一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法
【專利摘要】一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，以二氯二茂鈦和配體為催化劑，在堿性條件下，使吲哚與醛反應得到雙吲哚甲烷衍生物，其中配體為8-羥基喹啉、鄰苯二酚、鄰氨基酚，堿為苯胺、吡啶、吡咯或三乙胺。本發(fā)明操作簡單，反應高效、溫和，催化劑價廉、無毒、對空氣和水穩(wěn)定，底物適用性好，可廣泛用于雙吲哚甲烷衍生物的制備。
【專利說明】—種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法。
【背景技術】
[0002]雙吲哚烷基化合物及其衍生物是一類廣泛存在于大陸以及海洋原生物的代謝物，他們大都具有一定的生理活性，如:抗腫瘤、抗病毒、抗菌和抗炎等，另外雙吲哚烷基化合物也是合成許多結構復雜生物堿的關鍵中間體。隨著雙吲哚甲烷及其衍生物應用領域的不斷拓展，其制備備受有機化學家和藥物學家廣泛關注。
[0003]雙吲哚烷基化合物的制備主要通過吲哚和醛或酮在Bronsted酸或Lewis酸催化劑的作用下進行。2002 年 Chakrabarty(Tetrahedron，2002，43:4075-4078)以蒙脫土 K-10為催化劑，室溫無溶劑條件下制備得到雙吲哚甲烷衍生物，該方法催化劑用量過多，分離過程需要較多的溶劑洗脫。2005年蘇州大學紀順俊等(CN1706829A)使用固體酸S042_/Ti02作為催化劑，將吲哚和醛一步制備得到雙吲哚甲烷衍生物，此方法高效簡便，但需要的催化劑量較大，且催化劑的制備使用對空氣極其敏感的TiCl4，需在100°C多次處理長達36小時，然后在600°C高溫再進行處理，催化劑制備步驟繁瑣，條件苛刻大大限制了其應用。后來，S-R Sheng (catal.Lett.，2009，128，418-422)利用PEG固載磺酸催化劑在乙醇溶劑中室溫反應2~9小時制備雙吲哚甲烷衍生物，此方法催化劑雖然可以回收，但回收過程需要使用大量的乙醚，操作過程復雜。2010 年 InCl3 (Carbohydr.Res.2010，345，1708)、FeCl3(J.0rg.Chem.2010，75 (15):5240-5249)等簡單的Lewis酸催化劑被用來催化吲哚和亞胺也高效地制備出雙吲哚甲烷衍生物，然而反應所需原料為活性更高的N-取代的磺酰亞胺，其制備步驟復雜且亞胺有一定毒性。浙江大學林賢福(CN101979631A)公開了一種脂肪酶催化合成雙吲哚甲烷衍生物的方法，反應條件溫和，操作簡便，反應需要大量的有機溶劑和水，且反應時間長達72小時。2012年臺州學院李佰林(CN102766081A)公開了一種使用離子液體[(HS03-p)2im] [CF3SO3]為催化劑制備雙吲哚甲烷衍生物的方法，該法反應高效溫和，然而雙烷基磺酸型離子液體制備復雜，價格昂貴。最近，[Ir(COD) (SnCl3)Cl (m-Cl)]2配合物(Tetrahedron，2013，69:2816-2826)被發(fā)現(xiàn)可以實現(xiàn)催化N-磺酰亞胺和吲哚反應制備得到雙吲哚甲烷衍生物，然而其價格昂貴，原料同樣不易獲得。除此之外，黃原酸、LiClO4,In (OTf) 3> Y(OTf) 3> Dy(OTf)3等也用于催化制備此類化合物，這些方法都存在一定的不足，如反應時間過長，使用昂貴的金屬催化劑，苛刻的反應條件，操作過程不夠安全等問題。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服現(xiàn)有雙吲哚甲烷衍生物制備方法存在的缺點，提供一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，該方法所用的催化劑價廉、無毒、對空氣和水穩(wěn)定、反應條件溫和，時間短，產率高，操作簡單，底物適用性好。
[0005]解決上述技術問題所采用的技術方案是:將醛與吲哚按摩爾比為1:2~4溶于有機溶劑中，加入二氯二茂鈦、配體和堿，二氯二茂鈦的加入量是醛摩爾量的1%~5%，配體的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的I~3倍，堿的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的I~3倍，500C反應0.5~2小時，得到雙吲哚甲烷衍生物。
[0006]上述的醛與吲哚的摩爾比最佳為1:2，二氯二茂鈦的加入量最佳是醛摩爾量的5%，配體的加入量最佳是二氯二茂鈦摩爾量的2倍，堿的加入量最佳是二氯二茂鈦摩爾量的2倍。
[0007]上述的配體是8-羥基喹啉、鄰苯二酚、鄰氨基酚中的任意一種，堿是苯胺、吡啶、吡咯、三乙胺中的任意一種，溶劑是乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲亞砜、乙酸乙酯中的任意一種。
[0008]本發(fā)明的醛優(yōu)或環(huán)己基甲醛，式中A、B、C各自獨立
【權利要求】
1.一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:將醛與吲哚按摩爾比為1:2~4溶于有機溶劑中，加入二氯二茂鈦、配體和堿，二氯二茂鈦的加入量是醛摩爾量的1%~5%，配體的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的I~3倍，堿的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的I~3倍，50°C反應0.5~2小時，得到雙吲哚甲烷衍生物； 上述的配體是8-羥基喹啉、鄰苯二酚、鄰氨基酚中的任意一種，堿是苯胺、吡啶、吡咯、三乙胺中的任意一種，溶劑是乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲亞砜、乙酸乙酯中的任意一種。
2.根據(jù)權利要求1所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的醛為 或環(huán)己基甲醛，式中a、b、c各自獨立的代表h、ch3、ch3o、cn、f、 Cl、Br、NO2中的任意一種，M代表N、O或S。
3.根據(jù)權利要求2所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的醛與吲哚的摩爾比為1:2。
4.根據(jù)權利要求2任意一項所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的二氯二茂鈦的加入量是醛摩爾量的5%，配體的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的2倍，堿的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的2倍。
5.根據(jù)權利要求2~4任意一項所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的配體為8-羥基喹啉或鄰氨基酚。
6.根據(jù)權利要求2~4任意一項所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的堿是苯胺或吡啶。
【文檔編號】C07D209/10GK103467354SQ201310421971
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月16日 優(yōu)先權日:2013年9月16日
【發(fā)明者】高子偉, 吳亞, 張偉強, 孫華明, 陳純, 朱序陽 申請人:陜西師范大學, 西安石油大學