專利名稱：制備保護的α-酮β-氨基酯和酰胺的制作方法
制備保護的α-酮β-氨基酯和酰胺交叉參考
本申請要求2008年7月3日遞交的美國系列No. 61/078,059的優(yōu)先權。前述申請的 全部內容在此作為參考并入本發(fā)明。本發(fā)明的背景
肽基α-酮酯和α-酮酰胺在藥用化學中可廣泛用作蛋白水解酶如絲氨酸和半胱氨酸 蛋白酶的有效抑制劑。其細胞靶包括鈣蛋白酶(一種涉及中風，阿耳茨海默氏疾病和肌肉 營養(yǎng)不良的鈣活化半胱氨酸蛋白酶)，半胱氨酸天冬氨酸酶(一種在細胞凋亡中發(fā)揮作用 的半胱氨酸蛋白酶)，和凝血酶(一種將纖維蛋白原轉化成纖維蛋白的絲氨酸蛋白酶)。尤 其是，氨基α-酮酰胺等排物作為用于治療HIV和C型肝炎的病毒蛋白酶抑制劑受到 關注。獲得β-氨基α-酮酰胺的常規(guī)途經總是依賴于N-保護的α-氨基酸衍生物 的單碳同素化。一種使用氰化物作為單碳附加物的方法已被Manoz等人描述于Bioorg. Med. Chem.，2，1085-1090 (1994)。在該例子中，在隨后氧化步驟中在帶氮的碳上發(fā)生差向 異構化，得到α-酮酰胺作為非對映體的1:1混合物。相比之下，一種包括將異腈加成到 N-保護的α -氨基醛上的有規(guī)立構方法已被Banfi等人描述于"Tetrahedron Lett.，43， 4067-4069(2002)。第二有規(guī)立構方法包括將(氰基亞甲基)正膦加成到氨基酸衍生物上， 例如由Wasserman等人描述于J. Org. Chem.，62，8972-8973 (1997)。該路徑起始提供一種酰 基氰基正膦中間體A，然后在臭氧解和伯胺處理時轉化成β -酮酰胺產物B。當所需的α -氨基酸是可容易得到的“天然“氨基酸時，這些單碳同系物化路徑 最有用。但如果必要的起始原料是"非天然"(非蛋白質的)氨基酸，那么出現(xiàn)一個一般性 限制。這些氨基酸自身通過昂貴的多步合成順序而制備且在某些情況下不能以足夠量獲得 以支持商業(yè)藥物制造。另一問題是β -氨基α -酮酰胺官能度對酸性和堿性試劑的敏感度。這可影響該 分子在肽中的引入。該問題的一種解決方案由Papanikos等人描述于J. Combin. Chem.，6， 181-195(2004)。在該工藝中，β-氨基α -酮酰胺首先被合成為對映異構體純的形式并隨 后在一個單獨的步驟中被保護為1，3-二硫戊環(huán)衍生物。在被引入肽之后，二硫戊環(huán)官能團 被去除，暴露出α-酮酰胺官能度。相關方案由Powers 等人描述于 J.Med. Chem.，36，；3472_3480 (1993)。在 Powers 的 方案中，α-酮酯首先被保護為二硫戊環(huán)衍生物和在隨后的轉化中被轉化成α-酮酰胺。但 該工藝不是有規(guī)立構的。從以上討論顯然看出，通過一種無需相應α-氨基酸的可得性的途經，可有利地 得到對映異構體純的二硫戊環(huán)保護的α-酮酰胺。一種用于將6-元環(huán)二噻烷衍生物對映選擇性加成到對映異構體純的亞磺酰亞胺 上的方法已被Davis等人描述于Tetrahedron Lett. ,49,870-872(2008)。但如果二噻烷衍 生物中的兩個硫原子之間的碳原子上的取代基是吸電子官能團，如，酯或酰氨基團，該反應 失敗。
本發(fā)明的簡要描述
一般來說，本發(fā)明涉及對映異構體純的β-氨基α-酮(即，β-氨基α-酮)酯，酰 胺，和酸，和用于制備它們的方法。在本文中作為結構式I，IV，V，和VI描述和顯示的這些 化合物可用于制造在本文中作為結構式VII和VIII而顯示的包含α -酮的肽基化合物。一方面，本發(fā)明提供了一種用于制備具有結構式(S，Ss)-I或(R，Rs)-I的被保護 為1，3" 二硫戊環(huán)衍生物的對映異構體純，α -酮β -亞磺酰酯的方法。
權利要求
1.用于制備具有結構式(S，Ss)-I或(R，Rs)-I的β -磺酰胺α -酮酯的方法
2.權利要求1的方法，其中至少95%的β-磺酰胺α-酮酯是單一(R，Rs)或(S，Ss) 對映異構體。
3.權利要求2的方法，其中至少99%的β-磺酰胺α-酮酯是單一(R，Rs)或(S，Ss) 對映異構體。
4.權利要求1的方法，其中結構式II化合物和結構式III化合物之間的反應在選自四 氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，乙醇，甲醇，二嘴燒，和其混合物的溶劑中進行。
5.權利要求1的方法，其中結構式II化合物和結構式III化合物之間的反應在包含 鋰，鉀，或鈉的堿的存在下進行。
6.權利要求5的方法，其中堿是六甲基二硅氨基鋰，己炔基鋰，二異丙氨基鋰，六甲基 二硅氨基鈉，二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀，氫化鈉，二(三 甲基甲硅烷基)氨基鈉，六甲基二硅氨基鉀，叔丁醇鉀，氫化鈉，或叔戊醇鉀。
7.權利要求5的方法，其中堿是二異丙氨基鋰，己炔基鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨基 鈉，或二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰。
8.權利要求1的方法，其中R1是可任選地取代的苯基。與具有結構式III的二硫戊環(huán)羧酸酯
9.權利要求8的方法，其中R1是甲基苯基。
10.權利要求9的方法，其中隊是ρ-甲基苯基。
11.權利要求1的方法，其中&是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，或叔丁基。
12.權利要求1的方法，其中&是烷基，(環(huán)烷基)烷基，或芳基。
13.權利要求12的方法，其中&是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，(環(huán) 丙基)甲基，或萘基。
14.權利要求1的方法，其中R3是烷基。
15.權利要求14的方法，其中R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，或叔丁基。
16.權利要求1的方法，其中R1和民分別獨立地是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，或 叔丁基；和&是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，(環(huán)丙基)甲基，或萘基。
17.用于制備具有結構式(S，Ss)-IV或(R，Rs)-IV的β-亞磺酰胺α -酮酰胺的方法
18.權利要求17的方法，其中至少95%的產物是單一(R，Rs)或(S，Ss)對映異構體。
19.權利要求18的方法，其中至少99%的產物是單一(R，Rs)或(S，SJ對映異構體。
20.權利要求19的方法，其中具有結構式(I)的化合物和胺之間的反應在醇中進行。
21.權利要求20的方法，其中醇是乙醇或甲醇。
22.權利要求19的方法，其中R1是可任選地取代的苯基。
23.權利要求22的方法，其中R1是甲基苯基。
24.權利要求23的方法，其中R1是ρ-甲基苯基。
25.權利要求19的方法，其中R1是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，或叔丁基。
26.權利要求19的方法，其中&是烷基，(環(huán)烷基)烷基，或芳基。
27.權利要求沈的方法，其中&是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，(環(huán) 丙基)甲基，或萘基。
28.權利要求19的方法，其中R4是烷基或環(huán)烷基。
29.權利要求觀的方法，其中R4是甲基，乙基，或環(huán)丙基。
30.用于制備具有結構式(S，Ss)-IV或(R，Rs)-IV的β-磺酰胺α -酮酰胺的方法，
31.權利要求30的方法，其中至少95%的產物是單一(S，Ss)或(R，Rs)對映異構體。
32.權利要求31的方法，其中至少99%的產物是單一(S，Ss)或(R，I S)對映異構體。
33.用于制備具有結構式(S，Ss)-IV或(R，Rs)-IV的β-磺酰胺α -酮酰胺的方法
34.用于將具有結構式(S，或(R，I^-IV的酰胺偶聯(lián)至包含羧酸末端的肽 (HOOC-Pep.)上的方法
35.權利要求34的方法，其中具有結構式(S，Ss)-IV或(RAs)-IV的β-磺酰胺α-酮 酰胺通過包括以下步驟的方法而制備a)將具有結構式(Ss)-II或(Rs)-II的亞磺酰亞胺
36.具有結構式I，結構式IV，或結構式VI的化合物
37.權利要求36的化合物，其中Ii1是可任選地取代的苯基。
38.權利要求37的化合物，其中Ii1是甲基苯基。
39.權利要求38的化合物，其中Ii1是ρ-甲基苯基。
40.權利要求36的化合物，其中Ii1是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，或叔丁基。
41.權利要求40的化合物，其中Ii2是烷基，(環(huán)烷基)烷基，或芳基。
42.權利要求41的化合物，其中Ii2是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基， (環(huán)丙基)甲基，或萘基。
43.權利要求36的化合物其中民是烷基。
44.權利要求43的化合物，其中民是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基。
45.權利要求36的化合物，其中&是烷基或環(huán)烷基。
46.權利要求45的化合物，其中R4是甲基，乙基，或環(huán)丙基。
47.權利要求36的化合物，其中化合物是
全文摘要
本發(fā)明提供β-磺酰胺α-酮酯和酰胺，其中α-酮被保護為1,3-二硫戊環(huán)衍生物。還提供了用于制備這些酯和酰胺和用于將它們引入肽中的方法。
文檔編號C07D339/06GK102143954SQ200980134378
公開日2011年8月3日 申請日期2009年7月2日 優(yōu)先權日2008年7月3日
發(fā)明者A·R·盧克, C·L·哈里森, R·E·富爾斯倫德, S·易卜拉欣, T·A·馬蒂諾特, W·A·努金特 申請人:弗特克斯藥品有限公司