一種賽樂西帕的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種賽樂西帕的合成方法。該方法將4?[(叔丁氧羰基)(異丙基)氨基]?1?丁醇與溴乙酸叔丁酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，將得到的[4?(叔丁氧羰基)(異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)；將得到的[4?(叔丁氧羰基)(異丙基)氨基丁氧基]乙酸與甲基磺酰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)；將得到的2?[4?(叔丁氧羰基)(異丙基)氨基丁氧基]?N?(甲磺?；?乙酰胺在酸性條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，將得到的2?[4?(異丙基)氨基丁氧基]?N?(甲磺?；?乙酰胺與5?氯?2,3?二苯基吡嗪進(jìn)行取代反應(yīng)，得到成品賽樂西帕。該方法的工藝路線合理簡潔，操作簡化，成本較低，是一種綠色環(huán)保方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種賽樂西帕的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療肺動(dòng)脈高壓的新藥賽 樂西帕的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 選擇性非類前列腺素 IP前列環(huán)素受體激動(dòng)劑賽樂西帕(Selexipag)的化學(xué)名為2-[4-(5,6_二苯基吡嗪-2-基）（異丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴０罚浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式 為：
[0004] 賽樂西帕是瑞士 Actelion生物制藥公司研發(fā)的肺動(dòng)脈高壓(PAH)治療新藥，已于 2015年底獲FDA批準(zhǔn)，正作為肺動(dòng)脈高壓患者開始基礎(chǔ)治療后的添加療法推廣，預(yù)期上市首 年能夠?qū)崿F(xiàn)2億美元的銷售收入，2020銷售額預(yù)測達(dá)6億美元以上。肺動(dòng)脈高壓是一種慢性 的、逐步惡化的肺部疾病，其特征是肺動(dòng)脈出現(xiàn)異常高血壓，會(huì)導(dǎo)致患者日?；顒?dòng)疲憊。由 于心臟會(huì)更努力地將血液輸送到肺部，該疾病常常會(huì)導(dǎo)致致命性的心力衰竭，患者可能過 早死亡或需要肺移植。賽樂西帕作為一種選擇性口服的Ip前列腺環(huán)素受體激動(dòng)劑藥物，與 其它以環(huán)前列腺素通路為靶點(diǎn)、必須吸入或靜脈注射給藥的藥物相比，在使用時(shí)更加方便， 可松弛血管壁平滑肌，擴(kuò)張血管，降低肺動(dòng)脈壓力。
[0005] 專利W02011017612、文獻(xiàn)《Journal ofMedicinal Chemistry 2015，V〇1.58， ρ·7128-7137.》和《Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007，Vol.15，ρ·6692-6704.》 報(bào)道了一種制備賽樂西帕的合成路線，其工藝路線如下所示：
[0006]

[0008] 該合成路線以5_氣_2，3_二苯基P比嘆和4_(異丙基氛基）_1_丁醇為原料，通過取 代、偶聯(lián)、縮合等多步反應(yīng)，使官能團(tuán)不斷疊加，制得目標(biāo)產(chǎn)物賽樂西帕。由于4_(異丙基氨 基)-1_丁醇作為原料，其結(jié)構(gòu)上有-NH和-OH基團(tuán)，使得第一步的取代反應(yīng)產(chǎn)生不同位置的 競爭性副反應(yīng)，引入雜質(zhì)，對往下的中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量及純化工藝均造成不利影響，導(dǎo)致 操作復(fù)雜繁瑣，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡單、成 本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的賽樂西帕的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種賽樂西帕的合成方 法。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0011] 所述賽樂西帕的合成路線為
[0012]
[0013] 賽樂西帕的合成方法的具體步驟如下：
[0014] (1)制備[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯:將4-[(叔丁氧羰基） (異丙基)氨基]-1-丁醇與溴乙酸叔丁酯在季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑、堿試劑、溶劑、水組成的體 系中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯；
[0015] (2)制備[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸:將[4_(叔丁氧羰基）（異丙 基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯投入到由堿試劑、溶劑和水組成的體系中，進(jìn)行水解反應(yīng)，得到 [4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸；
[0016] (3)制備2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴０?將[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸與甲基磺酰胺在縮合劑、溶劑組成的體系中進(jìn)行 縮合反應(yīng)，得到2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；?乙酰胺；
[0017] (4)制備賽樂西帕:將2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮?酰胺，投入到由三氟乙酸和脫保護(hù)反應(yīng)用的溶劑組成的體系中，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到2-[4-(異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴０?再將2-[4-(異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲 磺?；┮阴０放c5-氯-2,3-二苯基吡嗪在縛酸劑堿和取代反應(yīng)用的溶劑組成的體系中進(jìn) 行取代反應(yīng)，得到賽樂西帕。
[0018] 優(yōu)選地，步驟（1)所述的季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四 丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、 十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨;所述的堿試劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或碳酸鋰;所述的溶劑為二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、甲 苯、甲基叔丁基醚或乙腈;其中，4-[(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基]-1-丁醇、溴乙酸叔丁酯、 季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑、堿試劑、溶劑、水之間的摩爾比為1.0:(1.1~1.5):(0.02~0.05): (1.4~1.8):(10.0~25.0):(5.0~10.0)。
[0019] 優(yōu)選地，步驟(2)所述的堿試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫;所述 的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇;其中，[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨 基丁氧基]乙酸叔丁酯、堿試劑、溶劑、水之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.4): (10.0~25.0): (5.0 ~10.0)〇
[0020]優(yōu)選地，步驟(3)所述的縮合劑為N，N'_羰基二咪唑、N，N'_二環(huán)己基碳二亞胺、N， Ν'-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三氮唑、1，8_二 氮雜雙環(huán)[5.4.0]-^-7-烯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸鹽、0-苯并三氮 唑-N，N，N'，N'_四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷 酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨 基)磷鑰六氟磷酸鹽;所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、 甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4_二氧六環(huán);其中，[4-(叔丁氧羰基）（異丙基） 氨基丁氧基]乙酸、甲基磺酰胺、縮合劑、溶劑之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.4) :(1.1~1.6) :(10.0 ~25.0)〇
[0021]優(yōu)選地，步驟(4)所述的脫保護(hù)反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四 氫呋喃、異丙醇或二氧六環(huán);所述的縛酸劑堿為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲 胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2，6_二甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、 三異丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉;所述的取代反應(yīng)的溶劑為甲醇、 乙醇、叔丁醇、異丙醇或四氫呋喃；其中，2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲 磺酰基）乙酰胺、三氟乙酸、脫保護(hù)反應(yīng)的溶劑、5-氯-2,3-二苯基吡嗪、縛酸劑堿、取代反應(yīng) 的溶劑之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.4): (25.0~75.0): (1.1~1.3): (2.0~2.5): (10.0~ 25·0)〇
[0022] 優(yōu)選地，步驟（1)所述的縮合反應(yīng)的溫度為20~40°C，反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)；步驟 (2)所述的水解反應(yīng)的溫度為20~80°C，反應(yīng)時(shí)間為1~8小時(shí)；步驟(3)所述的縮合反應(yīng)的 溫度為70~110°C，反應(yīng)時(shí)間為16~36小時(shí);步驟(4)所述的脫保護(hù)反應(yīng)的溫度為50~80 °C， 脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)間為4~10小時(shí)，所述的取代反應(yīng)的溫度為80~120 °C，取代反應(yīng)時(shí)間為6~24 小時(shí)。
[0023] 本發(fā)明所述的一種賽樂西帕的合成方法，首先以4_[(叔丁氧羰基）（異丙基）氨 基]-1-丁醇和溴乙酸叔丁酯為原料，通過縮合、水解、再縮合反應(yīng)，制備得到N-(甲磺?；?乙酰胺側(cè)鏈化合物，然后脫保護(hù)并與5-氯-2，3-二苯基吡嗪進(jìn)行取代反應(yīng)，制備得到賽樂西 帕，該路線方法即在開始避免過早引入吡嗪母核結(jié)構(gòu)，有利于中間體的純化和避免副產(chǎn)物 產(chǎn)生。
[0024] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果:其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常 規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此 簡化了操作，同時(shí)每一步都能獲得較高的收率;其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的 試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，可以大量生產(chǎn)來滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè) 化生產(chǎn);其三，由于在制備過程中不會(huì)產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。
[0025]總之，該方法工藝路線合理、操作簡潔、試劑易得和總收率高而得以滿足工業(yè)化放 大生產(chǎn)要求并能體現(xiàn)優(yōu)異的綠色環(huán)保效果。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 實(shí)施例1
[0027] A)制備[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：
[0028] 4-[(叔丁氧羰基）（異丙基）氨基]-1_丁醇（20.(^，0.09111 〇1)和溴乙酸叔丁酯 (21 · lg，0. llmol)溶于二氯甲燒（90mL)，加入四丁基氯化銨（0.72g，2.6mmol)、氫氧化鉀 (7.3g，0.13mol)和水（12.0g)，反應(yīng)混合物25°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至干， 加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得[4-(叔 丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯，淺黃色油狀物(26.6g)，收率89.0%，本步驟 的反應(yīng)式如下：
[0029]
[0030] B)制備[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸：
[0031] [4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯（26.(^，0.075!11〇1)溶于甲醇 (50mL)，加入氫氧化鈉溶液(NaOH=3 · 3g，0 · 08mol;水9 · 0g)，加熱至80°C反應(yīng)6小時(shí)，降至室 溫，經(jīng)過后處理和純化，得到[4-(叔丁氧羰基）（異丙基）氨基丁氧基]乙酸（20.7g)，收率 95.0%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0033] C)制備2-[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺：
[0034] [4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸（20.(^，0.07!11〇1)和叱『-羰基二咪 P坐（14.0g，0.09mo 1)溶于四氫咲喃（70mL)，攪拌，加入甲基磺酰胺（7.9g，0.08mol)，反應(yīng)混 合物90 °C攪拌反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃 縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺， 類白色固體(21.2g)，收率83.7%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0036] D)制備賽樂西帕：2-[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴?胺（20.(^，0.055111〇1)和溶于甲醇（1101^)，加入三氟乙酸（6.88,0.06111〇1)，65°(：攪拌反應(yīng)6 小時(shí)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加到攪拌的水(200mL)，冷卻至0°C析晶3小時(shí)，過濾，得中間體化 合物（2-[4-(異丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴０罚?，然后溶于甲醇(40mL)，加入5-氯-2，3-二苯基吡嗪（16 · 0g，0 · 06mol)、N，N-二異丙基乙胺（15 · 5g，0 · 12mol)，反應(yīng)混合物 100°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(40mL)，冷卻至-10°C析晶3小時(shí)，過濾，得賽 樂西帕，白色固體(25.0g)，收率92.3%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0037]
[0038] 實(shí)施例2
[0039] A)制備[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：
[0040] 4-[(叔丁氧羰基）（異丙基）氨基]-1-丁醇（23.(^，0.10111 〇1)和溴乙酸叔丁酯 (25 · 2g，0 · 13mol)溶于1,2-二氯乙燒（110mL)，加入四丁基溴化銨（1 · lg，3 · 5mmol)、氫氧化 鈉(6.4g，0.16mol)和水（14.0g)，反應(yīng)混合物30°C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至 干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯，淺黃色油狀物(30.3g)，收率88.2%，本步 驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0041] B)制備[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸：
[0042] [4_(叔丁氧羰基）（異丙基）氨基丁氧基]乙酸叔丁酯（30.(^，0.09!11〇1)溶于乙醇 (85mL)，加入氫氧化鉀溶液(1(0!1 = 5.78,0.10111〇1;水128)，加熱至75°(：反應(yīng)7小時(shí)，降至室 溫，經(jīng)過后處理和純化，得到[4-(叔丁氧羰基）（異丙基）氨基丁氧基]乙酸，類白色固體 (23.5g)，收率93.7%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0043] C)制備2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺：
[0044] [4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸（23.(^，0.08!11〇1)和叱^-二環(huán)己基 碳二亞胺(22. lg，0. llmol)溶于氯仿（120mL)，攪拌，加入甲基磺酰胺(9.8g，0. lOmol)，反應(yīng) 混合物80 °C攪拌反應(yīng)19小時(shí)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸 濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴?胺，類白色固體(24.8g)，收率85.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0045] D)制備賽樂西帕：2-[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴?胺（24.(^，0.065111〇1)和溶于乙醇（1601^)，加入三氟乙酸（9.(^，0.08111〇1)，70°(：攪拌反應(yīng)7 小時(shí)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加到攪拌的水(260mL)，冷卻至0°C析晶3小時(shí)，過濾，得中間體化 合物（2-[4-(異丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴０罚?，然后溶于乙醇（90mL)，加入5-氯-2,3-二苯基吡嗪（21.8 8,0.08!11〇1)、三乙胺（14.98,0.15111〇1)，反應(yīng)混合物100°(：攪拌反 應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(40mL)，冷卻至-10 °C析晶3小時(shí)，過濾，得賽樂西帕，白 色固體(29.6g)，收率91.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1。
[0046] 實(shí)施例3
[0047] A)制備[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：
[0048] 4-[(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基]-1-丁醇（12g，0.05mol)和溴乙酸叔丁酯（12.1g， 0.06mol)溶于氯仿（70mL)，加入四丁基碘化銨（0 · 5g, 1 · 3mmol)、氫氧化鋰（1 · 7g，0 · 07mol) 和水(6.5g)，反應(yīng)混合物20°C攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃 取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得[4-(叔丁氧羰基）（異丙 基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯，淺黃色油狀物（15.6g)，收率86.8%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施 例1;
[0049] B)制備[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸：
[0050] [4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯（15.0g，0.04mol)溶于異丙醇 (40mL)，加入氫氧化鋰溶液(LiOH= 1 · 3g，0 · 05mol;水6 · 0g)，加熱至70°C反應(yīng)8小時(shí)，降至室 溫，經(jīng)過后處理和純化，得到[4-(叔丁氧羰基）（異丙基）氨基丁氧基]乙酸，類白色固體 (11.7g)，收率93.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0051] C)制備2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；?乙酰胺：
[0052] [4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸（11.(^，0.04!11〇1)和1-(3-二甲氨基 丙基）-3-乙基碳二亞胺（8.38,0.05111〇1)溶于乙腈（4〇1111^)，攪拌，加入甲基磺酰胺（5.]^， 0.05mol )，反應(yīng)混合物95 °C攪拌反應(yīng)22小時(shí)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫 酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲 磺?；?乙酰胺，類白色固體(11.7g)，收率84.2%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0053] D)制備賽樂西帕：2-[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴?胺（11.(^，0.03111〇1)和溶于二氯甲烷(601^)，加入三氟乙酸(4.48,0.04111〇1)，50°(：攪拌反應(yīng) 10小時(shí)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加到攪拌的水（120mL )，冷卻至0 °C析晶3小時(shí)，過濾，得中間體 化合物(2-[4-(異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴０罚?，然后溶于叔丁醇(40mL)，加入 5-氯-2,3-二苯基吡嗪(9.68,0.036!11〇1)、4-二甲氨基吡啶(8.18,0.07111〇1)，反應(yīng)混合物110 °(：攪拌反應(yīng)14小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(15mL)，冷卻至-10°C析晶3小時(shí)，過濾，得賽樂 西帕，白色固體(13.5g)，收率90.5%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1。
[0054] 實(shí)施例4
[0055] A)制備[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：
[0056] 4-[(叔丁氧羰基）（異丙基）氨基]-1-丁醇（15.(^，0.065111〇1)和溴乙酸叔丁酯 (17.78,0.09111〇1)溶于甲苯(701]11^)，加入四丁基硫酸氫銨(0.888,2.61]11]1〇1)、碳酸鉀（15.2區(qū)， 0.1 lmol)和水(9.5g)，反應(yīng)混合物40°C攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至干，加入 乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得[4-(叔丁氧 羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯，淺黃色油狀物（19.6g)，收率87.5%，本步驟的反 應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0057] B)制備[4_(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸：
[0058] [4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯（19.(^，0.055!11〇1)溶于叔丁 醇（60mL)，加入氫氧化銫溶液(CsOH= 11. lg，0.07mol;水8.0g)，加熱至75°C反應(yīng)6.5小時(shí)， 降至室溫，經(jīng)過后處理和純化，得到[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸，類白色固 體(15.0g)，收率94.2%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0059] C)制備2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；?乙酰胺：
[0060] [4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸（15.0g，0.05mol)和1，8_二氮雜雙環(huán)
[5.4.0]--| -7-?。?.5區(qū)，0.06111〇1)溶于甲苯（8〇1111^)，攪拌，加入甲基磺酰胺（5.7區(qū)， 0.06mo 1 )，反應(yīng)混合物105 °C攪拌反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫 酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲 磺?；?乙酰胺，類白色固體(16.6g)，收率87.3%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0061] D)制備賽樂西帕：2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴?胺（16.(^，0.04111〇1)和溶于乙酸乙酯（1301111^)，加入三氟乙酸（5.78,0.051]1〇1)，80 <€攪拌反 應(yīng)5小時(shí)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加到攪拌的水（150mL)，冷卻至0°C析晶3小時(shí)，過濾，得中間 體化合物(2-[4-(異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴０罚缓笕苡诋惐?50mL)，加 入 5-氯-2,3-二苯基吡嗪（13.58,0.05!11〇1)、叱1二甲苯胺（12.28,0.10111〇1)，反應(yīng)混合物95 °(：攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(40mL)，冷卻至-10°C析晶3小時(shí)，過濾，得賽樂 西帕，白色固體(19.7g)，收率91.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種賽樂西帕的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： (1) 制備[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：將4-[(叔丁氧羰基）（異 丙基)氨基]-1-丁醇與溴乙酸叔丁酯在季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑、堿試劑、溶劑、水組成的體系 中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯； (2) 制備[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸:將[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨 基丁氧基]乙酸叔丁酯投入到由堿試劑、溶劑和水組成的體系中，進(jìn)行水解反應(yīng)，得到[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸； (3) 制備2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴０?將[4-(叔丁 氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸與甲基磺酰胺在縮合劑、溶劑組成的體系中進(jìn)行縮合反 應(yīng)，得到2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；?乙酰胺； (4) 制備賽樂西帕：將2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴?胺，投入到由三氟乙酸和脫保護(hù)反應(yīng)用的溶劑組成的體系中，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到2-[4_ (異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺?；┮阴０?再將2-[4-(異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰 基）乙酰胺與5-氯-2,3-二苯基吡嗪在縛酸劑堿和取代反應(yīng)用的溶劑組成的體系中進(jìn)行取 代反應(yīng)，得到賽樂西帕。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種賽樂西帕的合成方法，其特征在于，步驟（1)所述的季銨 鹽相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三 乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三 甲基氯化銨;所述的堿試劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或碳 酸鋰;所述的溶劑為二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-[(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基]-1-丁醇、溴乙酸叔丁酯、季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑、堿試劑、溶 劑、水之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.5) :(0.02~0.05) :(1.4~1.8) :(10.0~25.0):(5.0~ 10.0)〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種賽樂西帕的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述的堿試 劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫;所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、 叔丁醇或正丁醇;其中，[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯、堿試劑、溶劑、 水之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.4) :(10.0~25.0) :(5.0~10.0)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種賽樂西帕的合成方法，其特征在于，步驟(3)所述的縮合 劑為N，N'_羰基二咪唑、N，N'_二環(huán)己基碳二亞胺、N，N'_二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基 丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三氮唑、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-^-7-烯、苯并三 氮唑- N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、〇-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、 2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基 三吡咯烷基磷或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸鹽;所述的溶劑為四 氫呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基 醚或1，4-二氧六環(huán);其中，[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]乙酸、甲基磺酰胺、縮合 劑、溶劑之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.4) :(1.1~1.6) :(10.0~25.0)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種賽樂西帕的合成方法，其特征在于，步驟(4)所述的脫保 護(hù)反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、異丙醇或二氧六環(huán);所述的縛 酸劑堿為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二 甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三異丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基嗎 啉或N-乙基嗎啉;所述的取代反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇、異丙醇或四氫呋喃；其中， 2-[4-(叔丁氧羰基）（異丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺、三氟乙酸、脫保護(hù)反應(yīng)的 溶劑、5-氯-2,3-二苯基吡嗪、縛酸劑堿、取代反應(yīng)的溶劑之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.4): (25.0~75.0) :(1.1~1.3) :(2.0~2.5):(10.0~25.0)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種賽樂西帕的合成方法，其特征在于，步驟（1)所述的縮合 反應(yīng)的溫度為20~40°C，反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種賽樂西帕的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述的水解 反應(yīng)的溫度為20~80°C，反應(yīng)時(shí)間為1~8小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種賽樂西帕的合成方法，其特征在于，步驟(3)所述的縮合 反應(yīng)的溫度為70~110°C，反應(yīng)時(shí)間為16~36小時(shí)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種賽樂西帕的合成方法，其特征在于，步驟(4)所述的脫保 護(hù)反應(yīng)的溫度為50~80°C，脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)間為4~10小時(shí)，所述的取代反應(yīng)的溫度為80~ 120 °C，取代反應(yīng)時(shí)間為6~24小時(shí)。
【文檔編號】C07D241/20GK105949135SQ201610303627
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月10日
【發(fā)明人】李興民
【申請人】湖南歐亞生物有限公司