專利名稱：一種醋酸阿比特龍的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種醋酸阿比特龍的制備方法。
背景技術(shù)：
醋酸阿比特龍的化學(xué)名稱為17-(3-吡啶基)雄甾-5，16- ニ烯_3 β -こ酸酷，其
化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
廣N
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I醋酸阿比特龍是一種ロ服雄激素抑制劑，通過抑制CYP450cl7酶而抑制雄激素的合成。醋酸阿比特龍還可以通過降低腫瘤活性標(biāo)志物——“前列腺特異性抗原(PSA) ”的水平，為那些已經(jīng)采用藥物治療或經(jīng)手術(shù)切除而腫瘤仍然增長的前列腺癌患者提供新的有效治療途徑。醋酸阿比特龍最初由British Technology Group Ltd.合成，隨后該公司在WO 93/20097首次公開了該化合物的結(jié)構(gòu)及制備方法，其中的制備方法是將脫氫表雄酮こ酸酯與三氟甲磺酸酐反應(yīng)形成類固醇烯醇三氟甲基磺酸鹽，然后在三苯基膦ニ氯化鈀的催化下與ニこ基(3-吡啶基)硼烷發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制得醋酸阿比特龍，反應(yīng)式如下實(shí)驗(yàn)表明三氟甲磺酸酐與脫氫表雄酮反應(yīng)不能完全進(jìn)行，生成的類固醇烯醇三氟甲基磺酸鹽粗品顏色很深，產(chǎn)品需要柱色譜分離，收率較低，不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。在三苯膦基ニ氯化鈀催化下，以碳酸鈉為親核活化劑，類固醇烯醇三氟甲基磺酸鹽和ニこ基(3-吡啶基)硼烷發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制得醋酸阿比特龍，反應(yīng)需在堿性條件下進(jìn)行，產(chǎn)品同樣需要柱色譜分離，不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。制備過程中用到的有機(jī)堿2，6-ニ-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)、三氟甲烷磺酸酐和ニこ基(3-吡啶基)硼烷都非常昂貴。CN 101044155A掲示DTBMP參與反應(yīng)容易發(fā)生不期許的副反應(yīng)，導(dǎo)致脫氫表雄酮中的こ?；?，生成難于除去的副產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)如下圖
權(quán)利要求
1.一種制備醋酸阿比特龍的方法，包括下列步驟 (1)在稀硫酸催化下，脫氫表雄酮和水合肼反應(yīng)，得到脫氫表雄酮-17-腙(II)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(I)中所用的溶劑為乙醇，催化劑為稀硫酸，反應(yīng)溫度為室溫。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(2)中所用溶劑為四氫呋喃，催化劑為四甲基胍，反應(yīng)溫度為-5 10°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(3)中3-吡啶鹵化鋅是由3-溴吡啶先和丁基鋰反應(yīng)后再與鹵化鋅反應(yīng)制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(3)中制備3-吡啶鹵化鋅所用溶劑為乙醚，反應(yīng)溫度為-80 -60°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(3)中ZnX中X為溴。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用催化劑為四三苯基膦鈀。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用催化劑四三苯基膦鈀是由氯化鈀與三苯基膦和水合肼反應(yīng)制得。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用催化劑四三苯基膦鈀與17-碘-雄甾-5，16-二烯-3 3-醇的比例為0. 5 100 I. 5 100，優(yōu)選I : 100。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(3)中17-碘-雄甾-5，16-二烯-3 P -醇和3-吡啶鹵化鋅的反應(yīng)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟⑶中17-碘-雄甾-5，16-二烯-3 3-醇和3-吡啶鹵化鋅的用量比為I : I I : I. 2，首選的比例為I : I. I。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(4)中所用溶劑為乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一種或幾種混合物，優(yōu)選乙醚，酯化試劑為乙酰氯或乙酸酐。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醋酸阿比特龍的制備方法，該方法是以脫氫表雄酮為原料，先后與水合肼，碘反應(yīng)，得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，然后在四三苯膦基鈀的催化下與3-吡啶鹵化鋅發(fā)生Negishi偶聯(lián)反應(yīng)制得阿比特龍，最后用乙酰氯或乙酸酐酯化，得到目標(biāo)產(chǎn)物醋酸阿比特龍。
文檔編號C07J43/00GK102627681SQ201210078438
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月23日
發(fā)明者王紅波, 趙志全 申請人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司