專利名稱：抗微生物化合物和其制備和使用方法
抗微生物化合物和其制備和使用方法相關(guān)申請
本專利申請要求美國臨時(shí)專利申請61/252，478 (2009年10月16日申請)、美國臨時(shí)專利申請61/314,287 (2010年3月16日申請)和美國臨時(shí)專利申請61/358，201 (2010年6月24日申請)的優(yōu)先權(quán)。將上述申請的內(nèi)容以引證的方式全部結(jié)合到本文中。本發(fā)明的領(lǐng)域
本發(fā)明概括地涉及抗微生物化合物領(lǐng)域和制備與使用它們的方法。這些化合物可有效用于治療、預(yù)防人和動物的微生物感染和降低其危險(xiǎn)。背景
由于在二十世紀(jì)二十年代發(fā)現(xiàn)了青霉素和在二十世紀(jì)四十年代發(fā)現(xiàn)了鏈霉素，所以，已經(jīng)有許多新化合物被發(fā)現(xiàn)、或被具體設(shè)計(jì)用作抗生素藥劑。人們曾經(jīng)認(rèn)為，借助于這種治療劑可以完全控制或消滅感染性疾病。然而，由于對目前有效的治療劑有抗性的細(xì)胞或微生物的菌株繼續(xù)進(jìn)化，所以，這種觀點(diǎn)已受到挑戰(zhàn)。臨床上使用的幾乎每種研制的抗生素藥劑最終遇到了出現(xiàn)抗藥性細(xì)菌的問題。例如，已經(jīng)形成了革蘭氏陽性細(xì)菌的抗性株，例如抗甲氧西林的葡萄球菌，抗青霉素的鏈球菌和抗萬古霉素的腸道球菌?？顾幮约?xì)菌可以對感染患者導(dǎo)致嚴(yán)重結(jié)果，甚至是致命的結(jié)果。參見，例如，F(xiàn).D.“Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureusn, J. Clin.Invest., vol. Ill, no. 9, pp. 1265-1273 (2003);和 Gold, H. S. and Moellering,R. C. , Jr. , “Antimicrobial-Drug Resistance，，，N. Engl. J. Med. , vol. 335, pp.1445-53(1996)。幾十年來，發(fā)現(xiàn)和研發(fā)新的抗菌劑已經(jīng)成為許多制藥公司的主要焦點(diǎn)。盡管如此，最近幾年，已有許多制藥公司從該研究領(lǐng)域和藥物研發(fā)領(lǐng)域退出。由于這種退出的原因，只有很少量新的抗生素進(jìn)入市場。缺乏新的抗生素尤其令人不安，特別是在細(xì)菌對現(xiàn)行療法的抗性在醫(yī)院和社區(qū)環(huán)境中都不斷提高的時(shí)候。在尋找新的抗生素藥劑的過程中，研究人員已經(jīng)試驗(yàn)了抗生素分子的各個(gè)部分的組合或連接，以便形成多功能的或混雜型化合物。其它研究人員已經(jīng)試制了已知抗生素種類的衍生物，例如，泰利霉素(telithromycin),其以商標(biāo)名Ketek 銷售，是紅霉素的衍生物。然而，這些方法的成功受到限制。形成新的抗微生物化合物的途徑是設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)劑，例如，細(xì)菌核糖體功能的抑制劑。通過調(diào)節(jié)或抑制細(xì)菌核糖體功能，這種抗菌化合物可以妨礙主要的過程，例如RNA轉(zhuǎn)譯和蛋白質(zhì)合成，由此提供抗微生物作用。事實(shí)上，已知一些抗生素化合物，例如紅霉素、克林霉素和利奈唑胺(Iinezolid),與核糖體結(jié)合。為了發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的抗微生物劑，本發(fā)明使用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)途徑。為了設(shè)計(jì)新的種類的具有特異性化學(xué)結(jié)構(gòu)、核糖體結(jié)合特性和抗微生物活性的抗微生物化合物，這種途徑起始于核糖體的高分辨X射線晶體。在下面出版物中描述了基于這種結(jié)構(gòu)的藥物 發(fā)現(xiàn)途徑Franceschi, F. and Duffy, E. M. , “Structure-based drug design meetsthe ribosome，，，Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025(2006)。
以基于這種結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)途徑為基礎(chǔ)，本發(fā)明描述了可用于治療人和動物的細(xì)菌感染的新的化學(xué)種類的抗微生物化合物。在不受理論限制的情況下，人們認(rèn)為這些化合物通過與核糖體結(jié)合來抑制細(xì)菌核糖體功能。通過利用這些核糖體結(jié)合位點(diǎn)，本發(fā)明的抗微生物化合物可以提供比現(xiàn)行抗菌化合物的活性更好的活性，特別是針對細(xì)菌的抗性株。為了發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的抗微生物劑，本發(fā)明使用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)途徑。為了設(shè)計(jì)新種類的具有特異性化學(xué)結(jié)構(gòu)、核糖體結(jié)合特性和目標(biāo)抗微生物活性的抗微生物化合物，這種途徑起始于核糖體的高分辨X射線晶體。在下面出版物中描述了這種基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)途徑Franceschi, F. and Duffy, E. M. , “Structure-based drug designmeets the ribosome”， Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025(2006)。因此，本發(fā)明滿足了提供針對抗藥性致病細(xì)菌有機(jī)體具有活性的新抗微生物劑，尤其是抗菌劑的重要的發(fā)展需要。本發(fā)明概述
本發(fā)明概括地涉及抗微生物化合物領(lǐng)域和制備與使用它們的方法。這些化合物可有效用于治療、預(yù)防人和動物的微生物感染和降低其危險(xiǎn)。本發(fā)明還提供了這些化合物的可藥用鹽、酯、N-氧化物和前體藥物。本發(fā)明提供了具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
2.按照權(quán)利要求I的化合物，具有下式
3.按照權(quán)利要求2的化合物，具有下式
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中 A選自 (a)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫， (b)3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán),和 (c)單鍵， 其中(a)或(b)任選被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代； B 選自(a) -(Cm 烷基)-，(b) _(C2_8 烯基)-，(c) _(C2_8 炔基)-，(d)單鍵，其中 i) 上面剛提到的(a) -(c)的任一項(xiàng)中的0-4個(gè)碳原子任選被選自下列的部分替 代-0-，-S (O) p-, -NR6-，- (C=O) -，-C (=NR6) -，-S (O) PNR6-和-NR6S (O) PNR6，)上面剛提到的(a) -(c)的任一項(xiàng)任選被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代，和 iii) 上面剛提到的(a) -(c)的任一項(xiàng)任選被-(Cp8烷基)-R5基團(tuán)取代，和 C 選自(a)NH2，(b) -NHC(=NH)NH2，和(c)氫， 或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中 A選自氮雜環(huán)庚烷基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，苯基，吡啶基，環(huán)己烯基，環(huán)己~■稀基，_■氣批淀基，咲喃基，四氣咲喃基，四氣批淀基，氣雜環(huán)丁燒基，批略燒基，喊淀基和四氫卩比唳基(piperidenyl), 其中上面剛提到的A的任一項(xiàng)任選被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代； 或者，A是單鍵； B選自(a) -((^8烷基)-，其中 i) 上面剛提到的(a)中的0-4個(gè)碳原子任選被選自下列的部分替代-0-，-S(O)p-, -NR6-，- (C=O) -，-S (O) pNR6-和-NR6S (O) PNR6-， )上面剛提到的(a)任選被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代，和 iii) 上面剛提到的(a)任選被-((V8烷基)-R5基團(tuán)取代；并且 或者，B是單鍵； C 選自(a)NH2，(b) -NHC(=NH)NH2，和(c)氫； 或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中C-B-A-選自 氫，
7.按照權(quán)利要求3的化合物，其中G選自 (a)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，和 (b)3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán)， (C)單鍵； 其中(a)或(b)任選被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代，或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物。
8.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R5選自(a)氫，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I,(f) -CF3,(g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NH2，(k) -OR6，(I) -NHC (=NH) NH2，(m) -(^8烷基，(n) -C1^8烯基，(o)-Cp8炔基，(p) -((V8燒基)-(含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-14兀飽和、不飽和或芳香雜環(huán))，(q) -((^8烷基)-(3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán))，(r)-鹵代烷基，(s)-SR6，(t)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的-3-14元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，和(u) -3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán)；或者，兩個(gè)R5基團(tuán)結(jié)合在一起，形成碳環(huán)；或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物。
9.按照權(quán)利要求4的化合物,其中R6選自(a)氫，(b)-Cu燒基,或者,作為替代方案，兩個(gè)R6基團(tuán)結(jié)合在一起形成碳環(huán)，(c)-鹵代烷基，(d)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的-3-14元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，和(e) -3-14元飽和、不飽和或芳香碳環(huán)；或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物。
10.按照權(quán)利要求7的化合物，其中G選自氮雜環(huán)庚烷基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，苯基，卩比淀基，環(huán)己稀基，環(huán)己_■稀基，_卩比淀基，咲喃基，四S咲喃基，四S卩比淀基，氣雜環(huán)丁燒基，批略燒基，喊唳基，四氧卩比卩定基(piperidenyl)和單鍵；或其可藥用鹽、酷、互變異構(gòu)體或前體藥物。
11.按照權(quán)利要求10的化合物，其中-G-H-J選自 氫，
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中每個(gè)-G-H-J選自氫，
13.按照權(quán)利要求I至12的任一項(xiàng)的化合物，其與核糖體結(jié)合。
14.按照權(quán)利要求13的化合物，其中核糖體是細(xì)菌核糖體。
15.按照表I中任何化合物的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物。
16.藥物組合物，包含按照權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物和可藥用的載體。
17.治療、預(yù)防人或動物的疾病狀態(tài)或降低其危險(xiǎn)的方法，該方法包括給予需要其的人或動物有效量的按照權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物。
18.治療人或動物的微生物感染的方法,該方法包括給予人或動物有效量的按照權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物。
19.按照權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療人或動物的微生物感染。
20.治療、預(yù)防人或動物的微生物感染或降低其危險(xiǎn)的方法,該方法包括給予人或動物有效量的按照權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物，其中微生物感染選自 皮膚感染，革蘭氏陽性感染，格蘭氏陰性感染，醫(yī)院肺炎，社區(qū)獲得性肺炎，病毒感染后的肺炎，醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，呼吸道感染，例如慢性呼吸道感染(CRTI)，急性盆腔感染，并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，皮膚和軟組織感染(SSTI)，包括未并發(fā)的皮膚和軟組織感染(uSSTI)和并發(fā)的皮膚和軟組織感染，腹部感染，并發(fā)的腹內(nèi)感染，尿路感染，菌血癥，敗血癥，心內(nèi)膜炎，房室性分流感染，血管接觸性感染，腦膜炎，手術(shù)預(yù)防，腹膜感染，骨感染，關(guān)節(jié)感染，抗甲氧西林的金黃葡萄球菌感染，抗萬古霉素的腸道球菌感染，抗利奈唑胺(linezolid)的有機(jī)體感染，炭疽桿菌感染，土拉熱弗朗西絲氏菌感染，鼠疫耶爾森氏菌感染和肺結(jié)核。
21.按照權(quán)利要求17-20的任一項(xiàng)的方法或用途，其中化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物是通過耳部、眼、鼻、口服、胃腸外、局部或靜脈內(nèi)給予的。
22.按照權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物的合成方法。
23.含有按照權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體或前體藥物的醫(yī)療裝置。
24.按照權(quán)利要求23的醫(yī)療裝置，其中該裝置是支架。
25.具有下式的化合物
全文摘要
本發(fā)明概括地涉及抗微生物化合物領(lǐng)域和制備與使用它們的方法。這些化合物可有效用于治療、預(yù)防人和動物的微生物感染和降低其危險(xiǎn)。
文檔編號C07D487/04GK102712647SQ201080057335
公開日2012年10月3日 申請日期2010年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月16日
發(fā)明者A.巴塔查吉, B.T.溫伯利, E.M.杜菲, H.奧多德, I-H.佩克, J.G.馬蒂諾, M.H.謝德曼, M.德維托, S.西尼什塔, Y.吳, Z.F.肯尤 申請人:Rib-X 制藥公司