專利名稱：具有治哮喘、抗過敏、抗炎、增加肌肉收縮力和降血壓作用的新型雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新型的芳基三嗪酮和芳基三嗪并-2，3-二氮雜萘化合物，及其制備方法以及本發(fā)明化合物在治療支氣管哮喘、各種原因引起的過敏、發(fā)炎、心臟功能不足及高血壓中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物被表征為5-脂氧合酶(5-lipoxigenase)有效的、選擇性的抑制劑，因此用于治療病理生理過程中5-脂氧合酶或leucotriene引起的疾病。Sayed等(Chinese Journal of Chem-istry，No.1，(1991)，P.45)描述了取代的2，3-二氮雜萘酮衍生物的合成2-苯并〔C〕呋喃酮亞基或取代的苯甲酰苯甲酸酯與肼反應(yīng)。進一步反應(yīng)導(dǎo)致副產(chǎn)品7-(對-乙基苯基)-2H-1，2，4-三嗪酮并〔3，4-a〕2，3-二氮雜萘-3(4H)-酮的產(chǎn)生。Camparini等(J.Hererocyclic Chem.15，1271(1978)描述了亞氨基酯與取代的肼反應(yīng)生成2，5-二氫-1，2，4-三嗪6(1H)-酮。此反應(yīng)收率高。
歐洲專利052422描述了三嗪酮化合物，其6-位上被一個取代的芳環(huán)取代。這些化合物具有強心特征，也適于治療Parkinson氏病。
歐洲專利申請書80296描述了4-位上被芳基取代的噁二嗪酮、三嗪酮和噻二嗪酮，它們具有強心特性和抗高血壓特性。
本發(fā)明化合物可用通式Ⅰ表示
本發(fā)明化合物也可以互變異構(gòu)體形式存在。
分子中一個不對稱的碳原子將導(dǎo)致本發(fā)明化合物以對映體的形式出現(xiàn)。本發(fā)明化合物可以是純的對映體和以(R)-或(S)-形式存在，或以外消旋混合物的形式存在，或以任何組分的組合物形式存在。
化合物的合成所描述的三種不同的方法用于合成通式Ⅰ的化合物。
方法17-苯基-2H-三嗪并(3，4，a)2，3-二氮雜萘-3(4H)酮本發(fā)明通式Ⅳ的苯基三嗪并-2，3-二氮雜萘酮化合物可以按照

圖1所示制備。X和Y的意義與前述相同。
主要以文獻中已知的方法為基礎(chǔ)，起始原料為通式Ⅰ的4-芳基-2，3-二氮雜萘酮(按照J(rèn).Pharmaceatical Soc.Jpn 86，576(1966)或USP3，694，442的方法制備)，烷基化(按照J(rèn).Organic Chem.50，1677(1985)。)后生成通式Ⅱ的烷基-4-芳基-2，3-二氮雜萘酮-乙酸酯。圖Ⅰ中從化合物Ⅱ到Ⅲ步驟中所用的溶劑，可以是液態(tài)芳香烴和被一個或幾個烷基取代的芳香烴，例如，苯，甲苯和二甲苯的同分異構(gòu)體的混合物。
(與P2S5或者Lawesson試劑反應(yīng))生成通式Ⅲ的硫代酰胺后，在50-80℃的醇中，用肼或者取代的肼衍生物將混合物環(huán)合。
Lawesson試劑是2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷丁環(huán)-2，4-二硫化物，是按照the synthesis 941頁(1979)或T.P.Ander-son等人Tetrahedron，39(20)，3419(1983)中的合成方法制備的。
所用的醇為鏈長不1-4個碳原子的一元或多元脂肪醇。例如，合適的有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和同分異構(gòu)的丁醇。
圖1芳基-三嗪并-2，3-一氮雜萘的合成
實施例Ⅰ7-苯基-2H-三嗪并(3，4，a)2，3-二氮雜萘-3(4H)酮(D-19509)在100ml甲苯中溶解7g(0.032mol)4-苯基-2，3-二氮雜萘酮(熔點為232-234℃)，然后分批加入0.8g(0.036mol)氫化鈉。將混合物回流小時，冷卻到50℃后，與5.4g(0.032mol)溴乙酸乙酯混合。將此混合物回流5小時，分離沉淀，濃縮溶液。將沉淀出的結(jié)晶溶于200ml甲苯中，并將此溶液與9g(0.022mol)Lawesson試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷丁環(huán))混合。在80℃下，24小時后將混合物減壓濃縮，分離得沉淀硫代酰胺。將8g(0.025mol)硫代酰胺溶于100ml乙醇中，加入1.5g(0.03mol)水合肼，此混合物回流18小時，抽濾沉淀，然后懸浮于水中，干燥。熔點為251-252℃。
DC(氯仿/甲醇/25%氨溶液95/5/1)Rf＝0.69下列表1中通式Ⅳ化合物按照實施例1的方法制得。
通式Ⅳ化合物組成實施例號 X Y R1 y1用于結(jié)晶溶劑 MP2 3-甲氧基 4-甲氧基 H H 甲醇 249-252℃3 3-甲氧基 4-甲氧基 H 7-甲基 甲醇 237-239℃4 3-Oxethylene 4-Oxethylen H H 冰醋酸 266℃5 3-氟 4-氟 H H 乙醇 269℃6 4-氟 H H H 丁醇 257-259℃7 4-甲氧基 H H H 二噁烷 266℃8 4-OBzl H H H 二噁烷 272℃9 N(CH3)2H H H Dioxan 268℃10 4-S-CH3H H H 冰醋酯 282℃11 3-Cl 4-OH H H 甲醇 275-277℃12 4-OH H H H 丁醇 308℃13 4-(2-吡啶基甲基)氧基 Cl H H 冰醋酸 263-264℃14 4-(2-吡啶基甲基)氧基 3-Cl H H 冰醋酸 >300℃15 4-(2-喹啉基甲基)氧基 3-Cl H H 冰醋酸 >300℃
方法23-苯基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮本發(fā)明的這種化合物可按圖Ⅱ制得通式Ⅴ取代的4-羥基-或4-氨基-苯甲?；被狨?根據(jù)文獻制得，例如歐洲專利422191或Bull.Chem.Soc.Chim.Belg.，92(11)，1029(1983))作為起始原料。
用常用的方法，在象甲苯或DMA或二者的混合物之類的有機溶劑中，用芳基或雜芳基烷基鹵及一種輔助的堿將苯甲?；被狨ア蹀D(zhuǎn)變成通式Ⅵ相應(yīng)的芳基烷基-或雜烷基醚基-，-硫醚或-胺。所用的輔助堿是堿金屬碳酸鹽，堿土金屬碳酸鹽或脂肪胺，例如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺。
中間體Ⅶ是通過生成偕氯代酰亞胺(用PoCl3/PCl5或SOCl2作為試劑)或硫代酰胺(用R2S5或Lawesson試劑)活化通式Ⅵ中的酰胺而得到的。
本發(fā)明通式Ⅷ的化合物是通式Ⅶ化合物在40-80℃下，在C1-C4的醇中，乙醇或丁醇較好，與肼或取代的肼衍生物反應(yīng)而得到的。
所用的取代肼衍生物是烷基肼，例如甲基-，乙基肼，和芐基肼。
實施例16
3-｛3-氯-4-〔(2-喹啉基)甲氧基〕苯基｝-4-甲基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮(D-20783)a)N-(3-氯-4-羥基)-苯甲酰基-肌氨酸乙酯通式Ⅴ的一種化合物的實施例在1.5升二氯甲烷中溶解172.6g(1mol)3-氯-4-羥基苯甲酸，153.6g(1mol)肌氨酸乙酯的鹽酸鹽和3mol三乙胺，冷卻至-10℃，加入60g(0.4mol)1-羥基苯并三唑水合物和211g(1.1mol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺的鹽酸鹽，在-10℃下繼續(xù)攪拌小時，然后在室溫下攪拌直到在薄層色譜上不再出現(xiàn)原料為止。然后將有機溶液到入4升水中，分離出水相，每次用300mol二氯甲烷萃取，另外萃取2次。合并有機相，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到產(chǎn)品(黃色油狀物)用油泵抽干，然后作為下一步反應(yīng)的原料。
b)N-〔3-氯-4-(2-喹啉基)甲氧基〕苯甲?；?肌氨酸乙酯(2)一種通式Ⅵ化合物的實施例將271.7g(1mol)和195.4g(1.1mol)氯甲基喹啉溶于600ml甲苯和200ml二甲基乙酰胺中。加入1.2mol碳酸鉀粉末并加熱懸浮體回流6小時。反應(yīng)完成后抽濾出殘余物并用甲苯洗滌。濃縮濾液得到一黑色油狀物。
c)N-〔3-氯-4-(2-喹啉基)甲氧基〕苯基-硫代肌氨酸乙酯(3)一種通式Ⅶ化合物的實施例412.8g(1mol)(2)溶于1升優(yōu)級甲苯中并與202.2g(0.5mol)Lawesson試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷丁環(huán))反應(yīng)?；旌衔镌?0℃加熱4小時。溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。得到一棕色粘稠油狀物作為下一步的原料。
d)3-〔3-氯-4-((2-喹啉基)甲氧基)苯基〕-4-甲基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮(D-20783)428.9g(1mol)(3)溶于1升乙醇中并與65g(1.3mol)水合肼混合。然后加熱混合物回流6-10小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮反應(yīng)液，得到一棕色結(jié)晶糊與1.5l丙酮混合，室溫下攪拌1小時，抽濾用丙酮洗滌，干燥得粗產(chǎn)品。
收率39.89g(12%)，熔點205-209℃NMR數(shù)據(jù)(500MHz，D6-DMSO)(PPm)10，45(S，1H，NH)，7.6-8.5(m，GH，喹啉基)7.55(a，1H，2H-芳香性)，7.4(d，1H，GH-芳香性)7.35(a，1H，5H-芳香性，5.55(S，2H，OCH2)3.8(S，2H，N-CH2)，2.75(S，3H，N-CH3)。
根據(jù)實施例16可制備下列表2中的通式Ⅶ化合物。
本發(fā)明中通式Ⅶ化合物，3-芳基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮也可用另外的合成路線制備。這些合成路線標(biāo)于圖Ⅱb和Ⅱc中并應(yīng)看成實施例。
圖Ⅱa3-芳基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮的合成
圖Ⅱb
A＝C1-C4烷基，芐基R1＝H，烷基，芐基R2＝H，烷基，芐基
A＝C1-C4烷基，芐基R1＝H，烷基，芐基R2＝H，烷基，芐基表2通式Ⅶ化合物
通式Ⅷ化合物組成實施例號 X Y A R1R2溶劑 MP17 OH NO2H H H 冰醋酸 242-244℃18 OH NH2H H H 丙酮 213-215℃19 OH H H H H 甲醇 249-251℃20 OH Cl CH3H H 丙酮 228-231℃21 OH Cl H H H 異丙醇/甲醇 236-239℃22 OH OCH3H H H 異丙醇/甲醇 256-258℃23 OH OCH3H H H 異丙醇/甲醇 261-264℃24 OH OCH3H CH3H 異丙醇 244-247℃25 Bzl-O H H H H 甲醇 199-202℃
26 3-[1-(2-甲氧基苯基) H H H H 異丙醇/甲醇 133-135℃哌嗪基]-丙基氧基27 3-[1-(2-甲氧基苯基) H H H H 異丙醇/甲醇 139-141℃哌嗪基]-乙氧基28 2-吡啶基甲氧基 H H H H 異丙醇 178-182℃29 Bzl-O H CH3H H 異丙醇/甲醇 168-171℃31 3-[1-(2-甲氧基苯基) Cl CH3H H 異丙醇 113-115℃哌嗪基]-乙氧基32 Bzl-O OCH3H H 異丙醇/甲醇 231-233℃33 Bzl-O Cl CH3H 異丙醇 252-254℃34 Bzl-O Cl H H 異丙醇 241-243℃35 Bzl-O OCH3CH3H 異丙醇/甲醇 212-214℃36 3-吡啶基甲氧基 Cl H H 異丙醇/甲醇 246-249℃37 3-吡啶基甲氧基 OCH3H H 甲醇 243-245℃38 3-吡啶基甲氧基 Cl CH3H 異丙醇 158-162℃39 3-吡啶基甲氧基 OCH3H H 異丙醇 186-188℃40 (4-Fluor)-Bzl-O OCH3H H 異丙醇 189-191℃41 Bzl-O OCH3H CH3異丙醇/甲醇 228-231℃42 Bzl-S F H H 異丙醇/甲醇 244-247℃
43 Bzl-S H H H 異丙醇 250-252℃44 Bzl-NH OCH3CH3H 異丙醇 181-183℃45 Bzl-NH H H H 甲醇 >250℃46 Bzl-S F CH3H 異丙醇 138℃47 Bzl-S NH2CH3H 異丙醇/甲醇 245-247℃48 Bzl-NH OCH3CH3H 異丙醇 252-254℃49 3-吡啶基甲基氨基 H CH3H 異丙醇 238-241℃50 3-吡啶基甲基氨基 OCH3CH3H 異丙醇/甲醇 229-232℃51 (4-甲氧基)芐氧基 OCH3H H 異丙醇 198-201℃52 (4-甲氧基)芐氧基 Cl H H 異丙醇 181-183℃53 3-吡啶基甲基氨基 OCH3H H 甲醇 73-75℃54 3-吡啶基甲基氨基 H H H 異丙醇 231-233℃55 2,3,4-三甲氧基芐氧基 Cl H H 異丙醇/甲醇 194-197℃56 2-醌醇基甲氧基 Cl CH3H 異丙醇/甲醇 205-209℃57 2-醌醇基甲氧基 OCH3CH3H 238-241℃58 2-醌醇基甲氧基 Cl H H 異丙醇/甲醇 203-205℃
方法3實施例5910-甲基-3-氧代-3，4-二氫-〔1，2，4〕三嗪并〔4，3-c〕-喹唑啉(D-19749)用通式Ⅸ已知的喹唑啉-4-酮-3-基乙酸乙酯衍生物(見M.Suisse，S.Jonme，J.Prakt.Chem.(2)，326，342(1984)和R.H.Clark，E.C.Wagner，J.Org.Chem.955(1944))為起始原料與P2S5或與Lawesson試劑一起重蒸得到通式Ⅹ相應(yīng)的喹啉-4-硫酮-3-基乙酸乙酯。
通式Ⅹ的硫代酰胺與水合肼在醇中反應(yīng)，生成通式Ⅺ的三嗪并喹唑啉。
所用的醇是C1-C4的所有脂肪醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇和同分異構(gòu)的丁醇。
a)6-甲基喹唑啉-4-硫酮-3-基乙酸乙酯在80-105℃溫度下，攪拌20g(0.081mol)6-甲基喹唑啉-4-酮-3-基乙酸乙酯和17.1g(0.042mol)Lawesson試劑的300ml甲苯懸浮體33小時，逐漸形成一橙色至暗紅色溶液。反應(yīng)完后，溶液冷卻，濃縮，用少量冷的甲苯和石油醚先后洗滌殘余物并用二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶。
MP130-132℃
b)10-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-〔1，2，4〕-三嗪并〔4，3-c〕-喹唑啉8.7g(0.033mol)硫代酰胺懸浮于200ml乙醇中并與10.1(0.2mol)水合肼混合并加熱至回流溫度。4小時后，抽濾沉淀，用乙醇洗滌并用乙醇/冰醋酸重結(jié)晶得產(chǎn)物。
MP298-304℃伴分解按實施例59可獲得表中下列化合物圖3
通式Ⅻ化合物組成實施例號 x y R1R2溶劑 MP60 CH3H H H 乙醇/冰醋酸 298-304℃61 CH3H CH3H 乙醇/冰醋酸 265-269℃62 OCH3OCH3OCH3H 乙醇/冰醋酸 273-275℃63 Cl H H H 二氯甲醇/甲醇 300℃64 Cl H Cl H 乙醇/冰醋酸 >300℃65 Cl H H CH3乙醇/冰醋酸 >300℃66 Cl H Cl CH3乙醇/冰醋酸 >300℃67 H H H H 乙醇 >300℃本發(fā)明化合物具有抗炎(脂氧合酶抑制作用)和支氣管松馳作用(用碳酰膽堿預(yù)先收縮豚鼠氣管的模型)。
本發(fā)明化合物對血液循環(huán)也有作用(提高左心室收縮力，降低血壓)。
本發(fā)明化合物還能在大鼠室驗中抑制組胺引起的鼻炎和抑制組胺從柱狀細(xì)胞中釋放。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中R1和R2可以相同也可以不同，它們代表氫或C1-C4的直鏈的或支鏈的烷基，被鹵素例如氟、氯或溴取代的芐基，被-CH3，-NO2、氨基和取代的氨基以及-CF3取代的其它的芐基；若R2=芐基或是取代的芐基，R2也可以以熱處理(annealed)的形式存在，A-B代表
其中R4代表烷基，鏈長為C1-C4的支鏈烷基，苯基，被鹵和/或硝基一取代或幾取代的苯基，被3-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯基、被烷氧基、環(huán)烷氧基、硫烷基喹寧環(huán)基、芳基或雜芳基甲氧基取代的苯基。A代表鏈長為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基或被鹵取代的芐基。B在A-B之間沒有鍵時代表氫，X代表芳基或雜芳基，芳基或雜芳基甲氧基，雜芳基甲基氨基或雜芳基甲基硫基，Y代表鹵素、羥基、碳鏈長度為1-6個碳原子的O-烷基、NO2、NR5R6，其中R5和R6相同或不同，代表氫，烷基，C1-C6的支鏈烷基。X和Y也可以出現(xiàn)幾次。
2.一種制備通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于通式Ⅰ的化合物與通式Z-CH2-COOEt的化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)變成通式Ⅱ的化合物，通式Ⅱ化合物再與Lawesson試劑或P2S5反應(yīng)，生成通式Ⅲ的化合物，然后再與取代肼反應(yīng)生成通式Ⅳ的化合物。
3.一種制備通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于通式Ⅵ的化合物與Lawesson試劑或P2S5反應(yīng)生成通式Ⅶ的化合物，然后與取代肼反應(yīng)生成通式Ⅷ的化合物。
4.一種制備通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于通式Ⅸ的化合物與Lawesson試劑或P2S5反應(yīng)生成通式Ⅹ的化合物，然后與取代肼反應(yīng)生成通式Ⅺ的化合物。
5.通式Ⅰ化合物用于制備藥物的應(yīng)用。
6.一種藥物，其特征在于其含通式1化合物的量為1mg-1000mg和常規(guī)的添加劑及輔料。
7.一種制備藥物的方法，其特征在于含常規(guī)的載體，化合物和輔料組合物中通式1化合物的含量為1-1000mg之間。
8.從下組中選取一種物質(zhì)7-苯基-2H-三嗪并〔3，4-a〕-2，3-二氮雜萘-3(4H)酮，7-(3，4-二氟苯基)-2H-三嗪并〔3，4-a〕-2，3-二氮雜萘-3(4H)酮，7-〔4-(2-吡啶基甲氧基)-苯基〕-2H-三嗪并〔3，4-a〕-2，3-二氮雜萘-3(4H)酮，3-〔3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-苯基〕-4-甲基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮，3-〔3-氯-4-(3-吡啶基甲氧基)-苯基〕-4-甲基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮，3-〔3-氯-4-(3-吡啶基甲氧基)-苯基〕-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮，3-〔3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)-苯基〕-4-甲基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮，3-〔3-甲氧基-4-(3-芐氧基)-苯基〕-4-甲基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮，3-〔3-甲氧基-4-(3-芐基巰基)-苯基〕-4-甲基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮，10-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-〔1，2，4〕三嗪并〔4，3-c〕喹唑啉，3-〔3-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯基〕-4-甲基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮，3-〔3-甲氧基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯基〕-4-甲基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-酮，
9.權(quán)利要求8中化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用。
10.一種藥物，其特征在于它包含權(quán)利要求8中的一種或幾種化合物，其含量在1mg-1000mg之間，以及常規(guī)添加劑和輔料。
11.一種生產(chǎn)藥物的方法，其特征在于其含有權(quán)利要求8中的一種或幾種化合物，其含量在1mg-1000mg之間以及含有常規(guī)載體，防腐劑和輔料。
全文摘要
本發(fā)明描述的通式I化合物具有治療哮喘，抗過敏和增強血液循環(huán)的作用以及通式I化合物的制備方法。
文檔編號C07D487/04GK1094050SQ93121108
公開日1994年10月26日 申請日期1993年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月25日
發(fā)明者B·庫徹爾, J·恩格, P·麥澤諾爾, U·A·圖克曼, S·澤蘭伊 申請人:Asta藥物股份公司