專利名稱：2-甲酸乙酯-5-溴-1,3,4-噻二唑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成工藝技術(shù)改進(jìn)，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑是一種淡黃色固體?，F(xiàn)有2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成工藝，是采用以乙基黃原酸甲酯和硫代氨基脲為原料，在乙醇溶液中回流反應(yīng)8個小時，得到2-甲酸乙酯-5-氨基-I，3，4-噻二唑，然后重氮化反應(yīng)氨基轉(zhuǎn)變?yōu)殇?，得?-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。然而，上述工藝存在以下兩點不足，其一是原料乙基黃原酸甲酯價格昂貴，增加了生產(chǎn)的成本，其二是 乙基黃原酸甲酯反應(yīng)的條件苛刻，在與硫代氨基脲在乙醇溶液中回流反應(yīng)中，容易分解，從而得不到關(guān)鍵中間體2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑。鑒于此，有必要對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，以克服其存在的不足，同時，因為乙基黃原酸甲酯價格昂貴，有文獻(xiàn)用乙基黃原酸鉀與碘甲烷反應(yīng)，得到乙基黃原酸甲酯，但是碘甲烷毒性較強，對環(huán)境危害較大，不建議使用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明在以硫代氨基脲和草酰氯單乙酯為原料，得到2-(2-肼基碳硫酰胺)-2_乙基乙二酰酯,然后2-(2-肼基碳硫酰胺)-2_乙基乙二酰酯在甲苯中，用濃硫酸得到2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，然后重氮化反應(yīng)氨基轉(zhuǎn)變?yōu)殇?，得?-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。采用此工藝，用草酰氯單乙酯替代了乙基黃原酸甲酯作為初始原料，一方面降低了反應(yīng)成本，另一方面降低了反應(yīng)的苛刻條件，提高了2-甲酸乙酯-5-溴-I，3，4-噻二唑的收率。本發(fā)明所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，是采用改進(jìn)的低成本原料與硫代氨基脲在四氫呋喃和水的混合溶劑中，在堿性條件下，反應(yīng)生成2-(2肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯，然后2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯，以甲苯為溶劑，脫水劑進(jìn)行分子內(nèi)脫水反應(yīng)，從而環(huán)合，得到2-甲酸乙酯-5-氨基-I，3，4-噻二唑，然后2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，以乙腈做溶劑，重氮化后，用相應(yīng)上溴試劑，將氨基轉(zhuǎn)變?yōu)殇?，從而得到最終產(chǎn)物2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。上述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于所述改進(jìn)的低成本原料，是指使用酰氯單乙酯為另一原料。上述2-甲酸乙酯-5-溴-I，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于所述堿性條件，是指氫氧化鈉等強堿，惰性氣體保護(hù)下，室溫攪拌反應(yīng)24 72小時，得到2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯。上述2-甲酸乙酯-5-溴-I，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于所述脫水劑，是指濃硫酸，多聚磷酸等脫水劑，以甲苯為溶劑，回流進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，其中所用溶劑不單指甲苯，其它極性溶劑也可做為溶劑，同時脫水劑與2-(2肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯的質(zhì)量比為O. I I。上述2-甲酸乙酯-5-溴-I，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于所述重氮化，是指亞硝酸異戊酯等一系列重氮化試劑，同時上溴試劑，是指溴化亞銅和溴化銅等上溴試劑，在乙腈中反應(yīng)得到2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。上述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法制得取30克氨基硫脲和250毫升四氫呋喃攪拌30分鐘后，加入完全溶解于100毫升水中的15. 8克氫氧化鈉，并攪拌30分鐘，然后，氮氣保護(hù)下緩慢滴加47克草酰氯單乙酯，反應(yīng)3天，反應(yīng)完成后，蒸掉四氫呋喃，自然冷卻至室溫，有固體析出，過濾，濾餅用乙醚加少量乙酸乙酯洗滌后，得18. 4克純品2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯。然后在18. 4克2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯和200毫升甲苯混合溶液中，加入2克濃硫酸，回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)完成后，反應(yīng)瓶中有固體析出， 倒出甲苯，用乙醚洗滌固體后，得到12. 8克2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑。然后將12. 8克2-甲酸乙酯-5-氨基-I，3，4-噻二唑，150毫升乙腈和16. 5克溴化亞銅在室溫下攪拌30分鐘，緩慢滴加7克亞硝酸異戊酯，滴加完后，升至60度反應(yīng)30分鐘，降至室溫。蒸掉乙腈，向瓶中加水，攪拌后過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，濾餅用乙酸乙酯洗滌三次，合并，干燥，過柱純化，得3克2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。上述以氨基硫脲，草酰氯單乙酯，濃硫酸，溴化亞銅和亞硝酸異戊酯等為原料合成2-甲酸乙酯-5-溴-1,3,4-噻二唑的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)式如下(I)氨基硫脲與草酰氯單乙酯的反應(yīng)方程式為
H KlXKrm2 +Na0H 一μ
H2N NTHF, H2O Η2Ν N Π 0
ΜOO(2)反應(yīng)完成，純化以后環(huán)合的反應(yīng)方程式為
ΠO、 Ν、μ
JL K ii _ 濃 H2SO4、一~{ Il
H2N鴨 ^ 廠cT、人NH2(3)反應(yīng)完成，純化后氨基重氮化變溴的化反應(yīng)方程式為
/—\ IlCuBr2, C5H11NO2/—||
廠° s^NH2 M" !~0 s^Br(4)反應(yīng)完全后，過柱純化，得純品2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。
具體實施例方式實施例
所述2-甲酸乙酯-5-溴-I，3，4-噻二唑的合成方法制得取30克氨基硫脲和250毫升四氫呋喃攪拌30分鐘后，加入完全溶解于100毫升水中的15. 8克氫氧化鈉，并攪拌30分鐘，然后，氮氣保護(hù)下緩慢滴加47克草酰氯單乙酯，反應(yīng)3天，反應(yīng)完成后，蒸掉四氫呋喃，自然冷卻至室溫，有固體析出，過濾，濾餅用乙醚加少量乙酸乙酯洗滌后，得18. 4克純品2-(2-肼基碳硫酰胺)-2_乙基乙二酰酯。然后在18. 4克2-(2-肼基碳硫酰胺)-2_乙基乙二酰酯和200毫升甲苯混合溶液中，加入2克濃硫酸，回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)完成后，反應(yīng)瓶中有固體析出，倒出甲苯，用乙醚洗滌固體后，得到12.8克2-甲酸乙酯-5-氨基_1，3，4-噻二唑。然后將12. 8克2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，150毫升乙腈和16. 5克溴化亞銅在室溫下攪拌30分鐘 ，緩慢滴加7克亞硝酸異戊酯，滴加完后，升至60度反應(yīng)30分鐘，降至室溫。蒸掉乙腈，向瓶中加水，攪拌后過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，濾餅用乙酸乙酯洗滌三次，合并，干燥，過柱純化，得3克2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。
權(quán)利要求
1.2-甲酸こ酯-5-溴-1，3，4-噻ニ唑的合成方法，是采用改進(jìn)的低成本原料與硫代氨基脲在四氫呋喃和水的混合溶劑中，在堿性條件下，反應(yīng)生成2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-こ基こニ酰酯，然后2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-こ基こニ?？?，以甲苯為溶劑，脫水劑進(jìn)行分子內(nèi)脫水反應(yīng)，從而環(huán)合，得到2-甲酸こ酯-5-氨基-I，3，4-噻ニ唑，然后2-甲酸こ酯-5-氨基-1，3，4-噻ニ唑，以こ腈做溶剤，重氮化后，用相應(yīng)上溴試劑，將氨基轉(zhuǎn)變?yōu)殇?，從而得到最終產(chǎn)物2-甲酸こ酯-5-溴-I，3，4-噻ニ唑。
2.如權(quán)利要求所述2-甲酸こ酷-5-溴-1，3，4-噻ニ唑的合成方法，其特征在于所述改進(jìn)的低成本原料，是指酰氯單こ酯為另一原料。
3.如權(quán)利要求所述2-甲酸こ酷-5-溴-1，3，4-噻ニ唑的合成方法，其特征在于所述堿性條件，是指氫氧化鈉等強堿，惰性氣體保護(hù)下，室溫攪拌反應(yīng)24 72小吋，得到2- (2-肼基碳硫酰胺)-2-こ基こニ酰酯。
4.如權(quán)利要求所述2-甲酸こ酷-5-溴-1，3，4-噻ニ唑的合成方法，其特征在于所述脫水劑，是指濃硫酸，多聚磷酸等脫水劑，以甲苯為溶剤，回流進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到2-甲酸こ酷-5-氨基-1，3，4-噻ニ唑，其中所用溶劑不單指甲苯，其它極性溶劑也可做為溶剤，同時脫水劑與2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-こ基こニ酰酯的質(zhì)量比為O. I I。
5.如權(quán)利要求所述2-甲酸こ酷-5-溴-1，3，4-噻ニ唑的合成方法，其特征在于所述重氮化，是指亞硝酸異戊酯等一系列重氮化試劑，同時上溴試劑，是指溴化亞銅和溴化銅等上溴試劑，在こ腈中反應(yīng)得到2-甲酸こ酯-5-溴-1，3，4-噻ニ唑。
6.如權(quán)利要求所述2-甲酸こ酷-5溴-1，3，4-噻ニ唑的合成方法，其特征在于所述2-甲酸こ酯-5-溴-1，3，4-噻ニ唑的合成方法制得取30克氨基硫脲和250毫升四氫呋喃攪拌30分鐘后，加入完全溶解于100毫升水中的15. 8克氫氧化鈉，并攪拌30分鐘，然后，氮氣保護(hù)下緩慢滴加47克草酰氯單こ酷，反應(yīng)3天，反應(yīng)完成后，蒸掉四氫呋喃，自然冷卻至室溫，有固體析出，過濾，濾餅用こ醚加少量こ酸こ酯洗滌后，得18. 4克純品2-(2-肼基碳硫酰胺)-2_こ基こニ酰酷。然后在18. 4克2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-こ基こニ酰酯和200毫升甲苯混合溶液中，加入2克濃硫酸，回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)完成后，反應(yīng)瓶中有固體析出，倒出甲苯，用こ醚洗滌固體后，得到12. 8克2-甲酸こ酷-5-氨基-1，3，4-噻ニ唑。然后將12. 8克2-甲酸こ酯-5-氨基-1，3，4-噻ニ唑，150毫升こ腈和16. 5克溴化亞銅在室溫下攪拌30分鐘，緩慢滴加7克亞硝酸異戊酯，滴加完后，升至60度反應(yīng)30分鐘，降至室溫。蒸掉こ腈，向瓶中加水，攪拌后過濾，濾液用こ酸こ酯萃取，濾餅用こ酸こ酯洗滌三次，合并，干燥，過柱純化，得3克2-甲酸こ酷-5-溴-1，3，4-噻ニ唑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，針對現(xiàn)有工藝的不足，改變初始原料，以氨基硫脲和草酰氯單乙酯為原料，合成2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的關(guān)鍵中間體2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑。本發(fā)明主要對2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的關(guān)鍵中間體2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑的合成線路進(jìn)行改進(jìn)，降低了反應(yīng)條件的苛刻性和成本，同時提高了2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的收率。
文檔編號C07D285/12GK102633748SQ20121007861
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月22日
發(fā)明者丁炬平, 余強, 張仁延, 毛羽 申請人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司