一種具有抗乳腺癌活性的化合物及其制備方法、用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及與乳腺癌相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有抗乳腺癌活性 的化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全世界每年有600萬人死于癌癥，每年新發(fā)病例約有 1000萬人。我國有關(guān)部門統(tǒng)計每年有130萬人死于癌癥，新發(fā)病例約為160萬人，每年的經(jīng)濟 損傷達千億元。
[0003]據(jù)全國腫瘤防治研究辦公室提供《中國人口死因最新排行表》表明，惡性腫瘤死亡 率居各種死因第二位，由于地球環(huán)境的嚴重污染及飲食生活形態(tài)的變化，惡性腫瘤有進一 步上升的趨勢。2000年，中國城市居民癌癥發(fā)病數(shù)為180-200萬，死亡數(shù)為150萬，居城市死 因第一名，排名依次為:肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、食管癌。
[0004] 而乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)資料統(tǒng)計，其發(fā)病率占女性全身惡性 腫瘤的7%~10%，僅次于宮頸癌，但近年來有超過子宮頸癌的傾向，并呈逐年上升趨勢。全 球每年約有120萬婦女患上乳腺癌，有50萬婦女死于乳腺癌。據(jù)醫(yī)學(xué)專家估計，到2010年，全 球乳腺癌年新發(fā)病例數(shù)將達到140萬左右。全球乳腺癌高發(fā)地區(qū)是北美和北歐，我國不是乳 腺癌的高發(fā)區(qū)，但年均增長速度卻高出高發(fā)國家1~2個百分點，以每年3%的速度遞增。在 大城市，乳腺癌已占婦女惡性腫瘤發(fā)病率之首，而且發(fā)病呈現(xiàn)出年輕化趨勢，我國乳腺癌的 死亡率也由此上升了 39.32%，成為近年來我國城市中癌癥死亡率上升最快的腫瘤。因此乳 腺癌已逐漸成為威脅女性健康的頭號殺手，對乳腺癌的防治與研究亦逐漸成為全世界科學(xué) 家日益關(guān)注的課題。化療是目前癌癥臨床治療的重要手段之一，與手術(shù)治療、放射治療等方 法，同屬于腫瘤治療的主要手段。乳腺癌是實體瘤中應(yīng)用化療最有效的腫瘤之一，化療在整 個治療中占有重要的地位。因此尋找有效的抗腫瘤化合物對于乳腺癌的治療具有關(guān)鍵的意 義。
[0005]本發(fā)明公開了一種具有抗乳腺癌活性的化合物，可用于制備抗乳腺癌藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的一個目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供一種具有抗乳腺癌活性的 式I化合物。
[0007]本發(fā)明的另一個目的是提供制備式I的化合物的方法。
[0008]本發(fā)明的再一個目的是提供含有式I的化合物作為有效成分與一種或多種藥學(xué)上 可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物共同用于治療乳腺癌。
[0009]本發(fā)明具有式I結(jié)構(gòu)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0011]本發(fā)明所述式I化合物通過以下步驟合成：
[0013]如式I結(jié)構(gòu)的化合物在制備治療抗乳腺癌藥物方面的用途。
[0014]進一步地，所述式I化合物可以和藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑混合制備臨床 上可接受的藥物制劑。
[0015 ]進一步地，所述的藥物制劑為口服給藥制劑;肌肉或靜脈給藥制劑。
[0016]進一步地，所述的口服給藥制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、緩釋制劑、滴丸。
[0017]化合物A與化合物B反應(yīng)，得到化合物C，然后與S0C12經(jīng)酰氯化反應(yīng)得到化合物D， 化合物D與化合物E經(jīng)過酰胺化反應(yīng)制得如式I所示化合物。
[0018]本發(fā)明通過體外MTT抗腫瘤活性評價發(fā)現(xiàn)，式I結(jié)構(gòu)的化合物對人乳腺癌細胞株 MCF-7、4T1、MDA-MB-231、MCF-7B的生長也具有顯著的抑制作用，其抑制這4株細胞生長的 IC50 值分別為 1.06±0.03以111、3.15±0.344111、2.42±0.414111、1.01±0.134111。因此，式1結(jié)構(gòu) 的化合物能用于制備抗乳腺癌藥物，具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。
[0019]以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【附圖說明】
[0020] 圖1為本發(fā)明制備得到的式I化合物的1HNMR圖。
[0021] 圖2為本發(fā)明制備得到的式I化合物的結(jié)構(gòu)式。
[0022]圖3為本發(fā)明制備得到的式I化合物的制備路線。
【具體實施方式】
[0023] 實施例1:
[0024] 將6.03g(15mmol)化合物Α用50mL四氫呋喃溶解在100mL圓底燒瓶中，再加入2mmol二甲基甲酰胺、20mmo1化合物B，然后在70°C下邊反應(yīng)邊攪拌，反應(yīng)5小時。再加入100mL四氫 呋喃，用蒸餾水l〇〇mLX3次洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機相，最后采用硅膠柱色譜 分離方式進行提純，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯= 2:1，得油狀化合物C，ESI-MS，m/e= 546.10([M+NH4] + )〇
[0025] 將15mmol化合物C用50mL四氫呋喃溶解，再加入50mmol三乙胺，然后在氮氣保護 下，10°C下滴加二氯亞砜25mmol，邊滴加邊攪拌，20分鐘后自然升至室溫，繼續(xù)攪拌0.5小 時。用飽和食鹽水100mLX3次洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機相，最后采用娃 膠柱色譜分離方式進行提純，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯= 2:1，得化合物D，ESI-MS，m/e= 564.07([M+NH4] + )〇
[0026] 取lOmmol化合物D溶于20mL甲苯中，加入lOmmol二氯亞砜，室溫下攪拌反應(yīng)30分 鐘，后加入3mmolTEA、10mmol化合物E并在室溫下攪拌反應(yīng)5小時。反應(yīng)混合物傾入100mL冰 水中，攪拌，用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，在旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑得到殘余物，而后柱層析純化，得到I的純品，ESI-MS，m/z= 585.16([ΜΗ]-)。
[0027] 其物理性質(zhì)：
[0028] ^-NMRiaHCDMSO):6.06(d,lH),6.67(d,1H),6.69(d,1H),7.24(d,1H),7.31(d, lH),7.31(d,lH),7.47(s,lH),7.60(s,lH),7.64(s,lH),7.67(s,lH),7.67(s,lH),7.69(t, 1H),7.71(d,lH),7.80(d,lH),7.82(d,1H),8.0(d,1H),8.06(d,1H),8.07(d,1H) ,8.20(s, 1H)，8.20(s，1H)，8.47(s，1H)，12.4(s，1H)，12.4(s，1H)。
[0029] 元素分析：理論值:C: 62.88，H: 3.37，N: 10.19,0:6.98。
[0030] 實測值:C: 62.85，H: 3.35，N: 10.18,0:7.01。
[0031] 實施例2:
[0032] 本發(fā)明所述式I化合物的最大耐受性實驗：
[0033]取體重20 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的濃度為 100mg/ml的混懸液，連續(xù)觀察30天內(nèi)動物的死亡情況，結(jié)果，30天內(nèi)，所有動物進食活動正 常，沒有死亡，未檢測到LD5〇，認為其無毒。
[0034]實施例3:
[0035] 本發(fā)明所述式I所述化合物的抗腫瘤細胞活性的測試
[0036]通過MTT法評價化合I對人乳腺癌細胞株的生長抑制作用。
[0037] 1、主要試劑及方法：
[0038]處于生長對數(shù)期的細胞:人乳腺癌細胞株MCF-7、4T1、MDA-MB-231、MCF-7B(購買自 中國科學(xué)院細胞庫以1.5X104濃度種于96孔板中。）細胞培養(yǎng)24h貼壁后吸去原來的培養(yǎng) 基。試驗分為空白對照組、藥物處理組?？瞻捉M更換含10%胎牛血清的1640培養(yǎng)基；藥物處 理組更換含濃度為100μπι、50μπι、ΙΟμL?、ΙμπκΟ.ΙμπκΟ.ΟΙμπκΟ.ΟΟΙμL?的化合物I的培養(yǎng)基。培 養(yǎng)48h后，加入濃度5mg/mL的MTT，繼續(xù)放于C〇2培養(yǎng)箱培養(yǎng)4h，然后沿著培養(yǎng)液上部吸去100 yL上清液，加入100yLDMS0，暗處放置10min，利用酶標儀（Sunrise公司產(chǎn)品）測定吸光值 (波長570nm)，并根據(jù)吸光值計算細胞存貨情況，每個處理設(shè)6個重復(fù)孔。細胞存活率（％) = ΔOOmmM/Δ〇Ds&i* x 100 ο
[0039]2、結(jié)果:化合物I對人乳腺癌細胞株MCF-7、4T1、MDA-MB-231、MCF-7B的生長具有顯 著的抑制作用。該化合物抑制人乳腺癌細胞株1〇?-7、411、1〇^-1?-231、1?^-78生長的1(：50值 分別為1·06±0· 03μπι、3·15±0 ·34μπι、2· 42±0·41μπι、1.01 ±0·13μπι。
[0040]由上述實施例表明，本發(fā)明的化合物I對人乳腺癌細胞株MCF-7、4T1、MDA-MB-231、 MCF-7B的生長具有很好的抑制作用。由此證明，本發(fā)明的式I化合物具有抗乳腺癌活性，能 用制備抗乳腺癌藥物。
【主權(quán)項】
1. 一種式I結(jié)構(gòu)的化合物：2. 合成權(quán)利要求1所定義的式I結(jié)構(gòu)的化合物的方法，包括以下步驟：3. 如權(quán)利要求1所定義的式I結(jié)構(gòu)的化合物在制備治療抗乳腺癌藥物方面的用途。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于:所述式I化合物可以和藥學(xué)上可以接受的 載體或賦形劑混合制備臨床上可接受的藥物制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的藥物制劑為口服給藥制劑;肌肉或 靜脈給藥制劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的口服給藥制劑為片劑、膠囊劑、顆粒 劑、緩釋制劑、滴丸。。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有抗乳腺癌活性的化合物，并公開了其制備方法和用途。本發(fā)明通過體外MTT抗腫瘤活性評價發(fā)現(xiàn)，如式I化合物對人乳腺癌細胞株MCF-7、4T1、MDA-MB-231、MCF-7B的生長具有顯著的抑制作用。因此，本發(fā)明的化合物具有抗乳腺癌活性，能用于制備抗乳腺癌藥物，其開發(fā)應(yīng)用前景良好，可廣泛應(yīng)用于臨床和醫(yī)學(xué)研究。
【IPC分類】C07D231/56, A61P35/00
【公開號】CN105418508
【申請?zhí)枴緾N201511003880
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】青島友誠高新技術(shù)有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月28日