專利名稱：抗微生物化合物和其制備和使用方法
抗微生物化合物和其制備和使用方法相關申請
本專利申請要求美國臨時專利申請61/252，478 (2009年10月16日申請)、美國臨時專利申請61/314,287 (2010年3月16日申請)和美國臨時專利申請61/358，201 (2010年6月24日申請)的優(yōu)先權。將上述申請的內容以引證的方式全部結合到本文中。本發(fā)明的領域
本發(fā)明概括地涉及抗微生物化合物領域和制備與使用它們的方法。這些化合物可有效用于治療、預防人和動物的微生物感染和降低其危險。背景
由于在二十世紀二十年代發(fā)現(xiàn)了青霉素和在二十世紀四十年代發(fā)現(xiàn)了鏈霉素，所以，已經有許多新化合物被發(fā)現(xiàn)、或被具體設計用作抗生素藥劑。人們曾經認為，借助于這種治療劑可以完全控制或消滅感染性疾病。然而，由于對目前有效的治療劑有抗性的細胞或微生物的菌株繼續(xù)進化，所以，這種觀點受到挑戰(zhàn)。臨床上使用的幾乎每種研制的抗生素藥劑最終遇到了出現(xiàn)抗藥性細菌的問題。例如，已經形成了格蘭氏陽性細菌的抗性株，例如抗甲氧西林的葡萄球菌，抗青霉素的鏈球菌和抗萬古霉素的腸道球菌?？顾幮约毦梢詫Ω腥净颊邔е聡乐亟Y果，甚至是致命的結果。參見，例如，Lowry，F(xiàn). D.“ Antimicrooial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus,，. J. Cl in.Invest., vol. Ill, no. 9, pp. 1265-1273 (2003);和 Gold, H. S. and Moellering,R. C. , Jr. , “Antimicrobial-Drug Resistance, ” N. Engl. J. Med. , vol. 335, pp.1445-53(1996)。幾十年來，發(fā)現(xiàn)和研發(fā)新的抗菌劑已經成為許多制藥公司的主要焦點。盡管如此，最近幾年，已有許多制藥公司從該研究領域和藥物研發(fā)領域退出。由于這種退出的原因，只有很少量新的抗生素進入市場。缺乏新的抗生素尤其令人不安，特別是在細菌對現(xiàn)行療法的抗性在醫(yī)院和社區(qū)環(huán)境中都正在提高的時候。在尋找新的抗生素藥劑的過程中，研究人員已經試驗了抗生素分子的各個部分的組合或連接，以便形成多功能的或混雜型化合物。其它研究人員已經試制了已知抗生素種類的衍生物，例如，泰利霉素(telithromycin),其以商標名Ketek 銷售，是紅霉素的衍生物。然而，這些方法的成功受到限制。形成新的抗微生物化合物的途徑是設計調節(jié)劑，例如，細菌核糖體功能的抑制劑。通過調節(jié)或抑制細菌核糖體功能，這種抗菌化合物可以妨礙主要的過程，例如RNA轉譯和蛋白質合成，由此提供抗微生物作用。事實上，已知ー些抗生素化合物，例如紅霉素、克林霉素和利奈唑胺(Iinezolid),與核糖體結合。為了發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的抗微生物劑，本發(fā)明使用基于結構的藥物設計途徑。為了設計新的種類的具有特異性化學結構、核糖體結合特性和抗微生物活性的抗微生物化合物，這種途徑起始于核糖體的高分辨X射線晶體。在下面出版物中描述了這種基于結構的藥物發(fā)現(xiàn)途徑Franceschi, F.和Duffy, E. M. , “Structure-based drug design meets theribosome，，, Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025(2006)。
以這種基于結構的藥物設計途徑為基礎，本發(fā)明描述了可用于治療人和動物的細菌感染的新的化學種類的抗微生物化合物。在不受理論限制的情況下，人們認為這些化合物通過與核糖體結合來抑制細菌核糖體功能。通過利用這些核糖體結合位點，本發(fā)明的抗微生物化合物可以提供比現(xiàn)行抗菌化合物的活性更好的活性，特別是針對細菌的抗性株。為了發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的抗微生物劑，本發(fā)明使用基于結構的藥物設計途徑。為了設計新種類的具有特異性化學結構、核糖體結合特性和目標抗微生物活性的抗微生物化合物，這種途徑起始于核糖體的高分辨X射線晶體。在下面出版物中描述了這種基于結構的藥物發(fā)現(xiàn)途徑Franceschi, F.和 Duffy, E. M. , “Structure-based drug designmeets the ribosome” , Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025(2006)。因此，本發(fā)明滿足了提供針對抗藥性致病細菌有機體具有活性的新抗微生物劑的重要的不斷發(fā)展的需要，尤其是抗微生物劑。本發(fā)明概述
本發(fā)明概括地涉及抗微生物化合物領域和制備與使用它們的方法。這些化合物可有效用于治療、預防人和動物的微生物感染和降低其危險。本發(fā)明還提供了這些化合物的可藥用鹽、酷、N-氧化物和前體藥物。本發(fā)明提供了具有下列結構的化合物
權利要求
1.具有下式的化合物
2.按照權利要求I的化合物，具有下式
3.按照權利要求2的化合物，具有下式
4.按照權利要求3的化合物，具有下式
5.按照權利要求4的化合物，具有下式
6.按照權利要求4的化合物，其中A選自 (a)含有一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，雜原子選自氮、氧和硫， (b)3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán),和 (c)單鍵， 其中(a)或(b)任選被一個或多個R5基團取代； B選自“。-((^烷基)-，(b)-(C2_8烯基)-，(c)-(C2_8炔基)-和(d)單鍵，其中 i)上面剛提到的(a)-(c)的任一項中的0-4個碳原子任選被選自下列的基團替 代-0-，-S (O) p-, -NR6-，- (C=O) -，-C (=NR6) -，-S (O) PNR6-和-NR6S (O) PNR6，)上面剛提到的(a)-(c)的任一項任選被一個或多個R5基團取代，和 iii)上面剛提到的(a)-(c)的任一項任選被-((^8烷基)-R5基團取代，和 C 選自(a) NH2, (b)-NHC (=NH) NH2,和(c)氫， 或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物。
7.按照權利要求6的化合物，其中A選自氮雜環(huán)庚烷基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，苯基，卩比淀基，環(huán)己稀基，環(huán)己_■稀基，_■氣卩比淀基，咲喃基，四氣咲喃基，四氣卩比淀基，氣雜環(huán)丁燒基，批略燒基，喊淀基和四氣批淀基(piperidenyl)； 其中上面剛提到的A的任一項任選被一個或多個R5基團取代； 或者，A是單鍵； B選自烷基)-，其中 i)上面剛提到的(a)中的0-4個碳原子任選被選自下列的基團替代-0-，-S(O)p-, -NR6-，- (C=O) -，-S (O) PNR6-和-NR6S (O) PNR6-， )上面剛提到的(a)任選被一個或多個R5基團取代，和 iii)上面剛提到的(a)任選被-((^8烷基)-R5基團取代；并且， 或者，B是單鍵；C 選自(a) NH2, (b)-NHC (=NH) NH2,和(c)氫； 或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物。
8.按照權利要求7的化合物，其中C-B-A-選自 氫，
9.按照權利要求4的化合物，其中G選自(a)單鍵，(b) - (Ci_8 燒基)_，(c) - (C2_8 烯基)_, (d) - (C2_8 塊基)_,其中i)上面剛提到的(b)-(d)的任一項中的0-4個碳原子任選被選自下列的基團替代-0-, -S (O) p-, -NR6-，- (C=O) -，-C (=NR6) -，-S (O) PNR6-，-NR6S (O) p-和-NR6S (O) PNR6-， )上面剛提到的(b)-(d)的任一項任選被一個或多個R5基團取代，和iii)上面剛提到的(b)-(d)的任一項任選被-((^8烷基)-R5基團取代； (e)含有一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，雜原子選自氮、氧和硫，和 (f)3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán)， 其中(e)或(f)任選被一個或多個R5基團取代； 或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物。
10.按照權利要求6的化合物，其中R6選自(a)氫，(b)F，(c)Cl，(d)Br,(e)I, (f)_CF3，(g)-CN，(h) -N3(i)-N02, (J)-NH2, (k)-OR6，(I)-NHC (=NH) NH2, (m)-(^8 烷基，(n)-(^8 烯基，(O)-Cp8炔基，(ρ)-(C1^8燒基)-(含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的3-14兀飽和、不飽和或芳香雜環(huán))，(Q)-^8烷基)-(3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán))，(r)-鹵代烷基，(s)-SR6，(t)含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的-3-14元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，和(u)-3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán)；或者，兩個R5基團結合在一起，形成碳環(huán)；或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物。
11.按照權利要求6的化合物，其中R6選自(a)氫，(W-Cm烷基，或者兩個R6基團結合在一起形成碳環(huán)，(C)-鹵代烷基，(d)含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的-3-14元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，和(e)-3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán)；或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物。
12.按照權利要求9的化合物，其中G選自(a)單鍵，(b) - (Ck 燒基)_，(c) - (C2_8 烯基)_, (d) - (C2_8 塊基)_,其中i)上面剛提到的(b)-(d)的任一項中的0-4個碳原子任選被選自下列的基團替代-0-, -S (O) p-, -NR6-，- (C=O) -，-C (=NR6) -，-S (O) PNR6-，-NR6S (O) p-和-NR6S (O) PNR6-， )上面剛提到的(b)-(d)的任一項任選被一個或多個R5基團取代，和iii)上面剛提到的(b)-(d)的任一項任選被-((^8烷基)-R5基團取代； 其中P是0、1或2， 或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物。
13.按照權利要求2的化合物，其中
14.按照權利要求13的化合物，其中選自
15.按照權利要求I至14的任一項的化合物，其與核糖體結合。
16.按照權利要求15的化合物，其中核糖體是細菌核糖體。
17.按照表I中化合物的任何化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物。
18.藥物組合物，包含按照權利要求1-17的任一項的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物和可藥用載體。
19.治療、預防人或動物的疾病狀態(tài)或降低其危險的方法，該方法包括給予需要其的人或動物有效量的按照權利要求1-17的任一項的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物。
20.治療人或動物的微生物感染的方法,該方法包括給予人或動物有效量的按照權利要求1-17的任一項的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物。
21.按照權利要求1-17的任一項的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療人或動物的微生物引起的感染。
22.治療、預防人或動物的微生物感染或降低其危險的方法,該方法包括給予人或動物有效量的按照權利要求1-17的任一項的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物，其中微生物感染選自 皮膚感染，格蘭氏陽性感染，格蘭氏陰性感染，醫(yī)院肺炎，社區(qū)獲得性肺炎，病毒感染后的肺炎，醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎，呼吸道感染，例如CRTI (慢性呼吸道感染)，急性盆腔感染，并發(fā)的皮膚和皮膚結構感染，皮膚和軟組織感染(SSTI)，包括不并發(fā)的皮膚和軟組織感染(uSSTI)和并發(fā)的皮膚和軟組織感染，腹部感染，并發(fā)的腹內感染，尿路感染，菌血癥，敗血癥，心內膜炎，房室性分流感染，血管接觸性感染，腦膜炎，手術預防，腹膜感染，骨感染，關節(jié)感染，抗甲氧西林的金黃葡萄球菌感染，抗萬古霉素的腸道球菌感染，抗利奈唑胺(linezolid)的有機體感染，炭疽桿菌感染，土拉熱弗朗西絲氏菌感染，鼠疫耶爾森氏菌感染和肺結核。
23.按照權利要求19-22的任一項的方法或用途，其中化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物是通過耳部、眼、鼻、口服、胃腸外、靜脈內或局部給予的。
24.按照權利要求1-17的任一項的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物的合成方法。
25.含有按照權利要求1-17的任一項的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構體或前體藥物的醫(yī)療裝置。
26.按照權利要求25的醫(yī)療裝置，其中該裝置是支架。
27.具有下式的化合物
全文摘要
本發(fā)明概括地涉及抗微生物化合物領域和制備與使用它們的方法。這些化合物可有效用于治療、預防人和動物的微生物感染和/或降低其危險。
文檔編號C07D498/04GK102712657SQ201080057338
公開日2012年10月3日 申請日期2010年10月15日 優(yōu)先權日2009年10月16日
發(fā)明者A.巴塔查吉, B.T.溫伯利, E.M.杜菲, H.奧多德, M.德維托, R.羅, S.陳 申請人:Rib-X 制藥公司