專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為cxcr2拮抗劑的5-硫烷基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇衍生物的制作方法作為CXCR2拮抗劑的5-硫烷基甲基-[l，2，4]三唑并[l,5-A]嘧咬-7-醇衍生物本發(fā)明涉及三唑并嘧咬類(lèi)，例如式(I)的化合物以及其應(yīng)用。本發(fā)明一方面提供了式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物OH(I)其中R!和R2獨(dú)立地是氫、(d-8)烷基、(Qj-8)環(huán)烷基、(d—8)烷硫基、(C6-18)芳基、(Ci-8)烷基(C"8)芳基、(C^8)芳基(d-8)烷基、具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，R3是(C"s)芳基或具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，其未被取代或被(d—6)烷基、鹵代(C^)烷基、卣素、閨代(d.6)烷氧基、氰基、未被取代或被取代的苯基、具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基取代一次或多次。本發(fā)明另一方面提供了式(I)的化合物，其中Ri和R2獨(dú)立地是氬、(d-4)烷基、(C3—6)環(huán)烷基、(d—4)烷硫基、苯基、苯基(Cw)烷基、具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，R3是苯基、萘基或具有6個(gè)環(huán)成員和1至2個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，其未,皮取代或被(d-4)烷基、鹵素、鹵代(Cw)烷基、卣代(d-4)烷氧基、M、苯基、具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至2個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基取代1或3次。本發(fā)明另一方面提供了如下的式(I)的化合物，其中Ri是氫、曱基、乙基、異-丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、甲硫基、苯基、節(jié)基、苯乙基，R2是氫，R3是未被取代的萘基或苯基、被甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-甲基苯基、未被取代的萘基、被三氟甲基取代的吡狄或2,5-二甲基呋喃-3-基取代1至3次的苯基。在式(I)的化合物中，Ri優(yōu)選地是氫、甲基、乙基、異-丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、甲硫基、苯基、千基、苯乙基。在式(I)的化合物中，R2優(yōu)選地是氫。在式(I)的化合物中，R3優(yōu)選地是未被取代的萘基或苯基、被甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-曱基苯基、未被取代的萘基、被三氟甲基取代的吡"^基或2，5-二曱基呋喃-3-基取代1或3次的苯基。在式I的化合物中，各單獨(dú)定義的取代基可以是優(yōu)選的取代基，例如彼此獨(dú)立地定義的取代基。如果在本文中沒(méi)有另外的定義，則-烷基包括直鏈或支鏈(d-s)烷基，如(d-6)烷基或(d,4)烷基，例如(d.2)烷基，包括未被取代或被取代的烷基，例如被有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)基團(tuán)取代的烷基，所述常規(guī)基團(tuán)例如面素、OH、NH2或卣代(d—6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基；-環(huán)烷基包括(C3-8)環(huán)烷基，如(C3—6)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)己基；-卣素包括氟、氯、溴、碘，例如氟、氯、溴，優(yōu)選氟或氯；-烷氧基包括(Cw)烷氧基，如(d-2)烷氧基，例如甲氧基；國(guó)烷硫基包括(d-s)烷硫基，如(d-4)烷硫基，例如甲硫基；-芳基包括(Cws)芳基，例如苯基、萘基和(CV8)芳基(d-8)烷基，例如節(jié)基、苯乙基，其未被取代或被有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)基團(tuán)取代l或多次，例如l-至3-次，所述有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)基團(tuán)是例如鹵素，如氯或氟、(d-6)烷基，例如甲基、或鹵代(d—6)烷基，例如三氟曱基；任選地與具有5或6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合；-雜環(huán)基包括具有5或6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S，優(yōu)選N、O的雜原子的雜環(huán)基，如脂環(huán)族和芳族雜環(huán)基，例如具有6個(gè)環(huán)成員和16至2個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，如吡^、呋喃基，其未被取代或被取代，例如被甲基取代。本發(fā)明另一方面提供了選自下列的化合物2-節(jié)基-5-(2，3-二氟苯疏基甲基)-[l,2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-氯苯硫基曱基)-[l，2，4三唑并[1，5-a]嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-曱基^^L基曱基Hl，2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4]三唑并l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(2，3-二氟苯硫基曱基)-[l，2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-乙基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-al嘧咬-7畫(huà)醇2-異丙基-5-(2，3-二氟^P克基曱基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇2-環(huán)丙基-5-(2，3-二氟^^L基曱基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲硫基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苯乙基-5-(2，3-二氟^^t基甲基Hl，2，4]三唑并l，5-a嘧咬-7-醇2-苯基-5-(2,3-二氟苯疏基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-環(huán)己基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-3嘧啶-7-醇2-節(jié)基-5-^P?；谆?[l，2，4三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇2-千基-5-(3,4-二氟^5克基曱基Hl，2，4三唑并[l,5-a]嘧咬-7-醇2-芐基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇2-芐基-5-(2，3-二氯苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l,5-a]嘧咬-7-醇2-芐基-5-(3-三氟甲基-^E?；谆?-[l,2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-芐基-5-(萘-2-基-硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-芐基-5-(3，4-二氯苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l,5-a嘧咬-7-醇2-芐基-5-(3，5-二氯-^M克基甲基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-芐基-5-(2,4-二氯-^P克基甲基Hl，2，4]三唑并[l，5-a嗜咬-7-醇2-芐基-5-(3-三氟甲氧基-^^L基甲基Hl，2，4]三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-芐基-5-(4-氯-2,5-二甲基-^^?；谆鵋l,2，4三唑并[l，5-a]嘧啶-7-醇2-芐基-5-(4-苯氧基-^^1基曱基)-[1，2，4三唑并[1，5-3嘧咬-7-醇2-芐基-5-(2，5-二氟-^P?；谆鵋l,2，41三唑并l，5-a嘧咬-7-醇2-芐基-5-(4'-甲基-聯(lián)苯-3-^^危基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-31嘧梵-7-醇2-千基-5-(3-氟-4-曱基-^^?；谆?-[l，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇和2-千基-5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基硫基甲基Hl，2，4三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇。游離或可藥用鹽形式的式I化合物在下文中也被稱(chēng)為本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以以異構(gòu)體及其混合物的形式存在；例如旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物例如可以包含不對(duì)稱(chēng)碳原子，并且因此可以以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以及其混合物例如外消旋物的形式存在。位于任何不對(duì)稱(chēng)碳原子上的取代基可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型的形式存在，優(yōu)選地以(R)-或(S)-構(gòu)型的形式存在。在本發(fā)明化合物中存在脂族雙鍵的情況中可能存在順式/反式異構(gòu)體。可以酌情對(duì)同分異構(gòu)混合物進(jìn)行分離，例如可以用與常規(guī)方法類(lèi)似的方法來(lái)進(jìn)行分離，從而得到純異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何同分異構(gòu)形式或任何同分異構(gòu)混合物形式的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體，例如本發(fā)明的化合物可以以下面的形式存在可以酌情制備本文所述的任何化合物，例如本發(fā)明的化合物，例如可以根據(jù)與常規(guī)方法類(lèi)似的方法或如本文所具體描述的方法來(lái)進(jìn)行制備。起始材料是已知的或者可以根據(jù)例如與常規(guī)方法或本文所述方法類(lèi)似的方法來(lái)進(jìn)行制備。8本發(fā)明另一方面提供了一種制備本發(fā)明化合物的方法，其包括將式(A)的化合物其中R2和R3如上面所定義，在適宜的條件下反應(yīng)，例如在存在乙酸的情況下，在100。C下反應(yīng)16小時(shí)，從而得到本發(fā)明式(I)的化合物?？梢詫⒂纱双@得的式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I的化合物，例如可以將所得的游離形式的式I的化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物的鹽并且反之亦然。本發(fā)明的化合物可用作藥物。因此，本發(fā)明還提供了用作藥物的其中的取代基如上面所定義的游離或可藥用鹽形式的式(I)的化合物。本發(fā)明另一方面提供了其中的取代基如上面所定義的式(I)的化合物作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面提供了其中的取代基如上面所定義的式(I)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物起CXCR2受體拮抗劑的作用，從而抑制了炎癥細(xì)胞，特別是嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞以及在慢性阻塞性肺病(COPD)中所涉及的介質(zhì)的浸潤(rùn)和活化。本發(fā)明的化合物因此提供了癥狀緩解作用并降低了疾病進(jìn)程?；加蠧OPD的個(gè)體的氣it^現(xiàn)出主要是嗜中性的炎癥響應(yīng)。當(dāng)氣道與香煙的煙霧接觸時(shí)，巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和上皮細(xì)胞被活化并釋放促其中R,如上面所定義，與式(B)的化合物9炎介質(zhì)、氧化劑、細(xì)胞因子以及嗜中性的趨化因子、IL-8、GROouENA-78和白三烯類(lèi)物質(zhì)。IL-8、GROa和ENA-78是嗜中性白細(xì)胞的選擇性化學(xué)引誘劑。在人體內(nèi)，嗜中性白細(xì)胞IL-8以相似的親和力與兩種不同的受體CXCR1和CXCR2結(jié)合。密切相關(guān)的趨化因子(包括GROa、p、y、NAP-2和ENA-78)僅與CXCR2結(jié)合。因此，對(duì)于一些肺疾病的治療而言，抑制嗜中性白細(xì)胞募集是一種公認(rèn)的治療策略。阻斷IL-8、GROa和ENA-78與趨化因子受體CXCR2的結(jié)合可以通過(guò)抑制關(guān)鍵炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化并從而降j氐隨后的組織損害、粘液分泌、氣流阻塞和疾病進(jìn)程而為COPD患者提供有益的作用。可以用下面的試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物抑制IL-8和GROa趨化因子的性質(zhì)受體結(jié)合試驗(yàn)-GTPyS(具有1082Ci/mmo1的比活度)和小麥胚凝集素聚乙烯甲苯閃爍迫近小珠購(gòu)自AmershamPharmaciaBiotech。表達(dá)人CXCR2受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO-Kl)膜購(gòu)自BiosignalPackardInc。所有其它化學(xué)品都是分析級(jí)的。白色非結(jié)合表面96孑LOptiplateTM微量培養(yǎng)板得自Packard。如之前所述(LindleyI等人，Proc.Natl.Acad.Sci"1988，85(23):9199)的那樣合成、克隆重組的人IL-8并將其表達(dá)到大腸桿菌中。該試驗(yàn)一式兩份地在96孔OptiplateTM微量培養(yǎng)板中以每孔250pl的終體積進(jìn)行。將化合物用DMSO(其終濃度為0.5%)稀釋并在各孔中在包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA加上100nMIL畫(huà)8、50ftMGDP和500pM[35SGTPyS的20mMHEPES緩沖液(pH7.4)中進(jìn)行培養(yǎng)。將SPA小珠(lmg/孔的終濃度)與所述膜(10]Lig/孔的終濃度)在試驗(yàn)緩沖液:包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA的20mMHEPES緩沖液(pH7.4)中預(yù)混合。將該小珠膜混合物加入到各孔中，將板密封并將其在室溫下培養(yǎng)60分鐘。將該板離心并在PackardTopCountTM閃爍計(jì)數(shù)器，程序["Sdpm上讀數(shù)，每孔讀數(shù)l分鐘。將數(shù)據(jù)表示為對(duì)100nMIL-8的響應(yīng)％減基準(zhǔn)的形式。趨化性試驗(yàn)在嗜中性白細(xì)胞趨化性試驗(yàn)中測(cè)定這些化合物的體外抑制特性。這些試驗(yàn)是以96-孔板格式根據(jù)之前公開(kāi)的方法(FrevertCW等人，//附附"wo/^.M^/^A,1998，213，41)來(lái)進(jìn)行的。96-孔趨化性室(5nm)得自NeuroProbe,所有的細(xì)胞緩沖液都得自InvitrogenPaisley,UK，葡聚糖-T500和Ficoll畫(huà)PaquePhisTM密度梯度離心介質(zhì)購(gòu)自PharmaciaBiotechBuckinghamshire,UK。釣黃綠素-AM染料得自MolecularProbes。如之前所述的那樣對(duì)嗜中性白細(xì)胞進(jìn)行分離(Haslett,C.等人，/尸ff溈.，1985，119:101)。將含檸檬酸鹽的全血與4。/。(w/v)葡聚糖-T500混合并將其在冰上靜置30分鐘以除去^u6i球。通過(guò)使15ml細(xì)胞混懸液在15mlFicoll-PaquePLUS密度梯度上分層和在250xg下離心25分鐘來(lái)從外周血單核細(xì)胞中分離出粒細(xì)胞(PMN)。在離心后，通過(guò)用10ml冰冷的不含內(nèi)毒素的無(wú)菌水低滲震蕩溶解50秒和用10ml冷的2x磷酸鹽緩沖的生理鹽水中和來(lái)除去PMN小丸的任何紅血球污染物。用熒光染料鉤黃綠素-AM(5照)以1ml的總體積對(duì)分離出來(lái)的嗜中性白細(xì)胞(lxl(T)進(jìn)行標(biāo)記并將其在37GC下培養(yǎng)30分鐘。將標(biāo)記的細(xì)胞用不含酚紅的RPMI+0.1%牛血清白蛋白進(jìn)行洗滌，然后對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)和將其調(diào)至5x106個(gè)細(xì)胞/1111的終濃度。然后，將該標(biāo)記的嗜中性白細(xì)胞與用DMSO(其終濃度為0.1%)稀釋的試驗(yàn)化合物(O.OOl-lOOOnM)混合并將其在室溫下培養(yǎng)10分鐘。將化學(xué)引誘劑(29pl)以0.1-5nM的濃度放到96-孔趨化性室的底部室中。將聚碳酸酯濾器(5jam)覆蓋到該板上，將細(xì)胞(25pl)負(fù)載到頂端濾器上。使這些細(xì)胞在37°C下在具有5。/。C02的潮濕保溫箱中遷移卯分鐘。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，用多孔熒光板讀數(shù)器(Fluroskan11，Labsystems)在485nm^b^和538nm發(fā)射波長(zhǎng)下對(duì)遷移的細(xì)胞進(jìn)行定量。用4個(gè)不同的供體對(duì)各化合物進(jìn)行四聯(lián)試驗(yàn)。向底部孔中加入陽(yáng)性對(duì)照細(xì)胞，即未用化合物處理的細(xì)胞。這些細(xì)胞表示細(xì)胞的最大趨化性反應(yīng)。向底部室中加入陰性對(duì)照細(xì)胞，即沒(méi)有用化學(xué)引誘劑刺激的那些細(xì)胞。陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照之間的差異表示細(xì)胞的化學(xué)趨化活性。本文下面實(shí)施例的化合物在該["S]-GPTyS結(jié)合試驗(yàn)中通常具有低于10nM的ICso值。例如，實(shí)施例l和4的化合物分別具0.3和2.4pM的ICso值?？紤]到其對(duì)CXCR2結(jié)合的抑制作用，本發(fā)明的化合物可用于治療由CXCR2介導(dǎo)的情況或疾病，例如炎性或變應(yīng)性情況或疾病，特別是慢性阻塞性肺氣道或肺病(COPD、COAD或COLD),包括'隻性支氣管炎或與其有關(guān)的呼吸困難、肺氣肺、梗阻性細(xì)支氣管炎綜合征和嚴(yán)重的哮喘。本發(fā)明的化合物還可用于治療各種疾病，如癌癥，例如卵巢癌、前列腺癌，包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤在內(nèi)的黑素瘤、肺癌，例如非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌；腫瘤血管生成、局部缺血/再灌注損傷、延遲的移植物功能、骨關(guān)節(jié)炎、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、子宮內(nèi)膜異位、接觸性過(guò)敏反應(yīng)(皮膚)并可用于傷口愈合中。本發(fā)明的治療可以是對(duì)癥的或預(yù)防性的。在慢性支氣管炎或COPD治療中的預(yù)防功效常?？梢酝ㄟ^(guò)降低頻率或嚴(yán)重程度、提供癥狀緩解和降低疾病進(jìn)程、改善肺功能來(lái)得到證明。其可通過(guò)對(duì)其它對(duì)癥治療的需求減少而得到進(jìn)一步證明，所述其它對(duì)癥治療即當(dāng)癥狀發(fā)作時(shí)用于或希望用于限制或中斷其癥狀發(fā)作的治療，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類(lèi)固醇)或支氣管擴(kuò)張藥。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和情況包括急性肺損傷(ALI)、急性/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、特發(fā)性肺纖維化、纖維化肺、氣道高反應(yīng)性、呼吸困難、肺纖維化、變應(yīng)性氣道炎癥、小氣管病、肺癌、患有鐮狀細(xì)胞病和肺動(dòng)脈高血壓的患者的急性肺部綜合征、以及由于其它藥物治療，特別是其它吸入藥物治療而造成的氣道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類(lèi)型或起源的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、克魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的另一些炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類(lèi)型或起源的塵肺病(一種常常伴有氣道阻塞的(不管是慢性的還是急性的)炎性的、通常是職業(yè)性的肺部疾病，因反復(fù)吸入粉塵而引起)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉沉著病、石末肺、鴕鳥(niǎo)毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙草塵肺和棉塵肺。本發(fā)明的化合物還可用于治療呼吸器官的病毒感染，其可加劇基礎(chǔ)的慢性情況如哮喘、'隄性支氣管炎、COPD、中耳炎和鼻竇炎。所治療的呼吸器官病毒感染可能與繼發(fā)性細(xì)菌感染，如中耳炎、鼻竇炎或肺炎有關(guān)。本發(fā)明的化合物還可用于治療皮膚的炎性情況，例如牛皮辮、特應(yīng)性皮炎、紅斑狼齊和皮膚的其它炎性或變應(yīng)性情況。本發(fā)明的化合物還可用于治療其它一些疾病或情況，特別是具有炎性組分的疾病或情況，例如影響鼻子的疾病，包括過(guò)敏性鼻炎，例如萎縮性、慢性或季節(jié)性鼻炎、胃腸道的炎性情況，例如炎性腸病如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病、骨和關(guān)節(jié)的疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎其它一些疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性壞死、以及急性和慢性同種異體移植物排斥，例如心臟、腎、肝、肺或骨髓移植后的同種異體移植物排斥。本發(fā)明的化合物還可用于治療內(nèi)毒素性休克、腎小球腎炎、腦缺血和心肌缺血、阿爾茨海默氏病、嚢性纖維化、病毒感染以及與其有關(guān)的惡化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、多發(fā)性硬化(MS)、與幽門(mén)螺旋桿菌有關(guān)的胃炎、和癌癥，特別是卵巢癌的生長(zhǎng)。本發(fā)明的化合物還可用于治療人的由病毒感染造成的癥狀，所述癥狀是由人鼻病毒、其它腸道病毒、冠形病毒、皰滲病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞體病毒或腺病毒造成的。本發(fā)明的化合物還可用于治療一些疾病如胰腺炎、貝切特氏病和與反應(yīng)性膽小管有關(guān)的肝膽管病，如慢性病毒性肝炎、肝^更^化、膿毒癥、肝外膽管梗阻、爆發(fā)型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性;更化性膽管炎?？梢栽跉獾姥装Y或其它炎性情況的動(dòng)物模型，例如小鼠、大鼠或兔才莫型中證明本發(fā)明化合物在抑制炎性情況，例如炎性氣道疾病中的效力，例如如Wada等人，/AfW(1994)180:1135-40;Sekido等人，7Vfl,""(1993)365:654-57;Modelska等人，爿附./及^//r.CWZ.C"mMerf(1999)160:1450-56;和Laffon等人(1999)爿附./CWtC""Afe丄160:1443-49所述。本發(fā)明的化合物還可用作與其它藥物如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥聯(lián)用的共治療化合物，特別是用于治療阻塞性或炎性氣道疾病如上文所述那些疾病，例如用作該類(lèi)藥物治療活性的增強(qiáng)劑或作為降低該類(lèi)藥物所需劑量或可能的副作用的手段。可以將本發(fā)明的化合物與其它藥物一起混合到固定藥物組合物中或者可以將其獨(dú)立給藥、在其它藥物給藥前、同時(shí)或給藥后給藥。因此，本發(fā)明包括上文所述的本發(fā)明化合物與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合，所述本發(fā)明化合物和所述藥物位于相同或不同的藥物組合物中。適宜的抗炎藥包括齒族化合物，特別是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松、或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是在其實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的那些4匕合物)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中所述的齒族化合物；非甾體糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，如在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248中所述的那些化合物；LTD4拮抗劑如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、和在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中^>開(kāi)的那些化合物；A2A激動(dòng)劑如在EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462和WO03/086408中所述的那些化合物；和A2B拮抗劑如在WO02/42298中所述的那些化合物。15適宜的支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能或抗毒覃堿化合物，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、瘞托溴銨鹽和CHF4226(Chiesi)以及格隆溴銨，但是也可以是在EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285中所述的那些化合物；和p-2腎上腺素受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇(柳丁胺醇)、奧西那林、叔丁喘寧、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅并且尤其是福莫特羅、卡莫昔羅以及其可藥用的鹽和WO00/75114的式(I)的化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)(該文獻(xiàn)被引入作為參考)，優(yōu)選其實(shí)施例的化合物，尤其是下式的化合物及其可藥用的鹽、以及WO04/16601的式I的4匕合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，并且還可以是EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02〃6933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03〃2539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618WO04/46083和WO04/80964的化合物。所述抗組胺藥包括鹽酸西替利溱、對(duì)乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙溱、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索那定。還可以使用本發(fā)明化合物和抗膽堿能或抗毒萆堿化合物、甾族化合物、P-2激動(dòng)劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、LTD4拮抗劑或LTB4拮16抗劑的組合。本發(fā)明化合物與抗炎藥的其它有用的組合包括那些與其它趨化因子受體拮抗劑，例如CCR-1、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough的拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗劑如氯化N-[4-[[6，7畫(huà)二氫-2-(4-甲基苯基)-511-苯并環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基苯基-曱基]-四氫^，^二甲基-2H-吡喃-4-銨(aminium)(TAK-770)、US6166037(特別是權(quán)利要求l8和l9)、WO0066558(特別是權(quán)利要求8)和WOOO66559(特別是權(quán)利要求9)中所述的CCR-5拮抗劑的組合。根據(jù)前述，本發(fā)明還提供了一種治療由CXCR2介導(dǎo)的情況或疾病，例如炎性或變應(yīng)性情況，特別是炎性或阻塞性氣道疾病的方法，其包括給需要其的個(gè)體，特別是人類(lèi)個(gè)體施用有效量上文所述游離或可藥用鹽形式的式I的化合物。本發(fā)明另一方面提供了如上文所述游離或可藥用鹽形式的式I的化合物用于制備治療由CXCR2介導(dǎo)的情況或疾病，例如炎性或變應(yīng)性情況或疾病，特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物可以用任何適宜的途徑進(jìn)行給藥，例如可以口月l給藥，例如以片劑或膠嚢的形式進(jìn)行給藥；可以胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)給藥；吸入給藥，例如在炎性或阻塞性氣道疾病的治療中；鼻內(nèi)給藥，例如在過(guò)敏性鼻炎的治療中；局部給藥于皮膚，例如在特應(yīng)性皮炎的治療中；或直腸給藥，例如在炎性腸病的治療中。本發(fā)明另一方面還提供了一種藥物組合物，其包含作為活性成分的游離或可藥用鹽形式的式(I)的化合物，還任選地包含用于其的可藥用的稀釋劑或載體。該組合物可包含共治療化合物如上文所述的抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥或抗組胺藥。該類(lèi)組合物可以用常規(guī)稀釋劑或賦形劑和蓋侖制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行制備。因此，口服劑型可包括片劑和膠嚢。用于局部給藥的制劑可以采取霜?jiǎng)④浉?、凝膠或經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可包括氣霧劑或其它可霧化制劑或干粉制劑。17當(dāng)該組合物包含氣霧制劑時(shí)，其優(yōu)選地包含例如氫-氟-烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或這些物質(zhì)的混合物，并且可包含一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑如乙醇(高至20%重量)和/或一種或多種表面活性劑如油酸或三油酸脫水山梨醇酯和/或一種或多種膨脹劑如乳糖。當(dāng)該組合物包含干粉制劑時(shí)，其優(yōu)選地包含例如具有高至IO微米的粒徑的式I的化合物，并任選地包含具有所需粒度分布的稀釋劑或載體如乳糖和有助于使得不會(huì)由于水分而使產(chǎn)品性能變壞的化合物例如硬脂酸鎂。當(dāng)該組合物包含被霧化的制劑時(shí)，其優(yōu)選地包含例如溶解或混懸于包含水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的基質(zhì)中的式I的化合物。本發(fā)明包括(A)可吸入形式，例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可吸入孩M立形式，例如孩i粉化形式的本發(fā)明的化合物，(B)包含可吸入形式的本發(fā)明化合物的可吸入藥物；(C)包含可吸入形式的本發(fā)明化合物和相關(guān)吸入裝置的藥學(xué)產(chǎn)品；和(D)包含可^l^形式本發(fā)明化合物的^U^裝置。在實(shí)施本發(fā)明時(shí)所用本發(fā)明化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所治療的特定情況、所需作用和給藥方式來(lái)進(jìn)行變化。一般而言，吸入給藥的適宜日劑量為每天0.01至1mg/kg,而對(duì)于口服給藥，適宜的日劑量為0.005至100mg/kg總體重。胃腸外劑量方案的日劑量為約0.001至約80mg/kg總體重。局部給藥日劑量方案優(yōu)選地為0.1mg至150mg，每天給藥一至四次，優(yōu)選二或三次。本發(fā)明另一方面提供了式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R,和R2獨(dú)立地是氫、(d—8)烷基、(C3—8)環(huán)烷基、(d-8)烷硫基、(C6—18)芳基、(Q-8)烷基(C6-,8)芳基，R3是未被取代的(<:6—18)芳基、未被取代的具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，或者^(guò)L(d，6)烷基、鹵素、鹵代(Cw)烷基、面代(Q—6)烷氧基、氰基、苯基、具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基取代一次或多次的(Cws)芳基或具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基。在下面的實(shí)施例中，所有的溫度都是以攝氏度(。)為單位給出的。所列舉化合物定性數(shù)據(jù)的一般條件質(zhì)鐠是在開(kāi)放存取(openaccess)Waters600/ZQHPLC/質(zhì)i沐系統(tǒng)上用電噴射離子化運(yùn)行的。[M+H+是指單一同位素分子量。在實(shí)施例中使用下面的縮寫(xiě)AcOH乙酸DABCO1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2辛烷DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DMFN，N-二曱基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Et20乙醚MeCN乙腈MeOH甲醇NaOMe甲醇鈉THF四氫呋喃RT室溫實(shí)施例實(shí)施例1:2-千基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇將0.675g4-(2，3-二氟苯硫基)-3-氧代-丁酸甲酯和0.451g-211-[1，2，4三哇-3-基胺溶解于10mlAcOH中并將其在100。下攪拌5小時(shí)。在冷卻時(shí)，將所得混合物用20mlEtOAc稀釋?zhuān)?0ml1120/鹽水洗滌2次并對(duì)其進(jìn)行干燥。過(guò)濾所得殘余物并蒸發(fā)掉溶劑。將所得產(chǎn)物與Et20一起在RT下攪拌16小時(shí)。將所得沉淀濾出并對(duì)其進(jìn)行干燥。得到2-千基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，41三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇。[M+H+:385/386實(shí)施例2至17是用與實(shí)施例1的方式類(lèi)似的方式使用適宜的起始材料進(jìn)行制備的。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>將50mg2-節(jié)基-5-氯甲基-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇(中間體C)在lmlMeCN中的溶液用28mgDBU和25mg3，4-二甲基-苯硫酚處理。將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌16小時(shí)并用1ml1MHC1和2mlDCM對(duì)其進(jìn)行處理。用相分離筒將所得有機(jī)部分分離出來(lái)，用1120洗滌并蒸發(fā)掉溶劑。將所得粗品殘余物用Et20研磨，通過(guò)過(guò)濾收集獲得的沉淀并將所得濾液干燥。得到2-芐基-5-(3,4-二曱基-^^基甲基)-[l，2，4三唑并[l,5-a]嘧啶-7-醇。實(shí)施例19至27是用與實(shí)施例18類(lèi)似的方式使用適宜的起始材料制得的。實(shí)施例結(jié)構(gòu)[M+H十(除非特別給出)19^/s/ClCl417/42120^^/S、417/42121OH^zs\^0、，F(xiàn)n、,^/^J^^^43322,"\OH^n、,^^^i^、CH3411/41322<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在RT下，在氬氣惰性氣氛下將308mg固體Na分批加入到20ml無(wú)水MeOH中。在所有的Na都溶解后，將所得反應(yīng)混合物冷卻至0。。加入2.22g4_氯乙酰乙酸酯和l.96g2,3-二氟-笨琉酚(中間體B)。將所得反應(yīng)混合物加溫至RT并將其攪拌一夜。蒸發(fā)掉溶劑并將所得的蒸發(fā)殘佘物溶解于EtOAc中，用飽和NEUC1溶液洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮?？梢杂枚趸柚t進(jìn)行純化，用EtOAc:異-己烷(10-3(T/。)進(jìn)行洗脫。得到4-(2,3-二氟苯硫基)-3-氧代-丁酸甲酯。中間體B:2，3-二氟-^5危酚a)二甲基-硫代M甲酸0-(2，3-二氟-苯基)酯在氬氣惰性氣氛下，用14.45gDABCO和12g二甲差J危代氬基曱酰氯對(duì)8.39g2，3-二氟苯酚在100ml無(wú)水DMF中的溶液進(jìn)行處理。將所得反應(yīng)混合物在35。下加熱30分鐘然后在75。下加熱4小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物冷卻至RT，用200mlH20稀釋并將其在RT下攪拌48小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集獲得的沉淀，將所得濾液用H20洗滌并蒸發(fā)掉溶劑。得到二甲基-硫代氨基甲酸0-(2,3-二氟-苯基)酯。b)二曱基-硫代M甲酸S-(2，3-二氟-苯基)酯將5.55g二甲基-硫代氨基曱酸0-(2，3-二氟-苯基)酯、20mldowthermA(25.6%聯(lián)苯+73.5%二苯醚的4氐共熔混合物)和70mgK2CO3混合到一起并將其在250。下加熱3.5小時(shí)。在冷卻至RT后，將所得反應(yīng)混合物用二氧化硅快速色譜進(jìn)行純化，首先用異-己烷洗脫以除去dowtherm,然后增加梯度至異-己烷:EtOAc(3:1)。將適宜的級(jí)分合并，濃縮并干燥。得到標(biāo)題化合物。c)2，3-二氟-笨琉酚將620mg固體Na在氬氣惰性氣氛下分批加入到卯ml無(wú)水MeOH中得到NaOMe溶液。將所得溶液用3.8g位于9mlMeOH中的二甲基-硫代氛基曱酸S-(2，3-二氟-苯基)酯處理并將所得反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí)。在冷卻至RT后，將所得反應(yīng)混合物攪拌一夜達(dá)16小時(shí)，蒸發(fā)掉溶劑，將所得殘余物用Et20稀釋并用2MHC1洗滌2次。將所得有機(jī)殘余物干燥，過(guò)濾并將所得殘佘物濃縮。得到標(biāo)題化合物。因此，可以用適宜的起始材料制備一系列^^L酚。中間體C:2-千基-5-氯曱基-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇將2g4-氯乙酰乙酸酯和3.45g5-千基-lH-l，2，4-三唑-3-胺在60mlAcOH中的溶液在80。下加熱20小時(shí)。在冷卻至RT時(shí)，將所得反應(yīng)混合物用EtOAc和H20稀釋?zhuān)瑢⒂袡C(jī)部分分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾，濃縮。將所得殘余物用EhO研磨，過(guò)濾并對(duì)其進(jìn)行干燥。得到標(biāo)題化合物。[M+H+274。中間體D:5-嗎啉國(guó)4畫(huà)基畫(huà)4H畫(huà)[l,2，4三唑誦3畫(huà)基胺a)N-氰基嗎啉-4-亞泰J^t碳酸(carbimidothioate)甲酯將500mgN-氰基二硫代碳亞氨酸酯(dithiocarbonimidate)在4mlDCM中的溶液用326.7mg嗎啉處理并將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌30分鐘。將所得反應(yīng)混合物用DCM稀釋并用H20洗滌，將所得有機(jī)部分干燥，過(guò)濾，濃縮。得到標(biāo)題化合物。b)5-嗎啉-4-基-4H-l，2，4三唑-3-基胺將490mgN-氰基嗎^4-亞泰J^L^酸甲酯和188mg單7jC合肼在4mlMeCN中的溶液用微波輻射在150。下加熱10分鐘并將所得反應(yīng)混合物濃縮。得到標(biāo)題化合物。[M+H+170中間體E:NA5^N頭5、二甲基-lH-l，2,41三唑-3，5-二胺a)N'-氰基-N，N-二甲基氨基亞虔J^滅酸(carbamimidothioate)曱酯將500mgN-氰基二硫代碳亞氨酸酯在8mlDCM中的溶液用216mg2M二甲基胺的THF溶液以位于4mlDCM中的溶液的形式進(jìn)行處理，并將所得反應(yīng)混合物在50。下加熱1小時(shí)。在冷卻至RT后，將所得反應(yīng)混合物用DCM稀釋并用1MHC1洗滌，將7jc相中和并用DCM萃取。將所得的合并的有機(jī)部分干燥，過(guò)濾，濃縮?？梢杂枚趸杩焖偕V對(duì)粗品殘余物進(jìn)行純化，用EtOAc:異己烷(20。/。至50。/。EtOAc)進(jìn)行洗脫。得到標(biāo)題化合物。b)]\*5*，1\*5*-二甲基畫(huà)111畫(huà)[1，2，4]三唑畫(huà)3，5-二胺該化合物是與中間體D，步驟b類(lèi)似地，用適宜的起始材料制得的。中間體F:N-環(huán)己基-N-甲基-4H-[l，2，4]三唑-3,5-二胺a)N'-M-N-環(huán)己基-N-曱基氛基亞泰J^克碳酸曱酯該化合物是與中間體D，步驟1類(lèi)似地，用適宜的起始材料制得的。b)N-環(huán)己基-N-甲基-4H-[l，2,4]三唑-3，5-二胺將1.44gN'-M-N-環(huán)己基-N-甲基^J^亞^J^誠(chéng)酸甲酯和375mg單7jc合肼在40mlMeCN中的溶液在100°下加熱5小時(shí)。在冷卻至RT后，將所得反應(yīng)混合物真空濃縮并將該粗品殘余物用二氧化硅快速色鐠進(jìn)行純化，用MeOH:CHCl3(7。/。至10。/。MeOH)進(jìn)行洗脫。將適宜的級(jí)分合并，蒸發(fā)掉溶劑并用MeCN:異己烷對(duì)所得殘余物進(jìn)行研磨。得到標(biāo)題化合物。[M+H]+196。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物其中R1和R2獨(dú)立地是氫、(C1-8)烷基、(C3-8)環(huán)烷基、(C1-8)烷硫基、(C6-18)芳基、(C1-8)烷基(C6-18)芳基、(C6-18)芳基(C1-8)烷基、具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，R3是(C6-18)芳基或具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，其未被取代或被(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷基、鹵素、鹵代(C1-6)烷氧基、氰基、苯基、具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基取代一次或多次。2.權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)的化合物，其中R!是氫、甲基、乙基、異-丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、曱硫基、苯基、節(jié)基、苯乙基，R2是氫，R3是未被取代的萘基或苯基、被甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟曱氧基、苯基、苯氧基、4-甲基苯基、未被取代的萘基、被三氟曱基取代的吡錄、2，5-二甲基呋喃-3-基取代1至3次的苯基。3.式(I)的化合物，其選自2-千基-5-(2,3-二氟^^克基甲基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-氯苯硫基曱基)-l，2，4]三唑并[l，5-al嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-甲基^^?；鶗趸?-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-乙基-5-(2,3-二氟^^克基甲基)-[l,2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-異丙基-5-(2，3-二氟^M克基曱基)-[l，2,4]三唑并[1，5-a]嘧咬-7-醇入環(huán)丙基-5-(2，3-二氟^^克基曱基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-曱硫基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苯乙基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[1，2，4三唑并[1，5-3嘧咬-7-醇2畫(huà)苯基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4]三唑并[l，5-al嘧咬-7-醇L環(huán)己基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l,5-a嘧啶-7-醇2一芐基_5-^^基甲基-[1，2，4三唑并[1，5-3嘧咬-7-醇^芐基一5-(3，4-二氟苯硫基甲基)-[l，2,4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-芐基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-硫基曱基)-[l,2,4三唑并[1，5-a嘧啶-7-醇2-芐基-5-(2,3-二氯^P克基曱基Hl，2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇^芐基P-三氟甲基-^5?；鶗趸?-[i，2，4三唑并[i，5-a嘧咬；醇2-節(jié)基-5-(萘-2-基-硫基曱基)-[l，2，4]三唑并[l,5-a]嘧啶-7-醇2-芐基-5-(3，4-二氯苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-al嘧咬-7-醇L芐基一S-(^S-二氯-^p克基甲基)一[i，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-芐基-5-(2，4-二氯-^P?；谆鵋l，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇孓芐基—S-(;3一三氟甲氧基-^^基甲基)-P，2，4三唑并i，Sa嘧咬^醇2-芐基_5-(4-氯-2，5-二曱基-^5克基甲基)-[1，2，4三唑并[1，5-3嘧咬-7-醇2_芐基_5-(4-苯氧基-#^克基甲基)-[1,2，4]三唑并[1，5-3]嘧咬-7-醇2-芐基-5-(2，5-二氟-^P?；谆?-[l，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-芐基-5-(4'-甲基-聯(lián)苯-3-基硫基甲基)-[l，2，4I三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇^芐基-S-(l氟4-甲基-^p克基甲基HL2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇和2-芐基-5-(2，5-二甲基-呋喃-3-1^克基甲基)-[1，2,4]三唑并[1,5-3嗜咬-7-4.用作藥物的權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的化合物。5.用于制備治療CXCR2受體介導(dǎo)的情況或疾病的藥物的如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所定義的式I的化合物。6.用于制備治療炎性或變應(yīng)性情況或疾病，特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物的如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所定義的式I的化合物。7.—種預(yù)防或治療CXCR2受體介導(dǎo)的情況或疾病的方法，其包括給需要該類(lèi)處理的個(gè)體施用有效量的至少一種如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述情況或疾病是炎性或變應(yīng)性情況，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。9.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的游離或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物，并且任選地包含用于其的可藥用的稀釋劑或載體。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其還具有至少一種其它的藥學(xué)活性化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物以及這些化合物作為藥物的應(yīng)用，例如在預(yù)防或治療CXCR2受體介導(dǎo)的情況或疾病中的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D471/04GK101541794SQ200780043249公開(kāi)日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年11月21日優(yōu)先權(quán)日2006年11月23日發(fā)明者C·斯龐克,D·波特,N·J·普雷斯申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司