專利名稱：合成阿司巴汀及其類似物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種合成阿司巴汀(3-(3，4-ニ羥基苯基)-1-(3-P-D-吡喃葡萄糖基-2，4，6-三羥基苯基)-1-丙酮(式M)及其類似物的新方法。
背景技術(shù)：
阿司巴汀(aspalathin)及其類似物天然存在于植物內(nèi)。這類化合物具有顯著的生物活性。阿司巴汀及其類似物由三個構(gòu)造塊構(gòu)成
糖(糖類)部分，通常是D-葡萄糖；單-或多羥基化的芳環(huán)，通常是間苯三酚(式M中的環(huán)B);和3-苯丙烷類部分，通常是3- (3’，4’ -羥基苯基)-I-丙酮(式M中的環(huán)M)。經(jīng)由C-C鍵將糖部分在其異頭(C-I)位置(式M中的C-1’ ’)連接至多羥基化的芳環(huán)。因此，阿司巴汀和類似物是C-糖苷。阿司巴汀的異頭碳為￠-構(gòu)型，而在類似物中，異頭碳可以為￠-或a-構(gòu)型。在阿司巴汀的類似物中，糖部分可以是任何糖，包括單糖、ニ糖和多糖(例子包括D-和L-型的核糖、阿拉伯糖、半乳糖、果糖、蔗糖等)。糖被定義作多羥基化的醛或酮。糖通常具有五或六個碳原子，并且在阿司巴汀和類似物中通常但不總是作為環(huán)狀縮醛出現(xiàn)。糖部分一般為游離羥基的形式，但可以全部或選擇性地被衍生化。例如，可以作為甲基或芐基醚或者作為こ酸酯出現(xiàn)。糖部分通常為￠-構(gòu)型的未衍生化的D-葡萄糖縮醛，如在式M中那樣。經(jīng)由芳環(huán)和丙烷類(propanoid)部分上的羰基碳之間的C-C鍵將丙烷類部分連接至多羥基化的芳環(huán)。因此，不含糖分子的部分為ニ氫查耳酮。丙烷類部分具有羰基并且還可以具有與羰基共軛的雙鍵。在這種情況下，阿司巴汀和類似物的不含糖的部分是查耳酮。丙烷類部分通常在I-位具有羰基并且無雙鍵出現(xiàn)，因而其是ニ氫查耳酮部分的一部分，如在式M中那樣。類丙烷部分的3-位上的苯基(式M中的環(huán)M)在任何可用的芳碳上可以具有O、
1、2、3、4或5個羥基。例如，僅具有一個羥基的類似物可以在2、3或4-位具有這ー個羥基，具有兩個羥基的類似物通常在3，4-位具有這兩個羥基，如在式M中那樣，但是，也可以在2，3-位、2，5-位、3，5-位或2，4-位具有這兩個羥基。具有三個羥基的類似物通常在3，4，5-位具有這三個羥基。具有一個或多個羥基的類丙烷部分的苯基一般為游離羥基的形式，但可以全部或選擇性地被衍生化。例如，可以作為甲基或芐基醚或者作為こ酸酯的形式出現(xiàn)。單或多羥基化的芳環(huán)(丙烷類部分的I-位中)(式M中的環(huán)B)在糖部分和丙烷類部分之間起連接作用。其可以具有I個羥基(此情況下為苯酚)、2個羥基(此情況下為間苯ニ酚)、3個羥基(此情況下為間苯三酚或連苯三酚)或4個羥基。這些羥基可以全部或選擇性地被衍生化例如，它們可以是甲基或芐基醚或者こ酸酷。它們通常是未衍生化的游離酚屬間苯三酚部分，如在式M中那樣。
權(quán)利要求
1.ー種合成式I的化合物或其類似物或衍生物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中將所述糖偶聯(lián)至ニ氫查耳酮，所述ニ氫查耳酮通過還原查爾酮的烯烴雙鍵而得到，從適當取代和受保護的こ酰間苯三酚和こ醛構(gòu)造所述查爾酮，通過以下任ー種方式來活化所述查爾酮的親核性(a)從所述ニ氫查耳酮完全除去羰基氧，所述羰基氧在偶聯(lián)后再引入，或者(b)利用所述ニ氫查耳酮上的未受保護的OH基團，所述OH基團是供電子性的并且抵消羰基的吸電子作用，或者(c)將羰基轉(zhuǎn)化為縮醛或硫縮醛，并在偶聯(lián)后通過將縮醛或硫縮醛轉(zhuǎn)化回羰基而恢復羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中將所述糖偶聯(lián)至用于生成ニ氫查耳酮、查爾酮或黃烷酮的中間體的芳環(huán)以得到糖-芳環(huán)加成物，將所述糖-芳環(huán)加成物連接至丙烷類部分，或者直接連接至4-苯基丙酸衍生物或經(jīng)由?；缘玫教?苯こ酮中間體，然后，所述中間體與適當受保護或取代的苯甲醛反應以生成受保護的查爾酮，所述查爾酮被還原并脫保護以生成式I的化合物或其類似物或衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中將未受保護的糖偶聯(lián)至游離的酚屬苯こ酮，對糖-苯こ酮偶聯(lián)產(chǎn)物進行保護并通過使其與適合的苯甲醛反應而轉(zhuǎn)化為查爾酮，將所述查爾酮還原成式I的化合物或其類似物或衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中從在芳環(huán)上具有一個游離OH基團的苯こ酮形成查爾酮，未受保護的OH基團反應形成0-糖苷，所述0-糖苷自發(fā)地重排為C-糖苷或者轉(zhuǎn)化為所需的C-糖苷，將得到的查爾酮選擇性地還原成式I的化合物或其類似物或衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中利用芳環(huán)上的游離酚屬OH基團將氟化的糖偶聯(lián)至黃酮或黃烷酮，并且偶聯(lián)產(chǎn)物直接或間接地(經(jīng)由查爾酮)轉(zhuǎn)化為式I的化合物或其類似物或衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述的式I的化合物的類似物是式2的化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述的式I的化合物的類似物是式3的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述的式I的化合物的類似物是式6的化合物
10.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述的式I的化合物是式M的阿司巴汀
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成阿司巴汀及其類似物或衍生物的方法。所述方法包括合成式1的化合物或其類似物或衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地選自-H、-OH、烴基、糖部分和-OR15；R15選自氫、烴基(例如，甲氧基或乙氧基)、?；推S基；和R11、R12、R13和R14獨立地選自-H、烴基、糖部分、酰基和芐基。所述方法包括以下步驟將糖偶聯(lián)至二氫查耳酮、查爾酮或黃烷酮，或者將所述糖偶聯(lián)至用于生成二氫查耳酮、查爾酮或黃烷酮的中間體，然后將糖-中間體加成物偶聯(lián)至用于生成二氫查耳酮、查爾酮或黃烷酮的另一種中間體，并將其產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式1的化合物或其類似物或衍生物。
文檔編號C07H3/02GK102762583SQ201080057211
公開日2012年10月31日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月24日
發(fā)明者伊麗莎白·朱伯特, 簡·亨德里克·范·德·韋斯特赫伊澤, 蘇薩娜·露西亞·邦尼特, 達內(nèi)爾·費雷拉 申請人:南非醫(yī)學研究院