專利名稱：作為丙型肝炎病毒抑制劑的大環(huán)化合物的制作方法
作為丙型肝炎病毒抑制劑的大環(huán)化合物相關申請的交叉引用本申請要求2008年9月四日提交的美國臨時申請系列號61/100，901的權益。本公開一般涉及抗病毒化合物，且更具體地涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS3蛋白酶(本文也稱為“絲氨酸蛋白酶”)的功能的化合物、包含這類化合物的組合物和抑制NS3蛋白酶功能的方法。HCV是主要的人病原體，感染全世界約1. 7億人-大致上是受人免疫缺陷1型病毒感染的數(shù)量的5倍。這些HCV的大部分感染的個體發(fā)展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌。目前，最有效的HCV療法是采用α -干擾素和利巴韋林的組合，對40%患者產(chǎn)生持續(xù)效果。近來的臨床結果表明，聚乙二醇化的α-干擾素優(yōu)越于作為單一療法的未修飾的α-干擾素。然而，即使用涉及聚乙二醇化的α-干擾素和利巴韋林的組合的實驗性治療方案，大部分患者的病毒載荷量并未持續(xù)減少。因此，存在顯然和未滿足的開發(fā)有效療法以治療HCV感染的需求。HCV是正鏈RNA病毒。根據(jù)推斷出的氨基酸序列的比較和在5’未轉譯區(qū)域的大量相似性，在黃病毒科中已經(jīng)將HCV分為單獨的屬。黃病毒科的所有成員都具有包膜病毒體，它們含有通過單一、連續(xù)的開放閱讀框的轉譯來編碼所有已知的病毒特異性蛋白的正鏈RNA基因組。在遍及HCV基因組的核苷酸和編碼氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)相當大的異質性。6種主要基因型已經(jīng)被特征鑒定，超過50個亞型已經(jīng)被描述。HCV的主要基因型在全世界的分布不同，盡管就基因型對發(fā)病機理和治療的可能作用的研究有許多，但HCV的遺傳異質性的臨床意義始終難以確定。單鏈HCV RNA基因組的長度約為9500個核苷酸并具有一個編碼約3000個氨基酸的單一大的多聚蛋白的單一可讀框(ORF)。在感染細胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產(chǎn)生結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的生成是通過兩種病毒蛋白酶實現(xiàn)的。一般認為，第一種在NS2-NS3接點進行切割；第二種是包含在NS3的N末端區(qū)內(nèi)的絲氨酸蛋白酶并且介導NS3下游所有的后續(xù)切割，在NS3-NS4A切割位點為順式，這兩者在其余NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協(xié)助NS3和其它病毒復制酶組分進行膜定位。NS3蛋白與NS4A的復合物的形成對促進在全部位點的蛋白水解裂解的有效的多蛋白處理是非常重要的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是參與HCV復制的依賴于RNA的RNA聚合酶。本公開提供可抑制例如，與NS4A蛋白酶結合的NS3蛋白酶的功能的肽化合物。此外，本公開描述給予患者的聯(lián)合療法，由此可與具有抗HCV活性的的其它化合物一起給予有效抑制HCV NS3蛋白酶的根據(jù)本公開的化合物。在其第一個方面，本公開提供式(I)化合物
權利要求
1. 一種式(I)化合物
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-NHS02R6。
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中η和η'各為0或1。
4.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q是C4_7飽和的未取代鏈和Z為O。
5.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3是烷氧基。
6.權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自任選被兩個鹵代基取代的鏈烯基、烷基和未取代的環(huán)烷基。
7.權利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5是烷基。
8.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 為-NHSO2R6 ；R2選自任選被兩個鹵代基取代的鏈烯基、烷基和未取代的環(huán)烷基；和 R5是烷基。
9.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 η禾口 η'各為0或1 ；R1是-NHSO2R6 ；其中R6是環(huán)烷基；R2是任選被兩個商代基取代的鏈烯基、烷基和未取代的環(huán)烷基烷基； R3是烷氧基； R5是烷基；Q是C4_7飽和的未取代鏈；和 Z是0。
10.一種選自以下的化合物
11.
12.
13.
14.
15.權利要求12的組合物，其中至少一種其它化合物選自白介素2、白介素6、白介素 12、促進1型輔助T細胞響應發(fā)生的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、肌苷 5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
16.權利要求12的組合物，其中至少一種其它化合物有效抑制選自HCV金屬蛋白酶、 HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV排出、 HCV NS5A蛋白和IMPDH的靶標的功能，以用于治療HCV感染。
17.一種治療患者的HCV感染的方法，其包括給予患者治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
18.權利要求17的方法，其還包括在權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽之前、 之后或同時給予具有抗HCV活性的至少一種其它化合物。
19.權利要求18的方法，其中至少一種其它化合物是干擾素或利巴韋林。
20.權利要求19的方法，其中的干擾素選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、復合 α干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細胞干擾素τ。
21.權利要求18的方法，其中至少一種其它化合物選自白介素2、白介素6、白介素 12、促進1型輔助T細胞響應發(fā)生的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、肌苷 5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
22.權利要求18的方法，其中至少一種其它化合物有效抑制選自HCV金屬蛋白酶、HCV 絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV排出、HCV NS5A蛋白和IMPDH的靶標的功能，以用于治療HCV感染。
全文摘要
公開具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制劑。還公開包含該化合物的組合物和采用該化合物抑制HCV的方法。
文檔編號C07D498/18GK102227436SQ200980147954
公開日2011年10月26日 申請日期2009年9月25日 優(yōu)先權日2008年9月29日
發(fā)明者M·S·鮑謝爾, P·M·斯科拉, R·拉賈馬尼, S·希伯特, 李榮緹 申請人:百時美施貴寶公司