苯并二氮雜*化合物及藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新型苯并二氮雜化合物，所述苯并二氮雜化合物能夠比其他K+通道更有效且選擇性更好地阻斷IKur電流或Kv1.5通道或IKAch電流(GIRK1/4通道)。本發(fā)明的苯并二氮雜化合物如通式(1)所示：式中，R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地表示氫或低級烷基；R2及R3可以連接形成低級亞烷基；A1表示任選地被一個以上羥基取代的低級亞烷基；R5如下所示：式中，R6及R7分別獨(dú)立地表示氫或有機(jī)基團(tuán)；XA及XB分別獨(dú)立地表示鍵、低級亞烷基等。
【專利說明】苯并二氮雜革化合物及藥物組合物
[0001]本申請是申請日為2009年2月20日、申請?zhí)枮?00980105883.X (國際申請?zhí)枮镻CT/JP2009/053623)、發(fā)明名稱為“苯并二氮雜革化合物及藥物組合物”的申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】 [0002]本發(fā)明涉及苯并二氮雜革化合物及藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003]心房纖顫(以下稱作“AF”)是在臨床診斷中最常被確認(rèn)的一種心律不齊。雖然AF不是致死性的心律不齊，但是由于成為導(dǎo)致心源性腦栓塞的原因，所以逐漸被人們認(rèn)為是對生命預(yù)后(vital prognoses)及QOL有重大影響的心律不齊。已知AF的發(fā)病隨著年齡增大而增多，以及會重復(fù)發(fā)作，AF發(fā)生慢性化(重癥化)(非專利文獻(xiàn)I及非專利文獻(xiàn)2)。
[0004]為了防止難以恢復(fù)竇性節(jié)律的心源性腦栓塞癥的風(fēng)險增大的AF慢性化，需要早期除纖顫及預(yù)防之后的復(fù)發(fā)(維持竇性節(jié)律)。作為藥物療法，主要使用抗心律不齊藥(分為I類及III類)，但治療效果不充分，促心律不齊等副作用也是較大的問題(非專利文獻(xiàn)3)。
[0005]AF的發(fā)生機(jī)制在于心房內(nèi)傳導(dǎo)延遲、心房不應(yīng)期縮短及不均勻性，導(dǎo)致心房性期外收縮而發(fā)病(非專利文獻(xiàn)4)。已知通過延長心房肌的不應(yīng)期，可以停止AF(除纖顫)或預(yù)防其發(fā)生。哺乳類心肌的活動電位持續(xù)時間主要由電位依賴性的K+通道決定。已知通過抑制K+通道，心肌的活動電位持續(xù)時間延長，其結(jié)果為不應(yīng)期延長(非專利文獻(xiàn)5)。III類的抗心律不齊藥(例如多非利特)的作用機(jī)制在于抑制用HERG編碼的K+電流(Ifc)，但I(xiàn)fc不僅存在于心房也存在于心室中，因此存在引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsades depointes)等心室性心律不齊的危險性(非專利文獻(xiàn)6)。
[0006]作為僅特異性地表達(dá)人心房的K+通道，確定了用Kvl.5編碼的K+電流(IkJ (非專利文獻(xiàn)7、非專利文獻(xiàn)8及非專利文獻(xiàn)9)。另外，作為特異性地表達(dá)人心房的K+通道，已知通過所謂GIRKl及GIRK4這兩種基因編碼的毒蠅堿性K電流(IKAa)(非專利文獻(xiàn)10)。因此，為了排除心室肌的活動電位持續(xù)時間延長導(dǎo)致的促心律不齊作用，認(rèn)為選擇性地阻斷選擇性作用于心房肌的IKur電流(Kvl.5通道)或IKAeh電流(GIRK1/4通道)的藥物是有效的。
[0007]非專利文獻(xiàn)1:The Journal of American Medical Association, 285,2370-2375(2001)
[0008]非專利文獻(xiàn)2 Circulation, 114，119-123 (2006)
[0009]非專利文獻(xiàn)3:Am.J.Cardiol.，72，B44-B49 (1993)
[0010]非專利文獻(xiàn)4:Nature Reviews DRUG DISC0VERY4,899-910 (2005)
[0011]非專利文獻(xiàn)5:Nature Reviews DRUG DISC0VERY5,1034-49 (2006)
[0012]非專利文獻(xiàn)6:Trends Pharmacol, soc., 22, 240-246 (2001)[0013]非專利文獻(xiàn)7:Cric.Res.，73，1061-1076 (1993)
[0014]非專利文獻(xiàn)8 J.Physiol.，491，31-50 (1996)
[0015]非專利文獻(xiàn)9:Cric.Res.，80，572-579 (1997)
[0016]非專利文獻(xiàn)10:Nature374,135-141 (1995)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明人等經(jīng)過潛心研究，發(fā)現(xiàn)能夠比其他K+通道高效地且選擇性更好地阻斷Ito電流(Kvl.5通道)及/或Ikaa電流(GIRK1/4通道)的化合物。結(jié)果，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)以下通式(I)表示的新型苯并二氮雜革化合物可以作為所期望的化合物。本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)完成的。
[0018]如下述項(xiàng)I~項(xiàng)13所示，本發(fā)明提供苯并二氮雜革化合物及含有所述苯并二氮雜革化合物的藥物組合物。
[0019]項(xiàng)1、一種通式(I)表示的苯并二氮雜革化合物或其鹽，
[0020]
【權(quán)利要求】
1.一種通式(1)表示的苯并二氮雜卓化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的苯并二氮雜卓化合物或其鹽，其中，R6及R7分別獨(dú)立地表示氫、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求2所述的通式(1)表示的苯并二氮雜卓化合物或其鹽，其中，R6及R7分別獨(dú)立地表示氫、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基或飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有選自氧、硫、氮中的至少一種雜原子。
4.如權(quán)利要求3所述的通式(1)表示的苯并二氮雜卓化合物或其鹽，其中，R6及R7分別獨(dú)立地表示可以被任意取代的下述基團(tuán):氫、低級烷基、低級環(huán)烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、2，3-二氫咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、2，3-二氫苯并[b]呋喃基、苯并呋喃基、噴唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并異噁唑基、吡唑并[2，3-a]吡啶基、中氮茚基、2，3- 二氫吲哚基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1H-異喹啉基、喹諾酮、3，4- 二氫喹諾酮、喹啉基、苯并二氫批喃基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、3，4-二氫-1H-異喹啉基、1，5-二氮雜萘基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基、噌啉基、喹喔啉基或2，3- 二氫苯并-1，4-噁嗪基。
5.如權(quán)利要求4所述的通式(1)表示的苯并二氮雜卓化合物或其鹽，其中，R6及R7分別表不下述(1)~(52)中的任一種: (1)氫； (2)低級烷基； (3)低級環(huán)烷基；(4)任選地被選自下述(4-1)~(4-25)中的一個以上取代基取代的苯基: (4-1)氰基， (4-2)羥基， (4-3)鹵素， (4-4)任選地被一個以上選自鹵素、咪唑基、嗎啉基中的取代基取代的低級烷基， (4-5)任選地被一個以上選自氨基、低級烷基氨基中的取代基取代的低級烷氧基， (4-6)吡啶基， (4-7)噻吩基， (4-8)任選地被一個以上低級烷基取代的哌嗪基， (4-9)苯基， (4-10)任選地被一個以上低級烷基取代的吡唑基， (4-11)任選地被一個以上低級烷基取代的嘧啶基， (4-12)任選地被一個以上低級烷基取代的哌啶基，
(4-13)呋喃基， (4-14)羧基， (4-15)低級烷氧基羰基， (4-16)任選地被一個以上選自低級烷?；?、低級烷基磺酰基中的取代基取代的氨基， (4-17)低級硫代烷基， (4-18)三唑基， (4-19)咪唑基， (4-20)任選地被一個以上氧取代的吡咯烷基， (4-21)低級烷基磺?；? (4-22)任選地被一個以上鹵素取代的低級亞烷基二氧基， (4-23)硝基， (4-24)噁唑基，及 (4-25)任選地被一個以上低級烷基取代的噻唑基； (5)萘基； (6)任選地被一個以上選自下述基團(tuán)中的取代基取代的呋喃基，所述基團(tuán)為任選地被鹵素取代的低級烷基、竣基、橫酸基、吡啶基氧基、低級烷氧基擬基、苯基； (7)任選地被一個以上選自低級烷基、低級亞烷基二氧基、羧基、鹵素、吡啶基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、噁唑基、呋喃基中的取代基取代的噻吩基； (8)任選地被一個以上選自苯基、低級烷基、鹵素中的取代基取代的咪唑基； (9)任選地被一個以上選自下述基團(tuán)中的取代基取代的吡唑基，所述基團(tuán)為任選地被鹵素取代的低級烷基、鹵素、任選地被低級烷氧基取代的苯基、呋喃基、噻吩基； (10)任選地被一個以上選自低級烷基、苯基中的取代基取代的噁唑基； (11)任選地被一個以上選自苯基、低級烷基、噻吩基、呋喃基中的取代基取代的異噁唑基; (12)任選地被一個以上選自下述基團(tuán)中的取代基取代的噻唑基，所述基團(tuán)為任選地被低級烷氧基取代的低級烷基、苯基及低級燒酸基氣基；(13)任選地被一個以上選自低級烷基、低級烷氧基擬基中的取代基取代的吡略基； (14)任選地被一個以上低級烷基取代的三唑基； (15)任選地被一個以上選自下述基團(tuán)中的取代基取代的吡啶基，所述基團(tuán)為任選地被鹵素取代的低級烷基、氧基、羥基、低級烷氧基、鹵素、批略烷基、嗎琳基及唾吩基； (16)任選地被一個以上選自低級烷基、苯基中的取代基取代的嘧啶基； (17)噠嗪基； (18)吡嗪基； (19)任選地被一個以上鹵素取代的咪唑并[2，l-b]噻唑基； (20)噻吩并[2，3-b]吡嗪基； (21)任選地被一個以上苯基取代的2，3-二氫咪唑并[2，Ι-b]噻唑基； (22)任選地被一個以上低級烷基取代的苯并噻唑基； (23)任選地被一個以上選自低級烷基、低級烷?；?、鹵素中的取代基取代的吲哚基； (24)任選地被一個以上低級烷基取代的咪唑并[l，2-a]吡啶基； (25)任選地被一個以上低級烷基取代的苯并噻吩基； (26)任選地被一個以上低級烷基取代的苯并咪唑基； (27)2，3-二氫苯并[b]呋喃基`； (28)任選地被一個以上鹵素取代的苯并呋喃基； (29)任選地被一個以上低級烷基取代的吲唑基； (30)任選地被一個以上選自氧基、低級烷基中的取代基取代的呋喃并[2，3-c]吡啶基; (31)任選地被一個以上選自下述基團(tuán)中的取代基取代的呋喃并[3，2-c]吡啶基，所述基團(tuán)為氧基、任選地被鹵素取代的低級烷基、鹵素、呋喃基、吡啶基、任選地被一個以上選自氣基和低級烷氧基中的取代基取代的苯基， (32)任選地被一個以上選自氧基、低級烷基中的取代基取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基; (33)任選地被一個以上選自氧基、低級烷基中的取代基取代的噻吩并[3，2-c]吡啶基; (34)噻吩并[2，3-b]吡啶基； (35)任選地被一個以上鹵素取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基； (36)苯并異噁唑基； (37)吡唑并[2，3-a]吡啶基； (38)中氣卻基； (39)任選地被一個以上選自氧基、低級烷基、低級烷?；械娜〈〈?，3_二氫口引噪基; (40)任選地被一個以上選自低級烷基、鹵素、氧基中的取代基取代的異喹啉基； (41)任選地被一個以上氧基取代的1，2，3，4_四氫-1H-異喹啉基； (42)任選地被一個以上低級烷氧基取代的喹諾酮； (43)任選地被一個以上低級烷氧基取代的3，4-二氫喹諾酮； (44)任選地被一個以上選自下述基團(tuán)中的取代基取代的喹啉基，所述基團(tuán)為任選地被I個或2個低級烷基取代的氣基、低級烷氧基、低級烷基、氧基； (45)任選地被一個以上低級烷基取代的苯并二氫吡喃基； (46)任選地被一個以上氧基取代的5,6,7,8-四氫異喹啉基； (47)任選地被一個以上氧基取代的3，4-二氫-1H-異喹啉基； (48)1，5-二氮雜萘基； (49)1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷基； (50)噌啉基； (51)喹喔啉基；或者 (52)任選地被一個以上選自低級烷基、氧基中的取代基取代的2，3-二氫苯并-1，4-噁嗪基。
6.如權(quán)利要求5所述的通式(I)表示的苯并二氮雜草化合物或其鹽，其中，R6及R7分別表示下述(4a)、(6a)、(7a)、(15a)、(30a)、(31a)、(32a)、(33a)、(40a)、(44a)中的一種: (4a)任選地被一個以上選自下述(4a_l)、(4a_4)、(4a_6)中的取代基取代的苯基: (4a_l)氰基， (4a-4)任選地被一個以上鹵素取 代的低級烷基，及 (4a_6)吡啶基；
(6a)呋喃基； (7a)噻吩基； (15a)任選地被一個以上低級烷基取代的吡啶基； (30a)任選地被一個以上氧基取代的呋喃并[2，3_c]吡啶基； (31a)任選地被一個以上選自氧基、低級烷基中的取代基取代的呋喃并[3，2_c]吡啶基; (32a)任選地被一個以上氧基取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基； (33a)任選地被一個以上氧基取代的噻吩并[3，2-c]吡啶基； (40a)任選地被一個以上氧基取代的異喹啉基；及 (44a)任選地被一個以上氧基取代的喹啉基。
7.選自下述化合物組中的權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯并二氮雜革化合物或其鹽: ，1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧基}-1，5_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜草_2，4-二酮， ，3，3，5_三甲基-1-丙基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧基}-1，5_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革-2，4-二酮， I，5_ 二乙基-3, 3_ 二甲基_7-{3_[ (2_吡唳_3_基乙基)吡唳-4-基甲基氛基]丙氧基}-1,5_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革-2,4- 二酮， ， 1,3,3,5-四甲基-rJ- {3-[ (2-吡唳-3-基乙基)吡唳~4~基甲基氛基]丙氧基} _1，，5-二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革-2，4-二酮， ，1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓~2,4~ 二酮，. 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]吡啶~4~基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜皁~2,4~ 二酮， N-甲基-N-(2-{吡啶-4-基甲基-[3-(1，3，3，5-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][l，4] 二氮雜草-7-基氧基)丙基]氨基}乙基)苯甲酰胺， I，3, 3, 5-四甲基-rJ- {3- [ (2-甲基芐基)-(2-吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基}_1，.5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革-2,4- 二酮， . 1，3，3，5-四甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)-(喹啉-4-基甲基)氨基]丙氧基}_1，.5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革-2,4- 二酮， .1-乙基_3，3，5-三甲基-7-{3-[(3-甲基吡啶-4-基甲基)-(2-吡啶_3_基乙基)氨基]丙氧基} -1，5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2,4- 二酮，. .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(2-氧代-2H-喹啉-1-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2,4- 二酮， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]吡啶~4~基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓~2,4~ 二酮，. . 4-({[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b] [1,4] 二氮雜卓_7_基氧基)丙基]-[2_(1_氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)節(jié)臆，.1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]噻吩-3-基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2,4- 二酮， .1-乙基-7-(3-{呋喃-2-基甲基-[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]氨基}丙氧基)_3，3, 5_ 二甲基-1, 5_ 二氧苯并[b] [1,4] 二氣雜卓-2,4- 二麗， . 7~ {3-[芐基_ (2_吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基} -1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-1, 5_ _.氫苯并[b][l，4] 二氮雜革-2，4-二酮， .3-{[ [3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] _.氮雜卓_7_基氧基)丙基]-(2_吡唳-3-基乙基)氨基]甲基}節(jié)臆， . 1-乙基-3,3,5-二甲基-rJ- {3- [ (2-吡淀-3-基芐基)-(2_吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基}-1，5_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革-2，4-二酮， .4-({[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1,4] 二氮雜革-7-基氧基)丙基]-[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3-c]吡啶_6_基)乙基]氨基}甲基)芐腈， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]-(4-二氟甲基芐基)氨基]丙氧基}-1，5-二氫-苯并[b][l,4] 二氮雜卓-2,4-二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基芐基)-[2-(7_氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡P? _6_基)乙基]氨基}丙氧基)-1,5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]噻吩_2_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2,4- 二酮，. 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡P? _5_基)乙基]吡唳-4-基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氫-苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2，4-二酮， . 1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶_5_基乙基]吡啶_3_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氫苯并[b] [I, 4] 二氮雜卓-2,4- 二酮， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙基]吡啶_3_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶-5-基)乙基]-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]丙氧基}-1，5-二氫苯并[b] [1，4] 二氮雜萆-2，4-二酮， . 1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氧代_4H_呋喃并[3, 2_c]吡唳-5-基)乙基]氛基}丙氧基)-1,5- 二氧-苯并[b] [1,4] 二氣雜卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(4-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并[3, 2_c]吡唳-5-基)乙基]氛基}丙氧基)-1,5- 二氧-苯并[b] [1,4] 二氣雜卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}丙氧基)-1，5-二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革_2，4-二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡P? _5_基)乙基]-(2-丙基吡唳-3-基甲基)氨基]丙氧基} -1, 5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革-2，4-二酮， N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣雜革-7-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺酰胺， . 7- (3- {(2，6- 二甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶-5-基)乙基]氛基}丙氧基卜卜乙基^^^-二甲基-丨^-二氧苯并[b][l,4] 二氣雜皁-2,4-二酮， N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣雜萆-7-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺，及 N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣雜革-7-基氧基)丙基]-N-[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]苯磺酰胺。
8.如權(quán)利要求5所述的通式(I)表示的苯并二氮雜草化合物或其鹽，所述化合物或其鹽選自下述化合物組: . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧基}-1，5_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革_2，4-二酮三鹽酸鹽，. 3，3，5_三甲基-1-丙基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧基}-l，5-二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革-2，4-二酮三鹽酸鹽， . I，5_ 二乙基-3, 3_ 二甲基_7-{3_[ (2_吡唳_3_基乙基)吡唳-4-基甲基氛基]丙氧基}-1，5_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革_2，4-二酮三鹽酸鹽， .1,3,3,5-四甲基-rJ- {3-[ (2-吡唳-3-基乙基)吡唳~4~基甲基氛基]丙氧基} _1， 5-二氫苯并[b][l，4] 二氮雜草_2，4-二酮三鹽酸鹽， .1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革_2，4-二酮二鹽酸鹽， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5-二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜草_2，4-二酮二鹽酸鹽，N-甲基-N-(2-{吡啶-4-基甲基-[3-(1，3，3，5-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][l，4] 二氮雜革-7-基氧基)丙基]氨基}乙基)苯甲酰胺二鹽酸鹽， .I，3, 3, 5-四甲基-rJ- {3- [ (2-甲基芐基)-(2-吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基}_1，.5-二氫苯并[b][l，4] 二氮雜革_2，4-二酮二鹽酸鹽， . 1，3，3，5-四甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)-(喹啉-4-基甲基)氨基]丙氧基}_1，.5-二氫苯并[b][l，4] 二氮雜革_2，4-二酮三鹽酸鹽， .1-乙基_3，3，5-三甲基-7-{3-[(3-甲基吡啶-4-基甲基)-(2-吡啶_3_基乙基)氨基]丙氧基}-1，5_ 二氫苯并[b][l，4] 二氮雜革-2，4-二酮三鹽酸鹽， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(2-氧代-2H-喹啉-1-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜草_2，4-二酮二鹽酸鹽， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5-二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革_2，4-二酮二鹽酸鹽， . 4-({[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b] [1,4] 二氮雜卓_7_基氧基)丙基]-[2_(1_氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)節(jié)臆，.1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]噻吩-3-基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-7-(3-{呋喃-2-基甲基-[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]氨基}丙氧基)_3，3, 5_ 二甲基-1, 5_ 二氧苯并[b] [1,4] 二氣雜卓_2，4- 二麗， .7~ {3-[芐基_ (2_吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基} -1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-1, 5_ _.氫苯并[b][l，4] 二氮雜草-2，4-二酮， .3-{[ [3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] _.氮雜卓_7_基氧基)丙基]-(2_吡唳-3-基乙基)氨基]甲基}節(jié)臆， .1-乙基-3,3,5-二甲基-rJ- {3- [ (2-吡淀-3-基芐基)-(2_吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基} -1，5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2,4- 二酮， . 4-({[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1,4] 二氮雜皁-7-基氧基)丙基]-[2_(7_氧代-7H-呋喃并[2, 3_c]吡啶-6-基)乙基]氨基}甲基)芐腈，1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]-(4-二氟甲基芐基)氨基]丙氧基}-1，5-二氫-苯并[b][l,4] 二氮雜卓-2,4-二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基芐基)-[2-(7_氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡P? _6_基)乙基]氨基}丙氧基)-1,5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜卓-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]噻吩-2-基甲基氨基}丙氧基)-1，5-二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜草_2，4-二酮， 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)_1，5-二氫-苯并[b][l，4] 二氮雜革-2，4-二酮二鹽酸鹽， 1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶_5_基乙基]吡啶_3_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氫苯并[b] [I, 4] 二氮雜皁-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙基]吡啶_3_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜皁-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶-5-基)乙基]-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]丙氧基}-1，5-二氫苯并[b] [1，4] 二氮雜革-2，4-二酮， 1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氧代_4H_呋喃并[3, 2_c]吡唳-5-基)乙基]氛基}丙氧基)-1,5- 二氧-苯并[b] [1,4] 二氣雜卓-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(4-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并[3, 2_c]吡唳-5-基)乙基]氛基}丙氧基)-1,5- 二氧-苯并[b] [1,4] 二氣雜卓-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}丙氧基)-1，5-二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革_2，4-二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡P? _5_基)乙基]-(2-丙基吡唳-3-基甲基)氨基]丙氧基} -1, 5- 二氫苯并[b] [1,4] 二氮雜革-2,4- 二酮二鹽酸鹽， N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣雜卓~?~基氧基)丙基]-N_(2-吡啶_3_基乙基)苯橫酸胺鹽酸鹽， 7-(3- {(2，6- 二甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶-5-基)乙基]氛基}丙氧基卜卜乙基^^^-二甲基-丨^-二氧苯并[b][l,4] 二氣雜卓-2,4-二酮二鹽酸鹽， N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣雜革-7-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽，及 N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣雜革-7-基氧基)丙基]-N-[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙基]苯磺酰胺。
9.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯并二氮雜革化合物或其鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，用于預(yù)防及/或治療心律不齊。
11.如權(quán)利要求1中通式(I)表示的苯并二氮雜革化合物或其鹽，用于藥物組合物。
12.權(quán)利要求1中通式(I)表示的苯并二氮雜革化合物或其鹽作為藥物組合物的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1中通式(I)表示的苯并二氮雜革化合物或其鹽在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
14.一種預(yù)防及/或治療心律不齊的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1中通式(I)表示的苯并二氮雜革化合`物或其鹽給與患者。
【文檔編號】C07D401/14GK103554088SQ201310203728
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2009年2月20日 優(yōu)先權(quán)日:2008年2月22日
【發(fā)明者】大島邦生, 押山孝, 平良伸一, 校條康宏, 山邊北斗, 松村修二, 植田昌孝, 古賀康雄, 田井國憲, 中山直, 小野川利幸, 辻前賢司 申請人:大塚制藥株式會社