專利名稱：新的苯腙衍生物及其作為藥物的用途的制作方法
新的苯腙衍生物及其作為藥物的用途 本發(fā)明涉及新的苯腙衍生物、其制備方法、包含這樣的化合物的藥物組合物和它們用于治療或預(yù)防與代謝綜合征相關(guān)的疾病諸如肝和心血管疾病中的用途。代謝綜合征，也稱為“X綜合征”、胰島素抵抗綜合征或代謝障礙綜合征，是ー種復(fù)雜的多基因病理學(xué)，其可在患者生命很早期就開始發(fā)展。該綜合征在エ業(yè)化國(guó)家中變得越來越常見。它特征在于在ー個(gè)個(gè)體中代謝風(fēng)險(xiǎn)因數(shù)的組合。代謝綜合征與稱為胰島素抵抗的全身代謝紊亂緊密相關(guān)，其中對(duì)胰島素的正常作用的組織應(yīng)答受損。它是ー種通常在數(shù)十年的期間發(fā)展的緩慢過程。該病理學(xué)隱含著各種相關(guān)或未相關(guān)代謝因素。它通常被認(rèn)為是疾病的前糖尿病階段。代謝綜合征的特征在于引起異常水平的三酸甘油酷、膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、葡萄糖和胰島素；而且引起過重、血壓升高、血栓前狀態(tài)和/或促炎癥狀態(tài)。例如， II型糖尿病的致動(dòng)脈粥樣化血脂異常的特征在于升高的空腹葡萄糖(>100mg/kg)、高水平的三酸甘油酯(大于150mg/dl)、對(duì)于男性小于40mg/dl和對(duì)于女性50mg/dl的低的高密度脂蛋白膽固醇水平(HDLc)和可變的低密度脂蛋白膽固醇(LDLc)水平(小于或大于IOOmg/dl);盡管通常與肥胖有關(guān)的高甘油三酯血癥的特征在于進(jìn)入脂蛋白結(jié)構(gòu)的三酸甘油酯非常高的增加(大于200mg/dl)。國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃專家組針對(duì)成人高血液膽固醇的檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療的第三次報(bào)告(成人治療組 III, 2002, Circulation, 106:3143-3421，更新于 Albertini K. G. Μ. M.等2009，Circulation, 120:1640-1645)近來已經(jīng)將代謝綜合征指定為提高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素。全部上述列舉的代謝失調(diào)實(shí)際上引起病理學(xué)諸如心血管和肝相關(guān)疾病的發(fā)展，其中絞痛、心肌梗死、血栓形成、心功能不全、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成、腦局部缺血、青光眼和肝性脂肪變性、胰島素抵抗和葡萄糖耐量受損。這些病理學(xué)可以與動(dòng)脈血小板的生成、肝囊泡和尚血糖有關(guān)。動(dòng)脈血小板的形成包在泡沫狀巨噬細(xì)胞中累積的括氧化脂蛋白和鈣在動(dòng)脈壁上的逐漸累積。在血小板中許多泡沫狀巨噬細(xì)胞的存在使其易損并導(dǎo)致破裂發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化血小板的破裂和血小板性血栓的形成是其部分急性過程，該過程是該病的嚴(yán)重并發(fā)癥(冠狀和腦梗塞以及猝死)的原因。該疾病的嚴(yán)重性因此主要取決于血小板的尺寸、它的穩(wěn)定性和由該血小板破裂形成血栓的方式。除免疫反應(yīng)之外，此現(xiàn)象經(jīng)常還包括慢性炎癥態(tài)。除了其涉及動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成之外，代謝綜合征的因素還與糖尿病相關(guān)疾病的發(fā)展有夫。當(dāng)對(duì)象遭受血脂異常和胰島素抵抗兩者時(shí)，患有心血管崩塌的風(fēng)險(xiǎn)急劇増加。 ^Alexander CM，et col. -NCEP defined metabolicsyndrome, diabetes and prevalence 01coronary heart disease among NHANES 丄IIparticipants age 50 years and older,inDiabetes 2003，52， 1210-1214)。人們通常認(rèn)為，動(dòng)脈血小板的產(chǎn)生、胰島素抵抗或葡萄糖耐量受損可與循環(huán)氧化脂蛋白水平直接相關(guān)聯(lián)，循環(huán)氧化脂蛋白是真正的心血管病原體劑并代表動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病之間的聯(lián)系。氧化低密度脂蛋白(LDL)、肥胖和2型糖尿病之間的聯(lián)系實(shí)際上已經(jīng)得以證明，并且若干證據(jù)鏈已經(jīng)證明，氧化LDL的水平在患有型糖尿病的患者中顯著更高(參見，例如 Ehara S. Etal 2001, Circulation Res. 103-1955-1960，Schwenke D. Cet al 2003 Diabetes care26:1149-1155, Njajou 0. T.等人，2009 Diabetes Metab.Res. Rev. 25:733-739, Sigurdardottir C. Et al 2002，J. Int. Med. 252:440-447)。這些氧化脂蛋白被單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、肌細(xì)胞、肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞捕獲并且它們的過多累積引起許多胞內(nèi)脂質(zhì)囊泡的出現(xiàn)、脂毒性、過氧化物累積和糖酵解降低(Sukharov S. 2009Circulation Research, 99:191-200)。這樣的脂毒性起始細(xì)胞凋亡并引起易引起破裂和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成以及葡萄糖代射機(jī)能障礙的易損血小板的出現(xiàn)。這些氧化脂蛋白的細(xì)胞受體屬于通常稱為“清除劑家族”的膜接受體的家族。例如，SRAI、SRBI、LOXI和⑶36是該家族的一部分。這些接受體的生理病理學(xué)以及它們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化中的控制作用已經(jīng)進(jìn)行了研究。例如，在 Febbraio et col. in J. Clin. Invest. 2000, 105, 1049-1057 中已經(jīng)證明 CD36是ー種氧化脂蛋白在巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞水平上的主要接受體。使在動(dòng)脈粥樣化形成小鼠中該接受體的編碼基因無效則引起動(dòng)脈血小板的超過77%的抑制。也已經(jīng)證明，CD36是在血脂質(zhì)過多，氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和心功能不全之間建立聯(lián)系的清除劑實(shí)例。此外，還通常認(rèn)為，與高血糖有關(guān)的血脂質(zhì)過多刺激巨噬細(xì)胞增殖以及動(dòng)脈血小板的生長(zhǎng)。因此，允許控制和抑制巨噬細(xì)胞、肌細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞捕獲氧化脂蛋白的化合物可能對(duì)糖尿病相關(guān)心血管疾病的治療和/或預(yù)防非常有用。盡管高度活躍的藥理學(xué)研究和外科手術(shù)領(lǐng)域的主要進(jìn)展，但是在エ業(yè)化國(guó)家中心血管疾病、冠狀動(dòng)脈事故、腦局部缺血、糖尿病和肝性脂肪變性仍然是主要的死亡原因或傷殘。 迄今為止，不同的治療選擇可用于治療或預(yù)防這些疾病。降血脂藥諸如他汀類藥物或依澤替米貝具有公認(rèn)的功效。他汀類藥物是直接參與膽固醇合成的3-羥基甲基谷氨酰輔酶A還原酶的抑制劑。他汀類藥物有效地減少膽固醇水平，并且將三酸甘油酯水平減少至更有限的程度。該方法的問題是胰島素抵抗患者的致動(dòng)脈粥樣化性血脂異常對(duì)于他汀類藥物治療應(yīng)答不良。其它比他汀類藥物效率更低的藥劑諸如依澤替米貝抑制膽固醇的腸吸收。這些分子因此被推薦為大多數(shù)具有高LDLc水平的患者的主要和ニ級(jí)預(yù)防。然而，臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，降血脂藥在心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的醫(yī)療益處僅僅是30-35%。它們的使用有時(shí)伴隨要求撤消治療的不期望的不利事件。在很多情況下，觀察到肌肉累及、肝毒性和不耐現(xiàn)象。 貝特類(fibrates)或纖維素(fibric acid)衍生物或煙酸衍生物諸如煙酸也被推薦用于治療致動(dòng)脈粥樣化性血脂異常。血脂異常影響具有復(fù)雜脂質(zhì)特性的不同患者低膽固醇水平、高三酸甘油酯水平和低HDLc水平。貝特類的使用將心血管意外風(fēng)險(xiǎn)減少了大約40%。令人遺憾地，它們的使用在許多患者中由于不耐性、肝毒性和肌肉累及而伴隨著不期望的效應(yīng)，如果這些化合物與他汀類藥物有關(guān)則繼發(fā)效應(yīng)仍將長(zhǎng)期増加。因此，這樣的關(guān)聯(lián)僅不用于治療高風(fēng)險(xiǎn)患者。由動(dòng)脈血小板引起的血栓性事故通常用抗血栓形成藥劑諸如こ酰水楊酸、噻吩并批唆或thyanopyridins治療。因此，需要能夠治療引起動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)異常和引起高血糖的胰島素抵 抗——兩者都誘導(dǎo)高風(fēng)險(xiǎn)心血管疾病——的新的化合物。
日本專利申請(qǐng)JP11-110637公開了寬的具有包含本發(fā)明化合物的通式的こ酰腙衍生物的家族以及它們用于治療各種糖尿病并發(fā)癥和老年疾病的用途。然而，本發(fā)明的化合物在該專利申請(qǐng)中未被具體公開。國(guó)際專利申請(qǐng)W02005/082882公開了寬的具有包含本發(fā)明化合物的通式的酰肼衍生物的家族以及它們用于治療心血管疾病的用途。然而，本發(fā)明的化合物在該專利申請(qǐng)中未被具體公開。此外，在專利申請(qǐng)JP11/110637和W02005/082882中公開的許多芳基腙衍生物已經(jīng)證明是具遺傳毒性的，其是ー種大的障礙，因?yàn)檫@樣的化合物用于治療或預(yù)防心血管疾病的用途意味著后者的慢性和長(zhǎng)期施用。因此，鑒定與所述化合物至少等效并且不顯示遺傳毒性的新的化合物具有高的關(guān)聯(lián)性。
本發(fā)明恰好g在可用作藥物組合物中的活性剤、尤其用于治療或預(yù)防心血管疾病并且不顯示任何遺傳毒性的新的苯腙衍生物。因此，本發(fā)明涉及具有通式(I)的新的苯腙衍生物
Wfc S
R
3ノ W
Rl I I 丫丫
R—IしIn
I4Cl)
R4其中-R1和R2彼此獨(dú)立地選擇為氫原子、氨基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、C1-C8-烷氧基、具有式(CH2) r-⑴s- (CH2) t_Z的基團(tuán)，其中r和t彼此獨(dú)立地選擇為0、1、2、3、4或5;8是0或1;￥被選擇為氧原子、氨基基團(tuán)、羧基基團(tuán)，并且Z被選擇為C1-C8-烷基諸如甲基或こ基、或具有I至5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基諸如三氟甲基；-R3、R4和R5彼此獨(dú)立地選擇為氫原子、鹵素原子、硝基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、C1-C8-燒基、C2-C8-鏈烯基、C3-C8-炔基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C8-烷硫基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷硫基、C2-C8-鏈烯氧基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C2-C8-鹵代鏈烯氧基、C3-C8-炔氧基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C3-C8-鹵代炔氧基、或C3-C8-環(huán)燒基；-R6被選擇為氫原子、羥基基團(tuán)或C1-C8-烷基；-R7, R8、R9、R10和R11彼此獨(dú)立地選擇為氫原子、鹵素原子、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、-OR12或-C0R12，其中R12表示氨基基團(tuán)、C1-C8-烷基或-NR13R14,其中R13和R14彼此獨(dú)立地選擇為鹵素原子、C1-C8-烷基、芳基基團(tuán)，或者R13和R14可一起形成3-、4-、5_或6-元非稠合雜環(huán)其任選地用一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素原子、硝基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C3-C8-炔基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C8-烷硫基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷硫基、C2-C8-鏈烯氧基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C2-C8-鹵代鏈烯氧基、C3-C8-炔氧基、具有I至5個(gè)鹵素原子的C3-C8-齒代塊氧基、或C3-C8-環(huán)燒基；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的上下文中-鹵素是指氯、溴、碘或氟；-羧基是指-C(=0) OH ；
-擬基是指-C(=0)-；-烷基、鏈烯基和炔基以及包含這些術(shù)語的部分可以是線性或支化的；-“碳環(huán)”指只包含碳原子的任何飽和或部分不飽和的或芳族環(huán)。優(yōu)選地，“碳環(huán)”
指苯基；“雜環(huán)”指包含一個(gè)或兩個(gè)可以相同或不同的選自N、0和S的雜原子的任何飽和或部分不飽和的或芳族環(huán)。優(yōu)選地，“雜環(huán)”指包含ー個(gè)或兩個(gè)氮原子的任何飽和部分不飽和的或芳族環(huán)。更優(yōu)選地，“雜環(huán)”指吡啶部分、嘧啶部分、吡嗪部分、噠嗪部分、吡咯部分、咪唑部分或吡唑部分；藥學(xué)上可接受的鹽”指藥物型酸類，其是生理學(xué)上耐受的，其中有こ酸、鹽酸、肉桂酸、檸檬酸、蟻酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、馬來酸、甲磺酸、草酸、苦味酸、馬來酸、乳酸、煙堿酸、苯こ酸、磷酸、琥珀酸和酒石酸的鹽、銨鹽、ニこ胺鹽、哌嗪鹽、哌嗪鹽、煙酰胺鹽、脲鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋰鹽、甲基氨基鹽、ニ甲基氨基鹽、三甲基氨基鹽和三(羥基甲基)氣基甲燒鹽；和藥學(xué)上有效量”是指能夠減輕本文描述的各種病理學(xué)病癥的癥狀的化合物或組合物的量。本發(fā)明的化合物抑制泡沫狀巨噬細(xì)胞細(xì)胞的形成和減少由于代謝綜合征導(dǎo)致的代謝失調(diào)的初現(xiàn)。此外，當(dāng)采用基本AMES型試驗(yàn)或采用染色體畸變測(cè)試進(jìn)行測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的化合物并未顯示任何誘變劑活性。本發(fā)明的化合物具有減少脂質(zhì)負(fù)載細(xì)胞形成和高血糖兩者的能力。因此，對(duì)于治療致動(dòng)脈粥樣化性糖尿病及其相關(guān)心血管和肝臟疾病，它們令人非常感興趣。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物単獨(dú)或組合具有下列特征 -R1和R2彼此獨(dú)立地選擇為氫原子、氨基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、C1-C8烷氧基；更優(yōu)選地，R1和R2被選擇為氫原子；-R3被選擇為氫原子、鹵素原子、硝基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、C1-C8烷基諸如甲基或こ基；c2-c8鏈烯基；c3-c8炔基；具有I至5個(gè)齒素原子的C1-C6鹵代烷基諸如三氟甲基；更優(yōu)選地，R3被選擇為氫原子；-R4被選擇為氫原子、鹵素原子、硝基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、c「c8-烷基諸如甲基或こ基；c2-c8鏈烯基；c3-c8炔基；具有I至5個(gè)齒素原子的C1-C6鹵代烷基諸如三氟甲基；更優(yōu)選地，R4被選擇為氫原子；
-R5被選擇為氫原子、鹵素原子、硝基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、C1-C8烷基諸如甲基或こ基；c2-c8鏈烯基；c3-c8炔基；具有I至5個(gè)齒素原子的C1-C6鹵代烷基諸如三氟甲基；更優(yōu)選地，R5被選擇為氫原子；-R6被選擇為氫原子；-R7被選擇為氫原子、鹵素原子、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、-OR12或-C0R12，其中R12表示氨基基團(tuán)或C1-C8烷基諸如甲基或こ基；更優(yōu)選地，R7被選擇為氫原子、鹵素原子、羥基基團(tuán)、-0R12，其中R12是甲基或こ基；-R8被選擇為氫原子、鹵素原子、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、-OR12或-C0R12，其中R12表示氨基基團(tuán)或C1-C8烷基諸如甲基或こ基；更優(yōu)選地，R8被選擇為氫原子、鹵素原子或羥基基團(tuán)；-R9被選擇為氫原子、鹵素原子、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、-OR12或-C0R12，其中R12表示氨基基團(tuán)或C1-C8烷基諸如甲基或こ基；更優(yōu)選地，R9被選擇為氫原子、鹵素原子、羥基基團(tuán)、-0R12，其中R12是甲基或こ基；-Rltl被選擇為氫原子、齒素原子、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、-OR12或-C0R12，其中R12表示氨基基團(tuán)或C1-C8烷基諸如甲基或こ基；更優(yōu)選地，Rltl被選擇為氫原子、鹵素原子或羥基基團(tuán)；和/或-R11被選擇為氫原子、鹵素原子、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、-OR12或-C0R12，其中R12表示氨基基團(tuán)或C1-C8烷基諸如甲基或こ基；更優(yōu)選地，R11被選擇為氫原子、鹵素原子、羥基基團(tuán)、-0R12，其中R12是甲基或こ基。最后，根據(jù)本發(fā)明的化合物是對(duì)應(yīng)于下列化學(xué)式的[1-(2-羥基-4，6- ニ甲氧基-苯基)-亞甲基]-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-碳酰肼
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其特征在于R1和R2都是氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其特征在于R3、R4和R5是氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R6是氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R7、R9和R11彼此獨(dú)立地選擇為氫原子、齒素原子、羥基基團(tuán)或-0R12，其中R12是甲基或乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R8和Rki彼此獨(dú)立地選擇為氫原子、鹵素原子或羥基基團(tuán)。
7.[1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯基)-亞甲基]-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_碳酰肼。
8.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項(xiàng)的化合物的方法
9.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項(xiàng)的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防與脂類代謝障礙有關(guān)的疾病。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、血脂蛋白異常、乳糜微粒血癥、脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和高血糖。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防肥胖、II型糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量受損或相關(guān)心血管疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防肝脂肪變性和脂囊泡累積。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防再狹窄。
全文摘要
提供了通式(I)化合物、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物和其用于治療或預(yù)防與代謝綜合征有關(guān)的疾病諸如肝和心血管疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102712638SQ201080057363
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者布律諾·吉埃特朗, 法布里克·加里多, 熱拉爾·馬格里, 米雷爾·儒貝爾, 萊昂內(nèi)爾·埃蘭 申請(qǐng)人:阿克德里亞公司