用作kv3抑制劑的乙內(nèi)酰脲衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)的化合物：。所述化合物是Kv3通道的抑制劑，用于預(yù)防或治療相關(guān)障礙。
【專利說(shuō)明】用作KV3抑制劑的こ內(nèi)酰脲衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新化合物、含有它們的藥物組合物和它們?cè)诏煼ㄖ?、特別是作為抗精神病藥的用途。所述化合物的其它用途包括預(yù)防或治療聽(tīng)カ障礙和與聽(tīng)カ有關(guān)的障礙，包括聽(tīng)カ損失(hearing loss)和耳鳴，以及精神分裂癥、雙相性精神障礙、癲癇、睡眠障礙和其中認(rèn)知功能減退(cognitive decline)是ー種癥狀的障礙。
_2] 發(fā)明背景
[0003]Kv3電壓門控鉀通道家族包括4個(gè)成員一Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4。這些亞型各自的基因可以通過(guò)可變剪接生成多種同エ型，從而產(chǎn)生具有不同C-末端結(jié)構(gòu)域的版本。迄今為止已經(jīng)在哺乳動(dòng)物中鑒定了 13種同エ型，但由這些變體表達(dá)的電流顯然類似(Rudy 和 McBain, 2001, Trends in Neurosciences24, 517-526)。Kv3 通道通過(guò)使質(zhì)膜去極化至比-20mV更正性的電壓而被激活；此外，經(jīng)膜的復(fù)極化后通道快速失活。這些生物物理學(xué)性質(zhì)確保了通道對(duì)啟動(dòng)復(fù)極化的神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢蝗O化期的峰值開(kāi)放?？焖俳K止Kv3通道介導(dǎo)的動(dòng)作電位使得神經(jīng)元更快速地恢復(fù)以達(dá)到從其可觸發(fā)另外的動(dòng)作電位的亞閾值膜電位。作為結(jié)果，Kv3通道在某些神經(jīng)元中的存在對(duì)它們?cè)诟哳l下放電的能力具有貢獻(xiàn)(Rudy 和 McBain, 2001，Trends in Neurosc1.24，517-526)。Kv3.1-3 亞型在CNS中占優(yōu)勢(shì)，而Kv3.4通道主要見(jiàn)于骨骼肌和交感神經(jīng)元中(Weiser等人，1994，J.Neurosc1.14，949-972)。Kv3.1_3通道亞型由腦的皮層和海馬區(qū)域中(例如Chow等人，1999，J.Neurosc1.19，9332-9345 ；Martina 等人，1998，J.Neurosc1.18，8111-8125 ；McDonald 和 Mascagni,2006,Neurosc1.138,537-547，Chang 等人，2007，J.Comp.Neurol.502，953-972)、丘腦(例如 Kasten 等人，2007，J.Physiol.584，565-582)、小腦(例如 Sacco 等人，2006，Mol.Cell.Neurosc1.33，170-179)和聽(tīng)覺(jué)腦干核(auditory brainstem nuclei) (Li 等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)中的中間神經(jīng)元亞類差別表達(dá)。
[0004]其中ー種或多種Kv3亞型已經(jīng)被刪除的小鼠的表征顯示，不存在Kv3.1導(dǎo)致自發(fā)活動(dòng)增カロ、腦動(dòng)圖活動(dòng)改變和睡眠模式片斷化(Joho等人，1999，J.Neurophysiol.82，1855-1864)。Kv3.2的刪除導(dǎo)致癲癇發(fā)作閾值降低和皮質(zhì)腦動(dòng)圖活動(dòng)改變(Lau等人，2000，J.Neurosc1.20，9071-9085)。Kv3.3的刪除與輕度共濟(jì)失調(diào)和運(yùn)動(dòng)缺陷相關(guān)(McMahon 等人，2004，Eur.J.Neurosc1.19，3317-3327)。此外，人中Kv3.3通道的功能突變的減少已經(jīng)被與脊髄小腦性共濟(jì)失調(diào)13型相關(guān)聯(lián)(Waters等人，2006，Nat.Genet.38，447-451)。Kv3.1和Kv3.3的雙重刪除導(dǎo)致以自發(fā)性癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和對(duì)こ醇作用的敏感性增加為特征的嚴(yán)重的表型(Espinosa等人，2001，J.Neurosc1.21, 6657-6665 ；Espinosa 等人，2008, J.Neurosc1.28, 5570-5581)。
[0005]Kv3通道的已知的藥理學(xué)有限。已經(jīng)證實(shí)四こ銨(TEA)在低毫摩爾濃度下抑制通道(Rudy 和 McBain, 2001，Trends in Neurosc1.24，517-526),并且已經(jīng)證實(shí)來(lái)自?？麥嫌L(fēng)海葵(Anemonia sulcata)的抑制血液的物質(zhì)(BDS)毒素(Diochot等人，1998，J.Biol.Chem.2736744 - 6749)選擇性地以高親和力抑制Kv3通道(Yeung等人，2005，J.Neurosc1.25，8735 - 8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外，已經(jīng)證實(shí)激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受體激動(dòng)劑也調(diào)節(jié)特定腦區(qū)域中Kv3-介導(dǎo)的電流，從而導(dǎo)致神經(jīng)元在高頻下放電的能力下降(Atzori等人,2000, Nat.Neurosc1.3, 791-798 ；Song等人，2005, Nat Neurosc1.8，1335-1342);這些研究提示，PKA和PKC能以神經(jīng)元特異性方式特異性地磷酸化Kv3通道，從而導(dǎo)致Kv3-介導(dǎo)的電流減小。
[0006]雙相性精神障礙、精神分裂癥、焦慮和癲癇是已經(jīng)被與抑制性中間神經(jīng)元和Y-氨基丁酸(GABA)傳遞的功能下降相關(guān)聯(lián)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重障礙(Reynolds等人,2004, Neurotox.Res.6, 57-61 ；Benes 等人,2008,PNAS, 105, 20935-20940 ；Brambilla等人,2003, Mol.Psychiatry.8, 721-37，715 ；Aroniadou-Anderjaska 等人,2007, AminoAcids32, 305-315 ；Ben-Ari, 2006，Crit.Rev.Neurobiol.18，135-144)。表達(dá)皮質(zhì)和海馬中的Kv3通道的小白蛋白陽(yáng)性籃狀細(xì)胞在產(chǎn)生局部環(huán)路內(nèi)反饋抑制中起關(guān)鍵作用(Markram等人，2004, Nat.Rev.Neurosc1.5, 793-807)?？紤]到這些環(huán)路中對(duì)谷氨酸能維形神經(jīng)元的興奮性突觸輸入超過(guò)抑制性輸入的相對(duì)優(yōu)勢(shì)，提供抑制性輸入的中間神經(jīng)元的快速放電是確保抑制的抑制作用必不可少的。此外，抑制輸入的精確定時(shí)也是維持網(wǎng)絡(luò)同步所必須的，例如，在產(chǎn)生已經(jīng)被與認(rèn)知功能相關(guān)聯(lián)的Y頻率場(chǎng)電位振蕩中(Fisahn等人，2005，J.Physiol562, 65-72 ；Engel 等人，2001，Nat.Rev.Neurosc1.2，704-716)。值得注意地，在具有精神分裂癥的患者中已經(jīng)觀察到了 Y振蕩減少(Spencer等人，2004, PNAS101, 17288-17293)。因此，可以預(yù)計(jì)Kv3通道的正調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)腦中特定組快速放電神經(jīng)元的放電能力。這些作用在與這些神經(jīng)元群的異?；顒?dòng)相關(guān)的障礙中可能是有益的。
[0007]此外，已經(jīng)證實(shí)Kv3.2通道由交叉上核(SCN)、即CNS中的主要晝夜節(jié)律起搏點(diǎn)的神經(jīng)兀表達(dá)(Schulz 和 Steimer, 2009, CNS Drugs23Suppl2, 3-13)。
[0008]聽(tīng)カ損失代表了影響歐洲和美國(guó)約16%人口的流行病(Goldman和Holme, 2010, Drug Discove·ry Todayl5, 253-255)，據(jù)估計(jì)全世界有 2 億 5 千萬(wàn)人患倆(B.Shield, 2006, Evaluation of the social and economic costs of hearingimpairment.A report for Hear-1t AISBL:www.hear-1t.0rg/multimedia/Hear_It_Report_0ctober_2006.pdf)。隨著預(yù)期壽命持續(xù)增加，患聽(tīng)カ障礙的人的數(shù)量也將持續(xù)増加。此外，認(rèn)為現(xiàn)代生活方式可加劇這種負(fù)擔(dān)，因?yàn)檩^年輕的一代人正在老齡化。包括耳鳴在內(nèi)的聽(tīng)覺(jué)病癥對(duì)生活質(zhì)量具有顯著影響，導(dǎo)致社會(huì)隔絕、抑郁、工作和關(guān)系困難、自我尊重低和偏見(jiàn)。Kv3家族的電壓門控性離子通道在聽(tīng)覺(jué)腦干核中以高水平表達(dá)(Li等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)，其中它們使得將聽(tīng)覺(jué)信息從耳蝸傳輸?shù)礁呒?jí)腦區(qū)域的神經(jīng)元快速放電。在聽(tīng)カ受損的小鼠中觀察到了中樞聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元中Kv3.1通道表達(dá)的損失(vonHehn等人,2004, J.Neurosc1.24, 1936-1940),此外,Kv3.1表達(dá)的下降可能與老齡化小鼠的聽(tīng)カ損失相關(guān)(Jung等人2005Neurol.Res.27，436-440)，并且Kv3通道功能的損失還可能跟隨噪音-創(chuàng)傷誘導(dǎo)的聽(tīng)カ損失(Pilati導(dǎo)入，Hear Res.2012年I月283(1-2):98-106)。此外，聽(tīng)覺(jué)腦干網(wǎng)絡(luò)的病理學(xué)可塑性可能對(duì)許多患有不同類型的聽(tīng)カ損失的人所經(jīng)歷的癥狀有貢獻(xiàn)。最近的研究已經(jīng)證實(shí)調(diào)節(jié)Kv3.1通道功能和表達(dá)在控制聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元興奮性中具有主要作用(Kaczmarek等人，2005，Hearing Res.206, 133-145),這提示該機(jī)制可能解釋ー些產(chǎn)生耳鳴的可塑性改變。這些數(shù)據(jù)支持如下假設(shè):聽(tīng)覺(jué)腦干核中Kv3通道的正調(diào)節(jié)在患有聽(tīng)カ損失的患者中具有治療益處。最后，脆性X染色體綜合征和孤獨(dú)癥常常與對(duì)包括聽(tīng)覺(jué)刺激在內(nèi)的感覺(jué)輸入的超敏反應(yīng)相關(guān)。最近的發(fā)現(xiàn)提示，由FMR-1基因(其突變或不存在導(dǎo)致脆性X染色體綜合征)編碼的蛋白質(zhì)可直接調(diào)節(jié)聽(tīng)覺(jué)腦干核中Kv3.1通道的表達(dá)(Strumbos等人，2010，J.Neuroscience,刊印中)，這提示Kv3.1通道的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)可在患有脆性X染色體綜合征或孤獨(dú)癥的患者中導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏。因此，我們提出，聽(tīng)覺(jué)腦干核中Kv3通道的小分子調(diào)節(jié)劑可在治療聽(tīng)カ障礙、包括耳鳴以及與脆性X染色體綜合征和孤獨(dú)癥相關(guān)的聽(tīng)力超敏銳(auditory hyper-acuity)中具有益處。
[0009]脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)13型(SCA13)是編碼Kv3.3通道的KCNC3基因中的突變導(dǎo)致的人常染色體顯性疾病。已經(jīng)證實(shí)這些突變導(dǎo)致通道功能下降(Waters等人，2006，Nat.Genet.38，447-451 ；Minassian 等人，2012，JPhysiol.590.7，1599-1614)。Kv3.1 和 Kv3.3在許多腦區(qū)域(包括小腦)中共表達(dá)提示了一定程度上過(guò)多和ー種亞型補(bǔ)償其它亞型缺失的能力，實(shí)際上，Kv3.1/Kv3.3雙重敲除小鼠的表型明顯比兩種單ー敲除更嚴(yán)重(例如Espinosa 等人，2008，J.Neurosc1.28，5570-5581)。此外，可能的是 Kv3.1 和 Kv3.3 蛋白在一些神經(jīng)元中組裝形成異聚化通道(heteromeric channel)。Kv3.1補(bǔ)償Kv3.3功能損失的能力可以解釋為何后者的某些突變僅與成年階段、而非從出生開(kāi)始的生命中的較后期的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)發(fā)作相關(guān)(Minassian等人，2012，J Physiol.590.7，1599-1614)。因此，我們提出Kv3.3或Kv3.1的小分子調(diào)節(jié)劑可在治療脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、特別是SCA13中具有益處。
[0010]專利申請(qǐng)W02011/069951 和 PCT/GB2011/052414(目前未公布)公開(kāi)了為 Kv3.1和Kv3.2調(diào)節(jié)劑的化合物。此外,這類化合物的價(jià)值在癲癇、活動(dòng)過(guò)度(hyperactivity)、睡眠障礙、精神病、認(rèn)知缺陷、雙相性精神障礙和聽(tīng)カ障礙的動(dòng)物模型中得到了證實(shí)。
[0011]對(duì)鑒定作為替代選擇的可顯示出某些通道選擇性或符合需要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、例如高的腦利用度的Kv3.1和Kv .2調(diào)節(jié)劑、特別是Kv3.1和Kv3.2調(diào)節(jié)劑仍然存在需求。
[0012]發(fā)明概沭
[0013]本發(fā)明提供了式⑴的化合物:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物:
2.式⑴的化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其是式(IA)的化合物:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其是式(I)的化合物:
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)A是:
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)A具有ー個(gè)雜原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中環(huán)A是:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中環(huán)A是:
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是H。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是H、C1^4烷基、C3_5螺碳環(huán)基或鹵代Cu烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2是甲基、乙基、環(huán)丙基、C4_5螺碳環(huán)基或三氟甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是H、CV4烷基或鹵代CV4烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3是H、甲基或乙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R3是H。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3不存在。
17.根據(jù)權(quán)利要 求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R13是H、甲基、三氟甲基，或者R13不存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R13是H或者不存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R14是H、甲基、三氟甲基，或者R14不存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R14是H或者不存在。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是CH。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是N。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是N。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是CR15,且R15是H。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是CR15，且R15是甲基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是甲基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是乙基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是H。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是甲基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5具有以下立體化學(xué)排列:
31.實(shí)施例1至81中任意ー個(gè)的化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其用于預(yù)防或治療聽(tīng)カ障礙、包括聽(tīng)カ損失和耳鳴，以及精神分裂癥、雙相性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、認(rèn)知功能損害或共濟(jì)失調(diào)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其用于預(yù)防或治療聽(tīng)カ損失或耳鳴。
35.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任意一項(xiàng)所述的化合物，其與另外的藥學(xué)活性劑聯(lián)合使用。
36.用于預(yù)防或治療聽(tīng)カ障礙、包括聽(tīng)カ損失和耳鳴以及精神分裂癥、雙相性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、認(rèn)知功能損害或共濟(jì)失調(diào)的方法，其通過(guò)給個(gè)體施用權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的化合物來(lái)進(jìn)行。
37.權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于預(yù)防或治療聽(tīng)カ障礙、包括聽(tīng)カ損失和耳鳴，以及精神分裂癥、雙相性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、認(rèn)知功能損害或共濟(jì)失調(diào)。
38.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
39.化合物，其選自: ·3，3- 二甲基-1H-異苯并呋喃-5-酚；

40.化合物，其選自:

yy~0Ysn其中: W是以下基團(tuán):
41.用基團(tuán)L經(jīng)由こ內(nèi)酰脲的仲氮官能化的權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的式(I)的化合物的衍生物，其中L選自: a)-PO(OH)CT ? M+，其中M+是藥學(xué)上可接受的ー價(jià)抗衡離子，
b)-PO(CT)2 ? 2M+， c)-P0(0_)2 ? D2+，其中D2+是藥學(xué)上可接受的二價(jià)抗衡離子，
d)- CH(Rx) - PO(OH)O- ? M+，其中 Rx 是氫或 C1^3 烷基，
e)-CH(Rx) -PO(CT)2 ? 2M+，
f)-CH(Rx) -PO(CT)2 ? D2+，
g)- SO3- ? M+,
h)- CH(Rx) - SO3- ? M+，和
i)- CO - CH2CH2 - CO2 ? M+。
【文檔編號(hào)】C07D311/76GK103596943SQ201280027811
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月7日
【發(fā)明者】G·阿爾瓦羅, A·德科, D·漢普雷希特, A·馬拉斯科 申請(qǐng)人:奧蒂福尼療法有限公司