一種用于合成帕羅西汀的中間體及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及帕羅西汀技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種帕羅西汀的中間體及其制備方法和 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕羅西汀適應(yīng)癥為治療各種類型的抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥及反應(yīng)性抑郁 癥。其化學名稱為反-(-)-3-[(1，3_苯并二噁茂-5-基-氧）甲基]-4-(4-氟苯基）哌啶， 其具有如下結(jié)構(gòu)：
[0003]
[0004]而具有下列式III結(jié)構(gòu)的化合物為合成帕羅西汀的常用中間體，
[0005]
[0006] 由式III化合物制備得到帕羅西汀可以按照W02009005647A2中提供的方法，其提 供了如下反應(yīng)方程式：
[0007]
[0008] 現(xiàn)有文獻中公開的式III化合物的制備方法通常有以下兩種，例如：
[0009] 雜志精細化工中間體，2007, 37(3)，41-44公開了一種制備消旋式III化合物的方 法，該方法為4-氟肉桂酸乙酯與3-(甲基氨基）-3-氧代丙酸乙酯進行反應(yīng)得到消旋的式 III化合物，該化合物需要進行拆分才能夠得到光學純的式III化合物，原料損失嚴重，導(dǎo) 致成本的增加。
[0010] Tetrahedron:Asymmetry22 (2011) 1-3 中公開了如下方法：
[0012] 該方法以手性輔助劑（R)-4-苯基-2-噁唑啉酮與對氟肉桂酸反應(yīng)制備得到手性 酰胺（R)-3-(3-(4-氟苯基）丙烯酰）-4-苯基惡唑烷-2-酮，再與3-(甲基氨基）-3-氧代 丙酸乙酯在氫化鈉存在下發(fā)生共輒加成、環(huán)合得到式III化合物。氫化鈉，易燃易爆，對反 應(yīng)條件要求苛刻，不利用大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，并且，經(jīng)技術(shù)人員按照實施例提供的方法重 復(fù)路線，得到的產(chǎn)物光學純度差，收率低。
[0013] 因此，有必要開發(fā)新的用于制備式III化合物的合成工藝，以滿足工業(yè)化大生產(chǎn) 的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 為了解決現(xiàn)有路線制備得到式III化合物光學純度低，收率低等缺點，本發(fā)明提 供了如下技術(shù)方案：
[0015] 一種具有如下式I結(jié)構(gòu)的化合物：
[0016]
[0017] 其中R2,R3,R4各自獨立地為氫，C「C6的烷基或CfQ。芳基；
[0018] 優(yōu)選的R2,R3, &各自獨立地為氫，甲基，乙基，丙基，苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯 基。
[0019] 優(yōu)選的，所述式I化合物選自下列結(jié)構(gòu)：
[0021] 另外，本發(fā)明提供了一種具有如下式III化合物的制備方法，
[0022]
[0023] 由式I化合物與式II化合物在手性氧化胺L與稀土金屬化合物Ln(OTf)3形成的 絡(luò)合物催化下，有機堿存在下進行反應(yīng)制備得到：
[0024]
[0025] 其中&為烷基，苯基或芐基，優(yōu)選為C「C6的烷基，苯基或芐基；
[0026] R2,R3,R4各自獨立地為CfC6的烷基或C 。芳基；
[0027] 所述的手性氧化胺L具有如下結(jié)構(gòu)：
[0028]
[0029]其中η= 1，2;R=Ph-，2, 6-Me2C6H3-，2, 6-Et2C6H3-，2, 6-iPr2C6H3-，Ph2CH-;
[0030] 優(yōu)選的，所述的手性氧化胺L為L_PiMe2具有如下結(jié)構(gòu)：
[0031]
[0032]其中R為 2, 6_Me2C6H3。
[0033] 所述的稀土金屬化合物Ln(OTf) 3中的Ln表示為鑭系金屬，具體可以為La，Ce，Pr， Nd，Pm，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho,Er，Tm，Yb，Lu。
[0034] 優(yōu)選的所述的稀土金屬化合物Ln(0Tf)3S三氟甲磺酸釓[Gd(OTf) 3]、三氟甲磺酸 鈥[Ho(OTf) 3]、三氟甲磺酸鐿[Yb(OTf) 3]、三氟甲磺酸鉺[Er(OTf) 3]。
[0035] 所述的有機堿優(yōu)選為胺類，具體可以為三乙胺，二異丙基乙胺，三甲胺，三正丙胺， 三正丁胺，二甲基苯胺，二乙基苯胺，二甲基芐胺，二乙基芐胺，1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0]十一 烯-7(DBU)。
[0036] 所述的反應(yīng)溶劑選自烷烴類，如戊烷、己烷、庚烷等；鹵代烴類，如二氯乙烷、氯仿 等；芳烴類，如甲苯、乙苯、異丙苯；醚類，如四氫呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃等， 酯類，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等；
[0037] 所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為30-35Γ。
[0038] 所述的式I化合物與L的摩爾用量比優(yōu)選為1 :(0.005~0.04)，更優(yōu)選為1 : (0· 01 ~0· 03)。
[0039] 所述的式I化合物與Ln(OTf) 3的摩爾用量比優(yōu)選為1:(0.005~0.04)，更優(yōu)選為 1 : (0. 01 ~0. 03)。
[0040]所述的式I化合物與所述有機堿的摩爾用量比優(yōu)選為1 : (1~4)，更優(yōu)選為1 : (1 ~2)0
[0041] 進一步地，本發(fā)明提供了一種式I化合物的制備方法：
[0042]
[0043]由下列的式IV化合物與對氟肉桂酸在脫水劑和有機堿存在下縮合得到，
[0044]
[0045] 其中R2, R3, R4的定義與上文定義相同。
[0046]所述的脫水劑優(yōu)選為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI)， 2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)、二環(huán)己基碳化二胺 (DCC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（PyBOP)等；
[0047] 所述有機堿為N-甲基嗎啉，三乙胺，二異丙基乙胺，三甲胺，三正丙胺，三正丁胺， 二甲基苯胺，二乙基苯胺，二甲基芐胺，二乙基芐胺或1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0]十一烯-7等。[0048] 所述的反應(yīng)溶劑選自烷烴類，如戊烷、己烷、庚烷等；鹵代烴類，如二氯乙烷、氯仿 等；芳烴類，如甲苯、乙苯、異丙苯；醚類，如四氫呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃等， 酯類，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等。
[0049] 所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20°C至回流，優(yōu)選為20_30°C。
[0050] 所述的式I化合物與脫水劑的摩爾用量比優(yōu)選為1 :(1~3)，更優(yōu)選為1 :(1~ 2)〇
[0051]所述的式I化合物制備過程中化合物I與所用有機堿的摩爾用量比為1:(1~3)， 更優(yōu)選為1:(1~2)。
[0052] 優(yōu)選的，本發(fā)明采用如下方案制備式I化合物：
[0053] 下列的式IV化合物與對氟肉桂酸在脫水劑和有機堿存在下縮合反應(yīng)，得到的縮 合產(chǎn)物濃縮后用有機溶劑提純得到所述的式I化合物。
[0054]其中提純過程中所用到的溶劑為己烷、庚烷、石油醚、甲苯、甲基叔丁基醚（MTBE)、 乙酸乙酯中的一種或這幾種的混合物；優(yōu)選的提純所用溶劑為石油醚/乙酸乙酯，庚烷、己 烷/乙酸乙酯，或庚烷/乙酸乙酯，甲苯，或MTBE。
[0055] 利用本發(fā)明提供的技術(shù)方案在制備式III化合物，反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化率高，只需經(jīng)過 重結(jié)晶操作即可得到收率且光學純度高的產(chǎn)物，因此具有很高的工業(yè)應(yīng)用價值。
【附圖說明】：
[0056] 圖1為IIla化合物消旋對照液HPLC譜圖；
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