專利名稱：合成4-[4-(甲磺?；?苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成4-[4-(甲磺?；?苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-IH-咪唑的方法。
背景技術(shù)：
前列腺素在炎癥的產(chǎn)生過程中扮演著重要的角色，抑制前列腺素的產(chǎn)生是抗炎藥作用的一個基本途徑。但是普通的非留體抗炎藥在通過抑制前列腺素來阻止炎癥的同時， 也抑制了前列腺素正常的生理調(diào)節(jié)過程。因此高劑量抗炎藥的使用會導致副作用，尤其是嚴重的潰瘍。傳統(tǒng)的非留體抗炎藥的作用途徑是通過抑制與前列腺素的產(chǎn)生有關(guān)的一種酶環(huán)氧合酶(COX)來阻止炎癥。研究表明通過抑制另一種酶環(huán)氧合酶II (C0X II)來代替COX可以更加高效的達到阻止炎癥的目的并且副作用更小(Proc. Natl. Acad. Sci，USA，89，7384 (1992))。Richard M. Weier等人(U. s. Pat. No. 5，620，999)的研究發(fā)現(xiàn)一類咪唑衍生物，該咪唑衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，該咪唑衍生物可以高效率高選擇性的抑制COX II，而對COX有較小的抑制作用。其中對COX II的IC5tl小于0.2 μ M，選擇性高于100。目前報道該類咪唑類化合物的合成方法有以下幾種(U. s. Pat. No. 5，620，999 ; Antiinflammatory 4，5-diaryl imidazoles as selective cyclooxygenase inhibitors Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(24) :3443-3448 )(I)經(jīng)過縮合-氧化-縮合關(guān)環(huán)-氧化過程。該途徑滿足了早期的需要，但是安息香縮合一步，重復(fù)性差，難以放大，并且水解過程中產(chǎn)生劇毒的HCN，其反應(yīng)過程如式(2)所
權(quán)利要求
1.一種合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-IH-咪唑的方法，其特征在于，包括(1)在催化劑作用下，苯甲硫醚和乙酰氯反應(yīng)生成4-甲硫基苯乙酮，所述的苯甲硫醚與催化劑的摩爾比為I : I. I 3，苯甲硫醚和乙酰氯的摩爾比為I : 0.5 2;(2)在催化劑作用下，所述的4-甲硫基苯乙酮與苯甲酸甲酯反應(yīng)生成1-(4-甲硫基苯)-3-苯基_1，3 二酮，所述的4-甲硫基苯乙酮和催化劑摩爾比為I : 2 4，4_甲硫基苯乙酮和苯甲酸甲酯的摩爾比為I : 0.5 2;(3)在催化劑作用下，所述的1-(4-甲硫基苯)-3-苯基_1，3二酮和亞硝酸叔丁酯反應(yīng)生成1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-I，2 二酮，所述的1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-I，3 二酮和催化劑的摩爾比為I : 0.1 0.5,1-(4-甲硫基苯)-3-苯基_1，3 二酮和亞硝酸叔丁酯的摩爾比為I : 3 7 ;(4)所述的1-(4-甲硫基苯)-2-苯基_1，2二酮與醋酸銨及三氟乙醛甲基半縮醛反應(yīng)生成4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1Η-咪唑，所述的1-(4-甲硫基苯)-3-苯基_1，2 二酮和三氟乙醛甲基半縮醛的摩爾比為I : I. I 2，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-I，3 二酮和醋酸銨的摩爾比為I : I. I 4;(5)所述的4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-IH-咪唑經(jīng)氧化劑氧化后生成所述的4- [4-(甲磺?；?苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-IH-咪唑，所述的4- [4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-IH-咪唑與氧化劑摩爾比為I : I. 8 2. 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(I)中所述的催化劑為三氯化鋁、三氯化鐵或二氯化鋅。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(2)中所述的催化劑為氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述的催化劑為三氯化鐵、三溴化鐵、氯化亞鐵或三氧化二鐵。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(5)中所述的氧化劑為間氯過氧苯甲酸、雙氧水、過乙酸或高錳酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(I)中所述反應(yīng)的溫度為10 30°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(2)中所述反應(yīng)的溫度為50 70°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述反應(yīng)的溫度為20-40°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(4)中所述反應(yīng)的溫度為90-110°C
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(5)中所述的氧化在冰浴中進行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的新方法，屬于有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域，其步驟包括苯甲硫醚和乙酰氯反應(yīng)生成4-甲硫基苯乙酮；然后與苯甲酸甲酯反應(yīng)生成1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮；再與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)生成1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮；再與三氟乙醛甲基半縮醛反應(yīng)生成4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；最后氧化生成所述的4-[4-(甲磺?；?苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑。本發(fā)明的合成方法避免了氰化物的使用和KMnO4對碳碳雙鍵的破壞，具有工業(yè)化應(yīng)用價值。
文檔編號C07D233/64GK102603646SQ201210079089
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月22日
發(fā)明者張勛斌, 張玉紅, 謝永居, 黃樂浩 申請人:浙江大學