治療hcv感染的治療劑組合的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療疾病病癥的組合物和方法，所述疾病病癥例如丙型肝炎病毒感 染、肝纖維癥和肝臟功能受損。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 在美國，丙型肝炎病毒（HCV)感染是最常見的慢性血源性感染。盡管新感染的 數(shù)量有所減少，但慢性感染負擔(dān)沉重，疾病控制中心（Centers for Disease Control)估 計美國被感染人群有390萬（1.8%)。慢性肝病是美國成人中的第十大死因，每年造成約 25, 000例死亡，或約占所有死亡的1 %。研宄表明40%的慢性肝病與HCV有關(guān)，估計每年導(dǎo) 致8, 000-10, 000例死亡。HCV相關(guān)末期肝病是成人肝移植最頻發(fā)的病癥。
[0004] 慢性丙肝的抗病毒療法在最近十年快速發(fā)展，治療功效顯著改善。盡管如此，即使 采用聚乙二醇化IFN-a和利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)健康（SOC)聯(lián)合治療，仍有40 %-50 %患者治療 失敗，即，是無反應(yīng)者或復(fù)發(fā)者。這些患者目前沒有有效的替代治療。具體地，肝活檢有晚期 纖維化或肝硬化的患者具有發(fā)展晚期肝病并發(fā)癥的顯著風(fēng)險，所述并發(fā)癥包括腹水、黃疸、 靜脈曲張出血、腦病和進行性肝衰竭，并且肝細胞癌的風(fēng)險顯著升高。
[0005] 慢性HCV感染的高患病率由于今后的慢性肝病負擔(dān)而在美國具有重要的公眾 健康意義。國家健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III)所得數(shù)據(jù)表明從1960年代后期到1980年代早期，新HCV感染率有大 量增加，特別是在20-40歲人群中。據(jù)估計，從1990到2015年，具有長期HCV感染達20年 或更久的人將增至四倍以上，從750, 000到逾300萬。被感染30或40年的人數(shù)的比例增 加會更高。由于HCV相關(guān)慢性肝病的風(fēng)險與感染持續(xù)時間有關(guān)，感染超過20年的人肝硬化 的風(fēng)險持續(xù)升高，這可能導(dǎo)致1965-1985年間感染的患者中肝硬化相關(guān)發(fā)病率和致死率顯 著增加。
[0006] HCV是黃病毒家族中的正鏈RNA包膜病毒。單鏈HCV RNA基因組長約9500個核苷 酸，具有編碼約3000氨基酸的單一大多聚蛋白的單一開放閱讀框架（ORF)。在被感染細胞 中，該多聚蛋白被細胞和病毒蛋白酶在多個位點切割產(chǎn)生該病毒的結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS)蛋 白（NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、和 NS5B)。
[0007] 發(fā)明概沐
[0008] 本發(fā)明的一個方面涉及組合物，包含第一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或 前藥，第二化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，和第三化合物或其藥學(xué)上可接受
【主權(quán)項】
1. 一種組合物，包含第一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，第二化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽或前藥，和第三化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中所述第一化合物
所述第二化合物渴 (化合物1)， 化合物2),
所述第三化合物J (化合物3)。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，該組合物還包含一種或多種其它治療劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述一種或多種其它治療劑選自下 組：核苷類似物、吡非尼酮、吡非尼酮類似物、腫瘤壞死因子拮抗劑、胸腺素-a、干擾 素-Y(IFN-Y)、干擾素-a(IFN_a)、3' -疊氮胸腺嘧啶核苷、2'，3' -雙脫氧肌苷、 2'，3' -雙脫氧胞苷、2_，3-雙脫氫-2'，3' -雙脫氧胸苷、可比韋、阿巴卡韋、阿德福韋酯、 西多福韋、利托那韋、肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、干擾素、額外的NS3蛋白酶抑制劑、NS5B聚 合酶的抑制劑、NS5A蛋白抑制劑、toll樣受體（TLR)調(diào)節(jié)劑和NS3解旋酶抑制劑。
4. 如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述核苷類似物選自下組：利巴韋林、左 旋利巴韋林、韋拉米啶、L-核苷和艾沙托立賓。
5. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述核苷類似物是利巴韋林。
6. 如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述一種或多種其它治療劑是利托那韋。
7. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述一種或多種其它治療劑是利巴韋林 和利托那韋。
8. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物不包含干擾素。
9. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述第一化合物的前藥具有下述結(jié)構(gòu)：
- - 、化合物la)。
10. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述第二化合物的鹽為鈉鹽（化合物 2a) 〇
11. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述第一化合物的前藥是化合物la且所 述第二化合物的鹽是化合物2a。
12. 如權(quán)利要求1所述的組合物，該組合物還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載 劑。
13. 下述組合物的組合：（i) 一種組合物，其包含治療有效量的第一化合物或其藥學(xué)
上可接受的鹽或前藥，其中所述第一化合物是 3 (ii) (化合物1); 一種組合物，其包含治療有效量的第二化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述第二化
合物男 和（iii) 一種組合 七合物2); 物，其包含治療有效量的第三化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述第三化合物是 所述組合用于治療患有疾病病癥的對象，
丨七合物3)， 所述疾病病癥選自丙型肝炎病毒感染、肝纖維癥和肝臟功能受損。
14.如權(quán)利要求13所述的組合，所述組合物用于治療患有基因型lb丙型肝炎病毒感染 的對象。
15.如權(quán)利要求13所述的組合，其特征在于，所述組合物在一種或多種單位劑型中分 開給予。
16.如權(quán)利要求13所述的組合，其特征在于，包含下述物質(zhì)的組合物在一種或多種單 位劑型中一起給予：化合物1和化合物2,化合物1和化合物3,或化合物2和化合物3,或 它們藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
17.如權(quán)利要求16所述的組合，其中化合物1和化合物3或它們藥學(xué)上可接受的鹽或 前藥一起給予。
18.如權(quán)利要求17所述的組合，其特征在于，所述組合物在包裝或分配裝置中給予。
19.如權(quán)利要求18所述的組合，其特征在于，所述包裝或分配裝置是泡罩包裝。
20. -種應(yīng)用，包括給予⑴治療有效量的第一化合物或其藥學(xué)上可接受
的鹽或前藥，其中所述第一化合物渴 (ii) 匕合物1); 治療有效量的第二化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述第二化合物是 和（iii)治療有效量的第三
(化合物2);化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述第三化合物是
所述應(yīng)用用于改善或治療患者群體 〔化合物3)， 中的疾病病癥，所述疾病病癥選自丙型肝炎病毒感染、肝纖維癥和肝臟功能受損。
21. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，該組合物還包含一種或多種其它治療劑。
22. 如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種其它治療劑選自下 組：核酸類似物、吡非尼酮、吡非尼酮類似物、腫瘤壞死因子拮抗劑、胸腺素-a、干擾 素-Y(IFN-Y)、干擾素-a(IFN_a)、3' -疊氮胸腺嘧啶核苷、2'，3' -雙脫氧肌苷、 2'，3' -雙脫氧胞苷、2_，3-雙脫氫-2'，3' -雙脫氧胸苷、可比韋、阿巴卡韋、阿德福韋酯、 西多福韋、利托那韋、肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、干擾素、額外的NS3蛋白酶抑制劑、NS5B聚 合酶的抑制劑、NS5A蛋白抑制劑、toll樣受體（TLR)調(diào)節(jié)劑和NS3解旋酶抑制劑。
23. 如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其特征在于，所述核苷類似物選自下組：利巴韋林、左 旋利巴韋林、韋拉米啶、L-核苷和艾沙托立賓。
24. 如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其特征在于，所述核苷類似物是利巴韋林。
25. 如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種其它治療劑是利巴韋林。
26. 如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種其它治療劑是利巴韋林 和利托那韋。
27. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用不包括使用干擾素。
28. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用不包括給予其他試劑。
29. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述第一化合物的前藥具有下述結(jié)構(gòu)：
(化合物la)。
30. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述第二化合物的鹽為鈉鹽（化合物 2a) 〇
31. 如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其特征在于，所述第一化合物的前藥是化合物la且所 述第二化合物的鹽是化合物2a。
32. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中化合物1、2和3或它們藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 同時給予。
33. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中化合物1、2和3或它們藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 在單一劑型中一起給予。
34. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中化合物1、2和3或它們藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 在分開的劑型中給予。
35. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，化合物1和化合物2,化合物1和化合物 3,或化合物2和化合物3,或它們藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在相同劑型中作為治療劑一起 給予。
36. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，化合物1和化合物3或它們藥學(xué)上可接受 的鹽或前藥在相同劑型中作為治療劑一起給予。
37. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，用于治療患有基因型lb丙型肝炎病毒感染的對象。
【專利摘要】本發(fā)明所述實施方式涉及能包含下述物質(zhì)的組合物：丙型肝炎病毒核苷聚合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥、丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥、和丙型肝炎病毒非核苷聚合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。所述其他實施方式涉及用下述物質(zhì)治療疾病病癥的方法，所述疾病病癥例如丙型肝炎病毒感染、肝纖維癥和/或肝臟功能受損：丙型肝炎病毒核酸聚合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥、丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥、和丙型肝炎病毒非核酸聚合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
【IPC分類】A61P1-16, A61K31-4709, A61P31-14, A61K31-7068, A61K31-18
【公開號】CN104812383
【申請?zhí)枴緾N201380031306
【發(fā)明人】P·F·史密斯, T·W·褚, J·哈芒德
【申請人】豪夫邁·羅氏有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2013年6月11日
【公告號】CA2875541A1, EP2858637A1, US20130345165, US20150272979, WO2013188396A1