專利名稱：藥物濫用疾病治療中的吡啶基－和嘧啶基－哌嗪類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及在哌嗪環(huán)的1-位被芳烷基、芳氧基烷基或芳硫基烷基取代的部分吡啶基-和嘧啶基哌嗪類化合物在治療藥物濫用疾病中的新的用途。具體地講，本發(fā)明涉及戒斷癥狀的改善和改變找-藥(drug-seeking)行為。
本發(fā)明背景藥物依賴性是非常難以避免的。無(wú)論對(duì)于酒精、苯丙胺、巴比妥類、苯并二氮雜、可卡因、尼古丁、類阿片和苯環(huán)己哌啶還是對(duì)于其它物質(zhì)均是如此。因此，需要減少或克服此成癮性的藥物，并且如果可能減少或消除與此類藥物或物質(zhì)濫用戒斷相關(guān)的癥狀。
大腦中不同種類的神經(jīng)元受體和神經(jīng)遞質(zhì)涉及到例如強(qiáng)迫飲酒的復(fù)雜的機(jī)制。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與類阿片、多巴胺能、5-羥色胺和苯并二氮雜受體亞型有關(guān)。
根據(jù)大量的遺傳和藥理研究，在中腦緣和前腦緣通路含有5-羥色胺(5-HT)的神經(jīng)元部分似乎與例如飲酒的基本機(jī)制有關(guān)。
丁螺環(huán)酮(Merck索引，第11版，1493號(hào))為部分5-HT1A激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)它可以有效治療焦慮癥。據(jù)報(bào)道丁螺環(huán)酮可以顯著減少猴子的酒精消耗。在酒精依賴性的個(gè)體中，臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)丁螺環(huán)酮和安慰劑進(jìn)行比較，在丁螺環(huán)酮治療組有較低的退出率，也報(bào)道較少的嗜欲癥狀。
報(bào)道安哌齊特(Merck索引，第11版，612號(hào))為5-HT2拮抗劑，可以顯著減少大鼠酒精的攝取而不影響食物的消耗和體重(Myers等，Pharmacol.Biochem.Behav.43:661-667,1992)。也報(bào)道雙苯基烷基-2-吡啶基-哌嗪衍生物FG5 893具有相似的安哌齊特樣作用(Singh等，Alcohol 10:243-248,1993)。
本發(fā)明的概述我們驚奇地發(fā)現(xiàn)下列通式(Ⅰ)的化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在治療對(duì)藥物成癮或藥物濫用、受此類藥物或物質(zhì)戒斷有關(guān)的癥狀折磨的個(gè)體出乎意料地有效和特效
其中R1為鹵素或氫，R2為鹵素；X為CH2、O或S；R3和R4相同或不同并選自氫或低級(jí)烷基；n為2或3；A選自下列的嘧啶基或吡啶基
其中R5選自氫、低級(jí)烷基或鹵素；R6和R7相同或不同，選自氫、低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、COOR8、CONR9R10或COB；其中R8為氫或低級(jí)烷基；R9和R10相同或不同，選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；B選自
其中m為1、2、3或4；R11選自氫或低級(jí)烷基，當(dāng)在上述定義中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基意指包括具有1-5個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基；環(huán)烷基意指包括具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基；低級(jí)烷氧基意指包括具有1-5個(gè)碳原子直鏈和支鏈烷氧基；鹵素意指包括F、Cl和Br。
此發(fā)現(xiàn)為治療藥物依賴性例如酒精、致幻覺劑、小量安定劑、尼古丁、鴉片制劑和興奮劑依賴性提供新方法。
前述的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”意指包括通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃?，例如無(wú)機(jī)酸像鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸或有機(jī)酸像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸和雙羥萘酸處理堿形式的式(Ⅰ)活性成分獲得的鹽。相反，通過(guò)用堿處理可以將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
由先有技術(shù)已知式(Ⅰ)化合物本身以及它們?cè)卺t(yī)藥的其它領(lǐng)域中的應(yīng)用(見美國(guó)專利5034390號(hào)，在此引入作參考)。
本申請(qǐng)優(yōu)選的物質(zhì)具有一芳基丁基側(cè)鏈。然而，根據(jù)WO93/20821的物質(zhì)具有二芳基丁基側(cè)鏈。此化學(xué)差異引起它們各自的物質(zhì)的顯著的藥理作用上的差別，見下列實(shí)施例，表2。
本發(fā)明的詳述20年的研究一致表明被人們?yōu)E用的藥物或物質(zhì)通常是由實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自己給予的。酒精、苯丙胺、巴比妥類、苯并二氮雜、可卡因、尼古丁、類阿片和苯環(huán)己哌啶等僅僅是人們?yōu)E用和動(dòng)物模型自己給予的少數(shù)實(shí)例。研究藥物依賴性的藥理和行為機(jī)理的動(dòng)物模型的價(jià)值已被反復(fù)證明。事實(shí)上，動(dòng)物模型是我們研究化合物改善或改變找藥行為的僅有來(lái)源。與此相關(guān)，有大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持在腦干存在成癮過(guò)程本身的機(jī)理的共性，它成為濫用上述藥物的基礎(chǔ)。
藥物成癮包括兩個(gè)重要的特征，慢性強(qiáng)迫或不可控制地使用藥物和當(dāng)停止使用藥物時(shí)的戒斷癥狀。研究表明依賴酒精的人常常同時(shí)濫用其它的物質(zhì)，例如可卡因。在依賴性個(gè)體中，此兩種物質(zhì)的主觀作用常常更相似。藥物濫用在數(shù)種神經(jīng)遞質(zhì)和系統(tǒng)中具有各種作用，最終相互作用而產(chǎn)生許多個(gè)體急切尋求的感覺。這常常驅(qū)使最終產(chǎn)生依賴性，而導(dǎo)致社會(huì)和醫(yī)學(xué)后果。
已經(jīng)出現(xiàn)了藥物增強(qiáng)的生物理論，該理論主要集中在這樣一個(gè)假設(shè)，即藥物濫用包括例如酒精、可卡因和尼古丁的濫用直接或間接激活中樞“報(bào)答底物”，該底物介導(dǎo)驅(qū)動(dòng)行為和增強(qiáng)作用。大部分的證據(jù)涉及到mesocorticolimbic多巴胺系統(tǒng)與這些藥物的濫用的急性作用的介導(dǎo)有關(guān)。因此，有相當(dāng)?shù)淖C據(jù)表明酒精和包括可卡因和尼古丁的其它藥物濫用成為增強(qiáng)作用的共同的生物基礎(chǔ)。
本發(fā)明涉及通過(guò)給予受濫用折磨的病人治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以治療藥物濫用疾病的方法。本發(fā)明特別涉及緩解或預(yù)防藥物成癮或藥物濫用和/或抑制藥物依賴性或藥物濫用導(dǎo)致的戒斷癥狀。
重復(fù)給予患者某種藥物，例如酒精、致幻覺劑、少量的安定劑、尼古丁、鴉片制劑和興奮劑可以導(dǎo)致對(duì)此種藥物或物質(zhì)的生理和/或心理的依賴性。當(dāng)依賴的患者戒斷所述濫用的藥物或物質(zhì)時(shí)，所述患者產(chǎn)生某些癥狀包括睡眠和情緒紊亂并強(qiáng)烈渴望所述濫用的藥物或物質(zhì)。這些癥狀可以描述為與本發(fā)明有關(guān)的戒斷癥狀。
盡管藥物治療藥物濫用疾病是可利用的，但是仍然存在大量無(wú)效和不特異性，因此需要改進(jìn)。如5-HT再攝取阻斷劑和丁螺環(huán)酮的食欲缺乏和其它作用構(gòu)成了將它們用于臨床治療的主要的障礙。我們發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)化合物在化學(xué)上和藥理學(xué)上不同于到目前為止用于治療藥物依賴性的藥物。式(Ⅰ)化合物由于對(duì)5-HT1A和5-HT2受體都有高的親和力和低至適度的5-HT再攝取抑制性質(zhì)而代表了一類新的影響精神的藥物。
優(yōu)選的化合物為(1-[4-(對(duì)-氟代苯基)-丁基]-4-(6-甲基-2-吡啶基)-哌嗪富馬酸鹽，此后稱為化合物A。下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定化合物A和其它藥物對(duì)于5-羥色胺受體的親和力。結(jié)果在下列表1中給出。
表1藥物對(duì)5-羥色胺受體亞型的親和力
a)放射配體3H-8-OH-DPAT 組織海馬b)放射配體3H-Ketanserin組織大腦皮層c)化學(xué)名稱(1-[4-(對(duì)-氟代苯基)-丁基]-4-(3-乙氧基-2-吡啶基)-哌嗪富馬酸鹽d)化學(xué)名稱2-[4-[4,4-雙(4-氟代苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶-羧酸甲酯二鹽酸乙醇鹽為證明根據(jù)WO 93/20821的物質(zhì)和根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)之間的化學(xué)差異引起不同的藥理作用，評(píng)價(jià)[3H]-5-HT的攝取。其結(jié)果列于下表2中。
表2從大鼠額皮層由突觸體攝取[3H]-5-HT<
IC50為抑制攝取50％的藥物濃度。
藥物對(duì)酒精攝取的作用為進(jìn)一步說(shuō)明式(Ⅰ)化合物的有用的藥理性質(zhì)，在酒精偏愛(P)大鼠中測(cè)定系統(tǒng)給予化合物A的作用。由于其喝酒的方式，P動(dòng)物似乎代表有效遺傳模型，約為酒精中毒者的狀態(tài)(McBride等，Alcohol 7:199-205,1990；Lankford等，Pharmacol.Biochem.Behav.8:293-299,1991)。最大偏愛的酒精濃度穩(wěn)定4天后，以2.5和10mg/kg的劑量給予化合物A，每天兩次，連續(xù)4天。而生理鹽水的對(duì)照注射對(duì)于酒精消耗無(wú)作用，在給藥期間，兩種劑量的化合物A都顯著降低酒精的攝取(根據(jù)絕對(duì)量g/kg和酒精與總流體攝取的比例)。最高劑量的化合物A降低酒精攝取達(dá)大于40％。在給予化合物后的5天中，大鼠酒精的攝取反跳，但是仍然顯著低于治療前的水平。而且，在注射期間，每一劑量增加食物和水?dāng)z取到治療前水平以上。在注射化合物A后，食物和水回到給藥前水平。
因此，式(Ⅰ)化合物和它們的酸加成鹽適用于改善戒斷癥狀和改變找-藥行為。
優(yōu)選根據(jù)通常的給藥途徑給予需要此治療的病人有效量的式(Ⅰ)化合物和它們的酸加成鹽，并制成含有有效量的活性成分和適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體的通常的藥用組合物。此類組合物可以呈多種形式，如溶液、懸浮液、乳劑、片劑、膠囊劑和粉劑用于口服給藥，用于透皮給藥的貼劑或用于胃腸外給藥的無(wú)菌溶液。
根據(jù)治療的特定的疾病、特定的病人的年齡和體重及該特定病人對(duì)所用藥物的反應(yīng)，用于治療藥物濫用疾病的適當(dāng)?shù)娜談┝靠梢栽?.1mg/kg-約10mg/kg體重之間改變，特別是在0.1mg/kg-2mg/kg體重之間改變。準(zhǔn)確的單獨(dú)劑量以及日劑量將根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療原則在醫(yī)生指導(dǎo)下確定。
可以包括各種添加劑以增加所述藥物的穩(wěn)定性或給藥的便易性。該藥用組合物也可以含有除式(Ⅰ)化合物以外的其它治療有效的物質(zhì)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在生產(chǎn)用于緩解或預(yù)防藥物成癮或藥物濫用戒斷導(dǎo)致的綜合征的藥物和/或用于抑制對(duì)藥物的依賴性或藥物濫用的藥物中的用途
其中R1為鹵素或氫，R2為鹵素；X為CH2、O或S；R3和R4相同或不同并選自氫或低級(jí)烷基；n為2或3；A選自下列的嘧啶基或吡啶基
其中R5選自氫、低級(jí)烷基或鹵素；R6和R7相同或不同，選自氫、低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、COOR8、CONR9R10或COB；其中R8為氫或低級(jí)烷基；R9和R10相同或不同，選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；B選自
其中m為1、2、3或4；R11選自氫或低級(jí)烷基，當(dāng)在上述定義中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基意指包括具有1-5個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基；環(huán)烷基意指包括具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基；低級(jí)烷氧基意指包括具有1-5個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷氧基；鹵素意指包括F、Cl和Br。
2．用于緩解或預(yù)防藥物成癮或藥物濫用戒斷導(dǎo)致的綜合征和/或用于抑制對(duì)藥物的依賴性或藥物濫用的方法，該方法包括給予有效量的式(Ⅰ)化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中R1為鹵素或氫，R2為鹵素；X為CH2、O或S；R3和R4相同或不同并選自氫或低級(jí)烷基；n為2或3；A選自下列的嘧啶基或吡啶基
其中R5選自氫、低級(jí)烷基或鹵素；R6和R7相同或不同，選自氫、低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、COOR8、CONR9R10或COB；其中R8為氫或低級(jí)烷基；R9和R10相同或不同，選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；B選自
其中m為1、2、3或4；R11選自氫或低級(jí)烷基，當(dāng)在上述定義中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基意指包括具有1-5個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基；環(huán)烷基意指包括具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基；低級(jí)烷氧基意指包括具有1-5個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷氧基；鹵素意指包括F、Cl和Br。
3．權(quán)利要求1的用途，其中R1為氫，R2為鹵素，特別是F；R3和R4相同或不同，選自氫或低級(jí)烷基；n為2；A為
4．權(quán)利要求2的方法，其中R1為氫，R2為鹵素，特別是F；R3和R4相同或不同，選自氫或低級(jí)烷基；n為2；A為
5．權(quán)利要求1的用途，其中R1為氫，R2為F；X為CH2；R3和R4為氫；n為2；A為
6．權(quán)利要求2的方法，其中R1為氫，R2為F；X為CH2；R3和R4為氫；n為2；A為
全文摘要
式(Ⅰ)化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在生產(chǎn)用于緩解或預(yù)防藥物成癮或藥物濫用戒斷導(dǎo)致的綜合征的藥物或用于治療它們的藥物中的用途,其中R
文檔編號(hào)C07D213/00GK1223583SQ97195958
公開日1999年7月21日 申請(qǐng)日期1997年4月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月6日
發(fā)明者A·比約克 申請(qǐng)人:法馬西亞及厄普約翰公司