紫杉烷和Abeo-紫杉烷類似物的制作方法
【專利摘要】本申請公開新型紫杉烷類似物、中間體以及用于制備它們的方法。本申請還涉及包含abeo-紫杉烷的藥物制劑以及用abeo-紫杉烷來治療癌癥的方法。
【專利說明】紫杉烷和Abeo-紫杉烷類似物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明總體上涉及用于治療癌癥患者的化合物。更具體地，本發(fā)明涉及新型且有用的紫杉烷類似物并且進一步涉及用于制備它們的方法。本申請還涉及包含所公開的紫杉烷、abeo-紫杉烷的藥物制劑以及用所公開的紫杉烷、abeo-紫杉烷和它們的藥物制劑來治療癌癥的方法。另外，本申請公開了 9 α，10β -和9 α，10 α -紫杉烷和abeo-紫杉烷類似物的合成，以及它們在癌癥治療中的應(yīng)用。具體地說，本發(fā)明涉及紫杉烷和abeo-紫杉烷類似物、中間體以及它們的合成。
【背景技術(shù)】
[0002]紫杉烷如紫杉醇是二萜天然產(chǎn)物藥物分子，其已在診所中用來治療癌癥許多年。已開發(fā)了紫杉醇的合成類似物如多西紫杉醇并還在診所中用來治療各種癌癥。紫杉烷通過結(jié)合至微管蛋白并且穩(wěn)定有絲分裂紡錘體從而停止有絲分裂并導(dǎo)致細胞凋亡而起作用。然而，已發(fā)現(xiàn)，紫杉烷和其他藥物分子不能有效治療多重耐藥性癌癥和具有突變微管蛋白的癌癥。因此，對于作為多重耐藥性癌癥的有效治療劑的化合物存在持續(xù)的需要。
[0003]開發(fā)新型抗癌藥物的一種方法是識別生物活性化合物的優(yōu)異的類似物和衍生物。復(fù)雜分子的多個部分的改變可以導(dǎo)致具有改善性能的新型的并且更好的藥物，如增加的生物活性、針對已發(fā)展多重耐藥性(MDR)的癌細胞的有效性、更少或不太嚴(yán)重的副作用、改善的溶解特性、更好的治療曲線等。
[0004]Zamir et al, Tetrahedron Letters, 37，6435-6438 (1996)公開了紫杉燒類似物，其包含5元A環(huán)和位置I處的-C (CH3) 20H基團。這些類似物是abeo-紫杉烷，其缺乏4元氧雜環(huán)丁燒環(huán)。Zamir et al, Tetrahedron Letters, 53.15991-16008 (1997)公開了 abeo-紫杉烷類似物并且還捕獲了中間體，其包含5元A環(huán)和在位置I處的-C (CH3)2OH基團。Wahlet al, Tetrahedron, 48，6965-6974(1992)公開了廣泛的改性紫杉烷類似物，包括這樣一種類似物，其具有5元A環(huán)和I位置處的-C (CH3) 20H基團。
[0005]美國專利號5，352，806公開了 10 β -取代的紫杉烷，其在下式的7_和9_羥基之
間可以具有橋接:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種式I或式II的化合物，作為單一非對映體或非對映體的混合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R選自由Cu烷基、CV6烷氧基-和C6,芳基Cu烷氧基組成的組； R1是氫或V CO-，其中R'選自由C^6烷基、C6_1(l芳基和芳基Cm烷基組成的組； R3選自由CV18烷基和可選取代的C2_6鏈烯基組成的組；以及 Ri 3是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2選自由(CH3)2CHCH2'(CH3)2CH'叔丁基、可選取代的苯基、和可選取代的雜芳基組成的組，R是叔丁氧基，R1是CH3CO-, R3是β CH2=CH-并且R' 3是氧。
4.一種式III或式IV的化合物，作為單一非對映體或非對映體的混合物:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中: R選自由Cu烷基、CV6烷氧基-和C6,芳基Cu烷氧基組成的組； R1是氫或V CO-，其中R'選自由C^6烷基、C6_1(l芳基和芳基Cm烷基組成的組； R3選自由CV18烷基和可選取代的C2_6鏈烯基組成的組；以及 Ri 3是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R2選自由(CH3)2CHCH2-、(CH3) 2CH_、叔丁基、可選取代的苯基和可選取代的雜芳基組成的組，R是叔丁氧基，R1是CH3CO-, R3是β CH2=CH-并且R' 3是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R'3是氫并且在7，9-橋環(huán)處R3的立體化學(xué)選自由以下組成的組:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，在7，9-橋環(huán)處R3的立體化學(xué)是:
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中，所述化合物的純度大于95%或大于 99%O
10.一種藥物組合物，包含: a)治療有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求4所述的化合物，處于單一非對映異構(gòu)體的形式；以及 b)至少一種藥用賦形劑、稀釋劑或佐劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，進一步包含替莫唑胺和/或阿瓦斯汀。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11所述的組合物，進一步包含選自由以下各項組成的組中的一種或多種治療劑:芳香酶抑制劑、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激動劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、蒽環(huán)類藥物、皮質(zhì)類固醇、IMiD、蛋白酶抑制劑、IGF-1抑制劑、CD40抗體、Smac模擬物、FGF3調(diào)節(jié)劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、P38MAPK抑制劑、HSP90抑制劑、akt抑制劑、抗腫瘤劑、抗代謝物、含鉬化合物、脂質(zhì)或蛋白激酶靶向劑、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶靶向劑、抗血管生成劑、誘導(dǎo)細胞分化的試劑、緩激肽I受體拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、環(huán)加氧酶抑制劑、類肝素酶抑制劑、淋巴因子抑制劑、細胞因子抑制劑、二膦酸鹽、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途徑抑制劑、凋亡途徑激動劑、PPAR激動劑、Ras同種型的抑制劑、端粒酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑和氨肽酶抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、微管蛋白相互作用劑、抗體、抗血管生成劑、C0X-2抑制劑、激素劑、胸苷酸合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR的抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法組合和芳香酶組合。
13.一種用于治療患者的癌癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求4所述的化合物給予需要這種治療的所述患者。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述癌癥選自由白血病、神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、腎癌和黑素瘤組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述癌癥選自由肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和頭頸部癌組成的組。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述癌癥是胰腺癌。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述癌癥是神經(jīng)母細胞瘤或膠質(zhì)母細胞瘤。
19.根據(jù)權(quán)利要求13至18所述的方法，其中，所述化合物與選自替莫唑胺、順鉬、5-氟尿嘧啶、泰索帝或吉西他濱、優(yōu)選替莫唑胺的化療劑同時地、單獨地或依次地給予。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述化合物與替莫唑胺同時地、單獨地或依次地給予。
21.根據(jù)權(quán)利要求13至20中任一項所述的方法，進一步包括給予放射療法。
22.根據(jù)權(quán)利要求13至21中任一項所述的方法，與癌癥的手術(shù)去除相結(jié)合。
23.根據(jù)權(quán)利要求13至22中任一項所述的方法，其中，所述組合物與以下各項同時地、單獨地或依次地給予:芳香酶抑制劑、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激動劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、蒽環(huán)類藥物、皮質(zhì)類固醇、IMiD、蛋白酶抑制劑、IGF-1抑制劑、CD40抗體、Smac模擬物、FGF3調(diào)節(jié)劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、P38MAPK抑制劑、HSP90抑制劑、akt抑制劑、抗腫瘤劑、抗代謝物、含鉬化合物、脂質(zhì)或蛋白激酶靶向劑、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶靶向劑、抗血管生成劑、誘導(dǎo)細胞分化的試劑、緩激肽I受體拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、環(huán)加氧酶抑制劑、類肝素酶抑制劑、淋巴因子抑制劑、細胞因子抑制劑、二膦酸鹽、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途徑抑制劑、凋亡途徑激動劑、PPAR激動劑、Ras同種型的抑制劑、端粒酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑和氨肽酶抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、微管蛋白相互作用劑、抗體、抗血管生成劑、C0X-2抑制劑、激素劑、胸苷酸合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR的抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法組合和芳香酶組合。
24.—種用于口服的藥物組合物，包含: a)治療有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求4所述的化合物，處于單一非對映異構(gòu)體的形式；以及 b)至少一種藥用賦形劑、稀釋劑或佐劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，進一步包含替莫唑胺和/或阿瓦斯汀。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或權(quán)利要求25所述的組合物，進一步包含選自由以下各項組成的組中的一種或多種治療劑:芳香酶抑制劑、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激動劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、蒽環(huán)類藥物、皮質(zhì)類固醇、IMiD、蛋白酶抑制劑、IGF-1抑制劑、CD40抗體、Smac模擬物、FGF3調(diào)節(jié)劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、P38MAPK抑制劑、HSP90抑制劑、akt抑制劑、抗腫瘤劑、抗代謝物、含鉬化合物、脂質(zhì)或蛋白激酶靶向劑、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶靶向劑、抗血管生成劑、誘導(dǎo)細胞分化的試劑、緩激肽I受體拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、環(huán)加氧酶抑制劑、類肝素酶抑制劑、淋巴因子抑制劑、細胞因子抑制劑、二膦酸鹽、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途徑抑制劑、凋亡途徑激動劑、PPAR激動劑、Ras同種型的抑制劑、端粒酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑和氨肽酶抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、微管蛋白相互作用劑、抗體、抗血管生成劑、C0X-2抑制劑、激素劑、胸苷酸合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR的抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法組合和芳香酶組合。
27.一種用于治療患者的癌癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求4所述的化合物口服給予需 要這種治療的所述患者。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述癌癥選自由白血病、神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、腎癌和黑素瘤組成的組。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述癌癥選自由肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和頭頸部癌組成的組。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述癌癥是胰腺癌。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述癌癥是神經(jīng)母細胞瘤或膠質(zhì)母細胞瘤。
33.根據(jù)權(quán)利要求27至32中任一項所述的方法，其中，所述化合物與選自替莫唑胺、順鉬、5-氟尿嘧啶、泰索帝或吉西他濱、優(yōu)選替莫唑胺的化療劑同時地、單獨地或依次地給予。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述化合物與替莫唑胺同時地、單獨地或依次地給予。
35.根據(jù)權(quán)利要求27至34中任一項所述的方法，進一步包括給予放射療法。
36.根據(jù)權(quán)利要求27至35中任一項所述的方法，與癌癥的手術(shù)去除相結(jié)合。
37.根據(jù)權(quán)利要求27至34中任一項所述的方法，其中所述組合物與以下各項同時地、單獨地或依次地給予:芳香酶抑制劑、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激動劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、蒽環(huán)類藥物、皮質(zhì)類固醇、IMiD、蛋白酶抑制劑、IGF-1抑制劑、CD40抗體、Smac模擬物、FGF3調(diào)節(jié)劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、P38MAPK抑制劑、HSP90抑制劑、akt抑制劑、抗腫瘤劑、抗代謝物、含鉬化合物、脂質(zhì)或蛋白激酶靶向劑、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶靶向劑、抗血管生成劑、誘導(dǎo)細胞分化的試齊?、緩激肽I受體拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、環(huán)加氧酶抑制劑、類肝素酶抑制劑、淋巴因子抑制劑、細胞因子抑制劑、二膦酸鹽、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途徑抑制劑、凋亡途徑激動劑、PPAR激動劑、Ras同種型的抑制劑、端粒酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑和氨肽酶抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、微管蛋白相互作用劑、抗體、抗血管生成劑、C0X-2抑制劑、激素劑、胸苷酸合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR的抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法組合和芳香酶組合。
38.一種用于制備式I化合物的方法:
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，足以進行式3的化合物的重排反應(yīng)的所述條件是在有機溶劑中的濕酸。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述酸選自由CSA、TFA、p-TsOH、蒙脫石粘土和聚合物支持的酸性催化劑組成的組。
【文檔編號】C07D309/00GK103764138SQ201280027957
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月7日
【發(fā)明者】詹姆斯·D·麥克切斯尼, 約翰·T·亨利, 西列什·庫馬爾·文卡塔拉曼, 馬赫什·庫馬爾·貢德盧魯 申請人:阿伯療法責(zé)任有限公司