，38.5，26.5，24.5，22.8，21.5.
制備42(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物242)
一般方法6.
原料化合物205和2-碘癸酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(m，2H)，6.91(m，2H)，4.61(m，1H)，4.34(m，1H)，4.16(m，1H)，3.89(dq，2H)，3.82(s，3H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.02-1.10(m，18H)，0.98(t，3H)，0.88(bt，3H).
制備43(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物243)
一般方法6.
原料化合物205和2-碘癸酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.4，162.2，133.3，122.7，113.7，65.2，60.9，57.8，55.3，41.6，31.8，29.6，29.3，29.2，29.1，27.7，26.3，22.6，14.2，14.1.
制備44(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物244)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-L-苯基丙氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(m，2H)，7.35-7.16(m，5H)，6.93(m，2H)，4.58(m，1H)，4.29-4.02(m，2H)，3.95(q，2H)，3.83(s，3H)，3.54-3.26(m，3H)，3.14(dd，1H)，1.89(m，2H)，1.04(t，3H).
制備45(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物245)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-L-苯基丙氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.05(m，7H)，6.70(m，2H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.21(q，2H)，4.12(m，1H)，3.81(s，3H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，2.91(dd，1H)，2.20(m，1H)，1.83(m，1H)，1.28(t，3H).
制備46(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物246)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-苯基丙氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.2，162.5，136.8，133.8，129.4，128.4，126.7，121.7，113.9，66.2，58.5，55.3，51.6，41.1，36.3，26.7.
制備47(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物247)
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-苯基丙氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.8，162.1，137.2，133.5，129.2，128.7，126.8，121.4，113.8，66.5，59.2，55.3，52.2，41.0，35.6，26.2.
制備48(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物248)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.38(m，2H)，7.18(m，1H)，7.04(m，4H)，4.50(m，1H)，4.23(m，1H)，4.14(q，2H)，4.02(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.41(m，1H)，3.28(m，1H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H)，1.23(t，3H).
制備49(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸甲酯(化合物249)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.37(m，2H)，7.16(m，1H)，7.03(m，4H)，4.54(m，1H)，4.37(m，1H)，4.15(m，1H)，3，85(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.16(m，1H)，2.94(m，1H)，1.77(m，4H).
制備50(±)-2-氧代-2-4-苯氧基苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸甲酯(化合物250)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.6，160.6，155.9，133.5，129.9，124.7，124.2，119.9，117.6，66.1，51.8，46.0，45.4，28.6，25.1，24.4.
制備51(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物251)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.3，160.9，155.8，134.1，133.9，130.0，124.4，124.3，120.0，118.0，117.7，66.9，57.0，51.8，41.4，34.4，26.7.
制備52(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物252)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，160.9，155.8，134.0，134.0，130.0，124.6，124.4，119.9，118.0，117.6，66.3，57.3，52.1，40.8，34.3，26.3.
制備53(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物253)
一般方法6.
原料化合物206和2-碘己酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，160.5，156.0，133.5，129.9，125.0，124.2，119.8，117.5，65.4，60.5，59.2，43.9，30.8，29.8，29.4，28.7，22.5，14.0，13.9.
制備54(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物254)
一般方法6.
原料化合物206和2-碘己酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.3，160.5，155.9，133.4，130.0，125.2，124.2，119.8，117.7，65.3，60.9，57.8，41.7，29.6，29.0，28.5，27.7，22.3，14.2，13.8.
制備55(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物255)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.4，160.8，155.8，133.9，130.0，124.3，124.3，119.9，117.7，66.9，55.7，51.7，41.2，38.6，26.9，24.7，23.2，21.7.
制備56(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物256)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.7，160.9，155.9，133.9，130.0，124.9，124.3，119.8，117.8，66.1，55.4，52.0，40.4，38.4，26.4，24.5，22.9，21.5.
制備57(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3 2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物257)
一般方法6.
原料化合物206和2-碘癸酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，160.4，156.0，133.5，129.9，125.0，124.2，119.8，117.5，65.4，60.5，59.3，43.9，31.9，31.1，29.8，29.5，29.3，26.5，22.7，14.1，13.9.
制備58(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物258)
一般方法6.
原料化合物206和2-碘癸酸乙酯。
MS.C28H40NO5P的計(jì)算值501.26；測定值[M+H]+＝502，[M+Na]+＝524.
制備59(αR)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物259)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯.
13C NMR(CDCl3)δ172.4，160.7，155.8，133.6，130.0，124.9，124.4，119.9，117.7，66.8，63.0，51.1，41.0，27.2，26.7，19.4，19.3.
制備60(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物260)
一般方法6.
原料化合物207和溴代乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，4.39(m，1H)，4.17(m，4H)，3.60(dd，1H)，3.44(m，1H)，3.05(m，1H)，2.17(m，3H)，1.90(m，1H)，1.61(m，1H)，1.36(m，1H)，1.26(t，3H).
制備61(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸甲酯(化合物261)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.7，162.2，133.3，122.2，113.7，66.0，55.3，51.8，46.2，45.4，28.7，25.2，24.4.
制備62(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2，-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸甲酯(化合物262)
一般方法4.
原料苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.6，131.6，131.4，130.8，128.2，66.2，51.8，46.2，45.4，28.7，25.1，24.4.
制備63(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸甲酯(化合物263)
一般方法4.
原料正庚基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.9，65.9，51.8，46.0，44.8，31.7，30.9，28.9，28.6，27.1，25.2，24.5，22.6，22.5，14.1.
制備64(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物264)
一般方法4.
原料4-聯(lián)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯.
1H NMR(CDCl3)δ7.78(m，2H)，7.66(m，2H)，7.60(m，2H)，7.46(m，2H)，7.39(m，1H)，4.48(m，1H)，4.27(m，1H)，3.92(t，1H)，3.74(m，1H)，3.60-3.30(m，1H)，3.42(s，3H)，2.21(m，2H)，1.99(m，1H)，1.16(d，3H)，0.92(d，3H).
制備65(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物265)
一般方法4.
原料4-聯(lián)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(m，2H)，7.68(m，2H)，7.61(m，2H)，7.47(m，2H)，7.39(m，1H)，4.53(m，1H)，4.30(m，1H)，3.82-3.66(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60(dd，1H)，3.26(m，1H)，2.12(m，2H)，1.84(m，1H)，0.83(d，3H)，0.73(d，3H).
制備66(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物266)
一般方法4.
原料4-聯(lián)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-苯基丙氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.65(m，2H)，7.59(m，2H)，7.45(m，3H)，7.37-7.16(m，5H)，4.72(m，1H)，4.30-4.05(m，2H)，3.53-3.30(m，3H)，3.48(s，3H)，3.16(dd，1H)，1.91(m，2H).
制備67(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3 2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物267)
一般方法4.
原料4-聯(lián)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-苯基丙氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，3H)，7.25-7.15(m，5H)，7.10(m，2H)，4.72(m，1H)，4.54(m，1H)，4.25-4.07(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，3.24(m，2H)，2.94(dd，1H)，2.23(m，1H)，1.88(m，1H).
制備68(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物268)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，160.1，154.6，133.5，130.0，129.3，125.1，121.1，117.8，65.3，61.0，48.4，47.3，29.5，26.5，14.2.
制備69(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸乙酯(化合物269)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)甘氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.94(m，2H)，7.32(m，2H)，7.05-6.94(m，4H)，4.47(m，2H)，4.16(dq，2H)，4.04(m，1H)，3.71(dd，1H)，3.18(m，1H)，3.03(m，1H)，2.00-1.56(m，5H)，1.44(m，1H)，1.24(t，3H).
制備70(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物270)
一般方法4.
原料4’-溴-4-聯(lián)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.72-7.42(m，6H)，4.53(m，1H)，4.26(m，1H)，4.15(q，2H)，4.06(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.47(m，1H)，3.31(m，1H)，2.16(m，1H)，2.03(m，1H)，1.23(t，3H).
制備71(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物271)
一般方法4.
原料4’-溴-4-聯(lián)苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，143.1，139.2，132.0，131.9，129.8，128.8，126.8，122.3，65.4，61.0，48.6，47.4，29.5，26.6，14.2.
制備72(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸甲酯(化合物272)
一般方法4.
原料4’-溴-4-聯(lián)苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)甘氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(m，2H)，7.63(m，2H)，7.58(m，2H)，7.47(m，2H)，4.50(m，2H)，4.07(m，1H)，3.77(m，1H)，3.71(s，3H)，3.23(m，1H)，3.05(m，1H)，2.00-1.33(m，6H).
制備73(±)-2-氧代-2-[2-(1-萘基)-乙基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物273)
一般方法4.
原料2-(1-萘基)乙基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.7，137.6，133.9，131.5，128.9，127.0，126.1，125.7，125.6，123.5，67.0，61.1，49.8，47.2，28.4，26.2，25.9，14.2.
制備74(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物274)
一般方法4.
原料硫代苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.2，132.7，132.4，131.7，128.6，66.3，61.0，50.8，47.0，26.3，14.2.
制備75(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物275)
一般方法4.
原料硫代苯基膦酰二氯和N-(4羥基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，135.4，131.3，130.5，128.2，64.7，61.0，49.9，47.9，29.1，25.7，14.2.
制備76(±)-2-苯基-2-硫代-132-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸甲酯(化合物276)
一般方法4.
原料硫代苯基膦酰二氯和N-(5羥基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.5，135.7，131.2，130.6，128.2，66.0，51.9，46.9，45.4，28.3，25.0，24.2.
制備77(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物277)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.3，160.6，154.4，134.2，130.0，129.5，124.5，121.2，117.8，66.9，61.1，49.3，47.3，26.1，14.2.
制備78(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1.3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物278)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.3，160.3，154.5，133.6，130.0，129.5，125.5，121.1，117.8，66.8，63.1，51.1，41.0，27.2，26.7，19.4，19.3.
制備79(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物279)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯.
13C NMR(CDCl3)δ173.0，160.6，154.4，134.5，130.0，129.6，124.3，121.2，117.6，66.0，63.4，51.8，40.2，27.6，26.5，19.6，19.4.
制備80(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物280)
一般方法4.
原料4-溴苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
(CDCl3)δ7.75(m，2H)，7.60(m，2H)，4.50(m，1H)，4.22(m，1H)，4.14(q，2H)，4.04(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.42(m，1H)，3.27(m，1H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.23(t，3H).
制備81(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物281)
一般方法4.
原料4-溴苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.2，132.9，131.5，129.7，126.6，65.4，61.1，48.5，47.4，29.4，26.5，14.2.
制備82(±)-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物282)
一般方法4.
原料4-(苯基甲氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.4，161.8，136.3，134.1，128.7，128.2，127.5，121.6，114.9，70.0，66.7，61.0，49.3，47.2，26.1，14.1.
制備83(±)-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物283)
一般方法4.
原料4-(苯基甲氧基)苯基膦酰二氯和N-(4羥基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.4，161.4，136.5，133.2，128.7，128.1，127.5，122.4，114.7，70.0，65.2，61.0，48.6，47.4，29.5，26.5，14.2.
制備84(±)-2-[-4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸乙酯(化合物284)
一般方法4.
原料4-(苯基甲氧基)苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(m，2H)，7.45-7.28(m，5H)，7.02(m，2H)，5.10(s，2H)，4.45(m，2H)，4.15(dq，2H)，4.02(m，1H)，3.71(dd，1H)，3.16(m，1H)，3.01(m，1H)，2.00-1.60(m，5H)，1.43(m，1H)，1.23(t，3H).
制備85(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物285)
一般方法4.
原料4-(三氟甲基苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.91(m，2H)，7.62(m，2H)，7.14-7.05(m，4H)，4.52(m，1H)，4.24(m，1H)，4.15(q，2H)，4.06(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.45(m，1H)，3.29(m，1H)，2.14(m，1H)，2.03(m，1H)，1.24(t，3H).
制備86(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物286)
一般方法4.
原料4-(三氟甲基苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.4，159.3，159.0，133.6，127.3，126.2，119.0，118.9，65.4，61.1，48.4，47.4，29.5，26.5，14.2.
制備87(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物287)
一般方法4.
原料4-(三氟甲基苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.3，159.2，159.1，133.8，127.4，126.7，126.0，124.1，119.0，118.9，66.9，63.1，51.1，41.0，27.2，26.7，19.4，19.3.
制備88(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體2，化合物288)
一般方法4.
原料4-(三氟甲基苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.0，159.5，159.0，134.6，127.4，126.1，125.6，124.1，119.2，118.7，66.1，63.5，51.8，40.2，27.6，26.5，19.7，19.4.
制備89(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(化合物289)
一般方法4.
原料4-(4-溴苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.3，160.5，155.0，134.2，133.0，124.7，121.6，117.9，117.0，66.9，61.1，49.3，47.3，26.1，14.2.
制備90(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物290)
一般方法4.
原料4-(4-溴苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.4，160.0，155.3，133.5，132.9，125.2，121.4，117.9，116.7，65.3，61.0，48.4，47.3，29.5，26.5，14.2.
制備91(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物291)
一般方法4.
原料4-硝基苯基膦酰二氯和N-(4-羥基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.1，149.8，138.0，132.6，123.1，65.9，61.3，48.4，47.4，29.4，26.6，14.2.
制備92(±)-2-[N-(4-氯苯甲?；?-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物292)
方法在大氣壓下，用鈀/炭(10％)把化合物291的甲醇溶液氫化1小時(shí)，過濾并且濃縮，得到2-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯。把這種粗苯胺溶于含有3當(dāng)量三乙胺的二氯甲烷中，把溶液冷卻到0℃，加入2當(dāng)量純的4-氯苯甲酰氯。在室溫下攪拌過夜后，在減壓下濃縮混合物，重新溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。過濾和蒸發(fā)后，通過快速色譜純化標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ171.2，165.3，141.6，138.0，133.1，132.0，129.2，128.7，125.3，120.3，65.4，61.1，48.8，47.4，29.4，26.5，14.2.
制備93(±)-2-(N-苯甲?；?4-氨基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物293)
方法除了使用苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯外，與制備92相似。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，166.1，141.4，134.7，132.3，131.9，128.6，127.4，125.5，119.9，65.3，61.0，48.7，47.4，29.5，26.5，14.2.
制備94(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體1，化合物294)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-D-纈氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.0，161.1，155.7，134.4，130.0，124.4，123.6，120.0，117.5，66.0，63.4，51.7，40.2，27.5，26.5，19.6，19.4.
制備95(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物295)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.7，162.5，133.9，121.8，113.9，66.8，60.7，57.6，55.3，41.2，29.4，28.4，26.9，22.4，14.1，13.9.
制備96(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物296)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羥基丙基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.1，162.5，133.8，122.4，113.9，65.9，60.9，57.3，55.3，40.2，29.1，28.4，26.5，22.1，14.2，13.8.
制備97(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)壬烷-3-乙酸乙酯(化合物297)
一般方法4.
原料苯基膦酰二氯和N-(5-羥基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.1，131.9，131.7，130.4，128.2，60.9，60.6，45.9，42.3，27.7，24.4，19.1，18.4，14.2.
制備100(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物300)
一般方法3.
原料化合物226。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.07(m，2H)，4.46(m，1H)，4.27(m，1H)，3.89(s，3H)，3.73(t，1H)，3.67-3.36(m，2H)，2.21(m，2H)，1.98(m，1H)，1.16(d，3H)，1.02(d，3H).
制備101(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-13，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物301)
一般方法3.
原料化合物227。
1H NMR(CD3OD)δ7.86(m，2H)，6.98(m，2H)，4.50(m，1H)，4.33(m，1H)，3.84(s，3H)，3.51(m，1H)，3.37-3.10(m，2H)，2.13(m，3H)，0.81(d，3H)，0.54(d，3H).
制備102(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物302)
一般方法3.
原料化合物264。
1H NMR(CD3OD)δ8.06(m，2H)，7.55(bs，4H)，7.35(bs，3H)，4.47(m，2H)，3.41(m，1H)，3.23(m，1H)，2.18(m，3H)，0.88(bd，3H)，0.45(d，3H).
制備103(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物303)
一般方法3.
原料化合物266。
1H NMR(CD3OD)δ7.87(m，2H)，7.73(m，2H)，7.65(m，2H)，7.46(m，2H)，7.42-7.25(m，5H)，7.21(m，1H)，4.60(m，1H)，4.16(m，2H)，3.60-3.28(m，3H)，3.14(dd，1H)，1.90(m，2H).
制備104(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物304)
一般方法3.
原料化合物267。
1H NMR(CD3OD)δ7.54(m，2H)，7.49-7.25(m，7H)，6.99(m，3H)，6.89(m，2H)，4.51(m，1H)，4.18(m，2H)，3.71-3.28(m，2H)，3.14(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.14(m，2H).
制備105(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物305)
一般方法3.
原料化合物220。
13C NMR(DMSO-d6)δ172.4，131.3，131.2，130.8，128.1，64.7，47.8，46.9，28.9，25.9.
制備106(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸(化合物306)
一般方法3.
原料化合物262。
13C NMR(DMSO-d6)δ172.2，131.4，131.3，130.9，128.1，65.3，45.8，45.3，27.9，24.6，24.0.
制備107(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物307)
一般方法3.
原料化合物221。
13CNMR(CD3OD)δ175.3，132.9，132.6，131.5，129.3，67.3，61.0，45.9，31.9，30.6，30.5，30.1，23.5，14.3.
制備108(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物308)
一般方法3.
原料化合物222。
1H NMR(CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.62(m，1H)，7.54(m，2H)，4.79(m，1H)，4.33(m，1H)，4.25(m，1H)，3.23(m，1H)，3.06(m，1H)，1.96(m，3H)，1.85(m，1H)，1.72(m，1H)，1.55(m，1H)，1.23(m，2H)，1.00(m，2H)，0.77(t，3H).
制備109(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3.2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(化合物309)
一般方法3.
原料化合物223。
13C NMR(CD3OD)δ176.0，164.8，135.5，115.3，68.5，56.0，27.2.
制備110(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物310)
一般方法3.
原料化合物224。
制備111(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物311)
一般方法3.
原料化合物295。
13C NMR(DMSO-d6)δ173.6，161.6，133.0，122.5，113.9，67.1，56.8，55.2，41.1，28.6，27.9，26.4，21.6，13.8.
制備112(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物312)
一般方法3.
原料化合物296。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，163.7，135.1，118.0，114.1，66.5，57.9，55.5，40.8，27.8，26.9，26.1，22.0，13.8.
制備113(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物313)
一般方法3.
原料化合物228。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(m，2H)，6.98(m，2H)，4.45(q，1H)，4.11(m，1H)，4.03(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20-2.90(m，2H)，1.90-1.20(m，10H)，0.87(bt，3H).
制備114(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物314)
一般方法3.
原料化合物229。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(m，2H)，7.01(m，2H)，4.55(q，1H)，4.05(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09(m，1H)，2.84(m，1H)，1.90-1.20(m，6H)，1.10(m，2H)，0.86(m，2H)，0.67(t，3H).
制備115(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物315)
一般方法3.
原料化合物230。
MS.C18H28NO5P的計(jì)算值369.17，測定值[M+H]+＝370，[M-H]-＝368.
制備116(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物316)
一般方法3.
原料化合物231。
MS.C18H28NO5P的計(jì)算值369.17，測定值[M+H]+＝370，[M-H]-＝368.
制備117(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物317)
一般方法3.
原料化合物232。
1H NMR(CD3OD)δ7.78(m，2H)，7.02(m，2H)，5.95(m，1H)，5.20(m，1H)，5.12(m，1H)，4.38(m，1H)，4.20(m，2H)，3.85(s，3H)，3.38(m，2H)，2.66(m，2H)，2.06(m，1H)，1.91(m，1H).
制備118(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物318)
一般方法3.
原料化合物233。
1H NMR(CD3OD)δ7.73(m，2H)，7.04(m，2H)，5.47(m，1H)，5.02(m，1H)，4.89(bd，1H)，4.52(m，1H)，4.30(m，1H)，4.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.31(m，1H)，3.26(m，1H)，2.56(m，1H)，2.41(m，1H)，2.21(m，1H)，2.03(m，1H).
制備119(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物319)
一般方法3.
原料化合物236。
1H NMR(CD3OD)δ7.82(m，2H)，7.07(m，2H)，4.46(m，1H)，4.23(m，2H)，3.89(s，3H)，3.43(m，2H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)，1.69(m，1H)，1.05(d，3H)，1.03(d，3H).
制備120(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物320)
一般方法3.
原料化合物237。
1HNMR(CD3OD)δ7.79(m，2H)，7.09(m，2H)，4.58(m，1H)，4.36(m，1H)，4.01(m，1H)，3.90(s，3H)，3.57(m，1H)，3.31(m，1H)，2.27(m，1H)，2.14(m，1H)，1.62(m，2H)，1.42(m，1H)，0.82(d，3H)，0.59(d，3H).
制備121(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物321)
一般方法3.
原料化合物238。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，6.98(m，2H)，4.58(m，1H)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，3.83(s，3H)，3.21(m，1H)，3.10(m，1H)，2.03-1.55(m，7H)，1.03(d，3H)，0.98(d，3H).
制備122(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物322)
一般方法3.
原料化合物239。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.03(m，2H)，4.72(m，1H)，4.35(m，1H)，4.16(m，1H)，3.85(s，3H)，3.22(m，1H)，3.01(m，1H)，1.89(m，3H)，1.68(m，2H)，1.30(m，2H)，0.81(d，3H)，0.79(d，3H).
制備123(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物323)
一般方法3.
原料化合物240。
13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，161.8，133.2，122.5，114.1，67.3，55.2，55.2，41.1，38.1，26.6，24.1，23.2，21.4.
制備124(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物324)
一般方法3.
原料化合物241。
13C NMR(DMSO-d6)δ174.1，163.1，162.0，133.4，122.8，114.0，66.4，55.4，54.9，40.3，37.6，25.8，24.0，22.8，21.0.
制備125(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物325)
一般方法3.
原料化合物242。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，6.98(m，2H)，4.62(m，1H)，4.18(m，1H)，4.13(m，1H)，3.83(s，3H)，3.21(m，1H)，3.11(m，1H)，2.00-1.20(m，18H)，0.90(bt，3H).
制備126(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物326)
一般方法3.
原料化合物243。
1H NMR(CD3OD)δ7.73(m，2H)，7.02(m，2H)，4.71(m，1H)，4.25(m，1H)，4.17(m，1H)，3.85(s，3H)，3.17(m，1H)，3.01(m，1H)，1.90(m，3H)，1.77(m，1H)，1.66(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37-1.04(m，10H)，0.96(m，2H)，0.88(m，3H).
制備127(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物327)
一般方法3
原料化合物246。
13C NMR(CD3OD)δ164.8，139.2，135.3，130.9，129.8，128.0，122.7，115.5，68.8，56.3，43.3，37.9，28.1.
制備128(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物328)
一般方法3
原料化合物247。
13C NMR(CD3OD)δ179.5，164.4，140.2，136.1，130.4，129.3，127.2，119.6，114.9，67.8，63.0，55.9，42.1，36.2，27.4.
制備129(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-丙基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物329)
把化合物317(0.18mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入10％Pd/C(25mg)，把混合物氫化6h，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮，得到化合物329。
1H NMR(CD3OD)δ7.74(m，2H)，7.04(m，2H)，4.54(m，1H)，4.32(m，1H)，3.89(m，1H)，3.86(s，3H)，3.54(m，1H)，3.24(m，1H)，2.22(m，1H)，2.08(m，1H)，1.74(m，1H)，1.63(m，1H)，1.17(m，1H)，1.00(m，1H)，0.72(t，3H).
制備130(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-丙基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物330)
把化合物318(0.16mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入10％Pd/C(25mg)，把混合物氫化5h，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮，得到化合物330。
1H NMR(CD3OD)δ7.80(m，2H)，7.02(m，2H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.04(m，1H)，3.84(s，3H)，3.39(m，2H)，2.14-1.40(m，6H)，0.99(t，3H).
制備131(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物331)
一般方法3
原料化合物234。
1H NMR(CD3OD)δ7.73(m，2H)，6.98(m，2H)，5.93(m，1H)，5.20(m，1H)，5.13(m，1H)，4.61(m，1H)，4.35(m，1H)，4.15(m，1H)，3.83(s，3H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.75(m，1H)，2.58(m，1H)，1.88(m，2H)，1.78(m，2H).
制備132(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物332)
一般方法3
原料化合物235。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.00(m，2H)，5.50(m，1H)，4.92(m，1H)，4.77(m，1H)，4.23(m，1H)，4.11(m，1H)，3.84(s，3H)，3.25(m，1H)，2.95(m，2H)，2.52(m，1H)，2.24(m，1H)，2.06-1.72(m，3H)，1.62(m，1H).
制備133(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物333)
一般方法3
原料化合物250。
1H NMR(CD3OD)δ7.82(m，2H)，7.41(m，2H)，7.20(m，1H)，7.06(m，2H)，7.03(m，2H)，5.95(m，1H)，5.21(m，1H)，5.13(m，1H)，4.41(m，1H)，4.23(m，2H)，3.39(m，2H)，2.72(m，1H)，2.62(m，1H)，2.08(m，1H)，1.92(m，1H).
制備134(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物334)
一般方法3
原料化合物252。
1H NMR(CD3OD)δ7.77(m，2H)，7.42(m，2H)，7.21(m，1H)，7.06(m，4H)，5.48(m，1H)，5.03(m，1H)，4.89(m，1H)，4.54(m，1H)，4.32(m，1H)，4.10(m，1H)，3.49(m，1H)，3.28(m，1H)，2.59(m，1H)，2.45(m，1H)，2.23(m，1H)，2.04(m，1H).
制備135(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物335)
一般方法3
原料化合物253。
1H NMR(CD3OD)δ7.77(m，2H)，7.41(m，2H)，7.20(m，1H)，7.04(m，4H)，4.74(m，1H)，4.26(m，1H)，4.17(m，1H)，3.40-2.90(m，2H)，2.00-0.84(m，10H)，0.77(t，3H).
制備136(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物336)
一般方法3
原料化合物254。
1H NMR(CD3OD)δ7.81(m，2H)，7.39(m，2H)，7.18(m，1H)，7.03(m，2H)，6.98(m，2H)，4.65(m，1H)，4.15(m，1H)，3.97(m，1H)，3.35(m，1H)，310(m，1H)，2.06-1.60(m，6H)，1.40(m，4H)，0.91(bt，3H).
制備137(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物337)
一般方法3
原料化合物255。
1H NMR(CD30D)δ7.81(m，2H)，7.41(m，2H)，7.20(m，1H)，7.06(m，2H)，7.03(m，2H)，4.43(m，1H)，4.21(m，2H)，3.40(m，2H)，2.00(m，2H)，1.79(m，2H)，1.66(m，1H)，1.01(d，3H)，0.99(d，3H).
制備138(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物338)
一般方法3
原料化合物256。
1H NMR(CD3OD)δ7.79(m，2H)，7.41(m，2H)，7.21(m，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.55(m，1H)，4.34(m，1H)，3.98(m，1H)，3.53(m，1H)，3.26(m，1H)，2.24(m，1H)，2.09(m，1H)，1.59(m，2H)，1.38(m，1H)，0.79(d，3H)，0.58(d，3H).
制備139(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物339)
一般方法3
原料化合物257。
1H NMR(CD3OD)δ7.76(m，2H)，7.40(m，2H)，7.19(m，1H)，7.05(m，2H)，7.00(m，2H)，4.64(dq，1H)，4.17(m，2H)，3.15(m，2H)，2.02-1.25(m，18H)，0.90(bt，3H)
制備140(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物340)
一般方法3
原料化合物258。
MS.C26H36NO5P的計(jì)算值473.23，測定值[M+H]+＝474，[M-H]-＝472.
制備141(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-13，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物341)
一般方法3.
原料化合物259。
13C NMR(CD3OD)δ175.4，162.6，157.1，134.8，131.2，125.7，125.5，121.1，118.7，69.1，65.7，42.8，28.4，27.9，20.1，20.0.
制備142(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物342)
一般方法3.
原料化合物294
13C NMR(CD3OD)δ178.6，162.9，156.9，136.4，131.3，125.8，124.3，121.1，118.2，68.4，67.3，42.2，27.3，20.9，19.6.
制備143(±)-2-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物343)
一般方法3.
原料化合物268。
13C NMR(DMSO-d6)δ173.1，158.9，154.5，133.3，130.0，128.0，126.6，121.1，117.5，64.5，48.8，46.6，29.0，25.7.
制備144(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物344)
一般方法3.
原料化合物278。
13C NMR(CD3OD)δ175.4，162.0，156.0，135.0，131.2，130.6，126.2，122.4，119.0，69.1，65.7，42.8，28.3，27.9，20.1，20.0.
制備145(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物345)
一般方法3.
原料化合物287。
13C NMR(CD3OD)δ174.8，160.9，160.8，135.1，128.6，125.0，120.4，120.2，69.2，65.3，42.7，28.3，27.8，20.1，19.9.
制備146(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物346)
一般方法3.
原料化合物288。
MS.計(jì)算值C21H23F3NO5P 457.13，測定值[M+H]＝458，[M-H]-＝456.
制備147(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(化合物347)
一般方法3.
原料化合物289。
13C NMR(CD3OD)δ173.3，62.3，156.5，135.3，134.2，125.6，122.9，119.1，118.1，69.1，49.7，48.5，27.2.
制備148(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物348)
一般方法3.
原料化合物290。
13C NMR(CD3OD)δ176.9，161.8，156.7，134.9，134.2，125.8，122.8，118.9，117.9，67.3，50.8，30.7，27.9.
制備149(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物349)
一般方法3.
原料化合物291。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(m，2H)，8.18(m，2H)，6.7(bs，1H)，4.43(q，1H)，4.11(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.60(dd，1H)，2.93(m，2H)，1.87-1.50(m，4H).
制備150(±)-2-[N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物350)
一般方法3.
原料化合物292。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.51(bs，1H)，8.00(m，2H)，7.85(m，4H)，7.62(m，2H)，4.37(q，1H)，4.03(dd，1H)，3.87(dd，1H)，3.59(dd，1H)，2.95(m，2H)，1.85-1.45(m，4H).
制備151(±)-2-(N-苯甲酰基-4-氨基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物351)
一般方法3.
原料化合物293。
13C NMR(CD3OD)δ174.4，169.0，143.6，136.1，133.4，133.1，129.7，128.7，126.5，121.3，67.2，30.7，27.7.
制備152(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(化合物352)
制備153(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物353)
一般方法3.
原料化合物275。
13C NMR(DMSO-d6)δ172.2，135.4，131.1，130.0，128.1，64.4，48.9，47.5，28.5，25.0.
實(shí)施例1(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物101)
一般方法2.
原料化合物210。
13C NMR(DMSO-d6)δ165.0，149.5，129.5，128.5，122.0，70.2，48.0，47.6，25.3.
實(shí)施例2(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物102)
一般方法2.
原料化合物211。
MS.計(jì)算值C12H16ClN2O5P 334.05，測定值[M+H]+＝335，[M+Na]+＝357.
實(shí)施例3(±)-2-[(4-溴苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物103)
一般方法2.
原料化合物212。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.0-8.0(bs，2H)，7.47(m，2H)，7.27(m，2H)，4.21(m，2H)，3.70-2.90(m，6H)，1.92(m，1H)，1.49(m IH).
實(shí)施例4(±)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物104)
一般方法2.
原料化合物213。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-8.0(bs，2H)，7.65(m，2H)，7.59(m，2H)，7.46(m，2H)，7.42-7.30(m，3H)，4.24(m，2H)，3.65-3.15(m，5H)，3.02(m，1H)，1.94(m，1H)，1.51(m 1H).
實(shí)施例5(±)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物105)
一般方法2.
原料化合物214。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-9.8(bs，1H)，9.2-8.7(bs，1H)，7.87(m，1H)，7.80(m，3H)，7.72(m，2H)，7.51(m，2H)，7.42(m，1H)，4.36(m，1H)，4.13(m，1H)，3.58(m，2H)，3.40-3.10(m，2H)，2.07(m，1H)，1.86(m，1H).
實(shí)施例6(±)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物106)
一般方法2.
原料化合物215。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.8，142.9，139.4，131.7，130.2，129.1，128.1，126.9，126.5，64.8，46.5，29.0，25.9.
實(shí)施例7(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物107)
一般方法2.
原料化合物216。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-9.8(bs，1H)，9.1-8.6(bs，1H)，4.16(m，2H)，3.55(dd，1H)，3.40-3.15(m，2H)，2.98(m，1H)，2.05-1.60(m，4H)，1.55-1.12(m，10H)，0.87(t，3H).
實(shí)施例8(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物108)
一般方法2.
原料化合物217。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，63.5，46.6，46.4，31.0，30.1，28.9，28.2，26.1，25.6，22.1，22.0，13.8.
實(shí)施例9(±)-2-氧代-2-[4-(苯基氨基)苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物109)
一般方法2.
原料化合物218。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-9.8(bs，1H)，9.15-8.50(m，2H)，7.59(m，2H)，7.30(m，2H)，7.16(m，2H)，7.09(m，2H)，6.95(m，1H)，4.29(m，1H)，4.08(m，1H)，3.70-2.80(m，4H)，2.00(m，1H)，1.88(m，1H).
實(shí)施例10(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物110)
一般方法2.
原料化合物219。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.9(bs，1H)，9.1-8.7(bs，1H)，7.77(m，2H)，7.53(m，3H)，4.34(m，1H)，4.10(m，1H)，3.75-2.50(m，4H)，2.04(m，1H)，1.82(m，1H).
實(shí)施例11(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物111)
一般方法2.
原料化合物220。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，131.5，131.3，131.0，128.2，64.7，46.5，46.4，29.0，25.9.
實(shí)施例122-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)壬烷-3-乙?；u肟酸(化合物112)
一般方法2.
原料化合物297。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.53(bs，1H)，8.91(bs，1H)，7.97(m，2H)，7.59-7.42(m，3H)，4.48(m，1H)，4.01(dd，1H)，3.88(m，1H)，3.42(m，1H)，2.89(m，1H)，2.62(m，1H)，1.90-1.60(m，2H)，1.58-1.05(m，6H)
實(shí)施例13(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物113)
一般方法1.
原料化合物307。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，131.4，131.1，130.7，128.1，64.7，55.0，42.2，31.2，29.4，28.7，28.0，21.9，13.8.
實(shí)施例14(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物114)
一般方法1.
原料化合物308。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.60(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.72(m，2H)，7.56(m，1H)，7.49(m，2H)，4.34(m，1H)，4.11(m，1H)，3.94(m，1H)，2.84(m，1H)，1.86-1.49(m，5H)，1.26(m，1H)，1.09(m，2H)，0.85(m，2H)，0.67(t，3H).
實(shí)施例15(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物115)
一般方法2.
原料化合物223。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-8.0(m，2H)，7.71(m，2H)，7.04(m，2H)，4.30(m，1H)，4.06(m，1H)，3.82(s，3H)，3.46(m，2H)，3.21(m，2H)，2.01(m，1H)，1.85(m，1H).
實(shí)施例16(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物116)
一般方法2.
原料化合物224。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，161.5，132.8，122.7，113.6，64.4，55.1，46.4，46.3，28.9，25.8.
實(shí)施例17(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)壬烷-3-乙?；u肟酸(化合物117)
一般方法2.
原料化合物225。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.4，161.6，133.5，122.4，113.7，59.6，55.3，44.0，41.5，27.3，23.9，18.5，17.9.
實(shí)施例18(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物118)
一般方法1.
原料化合物300。
1H NMR(CD3OD)δ7.60(m，2H)，7.06(m，2H)，4.36(m，1H)，4.11(m，1H)，3.85(s，3H)，3.71(m，1H)，3.42(m，2H)，2.30(m，1H)，2.11(m，1H)，1.86(m，1H)，1.12(d，3H)，0.96-0.88(d，3H).
實(shí)施例19(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，32-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物119)
一般方法1.
原料化合物301。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，161.8，133.6，122.2，113.7，66.3，60.4，55.2，25.7，25.6，19.3，19.3.
實(shí)施例20(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物120)
一般方法1.
原料化合物311。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，161.5，132.8，122.5，114.1，67.2，55.2，53.9，41.2，29.4，27.6，26.7，21.7，13.8.
實(shí)施例21(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物121)
一般方法1.
原料化合物312。
13C NMR(CDCl3)δ168.7，163.3，134.6，119.6，114.0，66.4，55.4，55.0，40.5，27.8，26.6，26.3，22.1，13.9.
實(shí)施例22(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物122)
一般方法1.
原料化合物313。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，161.3，132.6，122.8，113.6，64.5，55.1，55.0，42.1，31.2，29.4，28.7，28.0，21.9，13.9.
實(shí)施例23(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1 3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物123)
一般方法1.
原料化合物314。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，161.6，132.7，122.7，113.7，64.9，55.2，54.2，41.0，28.8，28.4，27.8，27.5，21.6，13.6.
實(shí)施例24(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物124)
一般方法1.
原料化合物315。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(bs，1H)，8.75(bs，1H)，7.59(m，2H)，6.99(m，2H)，4.26(m，1H)，3.94(m，2H)，3.80(s，3H)，3.53(m，1H)，2.82(m，1H)，1.93-1.40(m，8H)，1.27(m，2H)，1.17(m，2H)，0.84(t，3H).
實(shí)施例25(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1 3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物125)
一般方法1.
原料化合物316。
MS.C18H29N2O5P的計(jì)算值384.18，測定值[M+H]+＝385，[M-H]-＝383.
實(shí)施例26(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物126)
一般方法1.
原料化合物317。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.4，161.6，134.4，132.8，122.5，117.4，114.1，67.1，55.2，53.6，41.1，34.2，26.6.
實(shí)施例27(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物127)
一般方法1.
原料化合物318。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，162.0，134.5，133.7，121.6，117.3，113.9，66.7，55.2，54.0，32.8，25.7.
實(shí)施例28(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物128)
一般方法1.
原料化合物331。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，161.4，134.6，132.7，122.7，117.5，113.7，64.5，55.1，54.5，42.0，35.6，29.0，28.7.
實(shí)施例29(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物129)
一般方法1.
原料化合物332。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.54(bs，1H)，8.87(bs，1H)，7.64(m，2H)，7.03(m，2H)，5.39(m，1H)，4.94(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.33(m，1H)，4.05(m，2H)，3.81(s，3H)，2.81(m，1H)，2.39(m，1H)，2.07(m，1H)，1.76(m，2H)，1.57(m，2H).
實(shí)施例30(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物130)
一般方法1.
原料化合物319。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，161.6，132.8，122.4，114.1，67.2，55.2，52.1，41.1，26.7，24.0，22.8，21.9.
實(shí)施例31(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物131)
一般方法1.
原料化合物320。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，162.0，133.5，121.9，113.9，66.5，55.3，52.0，40.1，37.3，25.8，23.7，22.3，21.8.
實(shí)施例32(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物132)
一般方法1.
原料化合物323。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，161.5，132.8，122.5，114.1，67.2，55.2，52.1，41.1，26.8，24.0，22.8，21.9.
實(shí)施例33(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物133)
一般方法1.
原料化合物324。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，162.0，133.5，122.0，113.9，66.5，55.3，52.0，40.1，37.3，25.8，23.7，22.3，21.8.
實(shí)施例34(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物134)
一般方法1.
原料化合物321。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，161.3，132.7，122.7，113.6，64.5，55.1，53.2，41.9，40.5，29.3，28.7，24.3，22.5，22.4.
實(shí)施例35(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物135)
一般方法1.
原料化合物322。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(bs，1H)，8.85(bs，1H)，7.64(m，2H)，7.03(m，2H)，4.31(m，1H)，4.03(m，2H)，3.80(s，3H)，2.82(m，1H)，1.75(m，2H)，1.56(m，3H)，1.30-0.88(m，2H)，0.75(d，3H)，0.69(d，3H).
實(shí)施例36(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物136)
一般方法1.
原料化合物329。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(bs，1H)，8.85(bs，1H)，7.56(m，2H)，7.03(m，2H)，4.25(m，1H)，3.95(m，2H)，3.81(s，3H)，3.57(m，1H)，3.16(m，1H)，1.96-1.20(m，6H)，0.92(t，3H).
實(shí)施例37(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物137)
一般方法1.
原料化合物330。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.57(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.67(m，2H)，7.06(m，2H)，4.36-4.10(m，2H)，3.82(s，3H)，3.62(m，1H)，3.48(m，1H)，3.10(m，1H)，2.01(m，1H)，1.90(m，1H)，1.58(m，1H)，1.44(m，1H)，1.03(m，1H)，0.88(m，1H)，0.65(t，3H).
實(shí)施例38(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物138)
一般方法1.
原料化合物325。
13C NMR(CDCl3)δ168.2，161.3，132.6，122.8，113.7，64.5，55.1，42.3，31.5，31.2，29.4，28.9，28.8，28.5，25.8，22.0，13.9.
實(shí)施例39(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物139)
一般方法1.
原料化合物326。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(bs，1H)，8.84(bs，1H)，7.64(m，2H)，7.02(m，2H)，4.31(m，1H)，4.07(m，1H)，3.91(q，1H)，3.80(s，3H)，3.22(m，1H)，2.84(m，1H)，1.85-0.93(m，18H)，0.84(t，3H).
實(shí)施例40(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物140)
一般方法1.
原料化合物327。
1H NMR(CD3OD)δ7.64(m，2H)，7.32-7.15(m，5H)，7.04(m，2H)，4.21(m，2H)，4.10(m，1H)，3.84(s，3H)，3.83(m，1H)，3.43(m，1H)，3.31(m，1H)，3.06(dd，1H)，1.87(m，2H).
實(shí)施例41(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物141)
一般方法3然后1
原料化合物244(沒有對中間體羧酸進(jìn)行表征)。
1H NMR(CD3OD)δ7.54(m，2H)，7.23-7.05(m，5H)，6.94(m，2H)，4.12(m，2H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，3.72(m，1H)，3.40-3.18(m，2H)，2.96(dd，1H)，1.79(m，2H).
實(shí)施例42(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物142)
一般方法s3然后1
原料化合物245(沒有對中間體羧酸進(jìn)行表征)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(bs，1H)，8.90(bs，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.10-6.94(m，4H)，6.78(m，2H)，4.27(m，1H)，4.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.63(m，1H)，3.12(m，1H)，2.90(m，2H)，2.06(m，1H)，1.75(m，1H).
實(shí)施例43(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物143)
一般方法2.
原料化合物248。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.5-8.5(m，2H)，7.78(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，2H)，7.05(m，2H)，4.32(m，1H).
實(shí)施例44(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物144)
一般方法2.
原料化合物249。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-10.1(bs，1H)，9.3-8.5(bs，1H)，7.82(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(m，2H)，7.03(m，2H)，4.35(m，1H)，4.05(m，1H)，3.82(m，1H)，3.54(m，1H)，2.91(m，2H)，1.88-1.43(m，4H).
實(shí)施例45(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸(化合物145)
一般方法2.
原料化合物250。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(bs，1H)，8.89(bs，1H)，7.89(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，1H)，7.09(m，2H)，7.02(m，2H)，4.23(m，1H)，4.04-3.80(m，2H)，3.43(m，1H)，2.94(m，2H)，1.89-1.20(m，6H).
實(shí)施例46(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物146)
一般方法1.
原料化合物333。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，160.0，155.2，134.4，134.0，130.2，124.7，124.4，119.6，117.4，117.4，66.9，54.0，40.3，32.9，25.7.
實(shí)施例47(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物147)
一般方法1.
原料化合物334。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(bs，1H)，9.2(bs，1H)，7.63(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，2H)，7.04(m，2H)，5.76(m，1H)，5.17(m，1H)，5.09(m，1H)，4.26(m，1H)，4.10(m，1H)，3.98(m，1H)，3.61(m，1H)，3.17(m，1H)，2.50(m，2H)，1.89(m，1H)，1.70(m，1H).
實(shí)施例48(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u基肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物148)
一般方法1.
原料化合物337。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，159.9，155.3，133.9，130.2，125.1，124.4，119.4，117.6，66.8，52.0，37.4，25.9，23.7，22.3，21.9.
實(shí)施例49(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物149)
一般方法1.
原料化合物338。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，159.6，155.1，133.1，130.2，125.4，124.4，119.7，117.5，67.4，52.1，41.0，26.7，24.0，22.8，21.9.
實(shí)施例50(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物150)
一般方法1.
原料化合物341。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.64/9.51(s，1H)，8.82/8.63(s，1H)，7.56(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，2H)，7.04(m，2H)，4.28(m，1H)，3.96(m，1H)，3.64(m，1H)，3.53(t，1H)，3.14(m，1H)，2.15(m，1H)，1.94(m，1H)，1.69(m，1H)，1.01(d，3H)，0.82(d，3H).
實(shí)施例51(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物151)
一般方法1.
原料化合物342。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(bs，1H)，8.87(s，1H)，7.76(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，7.13-7.01(m，4H)，4.28(m，2H)，3.56(m，1H)，3.16(m，1H)，3.08(m，1H)，2.19-1.74(m，3H)，0.72(d，3H)，0.50(d，3H).
實(shí)施例52(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物152)
一般方法1.
原料化合物335。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.66(bs，1H)，8.72(bs，1H)，7.67(dd，2H)，7.44(bt，2H)，7.22(bt，1H)，7.10(bd，2H)，6.99(dd，2H)，4.36(q，1H)，4.16-3.75(m，3H)，2.74(m，1H)，1.90-1.12(m，10H)，0.88(t，3H).
實(shí)施例53(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物153)
一般方法1.
原料化合物336。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.72(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，1H)，7.07(m，2H)，7.05(m，2H)，4.33(m，1H)，4.09(m，1H)，3.92(q，1H)，3.31(m，1H)，2.84(m，1H)，1.88-1.50(m，4H)，1.29(m，2H)，1.11(m，2H)，0.87(m，2H)，0.70(t，3H).
實(shí)施例54(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物154)
一般方法1.
原料化合物339。
MS.計(jì)算值C26H37N2O5P 488.24，測定值[M+H]+＝489，[M-H]-＝487.
實(shí)施例55(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物155)
一般方法1.
原料化合物340。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(bs，1H)，8.71(bs，1H)，7.67(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(m，2H)，6.99(dd，2H)，4.36(q，1H)，4.17-3.75(m，3H)，2.75(m，1H)，1.89-1.10(m，18H)，0.87(t，3H).
實(shí)施例56(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物156)
一般方法2.
原料化合物260。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-9.2(bs，1H)，9.2-8.5(bs，1H)，7.28(m，4H)，7.19(m，1H)，4.21(m，2H)，3.63(dd，1H)，3.42-3.20(m，2H)，3.00(m，1H)，2.76(m，2H)，2.28-1.88(m，3H)，1.72(m，1H).
實(shí)施例57(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸(化合物157)
一般方法2.
原料化合物261。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，161.6，133.1，123.0，113.6，65.3，55.3，44.7，44.6，28.1，24.6，24.1.
實(shí)施例58(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物158)
一般方法2.
原料化合物262。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.3，131.7，131.3，131.1，128.1，65.5，44.6，44.5，28.0，24.5，24.2.
實(shí)施例59(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸(化合物159)
一般方法2.
原料化合物263。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，64.8，44.5，43.9，31.0，30.1，28.2，27.9，26.2，24.7，24.1，22.0，22.0，13.8.
實(shí)施例60(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物160)
一般方法1.
原料化合物302。
MS.計(jì)算值C20H25N2O4P 388.16，測定值[M+H]+＝389，[M+Na]+＝411.
實(shí)施例61(±)-2-r4-(4-氯苯氧基)-苯基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物161)
一般方法2.
原料化合物268。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，159.0，154.4，133.3，130.0，128.0，126.1，121.2，117.5，64.6，46.4，28.9，25.8.
實(shí)施例62(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸(化合物162)
一般方法2.
原料化合物269。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.2，159.0，154.4，133.4，130.0，128.0，126.4，121.1，117.5，65.5，44.3，27.9，24.4，24.0.
實(shí)施例63(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物163)
一般方法1.
原料化合物344。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.64(bs，1H)，8.81(s，1H)，7.58(m，2H)，7.49(m，2H)，7.14(m，2H)，7.07(m，2H)，4.28(m，1H)，3.97(m，1H)，3.66(m，1H)，3.52(m，1H)，3.14(m，1H)，2.16(m，1H)，1.94(m，1H)，1.70(m，1H)，1.01(d，3H)，0.82(d，3H).
實(shí)施例64(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物164)
一般方法2.
原料化合物270。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(bs，1H)，9.0(bs，1H)，7.93-7.74(m，4H)，7.69(bs，4H)，4.36(m，1H)，4.13(m，1H)，3.69-3.13(m，4H)，2.06(m，1H)，1.86(m，1H).
實(shí)施例65(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物165)
一般方法2.
原料化合物271。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，141.5，138.4，131.8，131.7，130.6，128.9，126.3，121.6，64.7，46.4，46.3，28.9，25.8.
實(shí)施例66(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物166)
一般方法2.
原料化合物272。
質(zhì)譜C19H22BrN2O4P的計(jì)算值452.05，測定值[M-H]-＝451.
實(shí)施例67(±)-2-[2-(1-萘基)-乙基]-2-氧代-1.3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物167)
一般方法2.
原料化合物273。
13C NMR(CDCl3)δ166.9，136.7，133.9，131.3，129.0，127.3，126.3，125.8，125.7，125.6，123.2，67.0，49.6，47.4，27.3，26.0，25.8.
實(shí)施例68(±)-2-苯基-2-硫代-13，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物168)
一般方法2.
原料化合物274。
13C NMR(DMSO-d6)δ165.2，132.7，132.2，131.2，128.5，66.3，49.4，46.5，25.5.
實(shí)施例69(±)-2-苯基-2-硫代-13，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰胺(化合物169)
一般方法2.
原料化合物275。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，135.6，130.9，130.1，128.0，64.3，47.3，46.9，28.4，24.8.
實(shí)施例70(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰胺(化合物170)
一般方法2.
原料化合物276。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.0，136.0，130.9，130.4，128.0，65.5，44.9，44.4，27.5，24.1，23.8.
實(shí)施例71(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物171)
一般方法2
原料化合物277。
13C NMR(DMSO-d6)δ165.7，159.4，154.2，133.7，130.0，128.2，125.7，121.4，117.7，67.1，47.9，47.1，25.4.
實(shí)施例72(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物172)
一般方法2.
原料化合物280。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.8(bs，1H)，9.2-8.7(bs，1H)，7.71(m，4H)，4.34(m，1H)，4.12(m，1H)，3.95-3.30(m，2H)，3.25(m，2H)，2.05(m，1H)，1.83(m，1H).
實(shí)施例73(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物173)
一般方法2.
原料化合物281。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，133.0，131.1，130.7，125.2，64.8，46.4，46.3，28.8，25.8.
實(shí)施例74(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(化合物174)
一般方法2.
原料化合物282。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(m，2H)，7.50-7.30(m，5H)，7.12(m，2H)，5.17(s，2H)，4.30(m，1H)，4.07(m，1H)，3.46(m，2H)，3.22(m，2H)，2.01(m，1H)，1.85(m，1H).
實(shí)施例75(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物175)
一般方法2.
原料化合物283。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，160.5，136.6，132.8，128.4，127.8，127.6，123.0，114.4，69.2，64.5，46.3，28.9，25.7.
實(shí)施例76(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物176)
一般方法2.
原料化合物284。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.3，160.5，136.6，133.0，128.4，127.8，127.6，123.2，114.3，69.1，65.2，44.4，27.9，24.5，24.0.
實(shí)施例77(±)-2-[2-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物177)
作為副產(chǎn)物，從化合物161(實(shí)施例61)的合成中把化合物177分離出來。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，157.8，155.7，133.6，133.3，129.6，127.2，123.4，122.9，120.5，119.2，64.5，47.3，47.2，28.8，26.0.
實(shí)施例78(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物178)
一般方法2.
原料化合物285。
13C NMR(DMSO-d6)δ165.7，159.0，158.2，133.8，127.5，126.9，124.2，124.1，119.1，118.9，67.2，47.9，47.1，25.4.
實(shí)施例79(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物179)
一般方法2.
原料化合物286。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，159.2，157.8，133.4，127.5，127.2，124.1，124.1，118.9，118.8，64.7，46.4，28.9，25.8.
實(shí)施例80(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物180)
一般方法1.
原料化合物287。
質(zhì)譜C21H24F3N2O5P的計(jì)算值472.14，測定值[M+H]+＝473，[M-H]-＝471.
實(shí)施例81(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物181)
一般方法1.
原料化合物288。
MS.計(jì)算值C21H24F3N2O5P 472.14，測定值[M+H]+＝473，[M-H]-＝471.
實(shí)施例82(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(化合物182)
一般方法2.
原料化合物289。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(bs，1H)，8.8(bs，1H)，7.79(m，2H)，7.61(m，2H)，7.13-7.05(m，4H)，4.33(m，1H)，4.11(m，1H)，3.49(m，2H)，3.25(m，2H)，2.04(m，1H)，1.85(m，1H).
實(shí)施例83(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物183)
一般方法2.
原料化合物290。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，158.9，154.9，133.3，132.9，126.2，121.5，117.6，116.0，64.6，46.4，28.9，25.8.
實(shí)施例84(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物184)
一般方法2.
原料化合物291。
1H NMR(CDCl3)δ10.5(bs，1H)，8.9(bs，1H)，8.24(m，2H)，8.04(m，2H)，4.60(m，1H)，4.22(dd，1H)，3.83(m，2H)，3.07(m，2H)，1.78(m，4H).
實(shí)施例85(±)-2-[N-(4-氯苯甲?；?-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物185)
一般方法2.
原料化合物292。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，164.6，141.6，136.5，133.3，131.7，129.6，128.4，126.1，119.5，64.6，46.5，46.3，28.9，25.8.
實(shí)施例86(±)-2-(N-苯甲酰基-4-氨基苯基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(化合物186)
一般方法2.
原料化合物293。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，165.8，141.8，134.6，131.7，131.7，128.3，127.7，125.8，119.4，64.5，46.5，46.3，28.9，25.8.
實(shí)施例87含有化合物161的膠囊
把化合物161溶于分餾后的椰油中，使最終濃度達(dá)到10mg/ml。在加熱下，把10重量份的明膠、5重量份的甘油、0.08重量份的山梨酸鉀和14重量份的蒸餾水一起混合，成形為軟明膠膠囊。然后給每個(gè)膠囊中填充500μl化合物161的油溶液。
實(shí)施例88含有化合物161的片劑
化合物16 1(活性物質(zhì)) 50mg
乳糖125mg
淀粉 12mg
甲基纖維素2mg
羧甲基纖維素鈉 10mg
硬脂酸鎂 1mg
在一個(gè)合適的混合器中，把活性物質(zhì)、乳糖和淀粉一起混合到均勻，用5％的甲基纖維素15cps的水溶液使混合物變濕。繼續(xù)攪拌混合物直到形成顆粒。如果需要的話，讓濕的顆粒通過一個(gè)合適的篩子，在一個(gè)合適的干燥器(例如流體床或干燥爐)中干燥到含水量低于1％。讓干燥后的顆粒通過一個(gè)1mm的篩子，與羧甲基纖維素鈉混合到均勻，加入硬脂酸鎂，繼續(xù)混合一段較短的時(shí)間。
通過一個(gè)合適的制片機(jī)進(jìn)行?；?，得到重量為200mg的片劑。
實(shí)施例89含有化合物161的注射制劑
化合物161(活性物質(zhì)) 1％
氯化鈉 適量
乙醇 10％
補(bǔ)充注射用的水至100％
把活性物質(zhì)溶于乙醇(10％)中，然后用氯化鈉將注射用水調(diào)成等滲，將其加入其中以達(dá)到100％。把混合物裝入安瓿中并且滅菌。
權(quán)利要求
1.通式(I)的新化合物或其鹽、水合物或溶劑化物
其中Y是O或S；
n是1、2、3或4；
X代表羥肟酸、羧酸、膦酸、乙酰硫代甲基或巰基甲基；
R1是下式的基團(tuán)
其中E存在時(shí)代表一條鍵或一個(gè)選擇性地被氫、羥基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、鹵代烷基、羧基、氨基、烷基氨基、羥基烷基、(C1-6)烷氧基或烷羰基取代的亞甲基或亞乙基；
s和t獨(dú)立地為0、1、2或3；
A和A’獨(dú)立地代表一條鍵或一個(gè)飽和的或不飽和的選擇性地被(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、苯基、羥基、硫基、C1-6烷硫基、氨基、鹵素、氰基、氰甲基、三氟甲基、硝基、羧基、-CONH2、鹵代烷基、烷基氨基、羥基烷基、烷基羰基、其中R12是(C1-6)烷基的-CONHR12或-CONR12R12，或天然α-氨基酸殘基取代的環(huán)狀烴或雜環(huán)烴二價(jià)基或三價(jià)基；
Z代表一條鍵、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氫、羥基、支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的選擇性地被鹵素、羥基、氰基、硝基、鹵代烷基、羧基、氨基、烷基氨基、羥基烷基、烷氧基或烷羰基取代的烴基；
R5代表一條鍵、烷基或烯基、一個(gè)或多個(gè)醚二基(R-O-R’)或胺二基(R-N-R’)，其中R和R’獨(dú)立地代表含有0-3-個(gè)碳的烷烴或烯烴二基；
R6代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的選擇性地被鹵素、羥基、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基烷氧基、羧基、羥基烷基、烷氧基或烷羰基取代的烴基；NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每個(gè)R8和R9獨(dú)立地代表氫、鹵素、支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的選擇性地被鹵素、羥基、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基或烷羰基取代的烴基；
R2代表氫、(C1-8)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C3-8)環(huán)烷基、芳基(C0-6)烷基或雜芳基(C0-6)烷基；
條件是當(dāng)A、A’、Z和R5都是鍵，并且s和t都是0時(shí)，則R6不是氫。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、水合物或溶劑化物，其中X是羥肟酸或羧酸；
R1是(C1-12)烷基、苯基(C0-6)烷基、(C1-6)烷基苯基或苯氧基或基團(tuán)R10BR11其中B代表一條鍵，一個(gè)二價(jià)的(C1-6)烷基、氧、NH、硫或酮基，R10和R11獨(dú)立地代表可以被(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、苯基、羥基、硫代、(C1-6)烷硫基、氨基、鹵素、氰基、氰基甲基、三氟甲基、硝基、羧基、-CONH2、CONHR12或-CONR12R12取代的苯基或吡啶基，其中R12是(C1-6)烷基或一個(gè)天然α-氨基酸的殘基；
R2是氫、(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C3-8)環(huán)烷基、苯基(C1-6)烷基、雜芳基(C0-6)烷基；
Y是氧或硫；
n是1、2或3。
3.前面的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中X代表CONHOH，Y代表氧，而n＝2。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自烷氧基苯基、選擇性地被鹵素、鹵代烴基或氰基取代的苯氧基苯基、選擇性地被鹵素取代的苯基烷基或萘基烷基、選擇性地被鹵素或硝基取代的苯基、烴基、選擇性地被鹵素取代的聯(lián)苯基、芐基苯氧基、選擇性地被鹵素或氰基取代的苯基-(NH)-C(O)-苯基和甲氧基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自4-甲氧基苯基、4-(4-氯-苯氧基)-苯基、4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基、4’-溴-4-聯(lián)苯基、N-(4-氯苯甲?；?-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲?；?4-氨基苯基和4-苯氧基苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、(C1-8)烷基、(C2-6)鏈烯基和芳基(C0-6)烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2選自氫、異丙基、烯丙基、異丁基、正丁基、正辛基和芐基。
8.前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，選自
(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-[(4-溴苯基)甲基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(苯基氨基)苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)壬烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)壬烷-3-乙?；u肟酸、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物130)。
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸(化合物159)、
(αR)-2-(4-聯(lián)苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙?；u肟酸、
(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-聯(lián)苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-[2-(1-萘基)-乙基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰胺。
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰胺。
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-[2-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體1)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸(非對映異構(gòu)體2)、
(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)己烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙?；u肟酸、
(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-[N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸、
(±)-2-(N-苯甲?；?4-氨基苯基-2-氧代-1，3，2-氧雜氮雜磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰基羥肟酸；
及其相應(yīng)的羧酸。
9.權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)的化合物的異構(gòu)體，其以純的異構(gòu)體形式或者以所述化合物的異構(gòu)體的混合物形式存在。
10.藥物組合物，含有有效量的作為活性組份的一種或多種權(quán)利要求1-9的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或助劑。
11.治療或預(yù)防與組織損壞、發(fā)炎有關(guān)的疾病或狀況或增生性疾病的方法，包括給需要治療的病人服用有效量的權(quán)利要求1-10的化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中的疾病或狀況是關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、牙周炎、牙齦炎、角膜表皮潰瘍或胃潰瘍、皮膚衰老、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵襲或腫瘤生長、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、增生性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、眼部腫瘤、血管纖維瘤或血管瘤。
13.權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療與組織損壞、發(fā)炎有關(guān)的疾病或狀況或增生性疾病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求13的用途，其中的狀況或疾病是關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、牙周炎、牙齦炎、角膜表皮潰瘍或胃潰瘍、皮膚衰老、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵襲或腫瘤生長、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、增生性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、眼部腫瘤、血管纖維瘤或血管瘤。
全文摘要
通式(I)的化合物或其鹽、水合物或溶劑化物，其中Y是O或S；n是1、2、3或4；X代表異羥肟酸根、羧酸根、膦酸根、乙酰硫代甲基或巰基甲基；R2代表氫、(C1－8)烷基、(C2－6)鏈烯基、(C3－8)環(huán)烷基、芳基(C0－6)烷基或雜芳基(C0－6)烷基；條件是如果A、A’、Z和R5都是鍵，并且s和t都是0，則R6不是氫。該化合物可用于人用和獸用治療。
文檔編號A61P43/00GK1443190SQ0181288
公開日2003年9月17日 申請日期2001年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月18日
發(fā)明者M·D·瑟蘭森, L·K·A·布萊爾, M·K·克里斯坦森 申請人:里奧制藥有限公司