專利名稱:乙烯次磺酸衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明針對(duì)新的乙烯次磺酸衍生物及其合成新方法。這些化合物被用于合成苯并[b]噻吩,特別是2-芳基-苯并[b]噻吩。
苯并[b]噻吩已由很多不同合成途徑制備,一個(gè)廣泛采用的方法是鄰巰基肉桂酸的氧化環(huán)化反應(yīng)。該途徑被局限于制備苯并[b]噻吩-2-羧化物。2-苯基苯并[b]噻吩由2-苯基硫代乙醛二烷縮醛經(jīng)酸催化環(huán)化制備。未取代的苯并[b]噻吩由苯乙烯和硫催化縮合制備。3-取代苯并[b]噻吩由芳基硫代甲基酮酸催化環(huán)化制備,但該途徑只局限于制備3-烷基苯并[b]噻吩。參見Campaigne,“Thiophenes和their BenzoDerivatives(iii)Synthesis和Applications,”in ComprehensiveHeterocyclic Chemistry(Katritzky和Rees,eds.),Volume IV,PartIII,863-934(1984)。3-氯代-2-苯基苯并[b]噻吩由二苯基乙炔與二氯化硫反應(yīng)制得(Barton和Zika,J.Org.Chem.,35,1729-1733(1970))。苯并[b]噻吩也通過苯乙烯亞砜熱解制備,但是由于產(chǎn)量很低,且需極高溫度,使得該方法不適于大規(guī)模合成生產(chǎn)。參見Ando,J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,704~705(1975)。
次磺酸被看作各種化學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵中間體,但是這些化合物的分離卻很少有例可依,參見Shelton和Davis,J.Am.Chem.Soc,89(3),718-719(1968)和Davis等人,J.Am.Chem.Soc.,100,2844(1978)。次磺酸于原位產(chǎn)生,并與鏈烯及乙炔分子內(nèi)或分子間環(huán)化。參見Mazzanti等人,J.Chem.Soc.,Perkin Trans I,3299-3004(1944)和Davis等人,J.Org.Chem.,45,1650-1653(1980)。從相應(yīng)的N-苯亞甲基芳香亞磺酰胺已制備出一系列芳香次磺酸三甲基甲硅烷酯,但是該三甲基甲硅烷酯的產(chǎn)量一般很低。Davis等人,J.Org.Chem.,45,1650-1653(1980)。
美國(guó)專利4,133,814和4,380,635介紹了6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩的制備方法。該專利所述的一個(gè)方法是(3-甲氧苯基硫代)-4-甲氧基苯乙酮酸催化分子內(nèi)環(huán)化/重排。該原料化合物在純多磷酸中,于約85℃-約90℃下反應(yīng)得到兩種區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物的約3∶1混合物,即6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-苯并[b]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]-噻吩。這些異構(gòu)體苯并[b]噻吩從反應(yīng)混合物中共沉淀出,得到含該兩種化合物的混合物。為獲得單一區(qū)域異構(gòu)體,必需將該區(qū)域異構(gòu)體分離,例如采用色譜或分級(jí)結(jié)晶法。因此,目前需要一種從易得原料出發(fā),有效而有區(qū)域特異性地合成2-芳基苯并[b]噻吩的方法。
本發(fā)明針對(duì)新的乙烯次磺酸衍生物新的次磺酸甲硅烷酯、次磺酰胺,和二硫化物;并針對(duì)乙烯次磺酸衍生物的合成方法。具體地說,本發(fā)明涉及下式化合物
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R4是OSi(R)3、NR5R6、或SR8;各R各自分別是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基;R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基,或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、或六亞甲基亞胺;R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基。
本發(fā)明包括獨(dú)立的式III化合物的E和Z異構(gòu)體,或其混合物。這些E和Z區(qū)域異構(gòu)體由下面結(jié)構(gòu)式表示
本發(fā)明的另一方面是制備次磺酸甲硅烷酯次磺酰胺、和二硫化物的方法。本發(fā)明針對(duì)制備下式化合物的方法,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R4是OSi(R)3、NR5R6、或SR8;各R分別各自是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基;R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基;或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、或六亞甲基亞胺;R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;該方法包括(1)將下式化合物
(其中R1和R2定義同上,而R3是熱不穩(wěn)定性,或酸不穩(wěn)定性的C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷化試劑反應(yīng),生成下式的次磺酸甲硅烷基酯,
(其中R1和R2定義同上;R7是OSi(R)3;各R各自分別是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基);(2)任意將上述次磺酸甲硅烷基酯與式HNR5R6(其中R5和R6定義同上)的胺反應(yīng);或者(3)任意將上述次磺酸甲硅烷基酯與式HSR8(其中R8定義同上)的硫醇,在胺堿存在下反應(yīng)。
本發(fā)明的一個(gè)方面是合成次磺酸甲硅烷酯,即式IV化合物的方法,具體地說,本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R7是OSi(R)3;各R各自分別是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基;該方法包括將下式化合物與甲硅烷基化試劑反應(yīng),
其中R1和R2定義同上;R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基,或芳基(C1-C10烷基)。
本發(fā)明的另一方面是合成次磺酰胺,即式V化合物的方法,具體地說,本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基;R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基,或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、或六亞甲基亞胺;該方法包括下列步驟(1)使下式化合物
(其中R1和R2定義同上,而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基,C4-C10鏈烯基,或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷基化試劑反應(yīng),產(chǎn)生下式次磺酸甲硅烷酯
其中R1和R2定義同上;R7是OSi(R)3;各R分別是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;
(2)將所述次磺酸甲硅烷酯與式HNR5R6(其中R5和R6定義同上)胺反應(yīng)。
本發(fā)明的另一方面是合成二硫化物,即式XIV化合物的方法。具體地說,本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、氨基;R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;該方法包括下述步驟(1)將下式化合物,
(其中R1和R2定義同上,而3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷基化試劑反應(yīng),產(chǎn)生下式次磺酸甲硅烷酯,
其中R1和R2定義同上;
R7是OSi(R)3;各R各自分別是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;(2)使所述次磺酸甲硅烷酯與式HSR8(其中R8定義同上)的硫醇,在胺堿存在下反應(yīng)。
本發(fā)明的另一方面是合成下式化合物的方法,
其中R9是氫、鹵代基、氨基、或羥基;R10是氫、鹵代基、氨基、或羥基;R11和R12各自分別是C1-C4烷基,或R11和R12與其鄰接的氮原子一起,形成雜環(huán),所述雜環(huán)選自吡咯烷子基(即1位基)、哌啶子基、六亞甲基亞胺、和嗎啉代(4位基);HX是HCl或HBr;該方法包括下述步驟(a)在酸催化劑存在下,使下式化合物環(huán)化,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R4是OSi(R)3、NR5R6或SR8;
各R分別各自是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基;R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、或芳基,或R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、和六亞甲基亞胺;R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;由此制備下式苯并噻吩化合物,
其中R1和R2定義同上;(b)用下式?;噭?,將所述苯并噻吩化合物?;?,
其中R11、R12、和HX定義同前;R13是氯代基、溴代基、或羥基;所述反應(yīng)在BX′3(其中X′是氯代基或溴代基)存在下進(jìn)行;(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基,則通過加入額外的BX′3(其中X′定義同上),使步驟(b)的酰基化產(chǎn)物的一個(gè)或多個(gè)酚基脫烷基化;(d)分離出式XIII化合物。
所謂“酸催化劑”表示路易斯酸或布朗斯臺(tái)德酸。有代表性的路易斯酸包括氯化鋅、碘化鋅、氯化鋁、和溴化鋁。有代表性的布朗斯臺(tái)德酸包括無(wú)機(jī)酸,例如硫酸和磷酸;包括羧酸,例如乙酸和三氟乙酸;包括磺酸,例如甲磺酸、苯磺酸、1-萘磺酸、1-丁磺酸、乙磺酸、4-乙基苯磺酸、1-己磺酸、1,5-萘磺酸、1-辛磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、和對(duì)甲苯磺酸;以及包括聚合芳基磺酸,例如Nafion、Amberlyst、或Amberlite。本發(fā)明方法用于催化的優(yōu)選酸催化劑是磺酸或聚合物磺酸。更優(yōu)選的酸催化劑是磺酸,例如甲磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、和對(duì)甲苯磺酸。最優(yōu)選的酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
上面分子式中,所謂“C1-C4烷氧基”代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和類似的基團(tuán)。所謂“鹵代基”指氟、氯、溴、或碘基團(tuán)。
所謂“C1-C6烷基”代表直鏈或支鏈的1-6碳烷基。一般的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基等等。所謂“C1-C4烷基”代表直鏈或支鏈的1-4碳烷基,它包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、和叔丁基。
所謂“芳基”代表苯基和取代苯基之類的基團(tuán)。所謂“取代苯基”代表由選自下述的基團(tuán)一個(gè)或多個(gè)取代的苯基,即鹵代基、羥基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氯甲基、和三氟甲基取代的苯基。取代苯基的例子包括4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-羥苯基、3-羥苯基、2,4-二羥苯基、3-硝苯基、4-硝苯基、2,4-二硝苯基、4-甲苯基、4-乙苯基、4-甲氧苯基、4-丙苯基、4-正丁苯基、4-叔丁苯基、3-氟-2-甲苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二甲苯基、2-氟-5-甲苯基、2,4,6-三氟苯基、2-三氟甲苯基、2-氯-5-三氟甲苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3,5-二甲氧苯基、4-羥基-3-甲苯基、3,5-二甲苯基、4-羥苯基、2-甲基-4-硝苯基、4-甲氧基-2-硝苯基等等。
所謂“芳烷基”表示帶有一個(gè)或多個(gè)芳基的C1-C4烷基。有代表性的該基因包括芐基、鄰硝基苯甲基、對(duì)硝基苯甲基、對(duì)鹵代苯甲基(例如對(duì)氯代苯甲基、對(duì)溴代苯甲基、對(duì)-碘代苯甲基)、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯丙基、(2,6-二氯苯基)甲基、二(2,6-二氯苯基)甲基、(4-羥苯基)甲基、(2,4-二硝苯基)甲基、二苯甲基、三苯甲基、(對(duì)-甲氧苯基)二苯甲基、二(對(duì)甲氧苯基)甲基、二(2-硝苯基)甲基等等。
所謂“芳烷氧基”表示帶有一個(gè)或多個(gè)芳基的C1-C4烷氧基。有代表性的該基團(tuán)包括芐氧基、鄰硝基芐氧基、對(duì)硝基芐氧基、對(duì)鹵代芐氧基(例如對(duì)氯代芐氧基、對(duì)溴代芐氧基、對(duì)碘代芐氧基)、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、2-甲基-2-苯基丙氧基、(2,6-二氯苯基)甲氧基、二(2,6-二氯苯基)甲氧基、(4-羥苯基)甲氧基、(2,4-二硝基苯基)甲氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、(對(duì)-甲氧苯基)-二苯甲氧基、二(對(duì)-甲氧苯基)甲氧基、二(2-硝苯基)甲氧基等等。
所謂“熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)”表示在受熱或以酸催化劑處理?xiàng)l件下,容易從亞砜(SO)基中除去的基團(tuán)。所述熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基是具2-10個(gè)碳原子,并有至少一個(gè)β-氫原子的直鏈或支鏈烷基鏈。有代表性的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基包括乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲丁基、2-甲丁基、3-甲丁基、1-甲丁基、1,2-二甲丁基、1,3-二甲丁基、2,4-二甲丁基、3,3-二甲丁基、正戊基、1-甲戊基、2-甲戊基、3-甲戊基、4-甲戊基、正己基等等。熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C4-C10鏈烯基是具有4-10個(gè)碳原子,至少一個(gè)不飽和位,一個(gè)β-氫原子或δ-氫原子的直鏈或支鏈烯基鏈。代表性的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C4-C10鏈烯基包括2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等等。所謂熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性芳基(C1-C10烷基)表示另外還含有一個(gè)或多個(gè)芳基和芳基取代甲基的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基。代表性的芳基(C1-C10烷基)包括芐基、二苯甲基、三苯甲基、對(duì)甲氧芐基、2-苯乙基、2-苯丙基、3-苯丙基等等。
本發(fā)明的一組產(chǎn)物是次磺酸甲硅烷酯。具體來說,式III化合物(其中R4是OSi(R)3,而各R分別各自是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基)和式IV化合物均是次磺酸的甲硅烷酯。優(yōu)選的次磺酸甲硅烷酯使用化學(xué)領(lǐng)域已公認(rèn)的命名法給與簡(jiǎn)稱,如下表所示。
表1簡(jiǎn)稱甲硅烷基TMS 三甲基甲硅烷基TES 三乙基甲硅烷基TIPS三異丙基甲硅烷基DMIPS 二甲基異丙基甲硅烷基DEIPS 二乙基異丙基甲硅烷基TDS 二甲基己基甲硅烷基TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基TBS 三芐基甲硅烷基TPS 三苯基甲硅烷基DPMS二苯基甲基甲硅烷基TBMPS 叔丁基二(甲氧苯基)甲硅烷基所謂“甲硅烷基化試劑”,表示用于將次磺酸中間體轉(zhuǎn)化為次磺酸甲硅烷基酯的化合物,或組合化合物。代表性的甲硅烷基化試劑包括二(三烷基甲硅烷基)脲,例如1,3-二(三甲基甲硅烷基)脲、1,3-二(三乙基甲硅烷基)脲、1,3-二(二甲基異丙基甲硅烷基)脲、1,3-二(三異丙基甲硅烷基)脲、1,3-二(二乙基異丙基甲硅烷基)脲、1,3-二(二甲基己基甲硅烷基)脲、和1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)脲;包括二(三芳基甲硅烷基)脲,例如1,3-二(三苯基甲硅烷基)脲;包括二(二芳基烷基甲硅烷基)脲,例如1,3-二(二苯基甲基甲硅烷基)脲,和1,3-二(叔丁基二苯基甲硅烷基)脲;以及包括六烷基乙硅氮烷(hexaalkyldisilylzane),例如六甲基乙硅氮烷(hexamethyldisilylzane);或者六烷基乙硅氮烷和催化量的氯代三烷基硅烷(例如氯代三甲基硅烷)的結(jié)合物。
式III化合物以兩種區(qū)域并構(gòu)體形式,即E型和Z型存在。這些E型和Z型區(qū)域異構(gòu)體由下述結(jié)構(gòu)式表示
可由很多途徑制備本發(fā)明方法所用原料化合物。制備式II化合物的一種方法示于方案1。
方案1
一般是將式VII化合物與式HSR3的硫醇在路易斯酸存在下反應(yīng),使之轉(zhuǎn)化成苯乙烯硫醚。然后再將式VIII化合物氧化成苯乙烯亞砜,即式II化合物。
更具體地說,用氯化鈦(IV)之類的路易斯酸處理式VII(其中,R1和R2定義同上)化合物。該反應(yīng)在無(wú)水有機(jī)溶劑(例如無(wú)水四氫呋喃)中,于約0℃-約35℃溫度下進(jìn)行。約15分鐘至約1小時(shí)后,用胺堿和式HSR3的硫醇處理反應(yīng)混合物,式HSR3中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C1-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)。優(yōu)選將該硫醇和胺堿配成反應(yīng)溶劑的溶液加入。有代表性的胺堿是三乙胺。加入硫醇和胺堿之后,一般將反應(yīng)物加熱至約35℃-約65℃,優(yōu)選約50℃。使用化學(xué)領(lǐng)域已知技術(shù)可將該反應(yīng)產(chǎn)物提純,例如通過結(jié)晶,或色譜等。
然后將式VIII化合物(其中R1、R2和R3定義同上)氧化產(chǎn)生式II化合物。該反應(yīng)適宜的氧化劑是過酸,例如過乙酸和間氯過苯甲酸,以及過氧化氫。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑,例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、或四氯化碳中進(jìn)行。如果以過酸作氧化劑,則該反應(yīng)一般在約-30℃-約15℃溫度下進(jìn)行,優(yōu)選約-20℃。采用重結(jié)晶法很容易將反應(yīng)產(chǎn)物提純。如果R3是叔丁基,則該反應(yīng)結(jié)果的結(jié)晶產(chǎn)物是式II E型區(qū)域異構(gòu)體。
如果R3有叔碳原子與硫原子鄰接,則可通過下面方案2所示第二種途徑,有選擇性地制備式II化合物的Z型區(qū)域異構(gòu)體。
方案2
一般地說,將芐醇,即式IX化合物,與式R3SH的硫醇反應(yīng),產(chǎn)生芐硫醚,即式X化合物。使該芐硫醚與強(qiáng)堿反應(yīng),形成芐基陰離子化合物,使之與苯甲醛縮合。該縮合產(chǎn)物與酰基氯反應(yīng),用第二強(qiáng)堿處理所得中間體,生成苯乙烯硫醚,即式VIIIZ化合物。然后用氧化劑將該苯乙烯硫醚氧化,生成式IIZ化合物。
該合成Z型苯乙烯亞砜化合物的第一步,是將芐醇轉(zhuǎn)化為芐硫醚,即式X化合物。在路易斯酸存在下,使式IX化合物(其中R2定義同上)與式R3SH(其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基),這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接)的硫醇反應(yīng),生成芐硫醚,即式X化合物。該轉(zhuǎn)化適宜的路易斯酸是溴化鋅、氯化鋅、碘化鋅、氯化鐵、氯化鈦(IV)、三氯化鋁和三溴化鋁,優(yōu)選碘化鋅。該反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑,例如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中進(jìn)行。如果反應(yīng)在室溫下進(jìn)行,則該反應(yīng)于18小時(shí)左右后完成。
芐硫醚與強(qiáng)堿反應(yīng)形成芐基陰離子化合物。該反應(yīng)適宜的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽,例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰、和叔丁醇鉀;包括氫化鈉;以及包括烷基鋰,例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的強(qiáng)堿是正丁基鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是無(wú)水四氫呋喃。如果用正丁基鋰作強(qiáng)堿,則該反應(yīng)于約-35℃-約-15℃溫度下進(jìn)行。
芐基陰離子化合物與苯甲醛縮合,制備出中間縮合產(chǎn)物。所述苯甲醛通式為p-R1(C6H4)CHO,其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基。優(yōu)選制備芐基陰離子化合物,并通過加入苯甲醛到芐基陰離子化合物的冷溶液中而原位形成縮合產(chǎn)物。
用酰基氯處理該縮合產(chǎn)物產(chǎn)生中間體化合物。代表性的?;劝B龋缫阴B取⒑推S酰氯;包括磺酰氯,例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、異丙磺酰氯、和對(duì)甲苯磺酰氯;包括烷氧羰基氯,例如甲氧羰基氯,和芐氧羰基氯;以及包括二烷氨基羰基氯,例如N,N-二甲氨基羰基氯;優(yōu)選磺酰氯。優(yōu)選縮合產(chǎn)物形成之后很短時(shí)間內(nèi)將甲磺酰氯加入反應(yīng)混合物中。
所述中間體化合物與第二強(qiáng)堿反應(yīng),生成苯乙烯硫醚,即式VIIIZ化合物(其中R1、R2和R3定義同上)。該反應(yīng)適宜的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽,例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰、和叔丁醇鉀;包括氫化鈉;包括烷基鋰,例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰;以及包括金屬氨化物,例如氨基化鈉、二異丙基氨基化鎂、和二異丙基氨基化鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的強(qiáng)堿是叔丁醇鉀。一般來說,該反應(yīng)于約15℃約室溫下進(jìn)行,優(yōu)選室溫。
將苯乙烯硫醚氧化,制備相應(yīng)苯乙烯亞砜。適宜于該反應(yīng)的氧化劑是過酸,例如過乙酸和間氯代過苯甲酸;是有機(jī)過氧化物,例如叔丁基過氧化物;以及是過氧化氫。優(yōu)選氧化劑是過乙酸。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑,例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷,或氯仿中進(jìn)行;優(yōu)選二氯甲烷。該氧化反應(yīng)可于約-40℃-約0℃溫度下進(jìn)行。
此外,如果R3有叔碳原子與硫原子鄰接,該芐硫醚中間體(式X化合物)可用于生產(chǎn)苯乙烯亞砜,即式II化合物的E型和Z型異構(gòu)體的混合物。該合成如方案3所示。
方案3
將如上所述制備的芐硫醚氧化,生成相應(yīng)的芐亞砜。該芐亞砜再與強(qiáng)堿反應(yīng),所得陰離子化合物再與苯甲醛縮合。所得縮合產(chǎn)物再與酰基氯反應(yīng),所得中間體化合物再與第二強(qiáng)堿反應(yīng),產(chǎn)生苯乙烯亞砜。
芐硫醚,即式X化合物(其中R2定義同上,而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基),這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接)被氧化,產(chǎn)生相應(yīng)的芐亞砜,即式XI化合物。該反應(yīng)適宜的氧化劑是過酸,例如過乙酸和間氯代過苯甲酸;是有機(jī)過氧化物,例如叔丁基過氧化物;以及是過氧化氫。優(yōu)選氧化劑是過乙酸。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑,例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中進(jìn)行優(yōu)選于約-30℃-約5℃溫度下進(jìn)行。
使芐亞砜,即式XI化合物(其中R2和R3定義同上)與強(qiáng)堿反應(yīng),生成芐基陰離子化合物。該反應(yīng)適宜的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽,例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰、和叔丁醇鉀;包括氫化鈉;包括烷基鋰,例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰;包括金屬氨化物,例如氨基化鈉、二異丙基氨基化鎂,和二異丙基氨基化鋰。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選的堿是正丁基鋰。該去質(zhì)子反應(yīng)在無(wú)水有機(jī)溶劑,例如四氫呋喃,或1,2-二甲氧基乙烷中,-25℃左右溫度下進(jìn)行。
不需分離使該芐基陰離子化合物與式p-R1(C6H4)CHO(其中R1定義同上)的苯甲醛化合物縮合。優(yōu)選將約1當(dāng)量苯甲醛加入到如前段所述制備的冷溶液中。可將所得縮合產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離出來,或者優(yōu)選不分離用于下步反應(yīng)。
該縮合產(chǎn)物與酰基氯反應(yīng)產(chǎn)生中間體化合物。將該縮合產(chǎn)物任意用堿(例如正丁基鋰)處理,并與酰基氯反應(yīng)。代表性的?;劝B龋缫阴B群推S酰氯;包括磺酰氯,例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、異丙磺酰氯、和對(duì)-甲苯磺酰氯;包括烷氧羰基氯,例如甲氧羰基氯和芐氧羰基氯;以及包括二烷氨基羰基氯,例如N,N-二甲氨基羰基氯;優(yōu)選磺酰氯。將酰基氯加入到冷反應(yīng)混合物中,然后使所得混合物升至室溫。優(yōu)選縮合產(chǎn)物形成后很短時(shí)間內(nèi)將甲磺酰氯加入到反應(yīng)混合物中,以免需要加入額外的堿。
所得中間體化合物與第二強(qiáng)堿反應(yīng),產(chǎn)生E型和Z型苯乙烯亞砜,即式II化合物(其中R1、R2和R3定義同上)。代表性用于該消除反應(yīng)的第二強(qiáng)堿包括金屬醇鹽,例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰,和叔丁醇鉀;包括氫化鈉;包括烷基鋰,例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰;包括金屬氨化物,例如氨基化鈉,二異丙基氨基化鎂,和二異丙基氨基化鋰。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選的堿是叔丁醇鉀。優(yōu)選該第二強(qiáng)堿加入過量20%,例如1.2當(dāng)量。一般情況下,該反應(yīng)在約15℃-室溫下進(jìn)行,優(yōu)選室溫。
可以從式II化合物制備本發(fā)明化合物。從苯乙烯亞砜制備新的次磺酸甲硅烷酯如方案4所示。
方案4
一般是將式II化合物與甲硅烷基化試劑反應(yīng),制備出次磺酸甲硅烷酯,其中R1、R2和R7定義同上,而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C1-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基),該反應(yīng)適宜的溶劑包括苯、甲苯、二甲苯、以及沸點(diǎn)高于或等于80℃的高沸點(diǎn)鹵代烴溶劑,例如,1,1,2-三氯乙烷。適宜的甲硅烷基化試劑包括二(三烷基甲硅烷基)脲,例如1,3-二(三甲基甲硅烷基)脲、1,3-二(三乙基甲硅烷基)脲、1,3-二(二甲基異丙基甲硅烷基)脲、1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)脲;包括二(三芳基甲硅烷基)脲,例如1,3-二(三苯基甲硅烷基)脲;包括二(二烷基芳基甲硅烷基)脲,例如1,3-二(二苯基甲基甲硅烷基)脲;以及包括六烷基乙硅氮烷,例如六甲基乙硅氮烷;或者六烷基乙硅氮烷和催化量氯代三烷基硅烷(例如氯代三甲基硅烷)的結(jié)合物。對(duì)于最佳結(jié)果來說,加成反應(yīng)完成之后,式II化合物的最終濃度是約0.001M-約0.5M。優(yōu)選使用稍過量(例如10%)甲硅烷基化試劑。該反應(yīng)在約80℃-約140℃進(jìn)行約10分鐘-約2小時(shí)。因?yàn)閆型異構(gòu)體反應(yīng)要比相應(yīng)的E型異構(gòu)體快得多,因此若只有Z型異構(gòu)體作原料化合物使用時(shí),則完成轉(zhuǎn)化所需時(shí)間較短。
按方案5,從次磺酸甲硅烷酯制備新的次磺酰胺。
方案5
一般地是從苯乙烯亞砜制備次磺酸甲硅烷酯(其中R1、R2和R7定義同上),優(yōu)選不需分離或提純,使其與式HNR5R6(其中R5和R6定義同上)的胺反應(yīng),通常是,制備次磺酸甲硅烷酯時(shí),將反應(yīng)溶液冷至約0℃-約50℃,并用所述胺處理。優(yōu)選使用1當(dāng)量-2當(dāng)量胺。從甲硅烷酯轉(zhuǎn)化成次磺酰胺一般是在約2小時(shí)至約8小時(shí)后完成。所得次磺酰胺可用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)技術(shù)將其提純,例如用硅膠色譜。
按方案6所示,從次磺酸甲硅烷酯制備新的二硫化物。
方案6
一般來說,用苯乙烯亞砜制備次磺酸甲硅烷酯(其中R1、R2和R7定義同上),并優(yōu)選不加分離或提純,在胺堿存在下使其與式HSR8(其中R8定義同上)的硫醇反應(yīng)來制備。優(yōu)選制備次磺酸甲硅烷酯時(shí)將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫,并將該反應(yīng)混合物用含硫醇和胺堿的溶液處理。該硫醇和胺溶液的溶劑,與含次磺酸甲硅烷酯的混合物中的溶劑相同。有代表性的胺堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、嗎啉、N-甲基-嗎啉,和可力丁。次磺酸甲硅烷酯的轉(zhuǎn)化一般在約1小時(shí)至約8小時(shí)后完成。使用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)技術(shù)可將所得二硫化物提純,例如用硅膠色譜。
中間體次磺酸甲硅烷酯、次磺酰胺、和二硫化物可用于合成2-芳基苯并[b]噻吩,如方案7所示。
方案7
總的來說,將次磺酸甲硅烷酯、次磺酰胺、或二硫化物用酸催化劑處理產(chǎn)生式I化合物。適宜于該反應(yīng)的酸催化劑包括路易斯酸或布朗斯臺(tái)德酸。有代表性的路易斯酸包括氯化鋅、碘化鋅、氯化鋁、和溴化鋁。有代表性的布朗斯臺(tái)德酸包括無(wú)機(jī)酸,例如硫酸和磷酸;包括羧酸,例如乙酸和三氟乙酸;包括磺酸,例如甲磺酸、苯磺酸、1-萘磺酸、1-丁磺酸、乙磺酸、4-乙基苯磺酸、1-己磺酸、1,5-萘磺酸、1-辛磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、和對(duì)甲苯磺酸;以及包括聚合芳基磺酸,例如Nafion、Amberlyst或Amberlite。更優(yōu)選的酸催化劑是磺酸,例如甲磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、和對(duì)甲苯磺酸。最優(yōu)選的酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。一般是將酸催化劑在有機(jī)溶劑中以溶液(例如在甲苯、苯、二甲苯、或1,1,2-三氯代乙烷之類的高沸點(diǎn)鹵代烴溶劑中)加熱至約80°-約140℃,并用同樣溶劑中的次磺酸甲硅烷酯,次磺酰胺或二硫化物溶液處理。使用過量酸催化劑,優(yōu)選3當(dāng)量酸。為得最佳結(jié)果,原料化合物的最終濃度是約0.01M~約0.2M,優(yōu)選0.05M。而且,如果將次磺酸甲硅烷酯在約15分鐘-約3小時(shí)期間慢慢加入到加熱的酸溶液中時(shí)獲得的產(chǎn)量最高。為得到最佳結(jié)果,使用Dean-Stark阱或Soxhlet萃取劑從反應(yīng)溶液中除去殘留的水。
苯乙烯亞砜也用于制備苯并噻酚苯乙烯硫醚,如方案8所示。
方案8
這些苯并噻酚苯乙烯硫醚(其中R1和R2定義同上)從苯乙烯亞砜制得??偟膩碚f是將苯乙烯亞砜(其中R1和R2定義同上,而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C1-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基))溶液,在約100℃-約140℃溫度下,加入到酸催化劑溶液中,其中所述酸催化劑定義同上。酸催化劑濃度取決于式II化合物的最終濃度,及式II化合物加入的速率,如果苯乙烯亞砜最終濃度為約0.2M,而且用6個(gè)小時(shí)時(shí)間加入,則酸的濃度是約0.002M。如果苯乙烯亞砜的最終濃度為約0.05M,而且用30分鐘時(shí)間加入,那么酸的濃度是約0.025M。約1-2小時(shí)后,反應(yīng)中出現(xiàn)明顯的式VI化合物量。較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間導(dǎo)致產(chǎn)生式I化合物。
用額外加入的酸(例如約0.5-約3當(dāng)量),并加熱至約100℃-約140℃處理,這些式VI化合物隨后可以轉(zhuǎn)化為式I化合物。式VI化合物的濃度范圍約0.01M-約0.5M。為形成式VI化合物及完成其向式I化合物的轉(zhuǎn)化,適宜的溶劑包括甲苯、二甲苯,和1,2-二氯乙烷。
式I化合物用來作為合成一系列3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩的中間體。美國(guó)專利4,133,814和4,418,068(引入本文作為參考)介紹了這些3-芳?;?2-芳基苯并[b]噻吩,及其從式I化合物制備它們的方法。從式I化合物(其中R1和R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)合成這一類3-芳?;?2-芳基苯并[b]噻吩的改進(jìn)方法被歸納入方案9中。
方案9
式I化合物(其中R1和R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)與式XII化合物(其中R13是氯、或羥基),在三氯化硼或三溴化硼(優(yōu)選三氯化硼)存在下進(jìn)行酰基化反應(yīng)。該反應(yīng)可在各種有機(jī)溶劑中,例如氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2,3-二氯丙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,2-二氯苯、氯苯和氟苯中進(jìn)行。該合成優(yōu)選的溶劑是1,2-二氯乙烷。該反應(yīng)在約-10℃~約25℃溫度下進(jìn)行,優(yōu)選0℃。該反應(yīng)最好在苯并噻吩式I化合物濃度為約0.2M至約1.0M條件下進(jìn)行。一般在約2小時(shí)至約8小時(shí)后,該?;磻?yīng)完成。
如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基,則該?;讲⑧绶詢?yōu)選轉(zhuǎn)化為式XIII化合物(其中R5和/或R6是羥基),不用從該?;磻?yīng)中分離出產(chǎn)物。該轉(zhuǎn)化通過加入額外的三氯化硼或三溴化硼,并加熱反應(yīng)混合物而進(jìn)行。優(yōu)選加入2-5摩爾當(dāng)量三氯化硼到反應(yīng)混合物中,最優(yōu)選加入3摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)在約25℃至約40℃溫度下進(jìn)行,優(yōu)選35℃。該反應(yīng)一般在約4小時(shí)至約48小時(shí)后完成。
用醇或醇的混合物使?;磻?yīng)或酰基化/脫烷基化反應(yīng)驟停。用于驟停該反應(yīng)適宜的醇包括甲醇、乙醇、和異丙醇。優(yōu)選將該?;?脫烷基化反應(yīng)混合物加入到95∶5乙醇和甲醇的混合物(3A乙醇)中。該3A乙醇可以是室溫的,或是加熱到回流的,優(yōu)選回流的。如果以這種方式驟停,則式XIII化合物可方便地從所得乙醇混合物中結(jié)晶出來。一般來說,每毫摩爾苯并噻吩原料使用1.25ml至3.75ml乙醇。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。這些實(shí)施例并不企圖在任何意義上造成對(duì)本發(fā)明范圍的限制,并且也不應(yīng)作如此解釋。所有實(shí)驗(yàn)均在干燥氮?dú)獾恼龎合逻M(jìn)行。所有的溶劑和試劑使用已獲得的。百分率一般按重量(w/w)計(jì)算;但高壓液體色譜(HPLC)溶劑是以體積(v/v)為基礎(chǔ)計(jì)算。質(zhì)子核磁共振(1H NMR)譜和13C核磁共振(13C NMR)譜,在Bruker AC-300 FTNMR核磁共振波譜儀上,于300.135 MHz(質(zhì)子譜)或75.469 MHz(碳譜)處分別獲得,或者在GE QE-300核磁共振波譜儀上,于300.15 MHz處獲得。硅膠快速色譜按Still等人所述,用硅膠60(230-400目,E.Merok)進(jìn)行(Still等人,J.Org.Chem.,43,2923(1978))。對(duì)碳、氫和氮的元素分析,在ControlEquipment Corporation 440元素分析儀上測(cè)定。對(duì)硫的元素分析在Brinkman Colorimetric元素分析儀上測(cè)定。熔點(diǎn)在開口玻璃毛細(xì)管中,在Mel-Temp II熔點(diǎn)裝置上,或Mettler FP 62自動(dòng)儀上測(cè)定,未經(jīng)校正。場(chǎng)解吸質(zhì)譜(FDMS)使用Varian Instruments VG 70-SE或VG ZAB-3F質(zhì)譜儀獲得。高分辨自由原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)使用Varian Instruments VG ZAB-2SE質(zhì)譜儀獲得。
6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-苯并[b]噻吩的原位產(chǎn)率,通過高壓液體色譜(HPLC),與由已公開的合成途徑制備的該化合物的可信樣品進(jìn)行比較來測(cè)定。見U.S專利4,133,814。一般是用乙腈將反應(yīng)混合物的樣品稀釋,使用ZorbaxRX-C8柱(4.6mm×25cm)配合紫外檢測(cè)器(280nm)經(jīng)HPLC檢測(cè)稀釋樣品。下面的線性梯度溶劑系統(tǒng)用于該分析梯度溶劑體系時(shí)間(公)A(%) B(%)050 50250 5020 20 8035 20 8037 50 5045 50 50A0.01M磷酸鈉水溶液(pH 2.0)B乙腈按下述方法測(cè)定結(jié)晶物質(zhì)中鹽酸6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐?;鵠苯并[b]噻吩之量(百分?jǐn)?shù),含量)。將結(jié)晶固體樣品(5mg)稱重加入100ml體積燒瓶中,并溶解于70/30(v/v)75mM磷酸鉀緩沖液(pH 2.0)和乙腈的混合物中。使用ZorbaxRX-C8柱(25cm×4.6mm ID,5m顆粒)配合UV檢測(cè)器(280nm),經(jīng)高壓液體色譜檢測(cè)該溶液的等分樣(10ml)。使用下述梯度溶劑系統(tǒng)梯度溶劑系統(tǒng)(含量)時(shí)間(分)A(%) B(%)0 703012 703014 257516 703025 7030
A75mM KH2PO4緩沖液(pH 2.0)B乙腈采用下面公式,以校正曲線的峰面積、斜率(m)和截距(b)計(jì)算樣品中鹽酸6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐酰基]苯并[b]噻吩的百分含量
由氣相色譜測(cè)定結(jié)晶物質(zhì)中的溶劑(例如1,2-二氯乙烷)的量(百分?jǐn)?shù))。將結(jié)晶固體的樣品(50mg)稱重加入10ml體積燒瓶中,并溶解于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲基亞砜溶液中。使用DB Wax柱(30m×0.53mm ID,1m顆粒),柱流速10ml/分并配合火焰離子檢測(cè)器,經(jīng)氣相色譜分析該溶液樣品。該柱溫在12分鐘期間從35℃加熱至230℃。通過與內(nèi)標(biāo)(2-丁醇)比較測(cè)定出溶劑之量。
實(shí)施例1E-叔丁基4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯亞砜A.制備E-叔丁基4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯基硫醚將脫氧茴香偶姻(12.82g)的四氫呋喃(THF)(100ml)中的溶液用氯化鈦(IV)(10.43g)處理。在滴加氯化鈦期間將反應(yīng)混合物冷卻保持溫度在35℃以下。當(dāng)加完之后,所得混合物在30℃下攪拌。再過30分鐘以后,用2-甲基-2-丙硫醇(6.76ml)和三乙胺(16.70ml)的THF(15ml)溶液處理該混合物。所得混合物于50℃攪拌。2小時(shí)后,該混合物加入到10%碳酸鈉(500ml)中。用二氯甲烷提取所得混合物。用硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷提取液,過濾、真空濃縮,得到17.2g油狀物,當(dāng)冷至室溫時(shí)結(jié)晶。從熱乙醇中將結(jié)晶物重結(jié)晶,得到12.3g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)71-73℃。
分析計(jì)算值C20H24O2SC,73.13;H,7.36;S,9.76。實(shí)驗(yàn)值C,73.37;H.7.51;S,9.87。B.制備E-叔丁基4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯基亞砜將實(shí)施例1A制備的結(jié)晶化合物溶解于甲苯(150ml)中,將所得溶液冷至約-20℃,在10分鐘期間,用過乙酸(32%w/w在稀乙酸中,1.24g)處理該冷溶液。用飽和亞硫酸鈉和鹽水提取所得混合物。真空濃縮有機(jī)相,殘留物從乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶,得到14.11g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)104℃(分解)。
分析計(jì)算值C20H24O3SC,69.74;H,7.02;S,9.31。實(shí)驗(yàn)值C,69.47;H,7.04;S,9.54。
實(shí)施例2Z-叔丁基4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯亞砜A.制備叔丁基4-甲氧芐基硫醚將4-甲氧芐醇(10.13g)和碘化鋅(11.7g)在1,2-二氯乙烷(120ml)中的混合物用1份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)處理室溫下攪拌所得混合物。約18小時(shí)之后,用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)物。分出有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾、真空濃縮,得到14.4g油狀物。
1H NMR(CDCl3)d 7.28(d,2H),6.85(d,2H),3.77(s,3H),3.73(s,2H),1.36(s,9H).
13C NMR(CDCl3)d 130,114,56,35,32.
分析計(jì)算值C12H18OSC,68.52;H,8.63。實(shí)驗(yàn)值C,68.80;H,8.67。B.制備Z-叔丁基4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯基硫醚將實(shí)施例2A制備的化合物(2.51g)的THF(50ml)溶液冷卻到約-20℃。在10分鐘期間用正丁基鋰的己烷溶液(1.6M,7.47ml)處理該冷溶液。在35分鐘期間使所得溶液升溫到0℃左右。用對(duì)甲氧基苯甲醛(1.46ml)處理該冷溶液。再過15分鐘之后,用甲磺酰氯(0.95ml)處理該反應(yīng)溶液。使所得反應(yīng)物升至室溫。再過45分鐘之后,用叔丁醇鉀的THF溶液(1.0M,12.0ml)處理反應(yīng)混合物。再過45分鐘之后,加入1N鹽酸(12.0ml)使反應(yīng)驟停。分出有機(jī)相,用硫酸鎂干燥、過濾、并濃縮成油狀物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)d7.95(d,H),7.05(s,H),6.9(d,H),6.8(dd,2H),3.75(s,3H),0.95(s,9H).
13C NMR(CDCl3)d 153,139,137,114,56,32.C.制備Z-叔丁基4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯亞砜使用與實(shí)施例1B所述基本相同的方法,將實(shí)施例2B所得化合物轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.61(d,H),7.56(d,H),7.1(s,H),6.9(dd,2H),3.83(s,3H),1.05(s,9H).
13C NMR(CDCl3)d 142,132.5,131,118,117,56,24.
分析計(jì)算值C20H24O3SC,69.74;H,7.02。實(shí)驗(yàn)值C,69.98;H,6.94。
實(shí)施例3E和Z-叔丁基4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯亞砜A.制備叔丁基4-甲氧基均二苯代乙烯基硫醚用一份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)處理4-甲氧基芐醇(10.13g)和碘化鋅(11.7g)在1,2-二氯乙烷(120ml)中的混合物。所得混合物在室溫下攪拌,約18小時(shí)后,用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)物。分出有機(jī)相,用硫酸鎂干燥、過濾、真空濃縮,得到14.4g油狀物。
1H NMR(CDCl3)d7.28(d,2H),6.85(d,2H),3.77(s,3H),3.73(s,2H),1.36(s,9H).
13C NMR(CDCl3);d 130,114,56,35,32.
分析計(jì)算值C12H18OSC,68.52;H,8.63。實(shí)驗(yàn)值C,68.80;H,8.67。B.制備叔丁基4-甲氧基芐亞砜將實(shí)施例3A制備的化合物(14.4g)的1,2-二氯乙烷(50ml)溶液冷至5℃左右,用過乙酸(32%w/w在稀乙酸中,14.2ml),在30分鐘期間內(nèi)處理該冷溶液。當(dāng)加完過乙酸時(shí),用鹽水和碳酸氫鈉處理該反應(yīng)物。分出有機(jī)相,用硫酸鎂干燥、過濾、并濃縮至黃色沉淀。用己烷(100ml)處理該殘留物,于室溫下攪拌所得混合物。約18小時(shí)后,過濾該混合物,用己烷(100ml)洗滌該固體。真空干燥該固體物,得到14.07g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)124-126℃。
1H NMR(CDCl3)d 7.26(d,2H),6.89(d,2H),3.79(d,H),3.78(s,3H),3.58(d,H),1.3(s,9H).
13C NMR(CDCl3)d 132,114,56,53,23.
分析計(jì)算值C12H18O2SC,63 68;H,8.02。實(shí)驗(yàn)值C,63.72;H,7.93。C.制備E和Z-叔丁基4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯亞砜將實(shí)施例3B所制化合物(10.0g)的THF(140ml)溶液冷至約-30°-約-25℃(干冰/丙酮浴)。在25分鐘期間,用環(huán)己烷中的正丁基鋰(1.6M,27.65ml)處理該冷溶液。攪拌35分鐘之后,用對(duì)甲氧基苯甲醛(5.4ml)處理該反應(yīng)混合物。撤去干冰/丙酮浴,使反應(yīng)物升至20℃左右。用甲磺酰氯(3.5ml)處理該混合物,當(dāng)加完甲磺酰氯后,將反應(yīng)溫度從約20℃升至約35℃。將混合物冷至約25℃,然后用叔丁醇鉀的THF液(1M,50.9ml)處理。再攪拌35分鐘后,用1N鹽酸(51.0ml)處理該反應(yīng)物。相分離,用MgSO4干燥有機(jī)層,過濾,并濃縮成油狀物(16.67g)。不需進(jìn)一步提純,將該物質(zhì)用于下步反應(yīng)。其碳和質(zhì)子NMR譜與實(shí)施例1和2制備的化合物的相應(yīng)NMR譜相似。
實(shí)施例4E和Z型4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯次磺酸三甲基甲硅烷基酯將實(shí)施例1制備的化合物(350mg)和1,3-二(三甲基甲硅烷基)脲(116mg)在甲苯(11ml)中的混合物加熱回流。1.5小時(shí)之后,使反應(yīng)混合物冷至室溫,過濾,并真空濃縮濾液,得到標(biāo)題化合物E/Z型區(qū)域異構(gòu)體7∶1之混合物。FDMSm/z=361(M+1)。E型異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)d 7.39(d,2H),7.10(d,2H),6.68(d,2H),6.68(s,1H),6.57(d,2H),3.18(s,3H),3.17(s,3H),0.23(s,9H).Z型異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)d 7.71(d,2H),7.31(d,2H),6.85(d,2H),6.79(d,2H),6.60(s,1H),3.28(s,3H),3.26(s,3H),-0.05(s,9H)
實(shí)施例5E和Z型4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯次磺酸三甲基甲硅烷酯將實(shí)施例2制備的化合物和1,3-二(三甲基甲硅烷基)脲在甲苯中的混合物加熱回流。10分鐘之后,使混合物冷卻,過濾,并真空濃縮,得到標(biāo)題化合物E/Z型區(qū)域異構(gòu)體的7∶1混合物。E型異構(gòu)體C13NMR(d6-苯,8℃)d 160.49,158.53,141.54,131.97,129.91,129.65,125.59,116.41,114.68,113.98,54.56,-0.09.
實(shí)施例6E和Z-N,N-二甲基-4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯基次磺酰胺將實(shí)施例1所制得的化合物(1.74g)和1,3-二(三甲基甲硅烷基)脲(578mg)在甲苯(54ml)中的混合物加熱回流。1.5小時(shí)之后,將反應(yīng)物冷至室溫,并用二甲胺(2.80ml,2.0M,于THF中)處理。再過2小時(shí)之后,將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物E/Z型區(qū)域異構(gòu)體的7∶1混合物。使用硅膠快速色譜將該殘留物提純,用乙酸乙酯/己烷(9∶1)混合物洗脫,得到1.06g標(biāo)題化合物E/Z型區(qū)域異構(gòu)體的8∶1混合物。FDMSm/z=315(M+)分析計(jì)算值C18H21NO2SC,68.54;H,6.71;N,4.44。實(shí)驗(yàn)值C,68.40;H,6.69;N,4.22。E異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)d 7.44(d,2H),7.11(d,2H),6.99(s,1H),6.71(d,2H),6.56(d,2H),3.22(s,3H),3.18(s,3H),2.66(s,6H).
13C NMR(d6-苯)d 160.00,158.83.139,70,131.48,130.78,130.51,129.94,123.77,114.55,113.97,54.63,54.61,48.17.Z異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)d 7.61(d,4H),6.82(d,2H),6.80(d,2H),6.80(s,1H),3.32(s,3H),3.27(s,3H),2.41(s,6H).13C NMR(d6-苯)d 159.89,159.30,139.76,136.46,131.94,131.82,130.22,130.20,113.83,113.76,54.81,54.73,48.61.
實(shí)施例7E和Z-N-芐基-4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯基次磺酰胺將實(shí)施例1制備的化合物(1.74g)和1,3-二(三甲基甲硅烷基)脲(578mg)在甲苯(54ml)中的混合物加熱回流。1.5小時(shí)之后,將反應(yīng)物冷至室溫,并用芐胺(0.575ml)處理。再過兩小時(shí)之后,將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物的E/Z區(qū)域異構(gòu)體的7∶1混合物。用硅膠快速色譜提純殘留混合物,用乙酸乙酯/己烷(7∶1)混合物洗脫,得到標(biāo)題化合物的E/Z型區(qū)域異構(gòu)體的6∶1混合物。分析計(jì)算值C23H23NO2SC,73.18;.H,6.14;N,3.71。實(shí)驗(yàn)值C,73.16;H,6.18;N,3.50E異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)d 7.41(d,2H),7.13(d,2H),7.12-7.03(m,5H),6.87(s,1H),6.71(d,2H),6.59(d,2H),3.89(d,2H),3.23(s,3H),3.20 (s,3H),2.71(t,1H).
13C NMR(d6-苯)d 159.98,158.91.140.53,139.77,131.45,130.50,129.87,128.77,128.66,128.59,127.53,123.10,114.74,114.02,56.14,54.69,54.64.Z異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)d 7.59(d,2H),7.53(d,2H),7.01-6.91(m,5H),6.83(s,1H),6.79(d,2H),6.77(d,2H),3.52(d,2H),3.31(s,3H),3.27(s,3H),2.82(t,1H).
13C NMR(d6-苯)d 160.05,159.14,140.48,139.27,132.50,131.32,130.04,129.86,128.87,128.58,128.46,127.49,114.48,114.00,56.23,54.90,54.78.
實(shí)施例86-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩對(duì)甲苯磺酸一水合物(552mg)的溶液被加入甲苯(15ml)中,并加熱回流,通過將水收集入Dean-Stark阱中而從反應(yīng)物中除去水。用實(shí)施例4制備的區(qū)域異構(gòu)體(523mg)在甲苯(15ml)中的溶液,于15分鐘期間內(nèi)處理該回流溶液。一旦加完之后,移出等分樣進(jìn)行HPLC分析。該分析表明該標(biāo)題化合物原位產(chǎn)率46.6%。
實(shí)施例96-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩將對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.26g)的甲苯(20ml)溶液加熱回流,使水收集入Dean-Stark阱而將反應(yīng)物中之水除去。將實(shí)施例6制備的區(qū)域異構(gòu)體化合物(650mg)的甲苯(9ml)溶液,在1.8小時(shí)期間加入到回流的酸溶液中。用乙醇(10ml)處理反應(yīng)溶液,并將所得混合物冷至室溫。室溫下攪拌所得漿液。約18小時(shí)后,該混合物冷至5℃左右,過濾得290mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)199-200℃。
1H NMR(d6-DMSO)d 7.67(d,1H),7.64(d,2H),7.61(s,1H),7.52(d,1H),7.01(d,2H),6.98(dd,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H).分析計(jì)算值C16H14O2SC,71.09;H,5.22。實(shí)驗(yàn)值C,71.09;H,5.27。
實(shí)施例10E和Z-3-(4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯基硫醚)-6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩將對(duì)甲苯磺酸一水合物(552mg)的甲苯(111ml)溶液加熱回流,通過將水收集入Dean-Stark阱而除去反應(yīng)物中水。將實(shí)施例1制備的化合物(10g)的甲苯(34ml)溶液在6小時(shí)期間加入到該回流的酸溶液中。再過2小時(shí),將該混合物冷至0℃。再過18小時(shí)后,將該冷混合物過濾,分出沉淀的6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩。用等體積飽和碳酸氫鈉溶液提取濾液。分出有機(jī)相,用硫酸鈉干燥、過濾、并真空濃縮,得到4.8g橙色油狀物。該油狀物分成2份,各自用硅膠快速色譜提純,用己烷/乙酸乙酯(3.5∶1)洗脫。將所需區(qū)域異構(gòu)體所包括級(jí)份濃縮成油狀物。用乙醚處理該油狀物,選擇性地結(jié)晶出早洗脫出的區(qū)域異構(gòu)體(155mg)。而這些結(jié)晶母液則富集得到后洗脫出的區(qū)域異構(gòu)體。早洗脫異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)d 7.71(d,2H ),7.64(d,1H),7.46(d,2H),7.06(d,1H),6.94(d.2H),6.92(d,2H),6.90(m,1H),6.85(d,2H),6.59(s,1H),6.45(d,2H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.66(s,3H).高分辨FABMS計(jì)算值C32H29O4S2(MH+)541.1507。實(shí)驗(yàn)值541.1491。晚洗脫異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)d 7.90(d,1H),7.62(d,2H),7.24(1H),7.08(d,2H),7.02(dd,1H),6.96(d,2H),6.74-6.71(d,2H ),6.70(d,2H),6.55(d,2H),6.21(s,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.67(s,3H).
FDMSm/z=540(m+)實(shí)施例116-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩將實(shí)施例10制備的化合物(早洗脫異構(gòu)體,125mg)加入到對(duì)甲苯磺酸一水合物(4.2mg)的甲苯(1.5ml)回流溶液中。6小時(shí)之后,將甲磺酸(7.5ml)加入到反應(yīng)混合物中。再過1小時(shí)后,將反應(yīng)混合物冷至室溫。用乙腈稀釋得到混合物,并用HPLC檢測(cè),表明標(biāo)題化合物的原位產(chǎn)率為71.1%。
實(shí)施例12鹽酸6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐?;鵠苯并[b]噻吩1,2-二氯乙烷溶劑化物A.制備4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯將4-羥基苯甲酸乙酯(8.31g)、1-(2-氯乙基)哌啶單鹽酸鹽(10.13g)、碳酸鉀(16.59g)、和甲乙酮(60ml)的混合物加熱至80℃。1小時(shí)后,該混合物冷至約55℃,并用額外的1-(2-氯乙基)哌啶單鹽酸鹽(0.92g)處理,將所得混合物加熱至80℃。用薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)該反應(yīng),此色譜使用硅膠板和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1,v/v)進(jìn)行。再加入幾份1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽直至原料4-羥基苯甲酸酯消耗掉。一旦反應(yīng)完成,用水(60ml)處理反應(yīng)混合物,并使其冷至室溫。棄去水層,真空40℃和40mmHg條件下濃縮有機(jī)層。不需進(jìn)一步提純所得油狀物用于下步反應(yīng)。B.制備鹽酸4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸將實(shí)施例12A制備的化合物(約13.87g)的甲醇(30ml)溶液用5N氫氧化鈉(15ml)處理,并加熱至40℃。4小時(shí)后,加入水(40ml)。將所得混合物冷至5-10℃,慢慢加入濃鹽酸(18ml)。酸化期間標(biāo)題化合物結(jié)晶出來。過濾收集該結(jié)晶產(chǎn)物,于40~50℃真空干燥,得到83%產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)270-271℃。C.制備鹽酸4-(2-哌啶子基乙氧基)芐酰氯將實(shí)施例12B制備的化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2ml)的二氯甲烷(500ml)溶液用草酰氯(10.5ml)在30-35分鐘期間處理之。攪拌約18小時(shí)之后,用HPLC分析檢測(cè)該反應(yīng)是否完全。如果還存在該羧酸原料,則加入額外的草酰氯。反應(yīng)完成時(shí),將反應(yīng)溶液真空蒸發(fā)至干。殘?jiān)芙庥诙燃淄?200ml)中,并將所得溶液蒸發(fā)至干。重復(fù)該溶解/蒸發(fā)步驟,得到固體標(biāo)題化合物。D. 制備鹽酸6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐?;鵠苯并[b]噻吩1,2-二氯乙烷溶劑化物將實(shí)施例8或9制備的化合物(2.92g)、實(shí)施例12C制備的化合物(3.45g)、和1,2-二氯乙烷(52ml)的混合物冷卻至0℃左右。將三氯化硼氣體凝縮裝入冷卻的量筒中(2.8ml),并將其加入到上述冷卻混合物中。在0℃維持8小時(shí)之后,再用三氯化硼(2.8ml)處理該反應(yīng)混合物。所得溶液加熱至35℃,16小時(shí)后該反應(yīng)完成。
在20分鐘期間用上述反應(yīng)混合物處理甲醇(30ml),使甲醇回流。于25℃攪拌所得漿液,1小時(shí)后過濾結(jié)晶產(chǎn)物,用冷甲醇(8ml)洗滌,40℃真空干燥,得到5.14g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)225℃。
含量(HPLC)86.8%1,2-二氯乙烷(氣相色譜)6.5%實(shí)施例136-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩將對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.05g)的甲苯(20ml)溶液加熱回流,將水收集入Dean-Stark阱中而使反應(yīng)物中水除去。將實(shí)施例7制備的區(qū)域異構(gòu)體化合物(780mg)的甲苯(9ml)溶液用10分鐘時(shí)間加入到上述回流的酸溶液中。1小時(shí)之后,用乙醇(10ml)處理反應(yīng)溶液,并將所得混合物冷至室溫。室溫下攪拌所得漿液。18小時(shí)后,過濾該混合物,得到149mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)199-200℃。分析計(jì)算值C16H14O2SC,71.09;H,5.22。實(shí)驗(yàn)值C,71.05;H,5.22。
實(shí)施例14E和Z-4,4′-二甲氧基均二苯代乙烯乙基二硫化物將實(shí)施例4制備的區(qū)域異構(gòu)體化合物(1.83g)的甲苯(54ml)的溶液用乙硫醇(0.433ml)和三乙胺(0.715ml)處理。室溫下2.5小時(shí)后,將該反應(yīng)溶液真空蒸發(fā)至干,得到區(qū)域異構(gòu)體混合物。用硅膠色譜將殘?jiān)峒儯靡宜嵋阴?己烷(9∶1)洗脫,得到1.14g標(biāo)題化合物E/Z區(qū)域異構(gòu)體的5.7∶1混合物。分析計(jì)算值C18H20O2S2C,65.03;H,6.06。實(shí)驗(yàn)值C,65.32;H,6.28。E異構(gòu)體1H MMR(d6-苯)d 7.35(d,2H),7.19(s,1H),7.05(d,2H),6.72 (d,2H),6 54(d,2H),3.21(s,3H),3.14(s,3H),2.39(q,2H),1.09(t,3H).
13C NMR(d6-苯)d 160.09,159.16,135.95,131.71,130.61,130.16,129.48,126.88,114.54,113.99,54.64,54.61,32.29,14.33.Z異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)d 7.67(d,2H),7.58(d,2H),6.90(s,1H),6.83(d,2H),6.80(d,2H),3.30(s,3H),3.28(s,3H),2.26(q,2H),0.94(t,3H).
13C NMR(d6-苯)d 159.98,159.53,137.58,134.03,132.79,131.69,130.45,113.91,113.87,54.79,54.73,32.61,14.25.
實(shí)施例156-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩將對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.21g)的甲苯(20ml)溶液加熱回流,通過將水收集入Dean-Stark阱,而除去反應(yīng)中的水。將實(shí)施例14所制區(qū)域異構(gòu)體化合物(685mg,5.7∶1區(qū)域異構(gòu)體混合物)的甲苯(9ml)溶液用1.8小時(shí)時(shí)間加入到上述回流的酸溶液中。用HPLC分析混合物的等分樣,表明標(biāo)題化合物的原位產(chǎn)率23.2%。
權(quán)利要求
1.下式的化合物
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R4是OSi(R)3、NR5R6、或SR8;各R各自分別是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基;R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基,或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、或六亞甲基亞胺;R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1是氫、C1-C4烷氧基,或芳烷氧基;R2是氫,C1-C4烷氧基,或芳烷氧基。
3.權(quán)利要求2的化合物,其中R4是OSi(R)3,而各R分別是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物,其中R4是OTMS,OTES,OTIPS,ODMIPS,ODEIPS,OTDS,OTBDMS,OTBDPS,OTBS,OTPS,ODPMS,或OTBMPS。
5.權(quán)利要求4的化合物,其中R4是OTMS,OTES,ODMIPS,ODEIPS,OTBDMS,OTBS,或OTPS。
6.權(quán)利要求5的化合物,其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
7.權(quán)利要求6的化合物,其中R1和R2是甲氧基,而R4是OTMS,
8.權(quán)利要求2的化合物,其中R4是NR5R6;而R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基;或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、和六亞甲基亞胺。
9.權(quán)利要求8的化合物,其中R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、或芳烷基;或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶和吡咯烷。
10.權(quán)利要求9的化合物,其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
11.權(quán)利要求10的化合物,其中R1和R2是甲氧基,而R5和R6是甲基。
12.權(quán)利要求10的化合物,其中R1和R2是甲氧基,R5是氫,而R6是芐基。
13.權(quán)利要求2的化合物,其中R4是SR8;而R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物,其中R8是C1-C6烷基或芳烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物,其中R8是C1-C6烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物,其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
17.權(quán)利要求16的化合物,其中R1和R2是甲氧基,而R8是乙基。
18.制備下式化合物的方法,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R4是OSi(R)3、NR5R6、或SR8;各R分別各自是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基;R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基,或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、或六亞甲基亞胺;R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;該方法包括(1)將下式化合物
(其中R1和R2定義同上,而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷基化試劑反應(yīng),生成下式的次磺酸甲硅烷基酯,
(其中R1和R2定義同上;R7是OSi(R)3;各R各自分別是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基);(2)任意將上述次磺酸甲硅烷基酯與式HNR5R6(其中R5和R6定義同上)的胺反應(yīng);或者(3)任意將上述次磺酸甲硅烷基酯與式HSR8(其中R8定義同上)的硫醇,在胺堿存在下反應(yīng)。
19.權(quán)利要求1制備下式化合物的方法,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R7是OSi(R)3;各R各自分別是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基;該方法包括將下式化合物
(其中R1和R2定義同上;R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基,或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷基化試劑反應(yīng)。
20.權(quán)利要求19的方法,其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基。
21.權(quán)利要求20的方法,其中R7是OTMS,OTES,OTIPS,ODMIPS,ODEIPS,OTDS,OTBDMS,OTBDPS,OTBS,OTPS,ODPMS,或OTBMPS。
22.權(quán)利要求21的方法,其中甲硅烷基化試劑是二(三烷基甲硅烷基)脲,或六烷基乙硅氮烷和催化量的氯代三烷基硅烷的結(jié)合物,而R是C1-C6烷基。
23.權(quán)利要求22的方法,其中甲硅烷基化試劑是二(三甲基甲硅烷基)脲,而R是甲基。
24.權(quán)利要求23的方法,其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基。
25.權(quán)利要求24的方法,其中R1和R2是甲氧基,而R3是叔丁基。
26.權(quán)利要求18的為制備下式化合物的方法,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、或芳基,或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、或六亞甲基亞胺;該方法包括(1)使下式化合物
(其中R1和R2定義同上,而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基,C4-C10鏈烯基,或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷基化試劑反應(yīng),產(chǎn)生下式次磺酸甲硅烷酯
其中R1和R2定義同上;R7是OSi(R)3;各R分別是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;(2)將所述次磺酸甲硅烷酯與式HNR5R6(其中R5和R6定義同上)胺反應(yīng)。
27.權(quán)利要求26的方法,其中R1是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基;R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基。
28.權(quán)利要求27的方法,其中甲硅烷基化試劑是二(三甲基甲硅烷基)脲,而R是甲基。
29.權(quán)利要求28的方法,其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基。
30.權(quán)利要求29的方法,其中R1和R2是甲氧基,而R3是叔丁基。
31.權(quán)利要求30的方法,其中R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、或芳基。
32.權(quán)利要求31的方法,其中R5和R6是甲基,或R5是氫,而R6是芐基。
33.權(quán)利要求18為制備下式化合物的方法,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;該方法包括下述步驟(1)將下式化合物,
(其中R1和R2定義同上,而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷基化試劑反應(yīng),產(chǎn)生下式次磺酸甲硅烷酯,
其是R1和R2定義同上;R7是OSi(R)3;各R各自分別是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;(2)使所述次磺酸甲硅烷酯與式HSR8(其中R8定義同上)的硫醇,在胺堿存在下反應(yīng)。
34.權(quán)利要求33的方法,其中R1是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基;R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基。
35.權(quán)利要求34的方法,其中胺堿是三乙胺、二異丙基乙胺、或吡啶。
36.權(quán)利要求35的方法,其中甲硅烷基化試劑是二(三甲基甲硅烷基)脲,而R是甲基。
37.權(quán)利要求36的方法,其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基。
38.權(quán)利要求37的方法,其中胺堿是三乙胺。
39.權(quán)利要求38的方法,其中R1和R2是甲氧基,而R3是叔丁基。
40.權(quán)利要求39的方法,其中R8是C1-C6烷基。
41.權(quán)利要求40的方法,其中R8是乙基。
42.本發(fā)明的其它方面是合成下式化合物的方法,
其中R9是氫、鹵代基、氨基、或羥基;R10是氫、鹵代基、氨基、或羥基;R11和R12各自分別是C1-C4烷基,或R11和R12與其鄰接的氮原子一起,形成雜環(huán),所述雜環(huán)選自吡咯烷子基(即1位基)、哌啶子基、六亞甲基亞胺、和嗎啉代(4位基);HX是HCl或HBr;該方法包括下述步驟(a)在酸催化劑存在下,使下式化合物環(huán)化,
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基,或氨基;R4是OSi(R)3、NR5R6或SR8;各R分別各自是C1-C6烷基、芳基,或芳烷基;R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、或芳基,或R5和R6與氮原子一起形成環(huán),所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、和六亞甲基亞胺;R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基;由此制備下式苯并噻吩化合物,
其中R1和R2定義同上;(b)用下式酰基化試劑,將所述苯并噻吩化合物?;?,
其中R11、R12,和HX定義同前;R13是氯代基、溴代基、或羥基;所述反應(yīng)在BX′3(其中X′是氯代基或溴代基)存在下進(jìn)行;(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基,則通過加入額外的BX′3(其中X′定義同上),使步驟(b)的?;a(chǎn)物的一個(gè)或多個(gè)酚基脫烷基化;(d)分離出式XIII化合物。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)新的乙烯次磺酸衍生物,以及該新的乙烯次磺酸衍生物的合成新方法。這些化合物用于合成苯并[b]噻吩,特別是2-芳基—苯并[b]噻吩。
文檔編號(hào)C07F7/18GK1192215SQ96195947
公開日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者D·W·霍爾德, W·D·盧克 申請(qǐng)人:伊萊利利公司