專利名稱：晶狀的碳代青霉烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新組合物，其中含有特定晶形的碳代青霉烯(Carbapenem)衍生物的新戊酰氧甲酯，所說的衍生物叫作(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸。
該化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
這種碳代青霉烯衍生物，作為抗生素有良好活性，而且是有效的口服藥劑。
US-5104867和EP-337637中(實施例39)公開了與上式(Ⅰ)化合物有關(guān)的碳代青霉烯衍生物的制備。按這些專利的現(xiàn)有技術(shù)操作方法，過去只制造了無定形粉末狀的碳代青霉烯衍生物。但是我們的研究證明;按已有技術(shù)方法制備的、以無定形粉狀獲得的式(Ⅰ)化合物，難于制成口服制劑，而且不夠穩(wěn)定，尤其是長期貯存后更不穩(wěn)定，因此作為藥物的實際使用受到限制。我們現(xiàn)在意外發(fā)現(xiàn)，過去未制出過的此晶狀化合物具有顯著和意外的穩(wěn)定性，此特性使這種碳代青霉烯衍生物更易于處理和配制，因此具有更大的藥物價值。
因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種晶形式(Ⅰ)化合物，優(yōu)選呈穩(wěn)定和易于處理和配制的這種晶狀式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種具有可以利用的抗菌活性的晶狀式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點將會隨著說明的進行而變得顯而易見。
本發(fā)明提出一種晶狀的(1R，5S，6S)-2-〔(4R)-2-氧-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羥酸新戊酰氧甲酯，其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示
本發(fā)明還提出一種含抗生素同時摻有藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的藥物組合物，其中所說的抗生素是上述的晶狀式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明也提出一種治療或預(yù)防哺乳動物，例如人體細菌感染用方法，其中包括給所說的哺乳動物投藥有效量的抗生素，其中所說的抗生素是上述的晶狀式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明進一步提供一種制備上述的晶狀式(Ⅰ)化合物用方法，此法將在下面作進一步詳細說明。
附

圖1表明用銅Kα一射線，λ＝1.54
按粉末法測出的本發(fā)明晶體的X射線衍射圖。
此圖中，縱軸是每秒的計數(shù)表示的衍射強度(CPS)，而橫軸表示衍射角2θ值。
晶形的上式(Ⅰ)化合物，可以用各種物理參數(shù)，其中包括所說晶體的熔點和X射線衍射圖加以表征。優(yōu)選的本發(fā)明晶體，一般具有189℃熔點。這些晶體在面間距為18.41、9.21、6.24、5.28、5.04和4.72
處，用銅Kα-射線，λ＝1.54
按粉末法X射線衍射測定時一般有主峰。
晶形的式(Ⅰ)化合物可以制備如下向(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯中加入溶劑，然后使溶劑主動或被動除去，洗滌，干燥和離析出形成的晶體。
更具體地講，所說晶體可以按下列步驟制備1.新戊酰氨基碘代甲烷與(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鈉反應(yīng)后，用乙酸乙酯稀釋此混合物。接著可以對此稀釋的混合物用水洗滌并例如用減壓蒸發(fā)濃縮。
2(a)然后可以如這樣得到的殘余物溶解在強溶劑中;適于本步驟使用的溶劑例包括鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴(如二氯甲烷、1.2-二氯乙烷或氯仿，優(yōu)選二氯甲烷)，二烷基亞砜(如二甲基亞砜)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺)酮(如丙酮或2-丁酮，優(yōu)選丙酮)，醇(如甲醇)。然后向此溶劑液中適當加入弱溶劑或非溶劑?？梢栽诖瞬襟E中使用的弱溶劑和非溶劑實例包括醇(如乙醇)、醚(如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，優(yōu)選乙醚)、酯(如乙酸乙酯)、脂環(huán)烴和芳烴(如環(huán)己烷、甲苯或苯，優(yōu)選環(huán)己烷或甲苯)以及水?；旌衔锓胖檬谷軇┳匀徽舭l(fā)或者減壓蒸發(fā)至少部分溶劑后再放置作進一步蒸發(fā)后，可以形成晶體。
2(b)作為替代方法，可以將上面步驟1概述的濃縮步驟獲得的殘余物溶解在溶劑混合物或者溶解在溶劑之混合物中，優(yōu)選溶解在強溶劑和弱或非溶劑的混合物(如二氯甲烷和乙醇的混合物)中。此步中使用的溶劑和弱或非溶劑數(shù)量及其間的比例對本發(fā)明并不關(guān)鍵，只要足以合使結(jié)晶作用出現(xiàn)就行我們發(fā)現(xiàn)二氯甲烷與乙醇間體積比為大約4∶1～大約1∶4(優(yōu)選約1∶1～大約1∶4)時足以達到此目的。但是最優(yōu)選使用的此體積比約為1∶1～1∶2。放置此混合物使溶劑自然蒸發(fā)后，或者至少減壓蒸發(fā)部分溶劑后再放置混合物使之進一步蒸發(fā)后，可以形成晶體。上面概述的步驟獲得的晶體，接著可以按標準操作方法加以洗滌、干燥和分離。所說的晶體一般用例如乙醇洗滌后，于大約20-25℃下減壓干燥。
按上述步驟獲得的本發(fā)明晶體，大約在189℃熔化，而且在面間距為18.41、9.21、6.24、5.28、5.04和4.72 處有主峰(用銅Kα射線，λ＝1.54 粉末法X射線衍射法測定)。
本發(fā)明的晶體對廣譜革蘭氏陽性、革蘭氏陰性和產(chǎn)生頭孢菌素酶的細菌具有優(yōu)良的抗菌活性，而且活性大小尤其在口服時與粉末狀式(Ⅰ)化合物的數(shù)量級相當。
37℃下于馬血清中培養(yǎng)1小時后，本發(fā)明晶體的抗菌活性用瓊脂板稀釋法評定。如此評定時，已證明本發(fā)明晶體對廣譜病原微生物，其中包括革蘭氏陽性菌(如金黃色釀膿葡萄球菌和腸排泄球菌)和革蘭氏陽性菌(如大腸桿菌、志賀氏桿菌、弗里德蘭德氏桿菌、變形桿菌、沙雷氏菌、腸桿菌和綠膿桿菌)以及厭氧菌(如脆弱擬桿菌)具有抗菌活性，因此可以用治療人體和動物由這種微生物引起疾病。
給全身嚴重感染了金黃色釀膿葡萄球菌或大腸桿菌的鼠體經(jīng)口投藥本發(fā)明的晶體后，產(chǎn)生的治療效果優(yōu)良。而且在經(jīng)口給藥晶形式(Ⅰ)化合物后，從試驗鼠尿中回收到大量的酸型式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物的晶體毒性也低，其毒性低于無定形的式(Ⅰ)化合物，這可能由于本發(fā)明晶體無分解產(chǎn)物所致。因此，式(Ⅰ)化合物的晶體在治療細菌感染時作為治療劑具有潛力巨大的價值。
此外，本發(fā)明的晶體在60℃溫度下放置幾周后不分解，這說明與無定形粉末相比，晶形物具有更高的穩(wěn)定性，詳見下列實驗中的說明。
本發(fā)明晶體可以口服以治療人體和其它動物由病原微生物引起的疾病。將晶體配制成適于給藥的任何傳統(tǒng)的劑形。例如，口服使用時，可以將晶體與適用的藥物可接受的賦形劑混合所說的賦形劑如淀粉、糖(如乳糖或蔗糖)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈣、碳酸鉀或碳酸鎂，優(yōu)選碳酸鈣)、堿金屬磷酸鹽(如磷酸鈣、磷酸鎂或磷酸鉀，優(yōu)選磷酸鈣)、醚(如聚乙二醇)、粘合劑(如阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、十二烷基硫酸鈉或聚乙二醇)、崩解劑(如藻酸、藻酸鹽或羧甲基纖維素鈣鹽)、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑)。口服本發(fā)明晶體用適宜的劑型包括片劑、粒劑、膠囊、粉劑和糖漿。
本發(fā)明晶體的劑量，隨待治療疾病的種類、癥狀、病人的年齡、體重和病情以及投藥的形式和時間而變。但是，一般來說成人日劑量為50mg至2克晶體，日劑量可以以單劑或者一日2-4次投藥。
實驗晶形式(Ⅰ)化合物的穩(wěn)定性按后述實施例1獲得的晶體，以及按和EP-B-337637實施例39(或日本專利公開2-49783中實施例16)中所述基本相同的操作制備的無定形粉末狀式(Ⅰ)化合物，在60℃下存在硅膠干燥器中。此二化合物于這些條件下7天和28天末的穩(wěn)定性，用測定殘存化合物量的方法檢驗。使用高效液相色譜(HPLC)在下列條件下進行試驗柱Inertsil ODS-2(直徑4.6mm，長150mm)移動相20mM3-(N-嗎啉代)丙烷磺酸沖液(PH7)∶CH3CN＝70∶30(體積)檢測器322nm處的紫外吸收表1化合物 溫度 試驗時間(天)℃ 7天 28天實施例1中得 60℃ 99.2% 98.1%到的晶體的晶狀粉末非晶狀粉末 60℃ 91.6% 68.2%本發(fā)明晶體的制備在下列實施例和制備例中得到進一步說明。在下列實施例和制備例中，用四甲基硅烷作內(nèi)標或外標(另外說明的除外)作了核磁共振譜測量。
實施例1將4.76克(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4吡咯烷硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鈉(按實施例6所述制備)溶解在35mlN，N-二甲基乙酰胺中。然后向形成的溶液中加入3.60克新戊酰氧碘代甲烷，同時用冰冷卻。將混合物攪拌30分鐘。此期間末用乙酸乙酯稀釋混合物后，用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉脫水后，減壓蒸發(fā)濃縮之。接著將得到的無定形粉狀殘余物(4.54克)溶解在乙醇和二氯甲烷的1∶1(體積)混合物中，接著減壓蒸發(fā)二氯甲烷形成晶體，過濾除去殘留的乙醇收集形成的晶體，干燥后獲得3.68克無色晶體，熔點189℃。
紅外吸收光譜(KBr)Vmaxcm-13336，1764，1751，1717，1691，1542，1347，1213，1160，1114，995。
紫外吸收光譜(cH3cN)λmaxnm324核磁共振譜(MHz，六氯代二甲基亞砜，內(nèi)標四甲基硅烷)δppm1.10-1.18(15H，多重峰)2.11(1H，兩組雙重峰，J＝17.0和4.3Hz)2.78(1H，兩組雙重峰，J＝17.0和7.7Hz)3.09(1H，兩組雙重峰，J＝10.9和3.9Hz)3.25(1H，兩組雙重峰，J＝6.2和2.5Hz)3.44-3.48(1H，多重峰)3.71(1H，兩組雙重峰，J＝10.9和7.6Hz)3.94-4.00(1H，多重峰)4.04-4.09(1H，多重峰)4.23(1H，兩組雙重峰，J＝9.5和2.5Hz)5.08(1H，雙峰，J＝5.1Hz)5.73(1H，雙峰，J＝5.9Hz)5.88(1H，雙峰，J＝5.9Hz)7.84(1H，單峰)。
使用銅Kα射線λ＝1.54
粉末法得到的晶體之X射線衍射圖示于圖1。
制備1(4R)-4-乙酸硫代-2-氧代吡咯烷1-(1)(4S)-4-甲磺酰氧基-2-氧代吡咯烷將1.90克(4S)-4-羥基-2-氧代吡咯烷溶解在100ml吡啶中后，向溶液中滴加2.26克甲磺酰氯同時攪拌和冷卻。接著在室溫下將形成的混合物攪拌1.5小時后，減壓蒸發(fā)以濃縮反應(yīng)混合物。向此混合物中加入9ml飽和NaHCO3水溶液后，混合物再次減壓蒸發(fā)以濃縮至干。然后向形成的殘留物中加入乙酸乙酯和甲醇的1∶1(體積)混合物，過濾除去不溶物，將可溶性部分減壓蒸發(fā)濃縮。使由可溶性部分的到的殘余物經(jīng)受硅膠柱色譜(Merck9385，150ml)，用乙酸乙酯和甲醇的9∶1-4∶1(體積)混合物作洗脫液進行梯度淋洗。合并含本發(fā)明化合物的餾份并減壓蒸發(fā)濃縮，用乙酸乙醇-甲醇混合物使所需化合物重結(jié)晶，得出2.44克標題化合物，為晶體，137.5～139℃熔化。
旋光性[α]24D-35.5°(C＝1.09，甲醇)紅外吸收光譜(KBr)Vmaxcm-11719，1697，1659，1305，1177，1171，1159，963，核磁共振譜(400MHz，六氯代二甲基亞砜)δppm2.28(1H，兩組雙重峰，J＝17.6和1.8Hz)2.17(1H，兩組雙重峰，J＝17.6和6.3Hz)3.24(3H，單峰)3.37(1H，雙峰，J＝11.9Hz)3.66(1H，兩組雙重峰，J＝11.9和5.3Hz)5.31-5.34(1H，多重峰)7.85(1H，寬單峰)。
1-(2)(4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷將上步(1)得到的896mg化合物溶解在90ml無水乙晴中，然后向溶液中加入857mg硫代乙酸鉀。在85°油浴上將溶液加熱回流，要在該溫度下保持2小時。此時間末，從反應(yīng)混合物中過濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)濃縮濾液。然后向殘余物中加入乙酸乙酯，并再次過濾除去不溶物。溶解性部分經(jīng)硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯本身或乙酸乙酯與甲醇的混合物(98∶2～96∶4至94∶6體積比)作洗脫液作梯度淋洗。合并所需的餾分，減壓蒸發(fā)濃縮，得到593mg晶狀殘余物。此殘余物用乙酸乙酯-環(huán)己烷重結(jié)晶后，得到晶體狀標題化合物455mg，熔點為59-60°。
旋光性[α]25D+47.3°(C＝1.33，甲醇)紅外吸收光譜(KBr)vmaxcm-11689，1125核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δppm2.30(1H，兩組雙重峰，J＝17.4和6.0Hz)2.35(3H，單峰)2.80(1H，兩組雙重峰，＝17.4和9.1Hz)3.31(1H，兩組雙重峰，＝10.2和5.1Hz)3.89(1H，兩組雙重峰，＝10.2，7.2Hz)4.15-4.23(1H，多重峰)7.27(1H，寬單峰)。
制備2(4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷將380mg(4S)-4羥基-2-氧代吡咯烷懸浮在21ml無水四氫呋喃中，室溫下向此懸浮液中加入1.18克三苯膦。然后向溶液中滴加783mg疊氮二甲酸二乙酯，同時使溫度維持在-30°。將此混合物逐漸加熱至4°后，在此溫度攪拌混合物30分鐘形成均勻混合物。然后，將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃，接著滴加320ul硫代乙酸于此冷卻的混合物中將形成的混合物逐漸加熱到相當于冰冷卻的溫度，并于此溫度攪拌混合物1.5小時。此時間末，減壓蒸發(fā)濃縮此混合物，接著經(jīng)硅膠柱色(Merck9385，60ml)分離，用苯和乙晴的2∶1和1∶1(體積)混合物作洗脫液進行梯度淋洗。減壓蒸發(fā)濃縮所需的餾份，得到69mg晶狀殘留物。此殘留物用乙酸乙酯-環(huán)己烷混合物重結(jié)晶，得到54mg標題化合物晶體。
用此方式得到化合物的熔點、旋光性、紅外吸收光譜和核磁共振，與上述制備1步驟(2)得到的化合物之相應(yīng)值相同。
制備3(4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷3-(1)(4S)-4-[(1S)-10-樟腦磺酰氧基-2-氧代吡咯烷將1101mg4-羥基-2-氧代吡咯烷溶解在50ml吡啶中，然后在冰冷卻下向混合物中加入2.63mg(1S)-10-樟腦磺酰氯。在該溫度下攪拌混合物10分鐘后，再于室溫下攪拌30分鐘，然后減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。將形成的殘余物溶解在乙酸乙酯中后，用飽和Nacl水溶液洗滌。將乙酸乙酯層減壓蒸發(fā)濃縮，得到的殘余物用硅膠柱色譜(Merck9385，100ml)分離，使用乙酸乙酯自身或者它與甲醇的混合物(95∶5～9∶1，體積比)作洗脫液進行梯度淋洗。所需的餾份經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮后，溶解在50ml乙酸乙酯中。放置此溶液，過濾收集由此混合物析出的晶體，干燥后得到262mg標題化合物，熔點114～116℃。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.89(3H，單峰)1.10(3H，單峰)1.47(1H，四組雙重峰，J＝12.5，9.2，3.3Hz)1.70(1H，四組雙重峰，J＝13.8，9.2，4.6Hz)1.97(1H，雙峰，J＝17.5Hz)2.02-2.17(2H，多重峰)2.35-2.49(2H，多重峰)2.63(1H，兩組雙重峰，J＝17.8，2.6Hz)2.79(1H，兩組雙重峰，J＝17.8，6.6Hz)3.05(1H，雙峰，J＝15.0Hz)3.61(1H，雙峰，J＝15.0Hz)3.66(1H，雙峰，J＝11.9Hz)3.82(1H，兩組雙重峰，J＝11.9，6.0Hz)5.43-5.48(1H，多重峰)6.01(1H，寬單峰)。
3-(2)(4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷將上步(1)中得到的160mg化合物溶解在16ml無水乙晴中，然后向形成的溶液內(nèi)加入90mg硫代乙酸鉀。在90℃油浴上將混合物加熱回流5小時，然后按與制備1中步驟(2)內(nèi)所述相似操作進行，得到61mg標題化合物晶體。以此方式獲得該化合物的熔點、旋光性，紅外吸收光譜和核磁共振譜，與按制備1操作得到化合物數(shù)值相同。
制備4(4R)-4-巰基-2-氧代吡咯烷將375mg(4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷(按上述制備1-3中任一方法所述制備)溶于5ml甲醇中，然后在冰冷卻下向此反應(yīng)混合物中加入2.35ml 1N甲醇鈉甲醇液，在該溫度下攪拌混合物20分鐘。此時間后向反應(yīng)混合物中加入2.35ml 1N鹽酸水液，接著減壓蒸發(fā)使混合物濃縮至干。殘余物中加入乙酸乙酯，過濾除去不溶物。減壓蒸發(fā)濃縮此乙酸乙酯內(nèi)的溶解性部分，得到275mg標題化合物晶體，熔點69.5～70℃。
旋光性[α]24D+36.5°(C＝1.18，甲醇)紅外吸收光譜(KBr)Vmaxcm-12539，1699，1683核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δppm1.96(1H，雙峰，J＝7.2Hz)2.32(1H，兩組雙重峰，J＝17.2，6.8Hz)2.80(1H，兩組雙重峰，J＝17.2，8.2Hz)3.32(1H，兩組雙重峰，J＝10.2，5.6Hz)3.62-3.70(1H，多重峰)3.81(1H，兩組雙重峰，J＝10.2，7.3Hz)7.27(1H，寬單峰)。
制備5(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苯酯將1000mg(1R，5S，6S)-2-二苯磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苯酯(按日本專利公開330085中所述制備)溶解在10ml乙晴中。然后在冰冷卻下向此反應(yīng)混合物中加入200mg(4R)-4-巰基-2-氧代吡咯烷(按制備4中所述制備)于3ml乙晴和296ml二異丙基乙基胺中的溶液。在此溫度下攪拌形成的混合物1小時后，在4℃下放置過夜。過濾收集此期間內(nèi)從反應(yīng)混合物中析出的晶狀化合物，干燥得到672mg標題化合物，熔點219～221℃。
核磁共振譜(270MHz，六氯代二甲基亞砜)δppm1.16(3H，雙峰，J＝6.3Hz)1.17(3H，雙峰，J＝7.3Hz)2.13(1H，兩組雙重峰，J＝17.1，4.4Hz)2.79(1H，兩組雙重峰，J＝17.1，7.8Hz)3.10(1H，兩組雙重峰，J＝10.8，3.4Hz)3.16-3.35(1H，多重峰)3.40-3.51(1H，多重峰)3.70(1H，兩組雙重峰，J＝10.7，7.3Hz)3.95-4.12(2H，多重峰)
4.25(1H，兩組雙重峰，J＝9.3，2.5Hz)5.07(1H，雙峰，J＝5.4Hz)5.30，5.46(2H，AB，J＝14.2Hz)7.71(2H，雙峰，J＝8.8Hz)8.23(2H，雙峰，J＝8.8Hz)。
制備6(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鈉將按上述制備5得到的390mg化合物溶解在19ml四氫呋喃和18ml0.1M磷酸鹽沖水溶液的混合物中。然后向此反應(yīng)混合物中加入300mg10%(W/W)披鈀木炭催化劑，氫氣氛下劇烈攪拌此混合物2.5小時，然后從反應(yīng)混合物中過濾除去催化劑，濾液用乙醚洗兩次。水層經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮后，使得到的殘余物經(jīng)歷MCI GEL CHP-20P(Mitsubishi Kasei Corporation產(chǎn)品的商標，75-150μm，50ml)色譜分離，用水展開，然后減壓蒸發(fā)濃縮所需的餾份，殘余物冰凍干燥得出225mg無色粉末狀標題化合物。
核磁共振譜(270MHz，重水)δppm1.02(3H，雙峰，J＝7.3Hz)1.10(3H，雙峰，J＝6.6Hz)2.22(1H，兩組雙重峰，J＝17.6，4.4Hz)2.77(1H，兩組雙重峰，J＝17.6，8.4Hz)3.08-3.25(2H，多重峰，)
3.25(1H，兩組雙重峰，J＝5.9，2.6Hz)3.68(1H，兩組雙重峰，J＝11.4，6.4Hz)3.84-3.96(1H，多重峰)4.00-4.12(2H，多重峰)。
權(quán)利要求
1.晶狀的(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)
2.按照權(quán)利要求1的晶體，熔化溫度189℃。
3.按照權(quán)利要求1的晶體，用銅Kα射線，λ＝1.54 粉末法X射線衍射測定的面間距為18.41、9.21、6.24、5.28、5.04和4.72 處有主峰。
4.一種藥物組合物，其中含抗生素而且混合有藥物可接受的載體或稀釋劑，其中抗生素是權(quán)利要求1定義的晶狀式(Ⅰ)化合物。
5.按照權(quán)利要求4的組合物，其中式(Ⅰ)化合物晶體熔點為189℃。
6.按照權(quán)利要求4的組合物，其中式(Ⅰ)化合物晶體，按銅Kα射線，λ＝1.54 粉末法X射線衍射法測定在面間距為18.41、9.21、6.24、5.28、5.04和4.72 處有主峰。
7.一種治療或預(yù)防哺乳動物體細菌感染的方法，包括給所說的哺乳動物施用有效量的抗生素，其中所說的抗生素是權(quán)利要求1定義的晶狀式(Ⅰ)化合物。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中式(Ⅰ)化合物晶體，熔點為189℃。
9.按照權(quán)利要求7的方法，其中式(Ⅰ)化合物晶體按銅Kα射線，λ＝1.54
粉末法X射線衍射測得在面間距為18.41、9.21、6.24、5.28、5.04、和4.72
處具有主峰。
10.一種制備晶狀式(Ⅰ)化合物用方法
其中包括向(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯中加入溶劑，然后主動或被動除去所說溶劑并洗滌、干燥和離析形成的晶體。
全文摘要
一種貯存穩(wěn)定的晶狀碳代青霉烯衍生物的新戊酰氧甲酯，所說的碳代青霉烯衍生物叫作(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸。
文檔編號C07D477/16GK1093366SQ93121439
公開日1994年10月12日 申請日期1993年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月17日
發(fā)明者川本勛, 宮內(nèi)正雄, 遠藤六郎 申請人:三共株式會社