專利名稱：異喹啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異喹啉酮衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br> 背景技術(shù)：
肺的本質(zhì)功能要求一種脆弱的結(jié)構(gòu)廣泛暴露于包括污染物、微生物、變應(yīng)原 (allergen)和致癌物在內(nèi)的環(huán)境中。起因于生活方式選擇和遺傳組成的相互作用的宿主因素影響了對(duì)這種暴露的響應(yīng)。對(duì)肺的傷害或感染能夠產(chǎn)生廣泛的呼吸系統(tǒng)疾病(呼吸疾病)。這些疾病中的多種具有巨大的公共衛(wèi)生重要性。呼吸疾病包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、職業(yè)性肺病、肺癌、結(jié)核、纖維化、塵肺、肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病 (COPD)和哮喘。最常見(jiàn)的呼吸疾病是哮喘。哮喘一般被定義為氣道的炎性病癥，其臨床癥狀由間歇性氣流阻塞引起，其臨床特征為喘鳴、呼吸困難和咳嗽的發(fā)作。它是一種慢性衰竭性病癥，其患病率和嚴(yán)重性似乎一直在增加。據(jù)估計(jì)在發(fā)達(dá)國(guó)家的人口中，15%的兒童和5%的成人患有哮喘。因此，治療應(yīng)該針對(duì)癥狀的控制，從而使正常的生活成為可能，同時(shí)為治療根本性炎癥提供基礎(chǔ)。COPD是表示一大類能夠干擾正常呼吸的肺病的術(shù)語(yǔ)。目前的臨床準(zhǔn)則將COPD定義為以不完全可逆的氣流受限為特征的病癥。氣流受限通常既是進(jìn)行性的，又與肺對(duì)有害顆粒和氣體的異常炎性響應(yīng)有關(guān)。上述顆粒和氣體的最重要貢獻(xiàn)來(lái)源至少在西方世界是吸煙。COPD患者具有多種癥狀，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成過(guò)多；上述癥狀源于大量細(xì)胞腔隙(包括嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞)的功能障礙。COPD涵蓋的兩種最重要的病癥是慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是支氣管的長(zhǎng)期炎癥，其導(dǎo)致粘液生成增加及其它變化?；颊叩陌Y狀為咳嗽和咳痰。慢性支氣管炎可引起更頻繁和更嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)感染、支氣管變窄和堵塞、呼吸困難和能力喪失。肺氣腫是影響肺泡和/或最小支氣管末梢的慢性肺病。肺喪失其彈性，因此肺的這些區(qū)域變得腫大。這些腫大的區(qū)域困住陳腐的氣體，且不能有效地使陳腐的氣體與新鮮的空氣進(jìn)行交換。這導(dǎo)致呼吸困難，且可能導(dǎo)致對(duì)血液的供氧不足。肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸短促。用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的治療藥物包括皮質(zhì)激素。皮質(zhì)激素(也稱為糖皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素)是強(qiáng)效的抗炎藥。盡管它們的確切作用機(jī)理尚不清楚，但皮質(zhì)激素治療的最后結(jié)果是炎癥細(xì)胞的數(shù)目、活性和進(jìn)入支氣管粘膜下層(bronchial submucosa)的運(yùn)動(dòng)性降低，導(dǎo)致降低的氣道反應(yīng)性。皮質(zhì)激素還可引起支氣管上皮襯層脫落(shedding of bronchial epithelial lining)減少、血管滲透性減少和粘液分泌的減少。盡管糖皮質(zhì)激素治療能夠產(chǎn)生重要的益處，不過(guò)這些藥物的功效經(jīng)常遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意，特別是在治療 COPD中。而且，盡管類固醇的使用可以引起治療效果，不過(guò)期望的是能夠使用低劑量的類固醇，以使可能與常規(guī)給藥有關(guān)的不期望的副作用的發(fā)生和嚴(yán)重性最小化。最近的研究也已經(jīng)突出了患有呼吸系統(tǒng)疾病的患者中產(chǎn)生類固醇耐藥性的問(wèn)題。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患有哮喘的吸煙者對(duì)短期吸入的皮質(zhì)激素療法不敏感，但是吸煙者與非吸煙者之間的響應(yīng)差異似乎因高劑量吸入的皮質(zhì)激素而減小(Tomlinson等人，Thorax 2005 ；60 =282-287)。用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的另一類治療藥物是支氣管擴(kuò)張劑。支氣管擴(kuò)張劑可用于通過(guò)松馳支氣管平滑肌、降低氣道阻塞、降低肺充氣過(guò)度和降低呼吸短促來(lái)減輕呼吸系統(tǒng)疾病的癥狀。在臨床使用的支氣管擴(kuò)張劑包括β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿性受體拮抗劑和甲基黃嘌呤(methylxanthine)。支氣管擴(kuò)張劑主要針對(duì)癥狀緩解，并不認(rèn)為它們可改變呼吸系統(tǒng)疾病的自然歷史。絲氨酸/蘇氨酸激酶p38是應(yīng)激活化蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶家族(SAPK/ MAPK)中的一員，并參與涉及與炎癥性過(guò)程相關(guān)的各種響應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)。已知存在P38激酶的四種同工型，鑒定為ρ38α、ρ38β、ρ38γ和ρ38 δ。ρ38途徑是通過(guò)應(yīng)激(包括煙草煙霧、感染或氧化產(chǎn)物)和促炎細(xì)胞因子(例如 IL-I或TNF-α)活化的，并牽涉通過(guò)細(xì)菌脂多糖(LPQ誘導(dǎo)細(xì)胞因子如TNF-α、IL_1、IL_6 和基質(zhì)金屬蛋白酶。通過(guò)位于活化環(huán)(activation loop)中的thrl80和tyrl82的雙重磷酸化來(lái)活化P38是通過(guò)兩種雙重特異性上游MAP激酶激酶(MKK)即MKK3和MKK6實(shí)現(xiàn)的。P38隨后磷酸化多種靶標(biāo)，包括其它激酶和轉(zhuǎn)錄因子。除了對(duì)轉(zhuǎn)錄的作用外，p38還牽涉對(duì)若干細(xì)胞因子(包括TNF- α、IL-3、IL_6和IL-8)的mRNA穩(wěn)定性的控制。由此通過(guò)這種級(jí)聯(lián)，P38激酶被認(rèn)為在對(duì)轉(zhuǎn)錄和翻譯的控制中起著顯著作用，所述轉(zhuǎn)錄和翻譯是誘導(dǎo)促炎基因以及隨后促炎細(xì)胞因子如TNF-α從細(xì)胞中釋放的原因。已通過(guò)研究抑制Ρ38激酶對(duì)慢性炎癥和關(guān)節(jié)炎的作用對(duì)這種機(jī)理進(jìn)行了驗(yàn)證(Kumar等人，Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2 :717-725).具體而言，p38激酶抑制劑已被描述為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在藥物。除了 P38活化和慢性炎癥和關(guān)節(jié)炎之間的聯(lián)系外，也存在牽涉p38在氣道疾病特別是COPD和哮喘的發(fā)病學(xué)中的數(shù)據(jù)。應(yīng)激刺激物(包括煙草煙霧、感染或氧化產(chǎn)物)可在肺環(huán)境中引起炎癥。已顯示P38的抑制劑抑制LPS和卵清蛋白(ovalbumin)誘導(dǎo)的氣道 TNF-α、IL-I-β、IL-6、IL-4、IL-5 和 IL-13 (Haddad 等人 Br J Pharmacol, 2001,132(8), 1715 ;Underwood 等人，Am JPhysiol Lung cell Mol 200，279，L895 ;Duan 等人，2005 Am J Respir Crit CareMed，171，571 ;Escott 等人 Br J Pharmacol.，2000，131，173 ；Underwood 等人，J Pharmacol Exp Ther.四3，觀1)。此外，它們?cè)贚PS、臭氧或吸煙煙霧模型中顯著抑制中性粒細(xì)胞增多癥(neutrophilia)和MMP-9的釋放。也存在一批顯著的臨床前數(shù)據(jù)， 其強(qiáng)調(diào)了抑制可能在肺中相關(guān)的P38激酶的潛在益處(Lee etal. Immunopharmacology, 2000,47,185-200).由此，對(duì)p38活化的治療性抑制在氣道炎癥的調(diào)節(jié)中可能是重要的。 當(dāng)P38激酶抑制劑局部給藥至肺(例如經(jīng)吸入給藥和鼻內(nèi)遞送)或經(jīng)由全身途徑(例如， 口服、靜脈內(nèi)和皮下遞送)時(shí)，預(yù)期發(fā)生了功效。本發(fā)明的一個(gè)具體的方面涉及被配制成允許本申請(qǐng)所述的化合物局部給藥至肺的藥物組合物。與這種吸入藥物遞送有關(guān)的優(yōu)點(diǎn)包括對(duì)于劑量吸收較大的肺表面積；快速藥物吸收、快速發(fā)揮作用；避免胃腸道代謝和首過(guò)代謝(first-pass metabolism)、較低的劑量和降低的副作用。
已知的p38激酶抑制劑已經(jīng)綜述于G. J. Hanson的Expert Opinions onTherapeutic Patents, 1997, 7, 729-733, J Hynes 等人的 Current Topics inMedicinal chemistry 2005,5,967-985, C Dominguez 等人的 Expert Opinions onTherapeutic Patents，2005，15,801-816 中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物其中Rl為(C1-C8)烷基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6) 烷基、-(C1-C6)烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-HN(C1-C6)烷基、-N- 二 -(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基或-(C1-C6)烷基-羥基，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基可任選與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基稠合形成飽和碳環(huán)，所述碳環(huán)可任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)進(jìn)一步取代_ (C「C6)烷氧基、鹵素、-OH、-NH2, -HN(CfC6)烷基和-N- 二 _(C「C6)烷基；R2為H、鹵素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R3為(CH2)d-Y,以及R3獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、鹵素、-OH、-NH2, -HN(C1-C6)烷基、-N-二 -(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N-二 - (C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-羥基和-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基；Y選自雜環(huán)烷基、-0-雜環(huán)烷基、-S- (0) e-雜環(huán)烷基、-S- (0) e- (C1-C6)烷基-雜環(huán)烷基、-SO2NH-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基；d 為 0、1、2 和 3;e 為 0、1 或 2;R4和R5獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CF3和CN ；R6選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和鹵素；雜環(huán)烷基為C-或N-聯(lián)3至7元非芳族環(huán)、其中，當(dāng)雜環(huán)烷基為C-聯(lián)3至7元非芳族環(huán)時(shí)，其含有一個(gè)或兩個(gè)NR7部分，或者一個(gè)NR7部分和S或0原子，或者一個(gè)S原子，或者一個(gè)0原子，并且當(dāng)雜環(huán)烷基為N-聯(lián)3至7元非芳族環(huán)時(shí)，其含有
一個(gè)N-原子，或者一個(gè)N-原子和一個(gè)NR7部分，或者一個(gè)N-原子和S或0原子，并且其中，如果可能，C-或N-聯(lián)3至7元非芳族環(huán)可任選含有1或2個(gè)雙鍵，并且其中所述非芳族環(huán)狀環(huán)中的任意S原子可任選被氧化成SO或SA ；R7為H、(C1-C6)烷基和-C (0) 0_ (C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任選取代有 (C1-C6)烷氧基、-0H、鹵素和(C3-C7)環(huán)烷基。本發(fā)明另一個(gè)方面提供如本申請(qǐng)所定義的式(I)化合物的前藥或其可藥用鹽。本發(fā)明另一個(gè)方面提供如本申請(qǐng)所定義的式(I)化合物的N-氧化物或其前藥或
可藥用鹽。應(yīng)該理解的是，某些本發(fā)明化合物可以按溶劑化(例如水合)形式和非溶劑化形式存在。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明包括所有這些溶劑化形式。也能理解的是，某些本發(fā)明化合物可作為與其它分子的共晶體存在，并且本發(fā)明包括所述共晶體。某些式(I)化合物能夠按立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括式(I) 化合物的所有幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體和它們的混合物(包括外消旋體)?；プ儺悩?gòu)體和它們的混合物也形成了本發(fā)明的一個(gè)方面。Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、d和e的其它定義如下所述。當(dāng)適當(dāng)時(shí)，這些定義可與
本申請(qǐng)之前或之后定義的任意定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩l為(C1-C4)烷基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-HN(C1-C6)烷基、-N- 二 -(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基可任選與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基稠合形成飽和碳環(huán)，所述飽和碳環(huán)可任選被進(jìn)一步取代。Rl為(C1-C4)烷基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-HN(C1-C6)烷基、-N- 二 -(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基可任選與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基稠合形成飽和碳環(huán)。Rl為(C1-C4)烷基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基和-0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基可任選與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基稠合形成飽和碳環(huán)，所述飽和碳環(huán)可任選被進(jìn)一步取代。Rl為(C1-C4)烷基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基和-0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基可任選與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基稠合形成飽和碳環(huán)。Rl為(C1-C4)烷基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基和-0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立甲基與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立甲基稠合形成環(huán)丙基環(huán)。Rl為(C1-C4)烷基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基和-0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立甲基與另一個(gè)獨(dú)立的乙基Rl取代基稠合形成環(huán)丁基環(huán)。Rl為乙基、丙基或丁基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基和-0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立甲基與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立甲基稠合形成環(huán)丙基環(huán)。Rl為乙基、丙基或丁基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基和-0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立甲基與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立甲基稠合形成環(huán)丁基環(huán)。Rl為乙基、丙基或丁基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)甲基、 乙基、甲氧基、乙氧基和-0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立甲基與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立甲基稠合形成環(huán)丙基環(huán)。Rl為乙基、丙基或丁基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)甲基、 乙基、甲氧基、乙氧基和-0H。Rl為丙基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)甲基和-0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立甲基與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立甲基稠合形成環(huán)丙基環(huán)。Rl為丙基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)甲基、乙基和_0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立甲基與另一個(gè)獨(dú)立的乙基Rl取代基稠合形成環(huán)丁基環(huán)。Rl為丙基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)甲基和-0H。R1為
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物，其中Rl為(C1-C8)烷基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-HN(C1-C6)烷基、-N- 二 -(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基可任選與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立-W1-C6)烷基稠合形成飽和碳環(huán)；R2為H、鹵素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R3為(CH2)d-Y,并且R3獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-HN(CrC6)烷基、-N-二 -(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基-羥基和-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基； Y選自雜環(huán)烷基、-ο-雜環(huán)烷基、-S- (0) e-雜環(huán)烷基和(C1-C6)烷基； d 為 0、1、2 和 3 ； e為0、1或2 ；R4和R5獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CF3和CN ；R6選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和鹵素；雜環(huán)烷基為C-或N-聯(lián)3至7元非芳族環(huán)，當(dāng)雜環(huán)烷基為C-聯(lián)3至7元非芳族環(huán)時(shí)，其含有一個(gè)或兩個(gè)NR7部分，或者一個(gè)NR7部分和一個(gè)S或0原子，或者一個(gè)S原子，或者一個(gè)0原子，以及當(dāng)雜環(huán)烷基為N-聯(lián)3至7元非芳族環(huán)時(shí)，其含有一個(gè)N-原子，或者一個(gè)N-原子和一個(gè)NR7部分，或者一個(gè)N-原子和一個(gè)S或0原子，并且如果可能，C-或N-聯(lián)3至7元非芳族環(huán)可任選含有1或2個(gè)雙鍵，并且所述非芳族環(huán)狀環(huán)中的任意S原子可任選被氧化成SO或；R7為H、(C1-C6)烷基和-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任選取代有 (C1-C6)烷氧基、-0H、鹵素和(C3-C7)環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Rl為(C1-C4)烷基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)^(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基和-0H，并且其中Rl取代基上的一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基可任選與Rl取代基上的另一個(gè)獨(dú)立-(C1-C6)烷基稠合形成飽和碳環(huán)。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R3為(CH2)d-Y,并且其獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代甲基、甲氧基、-甲基-羥基和-甲基-甲氧基和Y為雜環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物，其為式(IA)
6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物，其為式(IA)，其中Rl為丙基，其任選取代有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)甲基和-0H;R3為(CH2)d-Y,并且R3獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代甲基和-甲基-羥基；d為1 ；和Y為選自哌嗪和高哌嗪的N-聯(lián)雜環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為N-環(huán)丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-4-{[ QR)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1_氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲酰胺或其可藥用鹽或N-氧化物。
8.權(quán)利要求1的化合物，其為N-環(huán)丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)"I"氧代-4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)-1，2- 二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲酰胺或其可藥用鹽或N-氧化物。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為^環(huán)丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-4-{l-[(3R)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-l-氧代-1，2- 二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲酰胺或其可藥用鹽或N-氧化物。
10.權(quán)利要求1的化合物，其為N-環(huán)丙基-3-[4-(l，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?-2- (3-羥基-2，2- 二甲基丙基)-1-氧代-1，2- 二氫異喹啉-6-基]_5_氟-4-甲基苯甲酰胺或其可藥用鹽或N-氧化物。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物，用于治療。
12.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物在制備用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物和可藥用助劑、稀釋劑或載體。
15.藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和至少一種其它活性成分的組合，所述第一活性成分為權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物，所述至少一種其它活性成分選自 磷酸二酯酶抑制劑 β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑， 趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑， 蛋白酶抑制劑， 甾類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑， 抗膽堿能藥，和 非留類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的異喹啉酮衍生物，其中如本申請(qǐng)所定義；涉及它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br> 文檔編號(hào)C07D401/06GK102245593SQ200980148170
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月1日
發(fā)明者布賴恩.G.羅伯茨, 斯蒂芬.A.圣-加萊, 斯蒂芬.J.布拉夫, 蒂莫西.J.盧克 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司