專利名稱：制備取代的苯腙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由重氮鹽和1，3-二羰基化合物制備取代的本腙的方法。取代苯腙是制備取代吲哚的寶貴的中間體。
這些化合物以前是由相應(yīng)的苯胺衍生物以兩步法制備的苯胺衍生物首先被轉(zhuǎn)變成苯胺鹽酸鹽，游離之后將后者用亞硝酸鈉水溶液處理，隨后將此法得到的重氮鹽在水溶性介質(zhì)中和1，3-二羰基化合物反應(yīng)。
但是，如果在制備苯腙時若不依上述指出的方式事先分離苯胺鹽酸鹽的話，所得產(chǎn)品將是暗棕色油脂狀物，甚至加入非極性溶劑之后仍不能成為結(jié)晶，并不能進一步加工或分離。
本發(fā)明的目的是要發(fā)現(xiàn)一種方法，在該方法中不需要于在前的反應(yīng)中制備及分離苯胺鹽酸鹽，而是就地直接制備并進一步被加工。
現(xiàn)在驚異地發(fā)現(xiàn)，假如和1，3-二羰基化合物的反應(yīng)不是如先前那樣在單相的質(zhì)子溶劑中進行，而是在和不溶水的溶劑形成的兩相體系中進行的話，就可以避免事先進行分離，同時總可以得到結(jié)晶的產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明涉及由重氮鹽和1，3-二羰基化合物制備取代苯腙的方法，其中包括連續(xù)完成下述步驟a)苯胺衍生物和鹽酸反應(yīng);
b)加亞硝酸鈉水溶液;
c)在惰性溶劑中和1，3-二羰基化合物反應(yīng)，其特征在于，在步驟c)中使用和水不相混溶的溶劑，優(yōu)選芳香烴，特別是甲苯。
a)優(yōu)選的實施方案是制備式Ⅰ的苯腙的方法， 其中Ar是苯基，該苯基是未取代的或是被一個或多個烷基或烷氧基取代，優(yōu)選被C1-C10烷氧基單取代的苯基，R1是C1-C8烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，以及n是2，3，4或5，優(yōu)選2或3，特別是3，其特征在于，使式Ⅱ的苯胺衍生物，
其中Ar如上定義，和式Ⅲ的2-烷氧羰基環(huán)烷酮按照步驟a)-c)進行反應(yīng)，
其中R1和n定義如上，隨后在步驟d)中用堿處理，優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，特別是用濃的氫氧化鈉溶液。
b)在上述方法中，步驟c)中pH為5.0-7.5。
c)在上述方法中，步驟a)-c)無需間歇加工，可一個設(shè)備中完成，溫度為-20°-25℃。
d)在上述方法中，在步驟d)中慢慢計量加入堿，使其pH維持在9.0-4.0，優(yōu)選維持在8.0-5.0。
e)在上述方法中，反應(yīng)于攪拌下及惰性氣體氣氛中完成。
本發(fā)明還涉及將通過權(quán)利要求1-6中的一個方法制備的取代苯腙用于制備吲哚的用途，其特征在于以實質(zhì)上已知的方式使其進行Fischer吲哚合成反應(yīng)。
式Ⅰ的苯腙在制備取代的3-吲哚基烷基胺中是重要的中間體，取代的3-吲哚基烷基胺是具有抗高血壓和抗抑郁性能的有價值的藥物活性成份，特別是Roxindol (例如DE2827874)。
完成本發(fā)明的方法是很簡便的。
苯胺衍生物對鹽酸的摩爾比可按需要選擇，通常苯胺衍生物對鹽酸的摩爾比范圍是1∶1.8至1∶4，優(yōu)選1∶2.0至1∶2.8。
通常是先加入鹽酸，再加苯胺衍生物，優(yōu)選采用10-37%的鹽酸水溶液。
將亞硝酸鈉加到所得到的苯胺鹽酸鹽水溶液中，苯胺衍生物對亞硝酸鈉的摩爾比通常為1∶0.8至1∶1.2，優(yōu)選1∶0.9至1∶1.1，特別是1∶1.0至1∶1.05。
亞硝酸鈉溶液優(yōu)選以30-60%溶液形式使用。
在上述指出的條件下，重氮鹽的形成一般在10-120分鐘完成。
加入惰性的和水不相混溶的溶劑可在加入1，3-二羰基化合物之前，期間或之后完成。1，3-二羰基化合物優(yōu)選溶化在惰性溶劑中，再被加入到重氮鹽溶液中。
苯胺衍生物對1，3-二羰基化合物的摩爾比優(yōu)選0.8-1.2摩爾，特別優(yōu)選0.9-1.1摩爾，特別是對于每摩爾的苯胺衍生物使用約1.03摩爾的1，3-二羰基化合物。
1，3-二羰基化合物在惰性溶劑中的重量比通常選擇為2-5份，優(yōu)選2.5-3.5份溶劑，特別是每份1，3-二羰基化合物用3-3.5份溶劑。
本發(fā)明的方法能在例如-25°-+25℃溫度范圍內(nèi)完成，優(yōu)選的溫度范圍是-10°-+10℃，特別優(yōu)選-5°-+5℃。本發(fā)明的方法通常在常壓下完成。但在減壓或提高壓力下完成本方法也是可能的。假如在需要的反應(yīng)溫度下，反應(yīng)混合物中的個別組份在常壓下會沸騰，此時提高壓力是特別合適的。
合適的溶劑是羥類，特別是芳烴，如苯，甲苯，二甲苯，特別是甲基。
在式Ⅰ及Ⅱ中，Ar優(yōu)選被1-4個，特別是1-2個C1-C10烷基或烷氧基取代的苯基。
在指定的化合物中，氮原子的至少一個鄰位是未取代的，但優(yōu)選這些化合物在氮原子的鄰位不含取代基。
在式Ⅰ化合物制備中，堿是在步驟d)中加到混合物中的。
對于本發(fā)明的方法合適的堿通常是無機堿，例如堿金屬氫氧化物及堿土金屬氫氧化物。特別優(yōu)選采用氫氧化鈉或者氫氧化鉀。
所用二羰基化合物對堿的比例對于每當(dāng)量的1，3-二羰基化合物優(yōu)選使用0.9-1.7當(dāng)量，特別優(yōu)選1.1-1.5當(dāng)量的堿。
堿優(yōu)選以8-32%水溶液的形式被加入。一邊監(jiān)測pH，一邊加堿。在反應(yīng)結(jié)束時，使pH為弱酸性的4.0-6.0，特別是5.0-5.5。
進一步處理反應(yīng)混合物并不是重要的，18小時后產(chǎn)品即可結(jié)晶出來，優(yōu)選于30-48小時之后，通過過濾或濃縮分離出晶體，用水及甲苯洗滌并干燥之。
式Ⅰ的苯腙按照實質(zhì)上已知的方法，例如W.J.Houlihan等在在“雜環(huán)化合物化學(xué)-吲哚”，第一部分第232-316頁(1972)提供的方法，通過和路易斯酸，特別是和氯化鋅反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化成式Ⅲ的吲哚
其中R1和n定義如上，R2是烷基或烷氧在，以及m是0，1，2，3或4。
按照本發(fā)明的方法，意想不到的是，可以從苯胺衍生物和1，3-二羰基化合物起始，可以采用一步法以高的產(chǎn)量及高的純度制備苯腙。因此，本發(fā)明的方法實質(zhì)上更為經(jīng)濟并且和現(xiàn)有技術(shù)的方法比較獲得了更高的時間-空間利用率。
實施例1于攪拌及冷卻下，半74.0kg對甲氧基苯胺加到138.2kg濃鹽酸和395升水的混合物中，將混合物于0℃及惰性氣氛中攪拌2小時。
隨后于0-+2℃溫度下，在3小時內(nèi)加入42kg亞硝酸鈉在60升水中形成的溶液，將混合物再攪拌30分鐘。
在1小時內(nèi)，102kg環(huán)己烷-2-羧酸乙酯和347kg甲苯的混合物于0℃下加入，將混合物再攪拌1小時。
將101kg32%氫氧化鈉溶液和248升水的混合物于低于5℃溫度下，在約4小時內(nèi)加到所得反應(yīng)混合物中，并使pH不超過8。
結(jié)晶后，從反應(yīng)混合物中得到136kg 6-乙氧羰基-6-(4-甲氧苯基腙)己酸(依對甲氧苯胺理論產(chǎn)量計算 70%，m.p.97℃)。
比較實施例
使對甲氧基苯胺如實施例1進行反應(yīng)，但環(huán)己烷-2-羧酸乙酸加到異丙醇中而不是加到甲苯中。
得到暗棕色的油脂狀物，即使加入甲苯后也不能成為結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.由重氮鹽和1，3-二羰基化合物制備取代苯腙的方法，其中連續(xù)進行下述步驟a)苯胺衍生物和鹽酸反應(yīng)，b)加入亞硝酸鈉水溶液，c)在惰性溶劑中和1，3-二羰基化合物反應(yīng)，其特征在于，在步驟c)中采用和水不相混溶的溶劑，優(yōu)選芳烴。
2.制備式Ⅰ的苯腙的方法 其中Ar是苯基，它是未取代的，或是被1個或多個烷基或烷氧基取代的，R1是C1-C8烷基，以及n是2，3，4或5，其特征在于，按照權(quán)利要求1的方法使式Ⅱ的苯胺衍生物其中Ar定義如上，和式Ⅲ的2-烷氧羰基環(huán)烷酮反應(yīng)， 其中R1和n定義如前，并且然后在步驟d)中用堿，特別是堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物處理。
3.按照權(quán)利要求1及2中之一的方法，其特征在于在步驟c)中pH為5.0-7.5。
4.按照上述權(quán)利要求之一的方法，其特征在于步驟a)-c)無需間歇加工，可在一個設(shè)備中完成，溫度為-20°-+25℃。
5.按照權(quán)利要求2，3和4中之一的方法，其特征在于，在步驟d)中堿是慢慢被計量加入的，以使其維持在pH為9.0-4.0，優(yōu)選8.0-5.0。
6.按照前述權(quán)利要求之一的方法，其特征在于反應(yīng)是在攪拌及惰性氣體氣氛中進行。
7.按照前述權(quán)利要求之一制備的取代苯腙在制備吲哚中的用途，其特征在于以實質(zhì)上已知的方法使其進行Fischer吲哚合成反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及由苯胺衍生物和1，3-二羰基化合物起始制備取代苯脘的一種改進的方法以及該化合物在制備吲哚中的應(yīng)用。
文檔編號C07D209/42GK1111617SQ95100820
公開日1995年11月15日 申請日期1995年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月1日
發(fā)明者M·霍普夫, I·桑德內(nèi) 申請人:默克專利股份有限公司