吡唑衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及下式的化合物，其中R1是氫或苯基，任選被鹵素，CN或低級烷氧基或由鹵素取代的低級烷氧基取代；R2是氫或低級烷基；R3是氫或低級烷基，或是苯基，其任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素，氰基或由鹵素取代的低級烷氧基，或是吡啶基，其任選被鹵素或由鹵素取代的低級烷基取代，或是嘧啶基，其任選被由鹵素取代的低級烷基取代，或是吡嗪基，其任選被鹵素，氰基或由鹵素取代的低級烷基取代；R4是氫，低級烷基或苯基；Z是鍵，-CH2-或-O-；或其藥學(xué)上合適的酸加成鹽?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)式IA和IB化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)，尤其是TAARl具有良好的親和性。該化合物可以用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相型障礙、注意缺陷多動障礙(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病如帕金森病、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神藥物濫用和代謝性疾病如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管疾病。
【專利說明】吡唑衍生物
[0001 ] 本發(fā)明涉及下式化合物，
[0002]
【權(quán)利要求】
1.一種下式化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式IA-1化合物，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的式IA-1化合物，其中所述化合物為: (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺，(S)-5-(3-氰基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-5-(3-氰基苯基)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-5-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，或(S)-5-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式IB-1化合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4中任一項(xiàng)的式IB-1化合物，其中所述化合物為: (S)-3-(3-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S) -3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S) -4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S) -3-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S) -3-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(2-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (R) -3- (4-氯苯基)-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (R)-3-(2-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(4-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (R)-3-(3-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (R) -3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(3-氯苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (R)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺，(S)-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S) -3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(3-氰基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(3-氰基苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(4-氰基苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S) -3- (3-氰基苯基)-N- (4-(哌啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (R) -3- (3-氰基苯基)-N- (4-(哌啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (外消旋)3- (3-氰基苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，(S)-3-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， (S)-3-(3-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，或(S)-3-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-1_甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式IA-2化合物，
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6中任一項(xiàng)的式IA-2化合物，其中所述化合物是: (S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，(R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-1-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (R)-1-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-1-(6-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺， (S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，或 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式IB-2化合物，
9.權(quán)利要求1或8中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是: (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1_苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺。
10.一種制備如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所限定的式IA或IB化合物的方法，所述方法包括: a)從下式化合物斷裂掉N-保護(hù)基團(tuán)，
11.通過根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
12.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體和/或輔藥。
13.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體和/或輔藥，所述藥物組合物用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相型障礙、注意缺陷多動障礙(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神藥物濫用、代謝性疾病、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物作為治療活性物質(zhì)使用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物作為治療活性物質(zhì)用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相型障礙、注意缺陷多動障礙(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神藥物濫用、代謝性疾病、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療抑郁癥、焦慮癥、雙相型障礙、注意缺陷多動障礙(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神藥物濫用、代謝性疾病、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
17.如上所述的本發(fā)明·。
【文檔編號】C07D413/12GK103596567SQ201280027873
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月9日
【發(fā)明者】吉多·加利, 塞德里克·蓋拉馬拉, 羅杰·諾克羅斯, 菲利普·普天利格納 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司