專利名稱：亞烷基二胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的亞烷基二胺衍生物，其制備方法和用于治療排尿困難的含以所說衍生物或其藥學(xué)上適用的鹽作為活性成分的藥物。
迄今為止，人們知道黃酮哌酯鹽酸鹽和鹽酸羥丁寧能抑制泌尿道收縮。所以將其用作排尿困難的藥物。然而，此藥物的作用是直接對(duì)膀胱周圍的，所以對(duì)于消化器官等有時(shí)也會(huì)引起副作用。
最近，公告號(hào)為1(1989)-319418的日本專利披露了下述結(jié)構(gòu)式的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物和其藥學(xué)上接受的鹽用于治療排尿困難是有效的
其中的RK為有3-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;XK為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;nk為4、5或6。
本發(fā)明的目的是提供一種能夠抑制高囊內(nèi)壓下所發(fā)生的排尿收縮的新的亞烷基二胺衍生物和用于治療排尿困難的新藥物。
本發(fā)明提供了一類由下式(1)或(2)代表的烷基二胺衍生物
其中R1代表氫原子、烷基或帶有從下述一組基團(tuán)中選出的相同或不同的1至5個(gè)取代基的苯基、萘基或芳族雜環(huán)基團(tuán)烷基、鹵原子、鹵代烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、氰基、烷氨基、芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺基、烷氧基磺?；?、芳烷氧基磺?；佳趸酋；被酋；?H-四唑-5-基;R2為以從下述一組基團(tuán)中選出的相同或不同1-5個(gè)基團(tuán)為取代基的苯基、萘基或芳族雜環(huán)基團(tuán)烷基、鹵原子、鹵代烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、氰基、烷氨基、芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；?、磺基、烷氧基磺?；⒎纪檠趸酋；⒎佳趸酋；?、氨磺酰基和1H-四唑-5-基;R3和R4可獨(dú)立地與氫原子、烷基、芳烷基或芳基，或R3和R4一起形成含氧、硫或除與R3和R4相連的氮原子外的氮原子的5-至7-員環(huán)基，此環(huán)有1-5個(gè)相同或不同的從下述一組基團(tuán)中選出的取代基烷基、芳烷基、苯基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；桶奔柞；?X為氧原子、硫原子或亞氨基;Y為氧原子或硫原子;Z為-CH2-、-CO-或-CS-;m為0-4的整數(shù);n為0-4的整數(shù);r為0或1;p和q可獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，其條件為p和q之和為1-5。
(1)式化合物之一為下式(3)代表的化合物
其中R1和R2可獨(dú)立地為有1-5個(gè)相同或不同的取代基的苯基、萘基或芳族雜環(huán)基團(tuán)，所說取代基選自下述一組基團(tuán)烷基、鹵原子、鹵代烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；?、磺基、烷氧基磺?；?、芳烷氧基磺?；?、芳氧基磺?；?、氨磺?；?H-四唑-5-基;R3和R4可獨(dú)立地為氫原子、烷基、芳烷基或芳基;或R3和R4一起形成含氧原子、硫原子或除與R3和R4相連的氮原子外的氮原子的5-7員雜環(huán)基，此雜環(huán)基團(tuán)有1-5個(gè)相同或不同的取代基，此取代基選自下述一組基團(tuán)烷基、芳烷基、苯基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基和氨甲?；?X為氧原子、硫原子或亞氨基;Y為氧原子或硫原子;Z為-CH2-、-CO-或-CS-;m為0-4的整數(shù);n為0-4的整數(shù);p和q可獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，其條件為p和q之和為1至5的整數(shù)。
式(1)的另一類代表化合物為下式(4)代表的化合物
其中的R1，R2，R3，R4，X，Y，Z，m，n，p，和q與上述(1)和(2)中的定義相同。
式(2)的另一類代表性化合物為下述(5)式代表的化合物
其中的R1，R2，R3，R4，X，Y，Z，m，n，p，和q的定義同上述(1)和(2)中的定義相同。
式(2)的另一類代表性化合物為下述(6)式代表的化合物
其中的R1，R2，R3，R4，X，Y，Z，m，n，p，和q的定義同上述(1)和(2)中的相同。
(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)式代表的亞烷基二胺衍生物和其藥學(xué)上合適的鹽能通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用(而對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)無作用)而對(duì)高囊內(nèi)壓下所發(fā)生的泌尿收縮予以抑制，因此可作為治療排尿困難的優(yōu)良藥物。例如可以治療排尿困難、尿失禁和神經(jīng)性排尿困難、慢性前列腺炎和慢性膀胱炎等病引起的病態(tài)排尿感覺。
本發(fā)明的(1)和(2)式代表的亞烷基二胺衍生物可用下述化合物(7)或(8)同化合物(9)反應(yīng)來制備
在(7)和(8)中，R1、X、Y、Z、m和r的定義同前;(9)中的R2、R3、R4、n、p和q的定義同前，Q為可釋出的基團(tuán)。如鹵原子，甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物也可用下述方法制備，即使化合物(10)或(11)同化合物(12)反應(yīng)
在(10)和(11)中的R1、R2、X、Y、Z、Q、m、n、p、q和r的定義同前。(12)中的R3和R4的定義同前。
本發(fā)明的具有通式(3)的亞烷基二胺衍生物可使式(13)的化合物同式(9)的化合物反應(yīng)來制備
(13)中的R1、X、Y、Z和m的定義同前;(9)中的R2、R3、R4、n、p和q的定義同前，Q為可釋出的基團(tuán)。
(3)式代表的本發(fā)明亞烷基二胺衍生物也可通過下述(14)所代表的化合物同(12)代表的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備
(14)中的R1、R2、X、Y、Z、Q、m、n、p和q的定義同前;(12)中的R3和R4的定義同前。
其中的X、Y和Z分別為氧原子、氧原子和-CH2-的式(3)的亞烷基二胺衍生物可將(15)代表的化合物同由1，2-氨基醇合成2-噁唑烷酮所用的試劑進(jìn)行反應(yīng)來制備
其中R1，R2，R3，R4，m，n，p和q各自具有與前面相同的意義。
其中的X，Y和Z分別為氧原子、硫原子和-CH2-的本發(fā)明式(3)亞烷基二胺衍生物可使化合物(15)同二硫化碳、氯甲酸烷基酯、光氣或碳酸二烷基酯進(jìn)行反應(yīng)來制備。
其中的X，Y和Z分別為氧原子，氧原子和-CH2-的(3)式所代表的烷基二胺衍生物可于加熱下使化合物(16)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)來制備
(16)中的R1，R2，R3，R4，m，n，p和q的定義同前。
其中的X，Y和Z分別為氧原子，氧原子和-CH2-的(3)式所代表的亞烷基二胺衍生物可通過化合物(17)同式(18)化合物的反應(yīng)來制備
(17)中的R1和m的定義同前;(18)中的R2，R3，R4，n，p和q的定義同前，R6為烷基。
本發(fā)明上述式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)的亞烷基二胺衍生物可制備為藥學(xué)上可接受的鹽類。
根據(jù)本發(fā)明的上述各式亞烷基二胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于對(duì)排尿困難進(jìn)行有效治療。
附

圖1示出了實(shí)施例1的化合物，即5-芐基-3-(-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮的各種合成路線。
附圖2示出了圖1中的小寫字母所代表的化合物。
下面將對(duì)上述(1)和(2)式代表的本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物作進(jìn)一步的介紹。
在(1)和(2)式中，R1為氫原子、具有1-6個(gè)碳原子的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基等烷基、或具有1-5個(gè)相同或不同取代基的苯基、萘基或芳族雜環(huán)基團(tuán)，(優(yōu)選如苯基、萘基、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、唑啉環(huán)和吲哚環(huán));R2為有1-5個(gè)相同或不同取代基的苯基、萘基或芳族雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選如苯基、萘基、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、唑啉環(huán)和吲哚環(huán)。
在(3)式中，R1和R2代表的基團(tuán)為苯基、萘基或芳族雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選如苯基、萘基、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)和吲哚環(huán)，所有這些基均可有1-5個(gè)相同或不同取代基。
優(yōu)選有1-5個(gè)相同或不同取代基的苯基或噻吩基;更優(yōu)選的為無取代基的苯基或被1-5個(gè)烷基、烷氧基、鹵原子或鹵代烷基取代的苯基;最優(yōu)選無取代基的苯基。
對(duì)上述取代基而言優(yōu)選的烷基的例子有如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基等1-8個(gè)碳原子的烷基;優(yōu)選的鹵原子有氟、氯和溴原子;優(yōu)選的鹵代烷基有如三氟甲基、氯甲基和氟甲基;優(yōu)選的烷氧基有如甲氧基、乙氧基或丙氧基等1-8個(gè)碳原子的烷氧基;優(yōu)選的芳氧基團(tuán)的例子有苯氧基和對(duì)氯苯氧基;優(yōu)選的芳烷氧基的例子有芐氧基;優(yōu)選的烷氨基的例子有甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基和異丁氨基等1-8個(gè)碳原子的烷氨基;優(yōu)選的芳烷氨基的例子有芐氨基和(4-氯苯基)-甲氨基;優(yōu)選的芳氨基有如苯氨基和對(duì)氯苯氨基;優(yōu)選的酰氨基的例子有乙酰氨基和丙酰氨基等1-8個(gè)碳原子的酰氨基;優(yōu)選的烷氧基羰基有如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基;優(yōu)選的芳烷氧基羰基例如芐氧基羰基;苯氧基羰基則是優(yōu)選的芳氧基羰基的例子;優(yōu)選的烷氧基磺?；睦佑屑籽趸酋；鸵已趸酋；?優(yōu)選的芳烷氧基磺酰基有如芐氧基磺?；?和優(yōu)選的芳氧基磺?；腥绫窖趸酋；?。
(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)式中R3和R4代表的基團(tuán)優(yōu)選烷基，R3和R4一起形成含有與R3和R4連接的氮原子的5-7員環(huán)基也是優(yōu)選的。這類烷基優(yōu)選的例子有1-8個(gè)碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等);芳烷基優(yōu)選的例子有芐基苯乙基和苯丙基;芳基優(yōu)選的例子有苯基，吡啶基和萘基。上述烷基是特別優(yōu)選的基團(tuán)。其中的R3和R4同與R3和R4連接的氮原子一起形成的5-7員環(huán)的優(yōu)選例子為含有另一雜原子的5-7員環(huán)。優(yōu)選環(huán)基的具體例子有嗎啉代、哌啶子基、高嗎啉代、1-吡咯烷基、硫代嗎啉代、1-哌嗪基。這些環(huán)基可以有一個(gè)或多個(gè)(1-5個(gè))取代基，例如1-5個(gè)碳原子的烷基、1-5個(gè)碳原子的烷氧基、酰基(如甲?；?、乙酰基、丙?；?、苯甲?；⑧彵蕉柞；?和羥基。如果有兩個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基可以是彼此相同或不同的。未取代的嗎啉代是最優(yōu)選的。
在(1)和(3)式中，下述(19)代表的環(huán)狀結(jié)構(gòu)優(yōu)選下述(20a)、(20b)、(20c)或(20d)代表的結(jié)構(gòu)
(20a)式的化合物是特別優(yōu)選的化合物。
(1)-(6)式中，m優(yōu)選0、1或2;特別優(yōu)選1;n優(yōu)選0、1或2，特別優(yōu)選0;p優(yōu)選0;q優(yōu)選2。
由于式(1)-(6)中同R1-(CH2)m-相連接的碳原子及同R2-(CH2)n-連接的碳原子是不對(duì)稱的，所以式(1)-(6)所代表的化合物有兩個(gè)非對(duì)映體和四個(gè)旋光異構(gòu)體。然而，本發(fā)明包括任何外消旋物，旋光異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體混合物。
(1)-(6)式代表的亞烷基二胺衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽的例子如下無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、氫溴酸和磷酸)和有機(jī)酸(如富馬酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸)的酸加成鹽。
本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物可通過其中將上述(7)或(8)式代表的化合物同(9)代表的化合物進(jìn)行反應(yīng)的方法來制備。
在此方法中，可通過下述方法制備化合物(1)或(2)于室溫和回流溫度間的某一溫度下，在如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫等碳酸鹽存在下，丙酮、甲乙酮、異丁甲酮或二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中，使(7)或(8)式代表的化合物同(9)式代表的化合物反應(yīng)2-50小時(shí)。每摩爾化合物(7)或(8)，化合物(9)和碳酸鹽的優(yōu)選用量分別為1-2摩爾和2-8摩爾。將(9)式代表的化合物以穩(wěn)定的鹽酸鹽形式使用也是優(yōu)選的。
本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物也可用上述的式(10)或(11)代表的化合物同式(12)代表的化合物進(jìn)行反應(yīng)的方法來制備。
此方法中，于50-150℃下，使化合物(10)或11)同化合物(12)反應(yīng)1-7小時(shí)來制備化合物(1)或(2)，此方法中一般不用溶劑，但可以任選地用惰性溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的其中的X、Y和Z分別是氧原子、氧原子和-CH2-基的(3)式代表的亞烷基二胺衍生物可用其中將化合物(15)同由1，2-氨基醇合成2-噁唑烷酮的試劑進(jìn)行反應(yīng)來制備。
此方法中，可使用的由1，2-氨基醇合成2-噁唑烷酮所用的試劑的例子有光氣、三氯甲基氯甲酸酯、碳酸二乙酯和脲。此方法一般可在堿存在下，在水和有機(jī)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的其中的X、Y和Z分別為氧原子、硫原子和-CH2-的(3)式代表的亞烷基二胺衍生物可通過其中將式(15)的化合物同二硫化碳和氯甲酸烷基酯進(jìn)行反應(yīng)的方法來制備。
此方法中，于三乙胺等堿存在下，二噁烷-四氯化碳等混合溶劑中，使式(15)的化合物同二硫化碳和氯甲酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)的方法制備化合物(3)，其條件是其中的X、Y和Z分別為氧原子、硫原子和-CH2-。
根據(jù)本發(fā)明的其中的X、Y和Z分別為氧原子、氧原子和-CH2-的(3)式代表的亞烷基二胺衍生物可于加熱下，使化合物(16)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)的方法來制備。
此反應(yīng)按下述方法進(jìn)行，于甲醇鈉、乙醇鈉和異丙醇鋁等堿存在下，如甲苯、二甲苯等有機(jī)溶劑中，50℃-回流溫度間的溫度下，加熱化合物(16)[如使化合物(15)同化合物ClCO2R5反應(yīng)制備的]，進(jìn)行此方法時(shí)，優(yōu)選方案是將副產(chǎn)物醇(R5OH)同所說溶劑一起除去。
根據(jù)本發(fā)明的其中的X、Y和Z分別為氧原子、氧原子和-CH2-的(3)式代表的亞烷基二胺衍生物可使式(17)化合物同式(18)化合物進(jìn)行反應(yīng)的方法來制備。
此方法中，將化合物(17)和(18)加熱至熔化或于催化劑存在下，邊加熱邊攪拌以使之進(jìn)行反應(yīng)。所用的催化劑有如三乙胺、季銨鹵化物、正丁醇鋰、氫氧化鈉和氫氧化鋰等堿和溴化鋅、氯化鋅和氯化鐵等路易斯酸。此方法優(yōu)選100-150℃下進(jìn)行幾小時(shí)。
本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物可用上述任何方法進(jìn)行制備或把眾所周知的反應(yīng)進(jìn)行合并來予制備。將實(shí)施例1中介紹的合成5-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(化合物(1))的各種合成路線示于附圖1中。附圖1中由化合物(2)和化合物(e)制備化合物(1)的路線相當(dāng)于第1種方法，由化合物(a)和化合物(3)(從化合物(2)得到的)制備化合物(1)的路線相當(dāng)于第二種方法。圖1中的小寫字母相當(dāng)于圖2中所示的化合物。
用旋光活性中間體進(jìn)行合成或用硅膠色譜柱將四個(gè)旋光異物體分成兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(每一非對(duì)映異構(gòu)體為亞烷基二胺衍生物的外消旋混合物)并用公知的方法對(duì)每一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行旋光拆分而可得到本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物的旋光異構(gòu)體。例如，如果通過化合物(17)和化合物(18)的反應(yīng)合成化合物(3)，那么要在化合物(17)和化合物(18)均為旋光的條件下合成旋光化合物(3)。如果其中只有一個(gè)是旋光的，那么可用一般的硅膠柱色譜對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分離來制備旋光化合物(3)。
下表中列出了化合物(3)的亞烷基二胺衍生物(相當(dāng)于其中的“r”為O的化合物(1)的亞烷基二胺衍生物)的典型例子，此表“實(shí)施例”一欄的“EX.NO”為本說明書中將予介紹的合成實(shí)施例號(hào)。
R1m X Y Z p q n R2NR3R4實(shí)施例苯基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.74-甲苯基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-氯苯基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --1-萘基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.465-溴-S-呋喃基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 0 O O CH20 2 0 2-甲苯基 嗎啉代 --4-吡啶基 0 O O CH20 2 0 2-甲苯基 嗎啉代 --3-吲哚基 0 O O CH20 2 0 2-甲苯基 嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基二甲基氨基 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基哌啶子基 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.1苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基 2-甲基嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基 4-乙?；?1-哌嗪 --苯基 1 N O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --苯基 1 O S CS 0 2 0 苯基 嗎啉代 --苯基 1 S S CO 0 2 0 苯基 嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.122-氯苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.153-氯苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.314-氯苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.233,4-二氯-2-苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-溴苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.132-溴苯基 1 O O CH20 2 0 苯基吡咯烷基 Ex.294-氟苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.482-硝基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-三氟甲基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-甲基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.38
4-甲氧苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.544-甲氧基-3-甲基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-羥基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-羥基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-二甲基氨基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-芐基氨基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --1H-四唑-5-基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.553-呋喃基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-吡啶基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-嗅代苯基 1 O O CH20 2 0 苯基二甲基氨基 Ex.172-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 苯基哌啶子基 Ex.212-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 苯基 4-羥基哌啶子基 Ex.52-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 苯基 4-甲氧基哌啶子基 Ex.422-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 苯基硫代嗎啉代 Ex.362-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 苯基高嗎啉代 Ex.522-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 2-氟苯基 嗎啉代 --
2-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 4-甲苯基 嗎啉代 Ex.342-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 4-氯苯基 嗎啉代 Ex.192-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-溴代苯基 1 O O CH20 2 0 4-吡啶基 嗎啉代 --2-溴代苯基 1 N O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-溴代苯基 1 O S CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.44苯基 2 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.504-氯苯基 2 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-氯苯基 2 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.272-溴苯基 2 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.251-萘基 2 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 2 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --苯基 3 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.57苯基 4 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --苯基 1 O O CH21 1 0 苯基嗎啉代 Ex.11苯基 1 O O CH21 1 0 4-氯苯基 嗎啉代 --苯基 1 O O CH22 0 0 苯基嗎啉代 Ex.9苯基 1 O O CH20 3 0 苯基嗎啉代 --苯基 1 O O CO 0 2 0 苯基 硫代嗎啉代 --
2-溴苯基 1 O O CO 0 2 0 苯基 嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 2-呋喃基 嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 Ex.61苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻硫代吩基 嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 高嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻 4-乙?；曰? 哌嗪基 --2-溴苯基 1 O O CH20 2 0 3-噻吩基 嗎啉代 --3-嗅苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --4-溴苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-氯苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --3-氯苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --4-氯苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --
2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基硫代嗎啉代 --3-溴-2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-氯-2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 3-噻吩基 嗎啉代 --2-噻吩基 2 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --3-噻吩基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-呋喃基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-呋喃基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-吡啶基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-吲哚基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --異丙基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --異丁基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --異戊基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --
戊基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基 4-乙酰苯哌嗪基 --苯基 1 S O CH20 2 0 苯基 4-乙?；哙夯? --其中“r”為0的化合物(1)(但不包括式(3)化合物的亞烷基二胺衍生物)亞烷基二胺衍生物的典型例子列于下表，其中“Ex.No”一欄為本說明書下面將介紹的合成實(shí)施例號(hào)。
R1m X Y Z p q n R2NR3R4實(shí)施例氫 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.65甲基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 Ex.66相當(dāng)于其中“r”為1的式(1)亞烷基二胺衍生物的式(4)的亞烷基二胺衍生物的典型例子列于下表中，其中實(shí)施例一欄的“Ex.No”為下面將予介紹的合成實(shí)施例號(hào)
R1m X Y Z p q n R2NR3R4實(shí)施例苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-溴苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 No.70苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 2 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 2 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --相當(dāng)于其中“r”為0的式(2)亞烷基二胺衍生物的式(5)的亞烷基二胺衍生物的代表性例子列于下表，其中實(shí)施例一欄的“Ex.No”為本說明書下面將予介紹的合成實(shí)施例號(hào)R1m X Y Z p q n R2NR3R4實(shí)施例苯基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 No.68苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 No.69苯基 1 S O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --苯基 1 O S CH20 2 0 苯基嗎啉代 --苯基 1 S S CH20 2 0 苯基嗎啉代 --
苯基 1 O O CH20 2 0 苯基硫代嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基高嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基 4-乙酰基哌啶子基 --苯基 1 O O CH20 2 0 呋喃基嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 硫代嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 3-噻吩基 嗎啉代 --苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-溴苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-溴苯基 1 O O CH20 2 0 苯基硫代嗎啉代 --2-溴苯基 1 O O CH20 2 0 2-呋喃基 嗎啉代 --2-溴苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-溴苯基 2 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-溴苯基 2 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-溴苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-溴苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-氯苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --
3-氯苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-氯苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-氟苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-三氟甲苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --4-硝基苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --1-萘基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基硫代嗎啉代 --2-噻吩基 2 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --5-溴-2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-氯-2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-呋喃基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-呋喃基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 硫代嗎啉代 --2-3-噻吩基 1 O O CH20 2 0 噻吩基嗎啉代 --2-2-呋喃基 1 O O CH20 2 0 噻吩基嗎啉代 --
3-2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 噻吩基嗎啉代 --2-呋喃基 1 O O CH20 2 0 2-呋喃基 嗎啉代 --2-吡啶基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --3-吲哚基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --異丙基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --異丁基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 No.67異戊基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --戊基 0 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --相當(dāng)于其中“r”為1的式(2)的亞烷基二胺衍生物的式(6)的亞烷基二胺衍生物的典型例子載于下表，其中實(shí)施例一欄的“Ex.No”為下面將予介紹的合成實(shí)施例號(hào)R1m X Y Z p q n R2NR3R4實(shí)施例苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 No.72苯基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --2-溴苯基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 苯基嗎啉代 --2-噻吩基 1 O O CH20 2 0 2-噻吩基 嗎啉代 --
(Ⅰ)抑制膀胱排尿收縮的實(shí)驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)抑制膀胱排尿收縮的性能是采用下述方法進(jìn)行評(píng)價(jià)的。
用烏拉坦(1.5g/kg S.C)將雄性Wistar鼠麻醉并把其背固定于板上，為確保導(dǎo)氣管，將氣管切除術(shù)管插入老鼠氣管，然后將中間切開露出膀胱，然后在膀胱頂部開一小口以排尿，再將聚乙烯套管(直徑約1mm)插入膀胱，把尿道和輸尿管扎緊以使膀胱成為一個(gè)封閉系統(tǒng)。為誘發(fā)膀胱有節(jié)奏的收縮，以每分0.05ml的速率用輸液泵將生理鹽水注入大鼠的膀胱。以壓力傳感器測(cè)定膀胱內(nèi)壓力并記錄于筆繪記錄議上。把實(shí)驗(yàn)化合物溶解于生理鹽水中，然后經(jīng)聚乙烯套管向股骨血管給藥。
通過測(cè)定期間對(duì)膀胱收縮節(jié)律的抑制來評(píng)對(duì)其收縮的抑制性能。實(shí)施例中所獲得的每種化合物均用作藥物。每一抑制期的測(cè)定結(jié)果列下表1中
表1化合物劑量實(shí)驗(yàn)大實(shí)驗(yàn)期 LD50/小鼠(mg/kg,i.v.) 鼠數(shù)目 (分) (mg/kg,i.v.)對(duì)照組 6 1.6 -(生理鹽水)實(shí)施例2 8 10 5.4 76實(shí)施例3 8 4 6.0 49實(shí)施例4 8 4 3.8 77實(shí)施例13 5 4 6.5 48實(shí)施例25 8 2 7.5 79實(shí)施例27 8 2 8.0 75實(shí)施例46 5 2 6.0 >20實(shí)施例50 5 2 7.5 45實(shí)施例55 8 4 4.6 84實(shí)施例56 11 4 4.7 111實(shí)施例61 6 2 6.5 59實(shí)施例62 6 2 7.2 63實(shí)施例67 14 2 3.5 137實(shí)施例69 8 4 6.6 76實(shí)施例70 6 2 1.5 >60
關(guān)于本發(fā)明化合物的毒性，是用起伏法測(cè)定的LD50(mg/kg)表示的。每一LD50列于表1。
正如表1結(jié)果所示，本發(fā)明的化合物對(duì)于抑制排尿收縮是有效的。
(Ⅱ)對(duì)分離的膀胱平滑肌的影響方法膀胱條取自日本雄性白兔(重2.00-2.80kg)。把每一條懸浮于含克雷伯斯液的器官浴內(nèi)。此浴維持在37℃下并不斷通入碳合氣，繪出了乙酰膽堿和降腎上腺素的累積濃度-應(yīng)答曲線。
在對(duì)實(shí)驗(yàn)化合物預(yù)處理后，單獨(dú)把實(shí)驗(yàn)化合物(實(shí)施例2的化合物)(即5-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮富馬酸鹽)加入克雷伯斯溶液后5分鐘再加入乙酰膽堿或降腎上腺素，通過乙酰膽堿或降腎上腺素來引發(fā)所說的收縮作用。評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物在濃度為1×10-5-3×10-5范圍內(nèi)的預(yù)處理對(duì)乙酰膽堿和降腎上腺素所引起的收縮無任何影響。這表明實(shí)驗(yàn)化合物不是通過對(duì)其周圍神經(jīng)系統(tǒng)的作用而是通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用來降低膀胱收縮的。
所以，式(1)的亞烷基二胺衍生物及其藥學(xué)上可以接受的鹽適合于作排尿困難的藥物。
本發(fā)明的用于排尿困難的藥物不僅可以用于一般口服給藥的劑型，也可用于注射劑和栓劑等不經(jīng)腸胃給藥的劑型，口服給藥的劑型有如片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、糖漿劑等。不經(jīng)腸胃給藥的劑型有如注射劑、栓劑等。為了配制這些制劑可用本領(lǐng)域內(nèi)常用的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、顏料、稀釋劑等。賦形劑有葡萄糖、乳糖等。淀粉、羧甲基纖維素鈣等可用作崩解劑。硬脂酸鎂、滑石等可用作潤(rùn)滑劑。羥基丙基纖維素、明膠、聚乙烷基吡咯烷酮等則是可以使用的粘合劑例子。
成年人的劑量，如注射用制劑，則為0.1mg/天-10mg/天;如口服給藥，約1.0mg/天-500mg/天?？筛鶕?jù)患者的年齡和病情對(duì)此劑量作適當(dāng)增減。
本發(fā)明的用于排尿困難的藥是一種不降低血壓而有選擇性地作用于膀胱的中樞作用藥。
下面的實(shí)施例是用于詳細(xì)說明本發(fā)明的。
實(shí)施例15-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮把5-芐基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(825mg，4.7mmol)、4-[(3-氯-3-苯基)丙基]嗎啉鹽酸鹽(1.415mg，5.1mmol)、碳酸鉀(2.12g，15.4mmol)和甲乙酮(25ml)進(jìn)行混合并在回流下加熱23小時(shí)，所得溶液冷卻到室溫后，濾去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑，再于殘余物中加入乙酸乙酯，用水和飽和氯化鈉水溶液相繼對(duì)所得混合物進(jìn)行洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯洗脫)進(jìn)行純化得到無色油狀非對(duì)映體A 376mg，產(chǎn)率21%。淺黃色油狀非對(duì)映體B556mg，產(chǎn)率31%。
1H-NMR(CDCl3) δ非對(duì)映體 A1.8-2.5(8H，m)，2.8-3.2(4H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.64(1H，m)5.00(1H，t，J＝7Hz)，7.0-7.4(10H，m).
非對(duì)映體 B1.7-3.1(11H，m)，3.42(1H，t，J＝8Hz)，3.5-3.8(4H，m)，4.68(1H，m)5.00(1H，t，J＝7Hz)，6.8-7.4(10H，m).
實(shí)施例25-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽把5-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(非對(duì)映體A)(376mg，1.0mmol)(實(shí)施例1制備的)溶解在5ml乙醇中，向此溶液中加入富馬酸(115mg，1.0mmol)，加熱溶解，減壓蒸餾除去乙醇。所得殘余物用乙醇/己烷(3/1)進(jìn)行結(jié)晶。過濾收集晶體產(chǎn)物，用乙醇/己烷(3/1)洗滌。室溫下減壓干燥過夜得到標(biāo)題化合物(白色粉狀晶體)234mg，產(chǎn)率46%。
m.p.133-135℃(分解.)1H-NMR(CDCl3) δ1.9-2.3(2H，m)，2.4-2.7(2H，m)，2.7-3.1(6H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.6-3.9(4H，m)，4.5-5.0(2H，m)，6.84(2H，s)，7.1-7.4(10H，m).
IR(KBr) cm-13420，2920，2580，1725，1425，1360，1290，1250，1215，1040，980，970，750，700，640.
實(shí)施例3(-)-5-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，
3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽把按實(shí)施例1同樣方法制備的5-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(非對(duì)映體A)(2.89g)溶解在混合溶劑(異丙醇/丙酮/水＝50g/20g/6.2g)(15ml)中。向所得溶液中加入溶解在上述混合溶劑(30ml)中的D(-)-酒石酸(1.17g)。室溫下把所得溶液放置3小時(shí)后，過濾收集沉淀的晶體，用上述混合溶劑(45ml)洗滌，經(jīng)晾干得到白色粉狀晶體(1.82g)。
把按上述同樣方法制備的白色粉狀晶體(2.39g)加到上述混合溶劑(65ml)中，80℃下加熱溶解，室溫下放置過夜，沉淀的晶體用過濾收集，上述混合溶劑(15ml)洗滌，減壓干燥得到白色粉狀物(2.1g)。把此白色粉末懸浮于水(50ml)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液使此溶液呈堿性，二氯甲烷(30ml)萃取二次，萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，隨后減壓蒸餾除去溶劑得到油狀產(chǎn)物(1.5g)。把此油狀物溶解在乙醇(10ml)中后，加入富馬酸(458mg)的乙醇(10ml)溶液，再加入正己烷(5ml)后，室溫下攪拌過夜，沉淀的晶體用過濾進(jìn)行收集，乙醇/正己烷(4/1)(15ml)和乙醇/正己烷1/1(10ml)洗滌，晾干，50℃下減壓干燥過夜得到標(biāo)題化合物(1.1g)。
m.p.131-132℃(分解)[α]23D-1°(c.0.6，甲醇)HPLC檢測(cè)游離體柱CHIRALCEL OG 監(jiān)測(cè)在254nm處洗脫液正己烷/乙醇＝5/1
流速1ml/分 溫度室溫tR19.5分1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.2(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.8-3.3(8H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.73(2H，s)，7.2-7.4(10H，m).
IR(KBr) cm-13400，1730，1710，1425，1245，980，750，690，640.
實(shí)施例4(+)-5-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽于不高于45℃的溫度下，減壓蒸發(fā)由收集實(shí)施例3中的非對(duì)映體A同D(-)-酒石酸反應(yīng)所得的晶體的操作步驟中所得的濾液以除去溶劑，向所得油狀物中加入水，用飽和碳酸氫鈉使之呈堿性，二氯甲烷(30ml)萃取二次，萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水 Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到油狀產(chǎn)物(1.64g)，把此油狀產(chǎn)物溶在混合溶劑(異丙醇/丙酮/水＝50g/20g/6.2g)(15ml)中。于此溶液中，加入L(+)-酒石酸(647mg)的上述混合溶劑(16ml)溶液，室溫下放置過夜后，過濾收集沉淀的晶體，用上述混合溶劑(25ml)洗滌，晾干得到白色粉狀晶體(1.78g)。
把按上述同方法制得的白色粉狀晶體(2.28g)加到上述混合溶劑(62ml)中，80℃下溶解，室溫下放置過夜后，過濾收集沉淀的晶體，用上述混合溶劑(15ml)洗滌，減壓干燥得到白色粉狀物(2.08g)。把此白色粉狀物懸浮于50ml水中，用飽和碳酸氫鈉溶液使之呈堿性，二氯甲烷(30ml)萃取二次。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到油狀產(chǎn)物(1.49g)，把此產(chǎn)物溶解在乙醇(10ml)中，然后加入富馬酸(455mg)的乙醇(10ml)溶液。再加5ml正己烷后，室溫下攪拌過夜，沉淀的晶體用過濾收集。用乙醇/正己烷(4/1)(15ml)和乙醇/正己烷(1/1)(10ml)洗滌，晾干，50℃下減壓干燥過夜得到1.08g標(biāo)題化合物。
m.p.131-135℃(分解)[α]23D+1°(c.0.6，甲醇)HPLC檢測(cè)游離體柱CHIRALCEL OG 監(jiān)測(cè)在254nm處洗脫液正己烷/乙醇＝5/1流速1ml/分 溫度室溫tR21.3分1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.2(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.8-3.3(8H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.73(2H，s)，7.2-7.4(10H，m).
IR(KBr) cm-13400，1730，1710，1440，1420，1240，970，745，690，625.
實(shí)施例55-(2-溴苯基)甲基-3-[3-(4羥基哌啶子基)-1-苯基丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(1)5-(2-溴苯基)甲基-3-(3-氯-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮把5-(2-溴苯基)-甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(256mg，1mmol)1-溴-3-氯-1-苯基丙烷(234mg，1mmol)、碳酸銫(326mg，1mmol)和經(jīng)氧化鋁干燥的二甲基甲酰胺(2ml)一起混合，室溫下攪拌4天以使之進(jìn)行反應(yīng)，加水后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)部分相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除液劑得到無色油狀品470mg，用硅膠柱色譜(中等壓力)純化，使用乙酸乙酯/己烷(1/2)混合溶劑作洗脫劑得到121mg無色油狀品，產(chǎn)率29.7%1H-NMR(CDCl3) δ2.3-2.6(2H，m)，2.9-3.4(4H，m)，3.4-3.6(2H，m)，4.7-4.8(1H，m)，5.0-5.1(1H，m)，7.0-7.4(8H，m)，7.5-7.6(1H，m).
IR(KBr) cm-12950，1740，1485，1470，1420，1360，1240，1030，750，695.
(2)5-(2-溴苯基)甲基-3-[3-(4-羥基-哌啶子基)-1-苯基丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮把上述(1)中制備的0.81g，1.7mmol的5-(2-溴苯基)甲基-3-(3-氯-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮和0.52g(5.1mmol)的4-羥基哌啶溶解在二氯甲烷中、減壓蒸餾除去二氯甲烷后，110℃下攪拌5小時(shí)，加入乙酸乙酯，用1N鹽酸萃取，用飽和硅酸氫鈉溶液使水相部分呈堿性，二氯甲烷萃取，有機(jī)部分相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，去除溶劑得到白色無定形產(chǎn)物(0.83g)，用中壓硅膠柱色譜純化(混合溶劑甲醇/氯仿(1/40)作洗脫液)得到無色油狀非對(duì)映異構(gòu)體A(0.41g)，產(chǎn)率51%;用硅膠柱色譜(中壓)純化，以甲烷/氯仿(1/20)混合溶劑作洗脫液還得到淺黃色油狀非對(duì)映體B(0.36g)，產(chǎn)率45%。
非對(duì)映體A1H-NMR(CDCl3) δ1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.6(1H，broad s)，2.7-2.9(2H，m)，3.1-3.3(4H，m)，3.6-3.8(1H，m)，4.6-4.8(1H，m)，5.00(1H，dd，J＝7Hz，9Hz)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.4(7H，m)，7.54(1H，d，J＝8Hz).
IR(純的)Cm-13400，2930，2810，1730，1470，1420，1360，1240，1070，1035，750，695，660.
非對(duì)映體B1H-NMR(CDCl3) δ1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.3(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.7-3.0(5H，m)，3.04(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)，3.53(1H，dd，J＝8Hz，9Hz)，
3.6-3.8(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，4.99(1H，dd，J＝7Hz，8Hz)，7.0-7.2(3H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.45(1H，dd，J＝1Hz，8Hz).
IR(純的)Cm-13400，2930，2810，1730，1470，1420，1360，1240，1070，1035，750，695，660.
實(shí)施例65-(2-溴苯基)甲基-3-[3-(4羥基哌啶子基)1-苯基丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽加熱下，把按實(shí)施例5同樣方法制備的5-(2-溴苯基)甲基-3-[3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(237mg，0.5mmol)和富馬酸(53mg，0.5mmol)溶解在乙醇(3ml)中。減壓蒸餾除去乙醇，于殘余物中加入水，濃縮，重復(fù)三次濃縮后進(jìn)行真空干燥，無水殘余物粉碎后得到白色粉狀標(biāo)題化合物280mg。
1H-NMR(D2O) δ1.6-2.4(6H，m)，2.7-3.6(10H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.1-4.3(1H，m)，6.67(2H，s)，7.2-7.5(8H，m)，3.1-3.3(4H，m)，3.6-3.8(1H，m)，7.6-7.7(1H，m).
IR(純的)Cm-13400，2940，1735，1570，1425，1365，1250，1040，980，755，700，645.
實(shí)施例73-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(1)2-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)氨基-1-苯乙醇混合2-氨基-1-苯乙醇(2.50g，18.2mmol)和4-(3-氯-3-苯基丙基)嗎啉(4.37g，18.2mmol)，110℃下加熱反應(yīng)40分鐘，冷卻到室溫，溶解在氯仿(200ml)中，用冰冷卻后加入1N的NaOH以釋出鹽酸鹽，收集氯仿部分用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，中壓硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿/甲醇＝100/1)得到黃色油狀標(biāo)題化合物2.88g，產(chǎn)率46.5%。
1H-NMR(CDCl3) δ1.75-2.79(10H，m)，3.67-3.72(4H，m)，3.80-3.84(1H，m)，4.64-4.78(1H，m)，7.24-7.34(10H，m).
(2)3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮將2-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)氨基-1-苯基乙醇(上述(1)制的)(2.2g，6.46mmol)，乙醚(100ml)，10%NaOH(50ml)進(jìn)行混合，攪拌，緩緩滴加(1小時(shí))20%的氯甲酸三氯甲酯的甲苯溶液[14ml(14mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)后，加入乙酸乙酯(200ml)，收集乙酸乙酯部分、用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，無水Na2SO4干燥、減壓蒸餾除去溶劑后，用中壓硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿/甲醇＝50/1)得到510mg非對(duì)映體A，產(chǎn)率21.5%和390mg非對(duì)映體B，產(chǎn)率16.5%(油狀，標(biāo)題化合物)，其條件是在TLC(薄層色譜)中(洗脫液氯仿/甲醇＝10/1)的Rf值約為0.6和0.5的非對(duì)映異構(gòu)體分別稱為非對(duì)映異構(gòu)體A和B。
非對(duì)映體A1H-NMR(CDCl3) δ2.06-2.39(8H，m)，3.36-3.58(2H，m)，3.67-3.69(4H，m)，5.12(1H，t，J＝7Hz)，5.36-5.40(1H，m)，7.26-7.41(10H，m).
非對(duì)映體B1H-NMR(CDCl3) δ2.23-2.70(8H，m)，3.73-3.82(4H，m)，2.98-3.02 and 3.84-3.87(2H，m)，5.07-5.11(1H，m)，5.46-5.51(1H，m)，7.16-7.34(10H，m).
實(shí)施例83-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽把按實(shí)施例7所述的同樣方法制備的非對(duì)映體A3-(3-嗎啉代-苯基丙基)-5-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(480mg，1.31mmol)和富馬酸(152mg，1.31mmol)溶解在乙醇(30ml)中。減壓蒸餾濃縮得到389mg無定形淺黃色標(biāo)題化合物，產(chǎn)率61.5%。
1H-NMR(CDCl3) δ2.31-2.78(8H，m)，3.47-3.77(6H，m)，5.00-5.04(1H，m)，5.50-5.54(1H，m)，6.71(2H，s)，7.36-7.42(10H，m)，IR(KBr) cm-13420，1740，1250，990，700.
實(shí)施例95-芐基-3-(3-嗎啉代-3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(1)5-芐基-3-(3-氧代-3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮把5-芐基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(1.77g，10mmol)、3-氯苯基乙基酮(1.69g、10mmol)、碳酸鉀粉(2.76g，20mmol)和甲乙酮(50ml)一起混合，回流下加熱至引起反應(yīng)16小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯和水中，有機(jī)部分相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓蒸餾除去溶劑得到淺黃色油狀品3.00g，用硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到2.05g無色油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率66.3%。
1H-NMR(CDCl3) δ2.9-3.3(4H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-3.7(3H，m)，4.6-4.8(1H，m)，7.1-7.4(5H，m)，7.4-7.7(3H，m)，7.92(7H，d，J＝7Hz).
IR(KBr) cm-11740，1680，1590，1480，1440，1360，1250，1200，1020，740，695.
(2)5-芐基-3-(3-羥基-3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮把上述(1)制備的5-芐基-3-(3-氧代-3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(0.31g，1mmol)溶解在3ml乙醇中。攪拌并用冰冷卻的同時(shí)，向此溶液中加入硼氫化鈉(80mg，2mmol)，室溫下攪拌30分鐘以使之進(jìn)行反應(yīng)，其后加入水。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，相繼用水和飽和氯化鈉水溶液對(duì)有機(jī)部分進(jìn)行洗滌，減壓蒸餾除去溶劑，得到0.31g無色油狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)率100%。
1H-NMR(CDCl3) δ1.7-1.9(2H，m)，2.8-3.1(3H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.6-4.8(1H，m)，7.2-7.4(10H，m).
IR(KBr) cm-13400，3020，2920，1730，1480，1445，1370，1250，1210，1060，1020，750，690.
(3)5-芐基-3-(3-氯-3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮把上述(2)制備的5-芐基-3-(3-羥基-3-苯丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(0.31g，1mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，于此溶液中加入亞硫酰二氯(0.08ml，1.1mmol)，室溫下攪拌30分鐘，加水后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)部分相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得0.34g無色油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率100%。
1H-NMR(CDCl3) δ2.1-2.3(2H，m)，2.8-3.2(2H，m)，3.2-3.6(4H，m)，4.6-4.9(2H，m)，7.1-7.4(10H，m).
IR(KBr) cm-13020，2910，1740，1485，1450，1430，1370，1260，1025，750，695.
(4)5-芐基-3-(3-嗎啉代-3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮把上述(3)制備的5-芐基-3-(3-氯-3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(0.34g，1mmol)和嗎啉(0.26g，3mmol)進(jìn)行混合，110℃下加熱3小時(shí)以使之進(jìn)行反應(yīng)，把所得溶液溶解在乙酸乙酯和1N HCl中，加入碳酸鉀使水相部分呈堿性，用乙酸乙酯萃取二次，對(duì)合并的萃取的有機(jī)部分相繼用水和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到紅色油狀品0.31g，用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，乙酸乙酯洗脫，得0.29g無色油狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)率76%。
1H-NMR(CDCl3) δ1.8-2.1(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，2.8-3.3(4H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.6-3.8(4H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.1-7.4(10H，m)IR(KBr) cm-12950，2850，2800，1740，1490，1450，1430，1250，1110，1030，750，700.
實(shí)施例105-芐基-3-(3-嗎啉代-3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽把按上述實(shí)施例9同樣方法制備的5-芐基-3-(3-嗎啉代-3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(0.26g，0.68mmol)和富馬酸(0.08g，0.68mmol)溶解在乙醇中，減壓蒸餾除去乙醇，于殘余物中加入水，濃縮所得溶液，重復(fù)濃縮三次后，得到無定形淺猩紅色標(biāo)題化合物0.34g，產(chǎn)率100%1H-NMR(CDCl3) δ2.6-3.3(8H，m)，3.4-4.2(7H，m)，4.6-4.8(1H，m)，6.69(2H，s)，7.2-7.6(10H，m)，IR(KBr) cm-13420，1735，1450，1270，1255，700.
實(shí)施例115-芐基-3-(3-嗎啉代-2-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(1)3-氯-2-苯丙酸乙酯用冰冷卻下，向3-羥基-2-苯基丙酸乙酯(2.55g，13.1mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入SOCl2(1.87g，15.7mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。室溫下攪拌3小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)后，冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取、飽和氯化鈉水溶液對(duì)萃取物進(jìn)行洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到粗品，硅膠柱色譜純化，洗脫液丙酮/己烷＝1/3，得標(biāo)題化合物(無色油狀物)1.27g(產(chǎn)率45.5%)。
MS(m/e) 176(M+-Cl)1H-NMR(CDCl3) δ1.2-1.3(3H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.1-4.3(3H，m)，4.4-4.6(1H，m)，7.3-7.5(5H，m)(2)3-嗎啉代-2-苯基丙酸乙酯110℃下、攪拌上述(1)制備的3-氯-2-苯基丙酸乙酯(1g，4.72mmol)和嗎啉(470mg，5.4mmol)的混合物6小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得粗品，硅膠柱色譜純化，洗脫液為丙酮/己烷＝1/6得660mg無色油狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)率53.2%。
1H-NMR(CDCl3) δ1.2-1.3(3H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.5-2.7(3H，m)，3.16(1H，dd，J＝10Hz，5Hz)，3.6-3.7(4H，m)，3.82(1H，dd，J＝5Hz，5Hz)，4.1-4.8(2H，m)，7.2-7.4(5H，m).
(3)1-羥基-3-嗎啉代-2-苯基丙烷冰冷卻下，于LiALH4(110mg，2.89mmol)的無水乙醚(10ml)懸浮液中滴加入上述(1)劑備的3-嗎啉代-2-苯基丙酸乙酯(660mg，2.51mmol)的無水乙醚(5ml)溶液。室溫下攪拌2小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)，加入飽和硫酸鈉水溶液以使過量的LiALH4分解，濾去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑得660mg無色油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率100%。
1H-NMR(CDCl3) δ2.4-2.5(2H，m)，2.6-2.9(3H，m)，2.69(1H，t，J＝12Hz)，3.2-3.3(1H，m)，3.7-3.8(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
(4)1-氯-3-嗎啉代-2-苯基丙烷于冰冷卻下，把SOCl2(420mg，3.53mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)加到上述(3)中制備的1-羥基-3-嗎啉代-2-苯基丙烷(650mg，2.94mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，室溫下攪拌23小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)后，冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到粗品，硅膠柱色譜純化，洗脫劑丙酮/己烷＝1/5，得540mg無色油狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)率76.6%。
1H-NMR(CDCl3) δ2.3-2.5(2H，m)，2.5-2.6(3H，m)，2.96(1H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，7.2-7.4(5H，m).
(5)5-芐基-3-(3-嗎啉代-2-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽回流下，對(duì)上述(4)制備的1-氯-3-嗎啉代-2-苯基丙烷(478mg)、5-芐基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(354mg)、碳酸鉀(276mg)和甲乙酮(10ml)的混合物加熱15.5小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，向所得溶液中加入乙酸乙酯，依次用水和飽和氯化鈉水溶液對(duì)所得混合物進(jìn)行洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，(洗脫液正己烷/丙酮＝3/1)得油狀品268mg，產(chǎn)率35.4%。把此品溶解在乙醇(2ml)，加入富馬酸(82mg)的乙醇(3ml)溶液，室溫下攪拌，過濾收集沉淀的晶體，50℃下，減壓干燥過夜得250mg為白色晶體粉末(標(biāo)題化合物)，產(chǎn)率25.2%。
m.p151-153℃1H-NMR(CD3OD) δ2.5-2.9(8H，m)，3.1-3.3(6H，m)，3.5-3.8(5H，m)，4.5-4.7(1H，m)，6.70(2H，s)，7.0-7.4(10H，m).
IR(KBr) cm-13420，1735，1440，1260，1110，1070，980，755，695，620.
下面的實(shí)施例12-54中，每一個(gè)實(shí)施例僅記載了所制化合物的名稱、特性和產(chǎn)率。實(shí)施例40、44和45的化合物、實(shí)施例41、42、43、52和53的化合物及其他實(shí)施例的化合物分別按實(shí)施7和8的、實(shí)施例5和6的及實(shí)施例1和2的同樣方法制備的。
實(shí)施例125-芐基-3-(嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2，4-二酮富馬酸鹽產(chǎn)率68.7%(淺黃色粉末)m.p.158-160℃IR(KBr) cm-11800，1725，1445，1395，1370，1340，1255，1165，1120，1065，975，745，690.
1H-NMR(CD3OD) δ2.2-2.6(4H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.6-3.8(4H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.2-5.3(1H，m)，6.73(2H，s)，7.0-7.3(10H，m).
實(shí)施例135-(2-溴苯基)-甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率14.6%(白色粉末)m.p.173-174℃(分解)IR(KBr，游離體)cm-13500，2950，1740，1440，1360，1240，1110，1010，920，870，750，700.
1H-NMR(CD3OD) δ2.2-2.5(2H，m)，2.7-2.9(2H，m)，2.9-3.4(8H，m)，3.7-3.9(4H，m)，5.8-5.9(1H，m)，6.70(2H，s)，7.0-8.6(9H，m).
實(shí)施例145-(2-溴苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)
產(chǎn)率11.2%(無定形)IR(KBr，游離體)cm-12950，2855，2810，1740，1425，1370，1245，1120，1040，750，700.
1H-NMR(CD3OD) δ2.2-2.5(2H，m)，2.7-3.4(9H，m)，3.65(1H，t，J＝7Hz)，3.75-3.85(4H，m)，4.7-5.0(2H，m)，6.75(2H，s)，7.2-7.5(9H，m).
實(shí)施例155-(2-氯苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率67%(白色粉末)m.p.164-166℃IR(KBr) cm-13420，1735，1720，1425，1250，1050;980，755.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.6(2H，m)，2.6-3.5(10H，m)，3.6-4.1(4H，m)，4.5-5.0(2H，m)，6.68(2H，s)，6.9-7.6(9H，m).
實(shí)施例165-(2-氯苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率47.8%(白色粉末)m.p.162-164℃
IR(KBr) cm-13430，1735，1710，1425，1225，1075，760.
1H-NMR(D2O) δ2.1-2.6(2H，m)，2.7-3.5(9H，m)，3.72(1H，t，J＝8Hz)，3.6-4.1(4H，m)，4.8-5.1(1H，m)，6.58(2H，s) 7.0-7.51(9H，m).
實(shí)施例175-(2-溴苯基)甲基-3-(3-二乙基氨基-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率28.9%(無定形)1H-NMR(CD3OD) δ1.30(6H，t，J1＝8Hz)，2.2-2.6(2H，m)，2.9-3.4(10H，m)，4.6-5.0(2H，m)，6.64(2H，s)，7.0-7.6(9H，m).
實(shí)施例185-(2-溴苯基)甲基-3-(3-二乙基氨基-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率37.4%(無定形)1H-NMR(CD3OD) δ1.28(6H，t，J＝8Hz)，2.2-2.6(2H，m)，2.8-3.4(9H，m)，3.63(1H，t，J＝8Hz)，6.62(2H，s)，6.9-7.5(9H，m).
實(shí)施例195-(2-溴苯基)甲基-3-[1-(4-氯苯基)-3-嗎啉代丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率22.8%(白色粉末)m.p.150-155℃IR(KBr) cm-13425，1730，1710，1560，1490，1425，1360，1300，1250，1170，1120，1090，980，830，755，640.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.4(2H，m)，2.5-2.9(6H，m)，3.0-3.5(4H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.6-5.1(2H，m)，6.60(2H，s)，7.0-7.6(8H，m).
實(shí)施例205-(2-溴苯基)甲基-3-[1-(4-氯苯基)-3-嗎啉代丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率40.5%(白色粉末)m.p.168-169℃IR(KBr) cm-13400，1730，1690，1565，1420，1300，1240，1165，1035，975，750，630.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.4(2H，m)，2.6-3.1(9H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.7-5.0(2H，m)，6.64(2H，s)，6.9-7.5(8H，m).
實(shí)施例215-(2-溴苯基)甲基-3-(1-苯基-3-哌啶子基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)
產(chǎn)率26.7%(白色粉末)m.p.178-180℃(分解)IR(KBr) cm-11720，1565，1420，1360，1300，1270，1245，1175，1020，750.
1H-NMR(CD3OD) δ1.4-2.0(6H，m)，2.0-2.6(2H，m)，2.6-3.4(10H，m)，4.5-5.2(2H，m)，6.69(2H，s)，6.9-7.5(9H，m).
實(shí)施例225-(2-溴苯基)甲基-3-(1-苯基-3-哌啶子基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率27.6%(白色粉末)m.p.155-156℃(分解)IR(KBr) cm-11725，1705，1570，1420，1360，1290，1240，1175，1070，1040，1020，980，750，745，690，625.
1H-NMR(CD3OD) δ1.4-2.0(6H，m)，2.0-2.6(2H，m)，2.6-3.4(9H，m)，3.4-3.7(1H，m)，4.5-5.2(2H，m)，6.68(2H，s)，6.9-7.5(9H，m).
實(shí)施例235-(4-氯苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率9.8%(白色粉末)m.p.165-166℃(分解)
IR(KBr) cm-11745，1700，1520，1410，1290，1240，1120，1100，760.
1H-NMR(D2O) δ2.2-2.4(2H，m)，2.9-3.3(6H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.7-4.2(6H，m)，5.0-5.1(1H，m)，6.67(1H，s)，7.3-7.5(9H，m).
實(shí)施例245-(4-氯苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率9.6%(無定形)IR(KBr) cm-11750，1690，1540，1400，1290，1240，980，760.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.3(2H，m)，2.7-3.1(8H，m)，3.69(1H，d，d，J＝6Hz，10Hz)，3.7-3.9(4H，m)，4.01(1H，d，d，J＝6Hz，10Hz)，6.72(1H，s)，7.2-7.4(9H，m).
實(shí)施例255-[2-(2-溴苯基)乙基]-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率30.0%(無定形)IR(KBr) cm-13425，1720，1430，1260，980，750，700，640.
1H-NMR(CD3OD) δ1.7-3.1(10H，m)，3.1-3.3(4H，m)，3.4-3.9(4H，m)，4.3-4.6(1H，m)，4.8-5.0(1H，m)，6.64(2H，s)，6.9-7.6(9H，m).
實(shí)施例265-[2-(2-溴苯基)乙基]-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率25.7%(無定形)IR(KBr) cm-13425，2950，1720，1610，1420，1250，1110，980，750，700，640.
1H-NMR(CD3OD) δ1.6-1.9(2H，m)，2.1-2.5(2H，m)，2.5-2.9(9H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.4-4.7(1H，m)，4.8-5.1(1H，m)，6.64(2H，s)，6.9-7.5(9H，m).
實(shí)施例275-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率14.8%(無定形)IR(KBr) cm-13500，2925，1720，1430，1240，1070，1040，970，750，690，640.
1H-NMR(CD3OD) δ1.7-2.1(2H，m)，2.2-2.5(2H，m)，2.5-3.2(10H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.2-4.6(1H，m)，4.8-5.1(1H，m)，6.64(2H，s)，7.0-7.4(9H，m).
實(shí)施例285-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率23.7%(無定形)IR(KBr) cm-13400，2925，1720，1430，1240，1070，1030，970，750，690，635.
1H-NMR(CD3OD) δ1.6-1.9(2H，m)，2.1-2.5(2H，m)，2.5-3.2(9H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.4-4.8(1H，m)，4.8-5.1(1H，m)，6.64(2H，s)，7.0-7.4(9H，m).
實(shí)施例295-(2-溴苯基)甲基-3-(1-苯基-3-吡咯烷基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率4.4%(白色粉末)m.p.144-149℃IR(KBr) cm-13400，2950，2600，1730，1250，980，760.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-3.4(16H，m)，4.9-4.93(2H，m)，6.71(2H，s)，7.2-7.6(9H，m).
實(shí)施例305-(2-溴苯基)甲基-3-(1-苯基-3-吡咯烷基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率16.1%(淺黃色粉末)
m.p.130-132℃IR(KBr) cm-13400，2940，2600，1740，1260，980，750.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.5 and 3.1-3.4(12H，m)，2.9-3.1 and 3.6-3.7(4H，m)，4.9-5.0(2H，m)，6.69(2H，s)，7.1-7.5(9H，m).
實(shí)施例315-(3-氯苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率16%(無定形)IR(KBr) cm-13400，1730，1425，1365，1250，1080，980，760，700，645.
1H-NMR(CD3OD) δ2.0-2.5(2H，m)，2.5-3.4(8H，m)，3.6-4.1(6H，m)，4.5-4.8(1H，m)，6.73(2H，s)，7.0-7.4(9H，m).
實(shí)施例325-(3-氯苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率14.8%(白色粉末)m.p.141-143℃(分解)IR(KBr) cm-13430，1735，1420，1300，1240，1075，980.
1H-NMR(D2O) δ2.3-2.5(4H，m)，2.70(2H，d，d，J＝4Hz，5Hz)，2.9-4.3(26H，m)，5.0-5.1(2H，m)，6.67(2H，s)，7.0-7.3(3H，m)，7.30-7.5(6H，m).
實(shí)施例335-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率25.1%m.p.164-168℃(分解)IR(KBr) cm-13420，2920，2600，1725，1675，1610，1450，1425，1250，1070，1040，980，750，695.
1H-NMR(CD3OD) δ2.0-2.4(2H，m)，2.6-3.4(9H，m)，3.48(1H，t，J＝8Hz)，3.6-3.9(4H，m)，4.6-5.0(2H，m)，6.71(2H，s)，6.8-7.4(10H，m).
實(shí)施例345-(2-溴苯基)甲基-3-[1-(4-甲苯基)-3-嗎啉代丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率28.9%(無定形品)IR(KBr) cm-11730，1640，1580，1470，1420，1365，1245，1130，1080，1020，980，750.
1H-NMR(D2O) δ2.33(3H，s)，2.2-2.4 and 2.8-4.2(16H，m)，4.6-5.2(2H，m)，6.69(2H，s)，7.2-7.8(8H，m).
實(shí)施例355-(2-溴苯基)甲基-3-[1-(4-甲苯基)-3-嗎啉代丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率26.9%(白色粉末)m.p.152-153℃(分解)IR(KBr) cm-11730，1710，1420，1390，1360，1300，1260，1205，1180，1130，1080，1040，765.
1H-NMR(D2O) δ2.38(3H，s)，2.2-2.5(2H，m)，3.0-3.7(9H，m)，3.6-4.2(4H，m)，3.7-3.8(1H，m)，4.7-5.0(1H，m)，6.58(2H，s)，7.0-7.5(8H，m).
實(shí)施例365-(2-溴苯基)甲基-3-[1-苯基-3-(4-硫代嗎啉基)丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮甲磺酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率21.8%(白色粉末)m.p.183-185℃IR(KBr) cm-11745，1430，1260，1220，1150，1060，1035，770，740，700，560.
1H-NMR(D2O) δ2.1-2.4(2H，m)，2.81(3H，s)，2.8-3.1(8H，m)，3.2-3.8(8H，m)，4.9-5.0(1H，m)，7.3-7.5(8H，m)，7.73(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例375-(2-溴苯基)甲基-3-[1-苯基-3-(4-硫代嗎啉基)丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮甲磺酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率20%(無定形)IR(KBr) cm-13420，1730，1470，1420，1235，1200，1190，1055，1030，780，755，695.
1H-NMR(D2O) δ2.4-2.5(2H，m)，2.83(3H，s)，3.6-3.9(2H，m)，6.7-7.4(9H，m).
實(shí)施例385-(3-甲基苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率22.1%(無定形)IR(KBr) cm-11730，1485，1420，1370，1240，1070，1020，980，970，780，780，750，690.
1H-NMR(D2O) δ1.9-4.3(16H，m)，2.32 and 2.35(3H，s)，4.6-5.1(2H，m)，6.67(2H，s)，7.1-7.6(9H，m).
實(shí)施例395-(3-甲基苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率18.4%(白色粉末)m.p.142-143℃(分解)
IR(KBr) cm-11730，1705，1570，1420，1405，1370，1300，1260，1240，1175，1075，790，750，630.
1H-NMR(D2O) δ2.22(3H，s)，2.3-2.5(2H，m)，2.0-3.6(9H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.8-4.2(4H，m)，4.6-4.9(1H，m)，4.9-5.1(1H，m)，6.57(2H，s)，6.8-7.5(9H，m).
實(shí)施例403-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率9.9%(淺黃色無定形品)IR(KBr) cm-13420，1730，1230，980，690.
1H-NMR(CD3OD) δ2.4-3.1(8H，m)，3.6-4.1(6H，m)，5.0-5.1(1H，m)，5.5-5.6(1H，m)，6.72(2H，s)，7.1-7.4(10H，m).
實(shí)施例415-(2-溴苯基)甲基-3-[3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率45.0%(無定形)IR(KBr) cm-13400，1730，1570，1430，1370，1250，1040，980，760.
1H-NMR(CD3OD) δ1.7-2.1(4H，m)，2.3-2.6(2H，m)，2.8-3.5(9H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.8-4.0(1H，m)，6.69(2H，s)，7.0-7.5(9H，m).
實(shí)施例425-(2-溴苯基)甲基-3-[3-(4-甲氧基哌啶子基)-1-苯基丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率42.0%(無定形)IR(KBr) cm-13420，2940，1740，1430，1365，1250，1105，1080，1025，985，760，700，645.
1H-NMR(D2O) δ1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.6-3.8(1H，m)，3.41(3H，s)，6.67(2H，s)，7.2-7.5(8H，m)，7.7(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例435-(2-溴苯基)甲基-3-[3-(4-甲氧基哌啶子基)-1-苯基丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率43.0%(無定形)IR(KBr) cm-13430，2980，1740，1470，1425，1360，1240，1100，1075，1025，980，755，700，640.
1H-NMR(CD3OD) δ1.8-2.2(4H，m)，2.3-2.6(2H，m)，2.8-3.8(11H，m)，3.35(3H，s)，6.69(2H，s)，7.0-7.6(9H，m).
實(shí)施例445-(2-溴苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-硫酮甲磺酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率28.0%(白色粉末)m.p.184-185℃(分解)IR(KBr) cm-11485，1445，1310，1235，1215，1150，1130，1120，1020，760，755.
1H-NMR(CD3OD) δ2.4-2.6(2H，m)，2.71(3H，s)，3.0-4.2(14H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.8-5.9(1H，m)，7.1-7.3(1H，m)7.3-7.7(8H，m).
實(shí)施例455-(2-溴苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-硫酮甲磺酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率24.3%(白色粉末)m.p.179-180℃(分解)IR(KBr) cm-11485，1440，1320，1220，1190，1160，1150，1130，1015，750，550.
1H-NMR(CD3OD) δ2.4-2.6(2H，m)，2.7(3H，s)，2.9-4.1(14H，m)，5.1-5.2(1H，m)，5.8-5.9(1H，m)，7.0-7.5(9H，m).
實(shí)施例465-(1-萘)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮甲磺酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率37.3%(無定形)
IR(KBr) cm-13430，2960，2870，1740，1250，980，780，700.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.9(8H，m)，3.2-3.8(8H，m)，4.8-5.0(2H，m)，6.72(2H，s)，7.3-8.1(12H，m).
實(shí)施例475-(1-萘基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮甲磺酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率24.3%(無定形)IR(KBr) cm-13430，2960，2870，1730，1250，980，780，700.
1H-NMR(CD3OD) δ2.0-3.9(16H，m)，4.7-5.0(2H，m)，6.70(2H，s)，7.1-7.9(12H，m).
實(shí)施例485-(4-氟苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率16.9%(白色粉末)IR(KBr) cm-12850，2420，1740，1720，1570，1450，1430，1305，1270，1180，1120，1045，990，750，640.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.3(2H，m)，2.5-2.7(3H，m)，2.8-3.4(8H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.73(2H，s) 7.0-7.4(9H，m).
實(shí)施例495-(4-氟苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率38.3%(白色粉末)m.p.157-159℃(分解)IR(KBr) cm-12950，2430，1740，1730，1580，1510，1430，1305，1250，1225，1180，850，760，640.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.4(2H，m)，2.7-3.1(9H，m)，3.61(1H，t，J＝9Hz)，3.7-3.9(4H，m)，4.7-5.0(2H，m)，6.72(2H，s)，6.8-7.4(9H，m).
實(shí)施例503-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-(2-苯基乙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率10.4%(白色粉末)m.p.168.5-170℃(分解)IR(KBr) cm-12950，2450，1745，1450，1420，1395，1270，1245，1210，1145，1090，990，760，700，635，460.
1H-NMR(CD3OD) δ1.9-2.1(2H，m)，2.2-2.5(2H，m)，2.6-3.0(8H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.45(1H，m)，4.96(1H，m)，6.72(2H，s)，7.1-7.5(10H，m).
實(shí)施例513-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-(2-苯基乙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率14.4%(白色粉末)m.p.142-143℃(分解)IR(KBr) cm-12950，2450，1740，1420，1400，1260，1240，1140，1090，1050，1020，750，700，640，446.
1H-NMR(CD3OD) δ1.7-1.9(2H，m)，2.2-2.5(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.7-3.0(7H，m)，3.65(1H，t，J＝9Hz)，3.7-3.9(4H，m)，4.55(1H，m)，5.00(1H，m)，6.72(2H，s)，7.0-7.5(10H，m).
實(shí)施例525-(2-溴苯基)甲基-3-[3-(六氫-1，4-氧氮雜
-4-基)-1-苯基丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率16.4%(白色粉末)m.p.145-147℃IR(KBr) cm-13400，2950，1730，1420，1250，1130，1070，1020，980，920，760，695，640.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.2(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，3.0-3.5(10H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.8-5.6(2H，m)，6.76(2H，s)，7.1-7.7(9H，m).
實(shí)施例535-(2-溴苯基)甲基-3-[3-(六氫-1，4-氧氮雜
］-4-基)-1-苯基丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率20.5%(無定形)IR(KBr) cm-13400，2925，1730，1425，1370，1240，1135，980，750，695，640.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.2(2H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.5(9H，m)，3.62(1H，t，J＝8Hz)，4.9-5.0(2H，m)，6.70(2H，s)，7.1-7.5(9H，m).
實(shí)施例545-(4-甲氧基苯基)甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽產(chǎn)率5.6%(無定形)IR(KBr) cm-13440，2930，1730，1620，1520，1250，990，650.
1H-NMR(CD3OD) δ2.2-3.0(10H，m)，3.0-3.8(6H，m)，3.76(3H，s)，4.7-4.9(2H，m)，6.71(2H，s)，6.7-7.3(9H，m).
實(shí)施例553-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-(2-噻吩甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率19.7%(白色粉末)
m.p.141-146℃(分解)IR(KBr) cm-13400，1720，1650，1565，1490，1430，1365，1305，1250，1180，1125，1095，920，790，755，725，695.
1H-NMR(CD3OD) δ2.1-2.2(2H，m)，2.3-2.9(6H，m)，3.1-3.3(4H，m)，3.7-3.8(4H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.72(2H，s)，6.9-7.4(8H，m).
實(shí)施例563-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-(2-噻吩甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率16.1%(白色粉末)m.p.160-165℃(分解)IR(KBr) cm-13400，1730，1650，1570，1425，1365，1290，1245，1070，1035，980，790，750，690，630.
1H-NMR(CD3OD) δ2.2-2.4(2H，m)，2.8-3.2(9H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.8-4.9(2H，m)，6.72(2H，s)，6.8-7.4(8H，m).
實(shí)施例573-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-(3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)產(chǎn)率31%(白色粉末)
m.p.165-167℃IR(KBr) cm-13420，1720，1445，1425，1255，695.
1H-NMR(CD3OD) δ1.6-1.8(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.6-2.8(8H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.7-3.8(4H，m)，4.4-4.5(1H，m)，4.9-5.0(1H，m)，6.73(2H，s)，7.1-7.4(10H，m).
實(shí)施例583-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-(3-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)產(chǎn)率42%(無定形)IR(KBr) cm-13420，2920，1730，1440，1420，1370，1240，980，695.
1H-NMR(CD3OD) δ1.4-1.6(4H，m)，2.3-2.6(4H，m)，2.6-2.8(1H，m)，2.8-3.2(6H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.9-5.0(1H，m)，6.72(2H，s)，7.0-7.4(10H，m).
實(shí)施例593-[3-(4-乙?；哙夯?-1-苯基丙基]-5-芐基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(非對(duì)映體A)m.p.油狀物1H-NMR(CDCl3) δ2.08(3H，s)，2.1-2.3(2H，m)，2.3-2.5(6H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.1-3.2(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，4.6-4.7(1H，m)，5.0-5.1(1H，m)，7.1-7.3(10H，m).
實(shí)施例603-[3-(4-乙?；哙夯?-1-苯基丙基]-5-芐基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(非對(duì)映體B)m.p.油狀物1H-NMR(CDCl3) δ2.07(3H，s)，2.1-2.2(2H，m)，2.3-2.5(6H，m)，2.7-2.75(1H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.4-3.45(1H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.55-3.6(2H，m)，4.6-4.7(1H，m)，5.0-5.1(1H，m)，7.1-7.3(10H，m).
實(shí)施例615-芐基-3-[3-嗎啉代-1-(2-噻吩基)丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(非對(duì)映體A)m.p.143-145℃IR(KBr) cm-13400，1715，1560，1480，1420，1360，1300，1250，1180，1120，1090，1005，990，910，840，790，750，695，640.
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.8-2.0(1H，m)，2.0-2.1(1H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.3-2.4(4H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.2-3.7(6H，m)，4.7-4.8(1H，m)，5.0-5.1(1H，m)，6.60(2H，s)，7.0-7.1(2H，m)，7.2-7.5(6H，m).
實(shí)施例625-芐基-3-[3-嗎啉代-1-(2-噻吩基)丙基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(非對(duì)映體B)m.p.135-136℃IR(KBr) cm-13400，1730，1420，1360，1290，1240，1170，1080，1040，980，790，750，690，640.
1H-NMR(CDCl3) δ2.0-2.1(2H，m)，2.2-2.4(6H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.4-3.6(6H，m)，4.7-4.8(1H，m)，5.0-5.1(1H，m)，6.60(2H，s)，6.9-7.0(2H，m)，7.1-7.5(6H，m).
實(shí)施例635-芐基-3-(嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-硫氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)m.p.150-155℃IR(KBr) cm-13400，1700，1640，1440，1395，1290，1250，1165，1070，985，740，690，630.
1H-NMR(CD3OD) δ2.3-2.4(2H，m)，2.7-3.5(10H，m)，3.8-3.9(4H，m)，3.9-4.6(1H，m)，5.2-5.3(1H，m)，6.75(2H，s)，7.2-7.4(10H，m).
實(shí)施例645-芐基-3-(嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-硫氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)m.p.148-150℃IR(KBr) cm-13400，1695，1650，1395，1260，1200，1120，1070，970，740，685，620.
1H-NMR(CD3OD) δ2.2-2.3(2H，m)，2.5-3.1(9H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.7-3.9(5H，m)，5.3-5.4(1H，m)，6.72(2H，s)，7.1-7.5(10H，m).
實(shí)施例653-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽m.p.無定形IR(KBr) cm-13420，1730，1420，1250，1070，1040，980，760，695，640.
1H-NMR(D2O) δ2.4-2.6(2H，m)，3.1-3.7(8H，m)，3.8-4.2(4H，m)，4.3-4.5(2H，m)，4.96(1H，t，J＝8Hz)，6.69(2H，s)，7.4-7.6(5H，m).
實(shí)施例665-甲基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(兩種非對(duì)映體混合物)m.p.無定形IR(KBr) cm-13400，2955，1720，1630，1560，1480，1420，1360，1240，1120，970，905，865，790，750，690，640，540.
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.1-1.3(3H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.2-2.6(6H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.27-3.33(1H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.8-4.9(1H，m)，6.60(2H，s)，7.2-7.4(5H，m).
實(shí)施例674-異丁基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(兩種非對(duì)映體混合物)m.p.133-143℃(分解)IR(KBr) cm-13420，2950，1750，1580，1420，1260，1170，1130，1070，980，790，760，700，630.
1H-NMR(CD3OD) δ0.6-0.9(9.6H，m)，1.2-1.7(4.8H，m)，2.3-3.0(3.2H，m)，2.9-3.1(9.6H，m)，3.5-3.8(1.6H，m)，3.8-3.9(6.4H，m)，3.9-4.0，4.3-4.4(3.2H，m)，4.5-4.7，4.8-4.9(1.6H，m)，6.72(3.2H，s)，7.3-7.5(8H，m).
實(shí)施例683-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-4-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A.)m.p.155-167℃(分解)IR(KBr) cm-13400，1735，1720，1425，1075，695.
1H-NMR(CD3OD) δ1.9-2.1(2H，m)，2.6-2.9(6H，m)，3.7-3.8(4H，m)，4.16(1H，dd，J＝6Hz，8Hz)，4.4-4.6(2H，m)，4.97(1H，dd，J＝7Hz，8Hz)，6.71(2H，s)，7.1-7.5(10H，m).
實(shí)施例694-芐基-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)m.p.170-172℃IR(KBr) cm-13430，1745，1720，1425，1305，1260，1250.
1H-NMR(CD3OD) δ2.3-2.5(1H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.8-3.0(6H，m)，3.20(1H，dd，J＝4Hz，13Hz)，4.97(1H，dd，J＝6Hz，8Hz)，6.72(2H，s)，6.9-7.0(2H，m)，7.1-7.3(3H，m)，7.4-7.6(5H，m).
實(shí)施例702-(2-溴芐基)-4-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-嗎啉酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)m.p.無定形IR(KBr) cm-13400，1700，1640，1425，1270，1130，1070，750，690，640.
1H-NMR(CD3OD) δ2.3-2.5(2H，m)，2.8-3.3(8H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.8-4.0(4H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.8-4.9(1H，m)，6.8-6.9(1H，m)，6.73(2H，s)，7.1-7.6(9H，m).
2-(2-溴芐基)-5-嗎啉酮上述富馬酸鹽是用此化合物制備的)
IR(KBr) cm-13200，3050，1685，1490，1460，1420，1100，1035，1015，900，820，750，730，450.
1H-NMR(CD3OD) δ2.9-3.1(2H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.10(1H，d，J＝4Hz)，4.26(1H，d，J＝4Hz)，6.71(1H，broad s)，7.1-7.6(4H，m).
實(shí)施例712-(2-溴芐基)-4-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-5-嗎啉酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)m.p.103℃IR(KBr) cm-13450，1640，1440，1350，1270，1120，1090，1070，1040，980，755，700，640.
1H-NMR(CD3OD) δ2.2-2.4(2H，m)，2.7-3.0(8H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.8-4.9(1H，m)，6.8-6.9(1H，m)，6.74(2H，s)，7.1-7.6(9H，m).
實(shí)施例72和735-芐基-4-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-3-嗎啉酮于60%NaH(80mg，2mmol)的無水二甲基甲酰胺(8ml)懸浮液中，加入5-芐基-3-嗎啉酮(880mg，2mmol)。室溫下攪拌1小時(shí)后加入4-(3-氯-3-苯基丙基)嗎啉(480mg，2mmol)和無水二甲基甲酰胺(1ml)，60℃下攪拌過夜，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物中加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓下除去溶劑，油狀殘余物置于硅膠柱上，用乙酸乙酯/甲醇(20/1)洗脫得所要的非對(duì)映體A(168mg，21.3%)非對(duì)映體B(156mg，19.8%)。
5-芐基-3-嗎啉酮1H-NMR(CDCl3) δ2.6-2.7(1H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.1-4.27(2H，m)，6.1(1H，寬 S)，7.1-7.4(5H，m，芳基 H).
非對(duì)映體A(實(shí)施例72)1H-NMR(CDCl3) δ2.3-2.5(8H，m)，3.0-3.2(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.6-3.8(4H，m)，4.20(1H，d，J＝7Hz)，4.35(1H，d，J＝7Hz)，5.7-5.8(1H，m)，7.0-7.4(10H，m).
非對(duì)映體A(實(shí)施例73)1H-NMR(CDCl3) δ2.3-2.5(8H，m)，2.62-2.75(1H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.6-3.8(6H，m)，4.20(1H，d，J＝6Hz)，4.35(1H，d，J＝6Hz)，5.75-5.85(1H，m)，6.8-7.0(2H，m)，7.1-7.6(8H，m).
實(shí)施例745-芐基-4-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-3-嗎啉酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)m.p.173-175℃IR(KBr) cm-13400，1700，1640，1440，1300，1160，1120，1085，980，870，790，745，690，630.
1H-NMR(CD3OD) δ2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.2(10H，m)，3.50(1H，d，J＝12Hz)，3.8-3.9(1H，m)，4.20(1H，d，J＝17Hz)，4.34(1H，d，J＝17Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.71(2H，s)，7.0-7.6(10H，m).
實(shí)施例755-芐基-4-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-3-嗎啉酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)m.p.168-176℃IR(KBr) cm-13400，1710，1630，1440，1420，1290，1250，1160，1120，1090，1065，970，900，860，745，690，630.
1H-NMR(CD3OD) δ2.4-2.6(2H，m)，2.6-2.9(8H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.65(1H，d，J＝12Hz)，3.7-3.9(4H，m)，4.21(1H，d，J＝17Hz)，4.32(1H，d，J＝17Hz)，5.5-5.6(1H，m)，6.72(2H，s)，7.9-7.6(10H，m).
實(shí)施例763-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-4-苯乙基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A和B的混合物，A/B＝10/4)熔點(diǎn)無定形IR(KBr) cm-13410，2910，2500，1720，1380，1240，980，750，700，640.
1H-NMR(CD3OD) δ1.5-2.1(2.8H，m)，2.3-3.1(14H，m)，3.5-3.9(7H，m)，4.09(1.4H，dd，J＝6Hz & 9Hz)，4.33(1H，dd，J＝9Hz & 9Hz)，4.37(0.4H，dd，J＝9Hz & 9Hz)，4.69(0.4H，dd，J＝6Hz & 10Hz)6.72(2H，s)，6.9-7.6(14H，m).
實(shí)施例773-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-4-(1-萘基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A和B的混合物，A/B＝10/3)熔點(diǎn)205-208℃(分解)IR(KBr) cm-13400，1725，1550，1440，1395，1240，1160，1120，1065，1020，970，865，780，750，690，630.
1H-NMR(CD3OD) δ2.4-3.1(10H，m)，3.6-3.9(6H，m)，4.5-4.6(0.2H，m)，5.1-5.2(0.8H，m)，6.71(2H，s)，7.1-7.9(12H，m).
實(shí)施例785-(3-吲哚基甲基)-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)1-，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)熔點(diǎn)無定形IR(KBr) cm-13350，1720，1570，1425，1360，1250，980，740，700，640.
1H-NMR(D2O) δ2.0-2.5(2H，m)，2.9-3.6(9H，m)，3.64(1H，dd，J＝9Hz & 9Hz)，3.6-4.2(4H，m)，4.56(1H，m)，5.06(1H，m)，6.67(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，6.93(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝7Hz & 8Hz)，7.2-7.4(4H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例795-(3-吲哚基甲基)-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體B)熔點(diǎn)無定形IR(KBr) cm-13300，1720，1570，1420，1360，1240，980，740，700，640.
1H-NMR(D2O) δ1.69(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.6-3.4(7H，m)，3.6-4.2(4H，m)，5.00(1H，m)，6.66(2H，s)，7.2-7.5(8H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例804-(2-溴芐基)-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮富馬酸鹽(非對(duì)映體A)
IR(KBr) cm-13420，2910，1740，1430，1400，1240，1070，980，750，700，640.
1H-NMR(DMSO-d6) δ2.1-2.5(8H，m)，2.7-3.3(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.9-4.1(3H，m)，4.7-4.9(1H，m)，6.33(2H，s)，7.1-7.6(9H，m).
實(shí)施例81片劑制備劑每片(100mg)含下述成分有效成分(本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物) 10mg乳糖 55結(jié)晶纖維素 20羧甲基纖維素鈣 10羧基丙基纖維素 4硬脂酸鎂 1實(shí)施例77粒劑制備例每粒(1g)含下述成分活性成分(本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物) 100mg乳糖 450玉米淀粉 400羥基丙基纖維素 50
權(quán)利要求
1.式(1)或(2)代表的亞烷基二胺衍生物
其中R1代表氫原子、烷基、或可有1至5個(gè)相同或不同的從下述一組基團(tuán)中選出的取代基的苯基、萘基或芳族雜環(huán)基團(tuán)烷基、鹵原子、鹵烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、氰基、烷氨基、芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；?、磺基、烷氧基磺?；?、芳烷氧基磺?；?、芳氧基磺?；被酋；?H-四唑-5-基；R2代表可帶有1至5個(gè)相同或不同的從下述一組基團(tuán)中選出的取代基的苯基，萘基或芳族雜環(huán)基團(tuán)烷基、鹵原子、鹵烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、氰基、烷氨基、芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺基、烷氧基磺?；⒎纪檠趸酋；?、芳氧基磺酰基、氨磺?；?H-四唑-5-基；R3和R4可獨(dú)立地為氫原子、烷基、芳烷基或芳基。或R3和R4一起形成含氧原子，硫原子或除與R3和R4相連的氮原子之外的氮原子的可有從下述一組基團(tuán)中選出的1至5個(gè)相同或不同取代基的5至7員環(huán)烷基、芳烷基、苯基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；桶被柞；籜代表氧原子、硫原子或亞氨基；Y代表氧原子或硫原子；Z代表-CH2-，-CO-或-CS-；m是0至4的整數(shù)；n是0至4的整數(shù)；r為0或1；p和q可獨(dú)立地為0至5的整數(shù)，其條件是p+q之和為1至5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的亞烷基二胺衍生物，其中化學(xué)式(1)或(2)中的X、Y和Z分別代表氧原子、氧原子和-CH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的亞烷基二胺衍生物，其中式(1)或式(2)中的R1是苯基，噻吩基，或?yàn)楸?至5個(gè)碳原子的烷基，1至5個(gè)碳原子烷氧基、鹵素或1至5個(gè)碳原子的鹵代烷基取代的苯基或噻吩基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的亞烷基二胺衍生物，其中式(1)或(2)的R2為苯基、噻吩基或?yàn)楸?至5個(gè)碳原子烷基，1至5個(gè)碳原子烷氧基，鹵素或1至5個(gè)碳原子鹵代烷基取代的苯基或噻吩基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的亞烷基二胺衍生物，其中R3和R4同它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代基、哌啶子基、高嗎啉代基，1-吡咯烷基，硫代嗎啉代基，1-哌嗪基或?yàn)楸?至5個(gè)碳原子的烷基取代的嗎啉代基。
6.一種藥學(xué)上可接受的根據(jù)權(quán)利要求1的亞烷基二胺衍生物的鹽。
7.一種通過給患者服用權(quán)利要求1至6項(xiàng)之一的亞烷基二胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療排尿困難的方法。
8.一種下述(3)式代表的亞烷基二胺衍生物
其中R1和R2獨(dú)立地為有1至5個(gè)相同或不同的選自下述一組基團(tuán)的取代基的苯基、萘基或芳族雜環(huán)基團(tuán)烷基、鹵原子、鹵烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲?；?、磺基、烷氧基磺?；⒎纪檠趸酋；?、芳氧基磺?；?、氨磺?；?H-四唑-5-基;R3和R4可獨(dú)立地代表氫原子、烷基、芳烷基或芳基，或R3和R4一起形成可含氧原子，硫原子或除與R3和R4相連的氮原子之外的氮原子的5至7員環(huán)此環(huán)可有1至5個(gè)相同或不同的選自下述一組基團(tuán)的取代基烷基、芳烷基、苯基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、和氨基甲酰基;X代表氧原子、硫原子或亞氨基;Y代表氧原子或硫原子;Z代表-CH2-，-CO-或-CS-;m為0至4的整數(shù);n為0至4的整數(shù);p和q可獨(dú)立地為0至5的整數(shù)，其條件是p+q之和為1至5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的亞烷基二胺衍生物，其中式(3)的X、Y和Z分別為氧原子、氧原子和-CH2-。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的亞烷基二胺衍生物，其中式(3)的R1是苯基、噻吩基或?yàn)楸?-5碳原子的烷基、1-5個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素或1-5個(gè)碳原子的鹵代烷基取代的苯基或噻吩基。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的亞烷基二胺衍生物，其中式(3)的R2是苯基、噻吩基或?yàn)楸?-5個(gè)碳原子的烷基、1-5個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素或1-5個(gè)碳原子的鹵烷基取代的苯基或噻吩基。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的亞烷基二胺衍生物，其中R3和R4與它們所連的氮原一起形成嗎啉代基、哌啶子基、高嗎啉代基、1-吡咯烷基、硫代嗎啉代基、1-哌嗪基、或被1-5個(gè)碳原子的烷基取代的嗎啉代基。
13.一種藥學(xué)上可接受的根據(jù)權(quán)利要求8的亞烷基二胺衍生物的鹽。
14.一種通過給患者服用8-13項(xiàng)權(quán)利要求的任一項(xiàng)的亞烷基二胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療排尿困難的方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類上式代表的有效治療排尿困難的新的亞烷基二胺衍生物其中R
文檔編號(hào)C07D413/12GK1092412SQ93116490
公開日1994年9月21日 申請(qǐng)日期1993年7月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月14日
發(fā)明者真琦光夫, 天童厚, 石田美知子, 三宅雅久, 武田裕光, 篠琦溫彥 申請(qǐng)人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社