專利名稱：：嘧啶類物質(zhì)及其作為cxcr2受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法嘧啶類物質(zhì)及其作為CXCR2受體拮抗劑的應(yīng)用本發(fā)明涉及5-嘧咬基曱腈類化合物，例如式(I)的化合物以及其應(yīng)用。本發(fā)明一方面提供了式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物在制備治療與CXCR2有關(guān)的病癥或疾病的藥物中的應(yīng)用，其中Rl是(Cw8)芳基或(Cw8)芳基(Cw)烷基，其未被取代或被(d-4)烷基、(d-4)烷氧基、羥基、鹵素取代一次或多次，R2是-(Cu)烷基、鹵代(d—8)烷基、氨基、被取代的M，畫未被取代或被(d-4)烷基、(Cw)烷氧基、羥基或卣素取代一次或多次的(C"8)芳基，-未被取代或被取代一次或多次的(C^8)芳基(d-8)烷基，-雜環(huán)基或雜環(huán)基(d-8)烷基，其中的雜環(huán)基具有5至6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子，其未被取代或被取代一次或多次，-未被取代或被取代一次或多次的(C3-8)環(huán)烷基或(Cy8)環(huán)烷基(Cu)烷基。本發(fā)明另一方面提供了上述式(I)化合物的應(yīng)用，其中Ri是未被取代或被(Q—4)烷基、(d-4)烷氧基、羥基、鹵素取代一次或多次的苯基或苯基(d.2)烷基，R2是-(Cw)烷基、鹵代(d—4)烷基、M和被取代的氨基，-未被取代的苯基或被(d-4)烷基、(Cw)烷氧基、羥基、鹵素、雜環(huán)基取代的苯基，-未被取代或被取代一或兩次的苯基(d-4)烷基或苯基(Cw)烷基，-雜環(huán)基或雜環(huán)基(Cw)烷基，其中該雜環(huán)基具有5至6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子，其未,皮取代或^皮取^R—或兩次，-未被取代或被取代一或兩次的(C3-6)環(huán)烷基或(C3-6)環(huán)烷基(d—4)烷基。本發(fā)明另一方面提供了上述式(I)化合物的應(yīng)用，其中Rj是未凈皮取代的節(jié)基或凈皮氟取代兩次的芐基，R2是-甲基、仲丁基、叔丁基、三氟曱基、被2-曱基呋喃-5-基-l-丙基取代的紘-未被取代的苯基或被甲基、甲氧基、異-丙氧基、羥基、氯或噻吩基取代一或兩次的苯基，-呋喃基、5-甲基-呋喃-2-基-2-丙基、瘞吩基或吡^&，-未被取代的環(huán)丙基甲基，-未被取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，-被乙氧基羰基、羥基甲基、羥基羰基或式NR3R4-CO-的基團取代一次的環(huán)丙基，其中-R3和R4獨立地是氫、甲基、乙基、2-曱基-烯丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基M甲基、羥基甲基、羥基羰基甲基、乙氧苯基、千基、被甲氧基取代的千基、吡咬-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基，或者-R3和R4—起形成一種被乙基取代的5員脂環(huán)族環(huán)系、被羥基取代的6員脂環(huán)族環(huán)系、具有O作為另外的雜原子的6員脂環(huán)族環(huán)系、具有N作為另外的雜原子并且該另外的N被叔-丁氧基取代的6員脂環(huán)族環(huán)系。如果在本文中沒有另外的定義，則-烷基包括直鏈或支鏈(d-s)烷基，如(CL6)烷基或(d-4)烷基，例如(Cw)烷基，包括未被取代或被取代的烷基，例如被有機化學(xué)中的常規(guī)基團例如鹵素、OH、NH2或鹵代(d-6)烷基取代的烷基，-環(huán)烷基包括(Cw)環(huán)烷基，如(C3-6)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，-鹵素包括氟、氯、溴、碘，例如氟、氯、溴，優(yōu)選氟、氯，-烷氧基包括(d-s)烷氧基，如(Cw)烷氧基，例如曱氧基、異-丙氧基，-芳基包括(Cws)芳基，例如苯基，以及與具有5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合的(C^8)芳基，例如苯基，-芳基烷基包括(C^)芳基(d-8)烷基，如苯基(Cw)烷基，例如千基、苯乙基，-雜環(huán)基包括具有5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S，優(yōu)選N、O的雜原子的雜環(huán)基，如脂環(huán)族和芳族雜環(huán)基，例如具有6個環(huán)成員和1至2個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，例如吡t基，如吡咬-3-基、吡咬-4-基；噻汾基，如塞吩-2-基；呋喃基，例如呋喃-2-基、吹喃-3-基。在式(I)的化合物中，Ri優(yōu)選地是未被取代的千基或被氟取代兩次的節(jié)基；在式(I)的化合物中，R2優(yōu)選地是-曱基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、被2-甲基呋喃-5-基-l-丙基取代的紘-未被取代的苯基或被曱基、甲氧基、異-丙lL&、羥基、氯、噻吩基取代一或兩次的苯基，-l-苯基-乙基，-呋喃基，例如呋喃-2-基、呋喃-3-基；5-甲基-呋喃-2-基-2-丙基、逸吩基、吡梵基，例如吡咬-3-基、吡咬-4-基，-未被取代的環(huán)丙基曱基，-未^皮取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，-被乙氧基羰基、羥基曱基、羥基羰基或式NR3RK^O-的基團取代一次的環(huán)丙基，其中-R3和R4獨立地是氫、曱基、乙基、2-甲基-烯丙基、環(huán)丙基甲基、曱氧基甲基、乙氧基羰基甲基、羥基甲基、羥基羰基甲基、乙氧苯基、芐基、被甲lL^取代的芐基、吡咬-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基,或者-R3和R4—起形成一種被乙基取代的5員脂環(huán)族環(huán)系、被羥基取代的6員脂環(huán)族環(huán)系、具有O作為另外的雜原子的6員脂環(huán)族環(huán)系、具有N作為另外的雜原子并且該另外的N被叔-丁氧基M取代的6員脂環(huán)族環(huán)系。在式(I)的化合物中，各單個定義的取代基可以是優(yōu)選的取代基，例如各自彼此獨立地定義的取代基。本發(fā)明另一方面提供了選自下列的式(I)的化合物2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(4-曱氧基-苯基)-嘧咬-5-甲腈4-(3，4-二氯苯基)-2-(2，3-二氟節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-5-曱腈2-(2，3-二氟千硫基)-4-羥基-6-(4-羥基苯基)-嘧啶-5-甲腈4-環(huán)丙基-2-(2，3-二氟千硫基)-6-羥基嘧吱-5-曱腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-苯基-嘧吱-5-甲腈4-(4-氯苯基)-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-6-苯基-嘧吱-5-甲腈4-(4-甲基苯基)-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-6-苯基-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-呋喃-2-基-6-羥基-嘧咬-5-曱腈2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-吡咬-3-基-嘧咬-5-甲腈2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-吡咬-4-基-嘧咬-5-曱腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-(4-瘞吩-2-基-苯基)-嘧咬-5-曱腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-間-曱苯基-嘧咬-5-甲腈2-(2,3-二氟-節(jié)硫基)-4-呋喃-3-基-6-羥基-嘧咬-5-甲腈2-(2,3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(4-異丙氧基-苯基)-嘧吱-5-甲腈4-(4-叔-丁基-苯基)-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-(3，4-二甲基-苯基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈4-環(huán)戊基-2-(2,3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈4-環(huán)丙基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(4-甲氧基-3-曱基-苯基)-嘧咬-5-甲腈4-環(huán)丁基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧啶-5-甲腈4-環(huán)己基-2-(2，3-二氟-爺硫基)-6-羥基-嘧咬-5-曱腈2-[5-絲-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基I-環(huán)丙烷甲酸乙酯2-(2，3國二氟誦芐硫基)-4隱乙基國6畫羥基畫嘧吱-5-甲腈4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈4-叔-丁基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-曱腈2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(1-苯基-乙基)-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-三氟甲基-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-甲基-嘧咬-5-曱腈4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基嘧啶-5-甲腈單個的對映異構(gòu)體El4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基嘧啶-5-甲腈單個的對映異構(gòu)體E22-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-(3-羥基-苯基)-嘧咬-5-甲腈4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-(1-苯基-乙基)-嘧吱-5-甲腈4-環(huán)丙基曱基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈反式-2-[5-IL^-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基環(huán)丙烷甲酸(1R，2R)-2-[5-M-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基環(huán)丙烷甲酸(lS，2S)-2-[5-M-2-(2，3-二氟-千疏基)-6-羥基-嘧咬-4-基環(huán)丙烷曱酸反式-2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(2-羥基甲基-環(huán)丙基)-嘧咬-5-甲腈反式-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基]環(huán)丙烷曱酸乙基-(2-甲基-烯丙基)-酰胺2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基-環(huán)丙烷甲酸乙基-曱基-酰胺2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基]-環(huán)丙烷曱酸環(huán)丙基曱基-酰胺2-(2,3-二氟-節(jié)硫基)-4-[2-(2-乙基-吡咯烷-l-羰基)-環(huán)丙基卜6-羥基嘧啶-5-曱腈2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基]-環(huán)丙烷曱酸(l-甲氧基曱基-丙基)-酰胺2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基-環(huán)丙烷甲酸苯乙基-酰胺2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基]-環(huán)丙烷甲酸2-甲氧基-苯甲酰胺2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-[2-(3-羥基-哌啶-l-羰基)環(huán)丙基-嘧咬-5-曱腈2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基-環(huán)丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺反式-({2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧淀-4-基-環(huán)丙烷羰基}-^J0-乙酸乙酉旨2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-[2-(嗎沐4-絲)-環(huán)丙基嘧咬-5-曱腈2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基-環(huán)丙烷甲酸(呋喃-2-基曱基)-酰胺2-[5-^&-2-(2，3-二氟-芐疏基)-6-羥基-嘧梵-4-基-環(huán)丙烷曱酰胺反式-4-{2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基-環(huán)丙烷羰基}-派溱-1-曱酸叔-丁酯反式-({2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基-環(huán)丙烷羰基}-絲)-乙酸2-(2,3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-[(議)-2-(5-曱基-呋喃-2-基)-丙基]-嘧啶-5-甲腈(1S，2S)-2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-(2-羥基甲基-環(huán)丙基)-嘧啶-5-曱腈2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-[(R)-l-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基卜嘧啶-5-曱腈和(1R，2R)-2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-(2-羥基甲基-環(huán)丙基)-嘧啶-5-甲腈。游離或可藥用鹽形式的式(I)的化合物在下文中也被稱為本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以以異構(gòu)體及其混合物的形式存在；例如旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物例如可以包含不對稱碳原子，并且因此可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體以及其混合物例如外消旋物的形式存在。位于任何不對稱碳原子上的取代基可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型的形式存在，優(yōu)選地以(R)-或(S)-構(gòu)型的形式存在。例如在本發(fā)明化合物中存在脂族雙鍵的情況中可能存在順式/反式異構(gòu)體?？梢宰们閷ν之悩?gòu)混合物進行分離，例如可以用與常規(guī)方法類似的方法來進行分離，從而得到純異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何同分異構(gòu)形式或任何同分異構(gòu)混合物形式的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體，例如本發(fā)明的化合物可以以下面的形式存在9Ho可以酌情制備本文所述的任何化合物，例如本發(fā)明的化合物，例如可以根據(jù)與常規(guī)方法類似的方法或如本文所具體描述的方法來進行制備。起始材料是已知的或者可以根據(jù)例如與常規(guī)方法或本文所述方法類似的方法來進行制備?？梢詫⒂纱双@得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物，例如可以將所得的游離形式的式I的化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的鹽并且反之亦然。本發(fā)明的化合物可用作藥物。因此，本發(fā)明還提供了用作藥物的游離或可藥用鹽形式的式(I)的化合物。本發(fā)明另一方面提供了其中取代基如上面所定義的式(I)的化合物作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物起CXCR2受體拮抗劑的作用，從而抑制了炎癥細(xì)胞，特別是嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞以及在慢性阻塞性肺病(COPD)中所涉及的介質(zhì)的浸潤和活化。本發(fā)明的化合物因此提供了癥狀緩解作用并降低了疾病進程?；加蠧OPD的個體的氣il^現(xiàn)出主要是嗜中性的炎癥響應(yīng)。當(dāng)氣道與香煙的煙霧接觸時，巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和上皮細(xì)胞被活化并釋放促炎介質(zhì)、氧化劑、細(xì)胞因子以及嗜中性的趨化因子、IL-8、GROouENA-78和白三烯類物質(zhì)。IL-8、GROa和ENA-78是嗜中性白細(xì)胞的選擇性化學(xué)引誘劑。在人體內(nèi)，嗜中性白細(xì)胞IL-8以相似的親和力與兩種不同的受體CXCR1和CXCR2結(jié)合。密切相關(guān)的趨化因子(包括GROoup、y、NAP-2和ENA-78)僅與CXCR2結(jié)合。因此，對于一些肺疾病的治療而言，抑制嗜中性白細(xì)胞募集是一種公認(rèn)的治療策略。阻斷IL-8、GROa和ENA-78與趨化因子受體CXCR2的結(jié)合可以通過抑制關(guān)鍵炎癥細(xì)胞的浸潤和活化并從而降低隨后的組織損害、粘液分泌、氣流阻塞和疾病進程而為COPD患者提供有益的作用?？梢杂孟旅娴脑囼炌裘鞅景l(fā)明化合物抑制IL-8和GROa趨化因子的性質(zhì)受體結(jié)合試驗-GTPyS(具有1082Ci/mmo1的比活度)和小麥胚凝集素聚乙烯甲苯閃爍迫近小珠購自AmershamPharmaciaBiotech。表i^ACXCR2受體的中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO-Kl)膜購自BiosignalPackardInc。所有其它化學(xué)品都是分析級的。白色非結(jié)合表面96孑LOptiplateTM微量培養(yǎng)板得自Packard。如之前所述(LindleyI等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1988，85(23):9199)的那樣合成、克隆重組的人IL-8并將其表達到大腸桿菌中。該試驗一式兩份地在96孔OptiplateTM微量培養(yǎng)板中以每孔250pl的終體積進行。將化合物用DMSO(其終濃度為0.5%)稀釋并在各孔中在包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA加上100nMIL曙8、50|iiMGDP和500pM[35SGTPyS的20mMHEPES緩沖液(pH7.4)中進行培養(yǎng)。將SPA小珠(lmg/孔的終濃度)與所述膜(10照/孔的終濃度)在試驗緩沖液:包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA的20mMHEPES緩沖液(pH7.4)中預(yù)混合。將該小珠膜混合物加入到各孔中，將板密封并將其在室溫下培養(yǎng)60分鐘。將該板離心并在PackardTopCoimtTM閃爍計數(shù)器，程序["Sdpm上讀數(shù)，每孔讀數(shù)l分鐘。將數(shù)據(jù)表示為對100nMIL-8的響應(yīng)％減基準(zhǔn)的形式。趨化性試驗在嗜中性白細(xì)胞趨化性試驗中測定這些化合物的體外抑制特性。這些試驗是以96-孔板格式根據(jù)之前公開的方法(FrevertCW等人，//附附Mwo/og.M^/^&,1998，213，41)來進行的。96陽孔趨化性室(5pm)得自NeuroProbe，所有的細(xì)胞緩沖液都得自InvitrogenPaisley,UK，葡聚糖-T500和Ficoll-PaquePlusTM密度梯度離心^/h質(zhì)購自PharmaciaBiotechBuckinghamshire,UK。鉤黃綠素-AM染料得自MolecularProbes。如之前所述的那樣對嗜中性白細(xì)胞進行分離(Haslett，C.等人，^附/尸fl溈.，1985，119:101)。將含檸檬酸鹽的全血與4M(w/v)葡聚糖-T500混合并將其在冰上靜置30分鐘以除去紅血球。通過使15ml細(xì)胞混懸液在15mlFicoll-P叫uePLUS密度梯度上分層和在250xg下離心25分鐘來從外周血單核細(xì)胞中分離出粒細(xì)胞(PMN)。在離心后，通過用10ml冰冷的不含內(nèi)毒素的無菌水低滲震蕩溶解50秒和用10ml冷的2x磷酸鹽緩沖的生理鹽水中和來除去PMN小丸的任何紅血球污染物。用熒光染料釣黃綠素-AM(5將)以1ml的總體積對分離出來的嗜中性白細(xì)胞(lxl0、進行標(biāo)記并將其在37QC下培養(yǎng)30分鐘。將標(biāo)記的細(xì)胞用不含酚紅的RPMI+0.1%牛血清白蛋白進行洗滌，然后對這些細(xì)胞進行計數(shù)和將其調(diào)至5x106個細(xì)胞/1111的終濃度。然后，將該標(biāo)記的嗜中性白細(xì)胞與用DMSO(其終濃度為0.1%)稀釋的試驗化合物(0.001-1000nM)混合并將其在室溫下培養(yǎng)10分鐘。將化學(xué)引誘劑(29jal)以0.1-5nM的濃度放到96-孔趨化性室的底部室中。將聚碳酸酯濾器(5pm)覆蓋到該板上，將細(xì)胞(25jil)負(fù)載到頂端濾器上。使這些細(xì)胞在37°C下在具有5%<:02的潮濕保溫箱中遷移卯分鐘。在培養(yǎng)結(jié)束時，用多孔熒光板讀數(shù)器(FluroskanIFM，Labsystems)在485nm激發(fā)和538nm發(fā)射波長下對遷移的細(xì)胞進行定量。用4個不同的供體對各化合物進行四聯(lián)試驗。向底部孔中加入陽性對照細(xì)胞，即未用化合物處理的細(xì)胞。這些細(xì)胞表示細(xì)胞的最大趨化性反應(yīng)。向底部室中加入陰性對照細(xì)胞，即沒有用化學(xué)引誘劑刺激的那些細(xì)胞。陽性對照和陰性對照之間的差異表示細(xì)胞的化學(xué)趨化活性。本文下面實施例的化合物在該"S]-GP1VS結(jié)合試驗中通常具有低于2pM的ICs。值。例如，實施例43和49的化合物分別具有230nM和820nM的ICso值?？紤]到其對CXCR2結(jié)合的抑制作用，本發(fā)明的化合物可用于治療由CXCR2介導(dǎo)的情況或疾病，例如炎性或變應(yīng)性情況或疾病，特別是'匱性阻塞性肺氣道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括'lt性支氣管炎或與其有關(guān)的呼吸困難、肺氣腫、梗阻性細(xì)支氣管炎綜合征和嚴(yán)重的哮喘。本發(fā)明的化合物還可用于治療各種疾病，如癌癥，例如卵巢癌、前列腺癌，包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤在內(nèi)的黑素瘤、肺癌，例如非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌；肺瘤血管生成、局部缺血/再灌注損傷、延遲的移植物功能、骨關(guān)節(jié)炎、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、子宮內(nèi)膜異位、接觸性過敏反應(yīng)(皮膚)并可用于傷口愈合中。本發(fā)明的治療可以是對癥的或預(yù)防性的。在慢性支氣管炎或COPD治療中的預(yù)防功效常?？梢酝ㄟ^降低頻率或嚴(yán)重程度、提供癥狀緩解和降低疾病進程、改善肺功能來得到證明。其可通過對其它對癥治療的需求減少而得到進一步證明，所述其它對癥治療即當(dāng)癥狀發(fā)作時用于或希望用于限制或中斷其癥狀發(fā)作的治療，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張藥。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和情況包括急性肺損傷(ALI)、急性/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、特發(fā)性肺纖維化、纖維化肺、氣道高反應(yīng)性、呼吸困難、肺纖維化、變應(yīng)性氣道炎癥、小氣管病、肺癌、患有鐮狀細(xì)胞病和肺動脈高血壓的患者的急性肺部綜合征、以及由于其它藥物治療，特別是其它吸入藥物治療而造成的氣道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起源的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、克魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的另一些炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起源的塵肺病(一種常常伴有氣道阻塞的(不管是慢性的還是急性的)炎性的、通常是職業(yè)性的肺部疾病，因反復(fù)吸入粉塵而引起)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉沉著病、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺4失末沉著病、矽肺、煙草塵肺和棉塵肺。本發(fā)明的化合物還可用于治療呼吸器官的病毒感染，其可加劇基礎(chǔ)的慢性情況如哮喘、慢性支氣管炎、COPD、中耳炎和鼻竇炎。所治療的呼吸器官病毒感染可能與繼發(fā)性細(xì)菌感染，如中耳炎、鼻竇炎或肺炎有關(guān)。本發(fā)明的化合物還可用于治療皮膚的炎性情況，例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、紅斑狼瘡和皮膚的其它炎性或變應(yīng)性情況。本發(fā)明的化合物還可用于治療其它一些疾病或情況，特別是具有炎性組分的疾病或情況，例如影響鼻子的疾病，包括過敏性鼻炎，例如萎縮性、慢性或季節(jié)性鼻炎、胃腸道的炎性情況，例如炎性腸病如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病、骨和關(guān)節(jié)的疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和其它一些疾病如動脈粥樣硬化、多發(fā)性壞死、以及急性和慢性同種異體移植物排斥，例如心臟、腎、肝、肺或骨髓移植后的同種異體移植物排斥。本發(fā)明的化合物還可用于治療內(nèi)毒素性休克、腎小球腎炎、腦缺血和心肌缺血、阿爾茨海默氏病、嚢性纖維化、病毒感染以及與其有關(guān)的惡化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、多發(fā)性硬化(MS)、與幽門螺旋桿菌有關(guān)的胃炎、和癌癥，特別是卵巢癌的生長。本發(fā)明的化合物還可用于治療人的由病毒感染造成的癥狀，所述癥狀是由人鼻病毒、其它腸道病毒、冠形病毒、皰滲病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞體病毒或腺病毒造成的。本發(fā)明的化合物還可用于治療一些疾病如胰腺炎、貝切特氏病和與反應(yīng)性膽小管有關(guān)的肝膽管病，如慢性病毒性肝炎、肝硬化、膿毒癥、肝外膽管梗阻、爆發(fā)型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎?？梢栽跉獾姥装Y或其它炎性情況的動物模型，例如小鼠、大鼠或兔才莫型中證明本發(fā)明化合物在抑制炎性情況，例如炎性氣道疾病中的效力，例如如Wada等人，/五x/7.Me《1994)180:1135-40;Sekido等人，7VflZ""(1993)365:654-57;Modelska等人，j附./及e5/7fV.CW乂CVimMW(1999)160:1450-56;和Laffon等人(1999)爿附./及e5/7/r.CW乂CflAf^f.160:1443-49所述。本發(fā)明的化合物還可用作與其它藥物如抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥聯(lián)用的共治療化合物，特別是用于治療阻塞性或炎性氣道疾病如上文所述那些疾病，例如用作該類藥物治療活性的增強劑或作為降j氐該類藥物所需劑量或可能的副作用的手段?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與其它藥物一起混合到固定藥物組合物中或者可以將其獨立給藥、在其它藥物給藥前、同時或給藥后給藥。因此，本發(fā)明包括上文所述的本發(fā)明化合物與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合，所述本發(fā)明化合物和所述藥物位于相同或不同的藥物組合物中。適宜的抗炎藥包括甾族化合物，特別是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松、或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是在其實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的那些/f匕合物)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中所述的甾族化合物；非甾體糖皮質(zhì)激素受體激動劑，如在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248中所述的那些化合物；LTD4拮抗劑如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V誦11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T國440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、和在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中公開的那些化合物；A2A激動劑如在EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462和WO03/086408中所述的那些化合物；和A2B拮抗劑如在WO02/42298中所述的那些化合物。適宜的支氣管擴張藥包括抗膽堿能或抗毒蕈堿化合物，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、嚷托溴銨鹽和CHF4226(Chiesi)以及格隆溴銨，但是也可以是在EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285中所述的那些化合物；和|5-2腎上腺素受體激動劑如沙丁胺醇(柳丁胺醇)、奧西那林、叔丁喘寧、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅并且尤其^lL福莫特羅、卡莫昔羅以及其可藥用的鹽和WO00/75114的式(I)的化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)(該文獻被引入作為參考)，優(yōu)選其實施例的化合物，尤其是下式的化合物及其可藥用的鹽、以及WO04/16601的式I的化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，并且還可以是EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/704卯、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618WO04/46083和WO04/80964的化合物。所述抗組胺藥包括鹽酸西替利溱、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙溱、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索那定。還可以使用本發(fā)明化合物和抗膽堿能或抗毒蕈堿化合物、甾族化合物、P-2激動劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑、LTD4拮抗劑或LTB4拮抗劑的組合。本發(fā)明化合物與抗炎藥的其它有用的組合包括那些與其它趨化因子受體拮抗劑，例如CCR-1、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR畫8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough的拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗劑如氯化N-[[4-[[[6，7畫二氫-2-(4-曱基苯基)-511-苯并環(huán)庚烯-8-基羰基]氨基苯基]-甲基]-四氫-^>[-二曱基-2H-吡喃-4-銨(aminium)(TAK-770)、US6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO0066558(特別是權(quán)利要求8)和WO0066559(特別是權(quán)利要求9)中所述的CCR-5拮抗劑的組合。根據(jù)前述，本發(fā)明還提供了一種治療由CXCR2介導(dǎo)的情況或疾病，例如炎性或變應(yīng)性情況，特別是炎性或阻塞性氣道疾病的方法，其包括給需要其的個體，特別是人類個體施用有效量上文所述游離或可藥用鹽形式的式I的化合物。本發(fā)明另一方面提供了如上文所述游離或可藥用鹽形式的式I的化合物用于制備治療由CXCR2介導(dǎo)的情況或疾病，例如炎性或變應(yīng)性情況或疾病，特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物可以用任何適宜的途徑進行給藥，例如可以口服給藥，例如以片劑或膠嚢的形式進行給藥；可以胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)給藥；吸入給藥，例如在炎性或阻塞性氣道疾病的治療中；鼻內(nèi)給藥，例如在過敏性鼻炎的治療中；局部給藥于皮膚，例如在特應(yīng)性皮炎的治療中；或直腸給藥，例如在炎性腸病的治療中。本發(fā)明另一方面還提供了一種藥物組合物，其包含作為活性成分的游離或可藥用鹽形式的式(I)的化合物，還任選地包含用于其的可藥用的稀釋劑或載體。該組合物可包含共治療化合物如上文所述的抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥。該類組合物可以用常規(guī)稀釋劑或賦形劑和蓋侖制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)來進行制備。因此，口服劑型可包括片劑和膠嚢。用于局部給藥的制劑可以采取霜劑、軟膏、皿或經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可包括氣霧劑或其它可霧化制劑或干粉制劑。當(dāng)該組合物包含氣霧制劑時，其優(yōu)選地包含例如氫-氟-烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或這些物質(zhì)的混合物，并且可包含一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑如乙醇(高至20%重量)和/或一種或多種表面活性劑如油酸或三油酸脫水山梨醇酯和/或一種或多種膨脹劑如乳糖。當(dāng)該組合物包含干粉制劑時，其優(yōu)選地包含例如具有高至10微米的粒徑的式I的化合物，由于水分而使產(chǎn)品性能變壞的化合物例如硬脂酸鎂。當(dāng)該組合物包含被霧化的制劑時，其優(yōu)選地包含例如溶解或混懸于包含水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的基質(zhì)中的式I的化合物。本發(fā)明包括(A)可p及入形式，例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可吸入微粒形式，例如微粉化形式的本發(fā)明的化合物，(B)包含可吸入形式的本發(fā)明化合物的可吸入藥物；(C)包含可吸入形式的本發(fā)明化合物和相關(guān)吸入裝置的藥學(xué)產(chǎn)品；和(D)包含可吸入形式本發(fā)明化合物的吸入裝置。在實施本發(fā)明時所用本發(fā)明化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所治療的特定情況、所需作用和給藥方式來進行變化。一般而言，^A^給藥的適宜日劑量為每天0.01至1mg/kg，而對于口服給藥，適宜的日劑量為0.005至100mg/kg總體重。胃腸外劑量方案的日劑量為約0.001至約80mg/kg總體重。局部給藥日劑量方案優(yōu)選地為0.1mg至150mg，每天給藥一至四次，優(yōu)選二或三次o在下面的實施例中，所有的溫度都是以攝氏度(。)為單位給出的。所列舉化合物定性數(shù)據(jù)的一般條件質(zhì)鐠是在開放存取(openaccess)Waters600/ZQHPLC/質(zhì)語儀系統(tǒng)上用電噴射離子化運行的。[M+Hl+是指單一同位素分子量。在實施例中使用下面的縮寫AcOH乙酸DCM二氯曱烷DMFN，N國二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Et20乙醚HATU二甲基氨基-([l，2，3]三唑并[4，5-b吡啶-3-基氧基)-亞甲基-二甲基-銨;六氟磷酸鹽MeCN乙腈MeOH曱醇NH4OAc醋酸銨PCC氯甲酸吡錠(pyridium)RT室溫實施例實施例1:2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧咬-5-曱腈a)2-M-3-(4-曱氧基苯基)-丙烯酸乙酯將1.34ml4-甲氧基苯甲醛、0.771gNH4OAc、0.515mlAcOH和1.08ml氰基乙酸乙酯溶解于無水甲苯中并向其中加入4A分子篩。將所得混合物頁在氬氣氣氛下在回流下加熱3.5小時。冷卻后，將所得混合物過濾以除去分子篩，將所得濾液用H20/飽和鹽水洗滌并對其進行干燥。將所得產(chǎn)物過濾，蒸發(fā)掉溶劑并將所得的蒸發(fā)殘余物重新溶解于DCM。蒸發(fā)掉溶劑并將所得殘余物干燥。得到2-M-3-(4-曱氧基苯基)-丙烯酸乙酯。b)2-(2，3-二氟節(jié)基)-異硫脲氫溴化物將40.33g2，3-二氟千基溴和17.8g硫脲在240mlEtOH中的混懸液在65°下加熱3.5小時。將所得反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)掉溶劑。將獲得的蒸發(fā)殘余物用乙醚研磨。將所得固體濾出，用Et20洗滌并對其進行干燥。得到2-(2，3-二氟千基)-異硫脲氫溴化物。c)將2.17g2畫絲-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯、2.53g2-(2，3-二氟千基)隱異硫脲氫溴化物和4.3mlN，N-二異丙基乙基胺溶解于30mlEtOH中。將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌66小時并蒸發(fā)掉溶劑。將獲得的蒸發(fā)殘余物溶解于EtOAc中并用H20、10%檸檬酸和飽和鹽水進行洗滌。將所形成的固體濾出，將所得濾液用EtOAc洗滌并對其進行干燥。得到2-(2,3-二氟節(jié)硫基)-4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-嘧咬-5-甲腈。實施例2:4-(3，4-二氯苯基)-2-(2,3-二氟千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-曱腈a)2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-丙烯酸乙酯將1.93g3,4-二氯苯甲醛、0.771gNH4OAc、0.515mlAcOH和1.08ml氰基乙酸乙酯溶解于10ml無水甲苯中。加入4A分子篩并將所得反應(yīng)混合物在氬氣氣氛下在回流下加熱3.5小時。冷卻后，將所得混合物過濾以除去分子篩和沉淀出來的固體。將所得固體用甲苯洗滌。將所得濾液用H20和飽和鹽水洗滌并對其進行干燥。在過濾后，蒸發(fā)掉溶劑并將獲得的蒸發(fā)殘余物溶解于DCM中。蒸發(fā)掉溶劑，將獲得的蒸發(fā)殘余物干燥。得到2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-丙烯酸乙酯。b)將2.422g2-^&-3-(3,4-二氯苯基)-丙烯酸乙酯和2.42g實施例lb)的化合物與4.1mlN，N-二異丙基乙基胺一起溶解于30mlEtOH中。將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌約60小時。蒸發(fā)掉溶劑，將獲得的蒸發(fā)殘余物溶解于EtOAc中，用H20、10%檸檬酸和飽和鹽水洗滌并對其進行干燥。將所得混合物過濾并蒸發(fā)掉溶劑。將獲得的蒸發(fā)殘余物溶解于DCM中，在蒸發(fā)和用EtOAc研磨后，將固體濾出，將所得濾液用EtOAc洗潦并對其進行干燥。得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2，3-二氟節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈。實施例3:2-(2，3-二氟千硫基)-4-羥基-6-(4-羥基苯基)-嘧咬-5-甲腈a)2-氛基-3-(4-羥基-苯基)-丙烯酸乙酯該化合物是與實施例2a類似地使用適宜的起始材料來進行制備的。b)將2.39g2-M-3-(4-羥基-苯基)-丙烯酸乙酯和5，1ml實施例lb)的化合物與5.1mlN,N-二異丙基乙基胺一起溶解于30mlEtOH中。將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌約60小時。蒸發(fā)掉溶劑并將所得殘余物重新溶解于EtOAc中，用1120、10%檸檬酸和飽和鹽水洗涂并對其進行干燥。將所得混合物過濾，蒸發(fā)掉溶劑并將所得殘余物進一步進行純化。得到2-(2，3-二氟節(jié)硫基)-4-羥基-6-(4-羥基苯基)-嘧咬-5-甲腈。實施例4:4-環(huán)丙基-2-(2,3-二氟節(jié)硫基)-6-羥基嘧啶-5-甲腈a)(Z)-:2-氰基-l環(huán)丙基-丙烯酸乙酯將0.82ml環(huán)丙烷甲醛、0.771gNH4OAc、0.515mlAcOH和1.08ml氰基乙酸乙酯溶解于10ml無水曱苯中。加入4A分子篩并將所得混合物在回流下在氬氣氣氛下加熱約5小時。冷卻后，將所得混合物過濾以除去分子篩，將所得濾液用H20和飽和鹽水洗滌并對其進行干燥。在過濾后，蒸發(fā)掉溶劑并將所得殘佘物干燥。得到(Z)-2-M-3-環(huán)丙基-丙烯酸乙酯。b)將1.65g(Z)-2-IL^-3-環(huán)丙基-丙烯酸乙酯和2.70g實施例lb)的化合物與4.60mlN，N-二異丙基-乙基胺一起溶解于30mlEtOH中。將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌20小時。蒸發(fā)掉溶劑，將所得殘余物重新溶解于EtOAc中并用1120、10%檸檬酸和飽和鹽水洗滌。將所得沉淀濾出，將所得濾液用EtOAc洗滌并對其進行干燥。得到4-環(huán)丙基-2-(2,3-二氟節(jié)硫基)-6-羥基嘧啶-5-曱腈。下面的化合物5至24是根據(jù)上述操作，使用適宜的起始材料獲得的。在下面的表1中概述了實施例1至24的化合物。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>本發(fā)明的另一些化合物包括其中&是2，3-二氟節(jié)基且R2如下面表2中所示的式(I)的化合物，在下文中描述了其制備方法。該表還表示了質(zhì)諳數(shù)據(jù)。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>加熱至60°達3.25小時。將所得反應(yīng)混合物冷卻至RT并將其靜置一夜。通過過濾除去無機固體，從所得過濾殘余物中蒸發(fā)掉溶劑并將獲得的蒸發(fā)殘余物溶解于EtOAc中。將所得的有機部分用H20和鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮。將該粗品殘余物干法負(fù)載到二氧化硅上并用二氧化硅快速柱色譜進行純化，用EtOAc:異-己烷(l:l)進行洗脫。得到標(biāo)題化合物。實施例26-35:這些化合物是與實施例25類似地，通過使用適宜的起始材料制得的。從反應(yīng)混合物中回收這些化合物并用常規(guī)技術(shù)進行純化，例如快速柱色i普、反相色譜，或用于外消旋物的手性HPLC純化以得到兩種對映異構(gòu)體。實施例36:反式-2-[5-M-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基環(huán)-丙烷甲酸將177mg反式畫2陽l5-^國2國(2，3陽二氟-千硫基)畫6-羥基-嘧咬陽4-基國環(huán)丙烷甲酸乙酯(中間體B)混懸于5mlEtOH中。加入2.7ml1MNaOH并將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌20小時。蒸發(fā)掉溶劑并將獲得的蒸發(fā)殘余物溶解于H20中并用Et20進行洗滌。將所得水層用1MHC1酸化，通過過濾收集所形成的沉淀，將所得過濾殘余物用H20和Et20洗滌并干燥。得到標(biāo)題化合物。實施例37和38:(1R,2R)-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基]環(huán)丙烷甲酸和(1S，2S)-2-[5-^J^-2-(2，3-二氟-爺硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基環(huán)丙烷甲酸用手性HPLC純化方法(95%己烷/5%乙醇/0.1%TFAColumnChiralcelOD2cmx25cm入=220nm)由反式-2-[5國^J^-2-(2，3-二氟畫千硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基]環(huán)丙烷甲酸(實施例36)純化分離出所述化合物，從而得到單一對映異構(gòu)體形式的標(biāo)題化合物。實施例39:反式-2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-(2-羥基甲基-環(huán)丙基)-嘧咬-5-甲腈將410mg實施例36的化合物在氬氣氣氛下混懸于5ml無水THF中。將所得反應(yīng)混合物冷卻至-5。(干冰/丙酮)并在10分鐘內(nèi)向其中緩慢加入2.1ml位于THF中的硼烷。將所得反應(yīng)混合物加溫至RT過夜并將其進一步攪拌3.5小時。將所得反應(yīng)混合物小心用10mlH20淬熄并加入290mgK2C03。將所得混合物用Et20洗滌2次并將所得含7JC部分濃縮。將所得粗品殘余物干法負(fù)載到二氧化硅上并用二氧化硅快速柱色譜進行純化，用EtOAc,然后用EtOH:EtOAc(l:9)進行洗脫。得到標(biāo)題化合物。實施例40:反式-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基l環(huán)丙烷曱酸乙基-(2-曱基-烯丙基)-酰胺將100mg實施例36的化合物溶解于3mlDMF中并向其中加入0.078ml三乙胺和97mgHATU。將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌25分鐘。加入0.041mlN-乙基-2-甲基烯丙基胺并將所得反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌一夜。將所得反應(yīng)混合物濃縮并將所得殘余物溶解于DCM中。將所得的有機部分用10%檸檬酸和鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮。得到標(biāo)題化合物。實施例41至53:這些化合物是與實施例40類似地，用適宜的起始材料制得的。實施例54:反式-({2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基]-環(huán)丙烷羰基}-氨基)-乙酸該化合物是與實施例36類似地，用適宜的起始材料制得的。實施例55和56:2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-[(R)-2-(5-曱基-呋喃-2-基)-丙基-嘧咬-5-甲腈和2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-[(8)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-嘧咬-5-甲腈這些化合物是與實施例49類似地，用適宜的起始材料來進行制備的，從而得到反式外消旋物形式的粗品。通過用手性HPLC分離來對該外消旋物進4亍純化(95%己烷/5%乙醇/0.1%TFAColumnChiralcelOD2cmx25cmX=220nm),得到單一對映異構(gòu)體形式的標(biāo)題化合物。實施例57和58:2-(lS，2S)-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-(2-羥基曱基-環(huán)丙基)-嘧啶-5-甲腈和2-(lR，2R)-(2,3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-(2-羥基曱基-環(huán)丙基)-嘧咬-5-甲腈這些化合物是與實施例39類似地由對映異構(gòu)的起始酸，實施例27和28來進行制備的。通過用手性HPLC分離來對終產(chǎn)物進行純化。實施例59:2-(2，3-二氟-千硫基)國4-羥基-6-[(R)-l-(5-曱基-呋喃畫2畫基)-丙基氨基-嘧啶-5畫甲腈步驟1:4-氯-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-[(R)-l-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲腈將200mg中間體D、180mg(R)-l-(5-曱基-呋喃-2-基)-丙基胺(如WO03/080053和WO03/057676中所述那樣制得的)、180mgK2C03和3mlEtOH在RT下攪拌24小時。將所得反應(yīng)混合物吸附到二氧化硅上并用二氧化硅快速柱色語進行純化，用異-己烷:EtOAc(20:80)洗脫，得到標(biāo)題化合物。步驟2:2畫(2，3-二氟-節(jié)硫基)畫4畫羥基-6畫[(11)-1-(5-甲基畫呋喃畫2畫基)畫丙基絲]-嘧吱-5-甲腈將160mg4-氯-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-[(R)-l-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基卜嘧啶-5-曱腈、50mg叔-丁醇鉀和3ml無水曱苯在120。下在氬氣的惰性氣氛下攪拌24小時。在將其冷卻至RT后，加入H20,將所得混合物攪拌20分鐘，然后用AcOH將其酸化至pH4。將形成的沉淀濾出，將所得濾液吸附到二氧化硅上并用二氧化硅快速柱色鐠進行純化，用異-己烷:EtOAc(20%至3%)進行洗脫，得到標(biāo)題化合物。中間體的制備中間體A:2-(2，3-二氟-千基)-異硫脲氫溴化物將53.3g2,3-二氟節(jié)基溴和23.5g硫脲混懸于310mlEtOH中并將所得反應(yīng)混合物加熱至65。達3.5小時。在將其冷卻至RT后，蒸發(fā)掉溶劑并將所得殘余物用EtOAc進行研磨。通過過濾收集所得固體并對其進行干燥。得到標(biāo)題化合物。中間體B:反式-2-[5-^-2-(2,3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基]-環(huán)丙烷甲酸乙酯該化合物是與實施例29類似地，通過用2-甲?；?l-環(huán)丙烷甲酸乙酯代替2-甲基丁基醛并在后處理中用10%檸檬酸代替水來進行制備的，從而得到標(biāo)題化合物。中間體C:環(huán)丙基乙醛將2.33g環(huán)丙基乙醇溶解于100mlDCM中并向其中加入7.58gPCC。將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌24小時。將所得反應(yīng)混合物用Celite⑧(過濾劑)和二氧化硅(體積比為50:50)過濾，用DCM(750ml)進行洗滌。將有機溶劑真空濃縮至20ml的體積并在不分離或進一步純化的情況下使用。中間體D:4，6-二氯-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-嘧咬-5-甲腈步驟1:2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-嘧咬-4，6-二醇向15.2g2-硫代巴比妥酸在85mlEtOH和85mlH20中的混懸液中加入4.2gNaOH在25mlEtOH和25mlH20中的溶液。向其中滴加21.74g二氟芐基溴并將所得反應(yīng)混合物在60°下加熱2小時，然后將其在RT下攪拌一夜。通過過濾收集所形成的沉淀，用200ml1120和20ml異-丙醇洗滌并對其進行干燥。得到標(biāo)題化合物。步驟2:4，6-二氯-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-嘧咬-5-曱醛通過在5。(冰浴)下，在氬氣的惰性氣氛下滴加10.67ml無水來對32.8mlPOCl3進行處理，在滴加時保持其溫度為5°。將所得反應(yīng)混合物加溫至RT并將其攪拌2小時。向其中分批加入25.5g2-(2,3-二氟-芐硫基)-嘧咬-4，6-二醇并將所得反應(yīng)混合物在RT下攪拌1小時，然后將其在100°下加熱17小時。在將其冷卻至RT后，將所得反應(yīng)混合物小心傾倒到2.21水水上，同時將其高架(機械)攪拌20分鐘。向其中加入l1EtOAc，對所形成的層進行分離，并將所得含水部分用600mlEtOAc萃取兩次。將所得有機部分合并，干燥，過濾，濃縮?？蓪⑺么制窔堄辔镂降蕉趸枭喜⒂枚趸杩焖僦Z進行純化，用EtOAc:異-己烷(5:95)進行洗脫。得到標(biāo)題化合物。步驟3:4,6-二氯-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-嘧咬-5-曱醛將將21.39g4,6-二氯-2-(2，3-二氟-千硫基)-嘧咬-5-甲醛在5.4mlH20和84mlAcOH中的混懸液用4.88g鹽酸羥胺進行處理。將所得反應(yīng)混合物在60。下加熱3小時，使其冷卻至RT并向其中加入85mlH20。將所形成的沉淀在冰中冷卻1小時，通過過濾對其進行收集并將其在真空烘箱(45。)中干燥一夜。將所得粗品殘余物吸附到二氧化硅上并用二氧化珪快速柱色鐠進行純化，用DCM進行洗脫，得到標(biāo)題化合物。步驟4:4，6-二氯-2-(2,3-二氟-節(jié)硫基)-嘧咬-5-曱腈將750mg4，6-二氯-2-(2，3-二氟-千硫基)-嘧咬-5-曱醛肝和2ml亞硫酰氯混合到一起并將其在40。下加熱3小時。在將其冷卻至RT后，除去亞硫酰氯并將所得殘余物在水冷的H20中進行攪拌。通過過濾收集所形成的沉淀并將所得過濾殘余物干燥。得到標(biāo)題化合物。權(quán)利要求1.式(1)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物在制備治療與CXCR2有關(guān)的病癥或疾病的藥物中的應(yīng)用，其中R1是(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其未被取代或被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基、鹵素取代一次或多次，R2是-(C1-8)烷基、鹵代(C1-8)烷基、氨基、被取代的氨基，-(C6-18)芳基，其未被取代或被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基或鹵素取代一次或多次，-(C6-18)芳基(C1-8)烷基，其未被取代或被取代一次或多次，-雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-8)烷基，其中該雜環(huán)基具有5至6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子，其未被取代或被取代一次或多次，-(C3-8)環(huán)烷基或(C3-8)環(huán)烷基(C1-8)烷基，其未被取代或被取代一次或多次。2.權(quán)利要求l所述的式(l)化合物的應(yīng)用，其中Rl是未被取代或被(Cw)烷基、(d-4)烷氧基、羥基、自素取代一次或多次的苯基或苯基(Cw)烷基，R2是-(d—4)烷基、鹵代(d—4)烷基、M和被取代的^J^，陽未被取代的苯基或被(Cw)烷基、(Cw)烷氧基、羥基、鹵素、雜環(huán)基取代的苯基，-未被取代或被取代一或兩次的苯基(d-4)烷基或苯基(Ci4)烷基，-雜環(huán)基或雜環(huán)基(d—4)烷基，其中該雜環(huán)基具有5至6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子，其未4皮取代或^皮取代一或兩次，-未被取代或被取代一或兩次的(C3-6)環(huán)烷基或(Q-6)環(huán)烷基(CV4)烷基。3.權(quán)利要求1或2所述的式(1)化合物的應(yīng)用，其中R是未被取代的千基或被氟取代兩次的千基，R2是-甲基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、被2-曱基呋喃-5-基-l-丙基取代的氨基，-未被取代的苯基或被甲基、甲氧基、異-丙氧基、羥基、氯或噻吩基取代一或兩次的苯基，誦l-苯基-乙基，-呋喃基、5-曱基-呋喃-2-基-2-丙基、噻吩基或吡咬基，-未被取代的環(huán)丙基甲基，畫未被取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，-被乙氧基羰基、羥基甲基、羥基皿或式NR3RHX)-的基團取代一次的環(huán)丙基，其中-R3和R4獨立地是氫、曱基、乙基、2-曱基-烯丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基曱基、乙氧基羰基甲基、羥基曱基、羥基羰基甲基、乙氧苯基、芐基、被曱氧基取代的芐基、吡咬-3-基-甲基、呋喃-2-基-曱基，或者-R3和R4—起形成一種被乙基取代的5員脂環(huán)族環(huán)系、被羥基取代的6員脂環(huán)族環(huán)系、具有O作為另外的雜原子的6員脂環(huán)族環(huán)系、具有N作為另外的雜原子并且該另外的N被叔-丁IUJl^取代的6員脂環(huán)族環(huán)系。4.與至少一種第二種藥物聯(lián)合的權(quán)利要求1至3中任意一項所述的式(I)化合物的應(yīng)用。5.權(quán)利要求1至4中任意一項所述的式(I)化合物的應(yīng)用，用于制備治療炎性或變應(yīng)性情況或疾病，特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物。6.式(I)的化合物，其選自2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-(4-曱氧基-苯基)-嘧淀-5-曱腈，4—(3，4-二氯苯基)-2-(2，3-二氟千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟節(jié)硫基)-4-羥基-6-(4-羥基苯基)-嘧咬-5-曱腈，4-環(huán)丙基-2-(2，3-二氟千硫基)-6-羥基嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-苯基-嘧咬-5-曱腈，4-(4-氯苯基)-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-6-苯基-嘧咬-5-甲腈，4-(4-甲基苯基)-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-6-苯基-嘧啶-5-甲腈，2-(2，3-二氟-千硫基)-4-呋喃-2-基-6-羥基-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-吡咬-3-基-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-吡咬-4-基-嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(4-瘞吩-2-基-苯基)-嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-間-甲苯基-嘧吱-5-曱腈，2-(2,3-二氟-節(jié)硫基)-4-呋喃-3-基-6-羥基-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(4-異丙氧基-苯基)-嘧咬-5-曱腈，4-(4-叔-丁基-苯基)-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧吱-5-甲腈，2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-(3，4-二甲基-苯基)-6-羥基-嘧咬-5-曱腈，4-環(huán)戊基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈，4-環(huán)丙基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(4-甲緣-3-曱基-苯基)-嘧咬-5-曱腈，4-環(huán)丁基-2-(2,3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈，2-(2,3-二氟-爺硫基)-4-羥基-6-異丙基-嘧咬-5-甲腈，4-環(huán)己基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-曱腈，2-[5-M-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基-環(huán)丙烷甲酸乙酯，2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-乙基-6-羥基-嘧咬-5-曱腈，4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈，4-叔-丁基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧啶-5-甲腈，2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-(l-苯基-乙基)-嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-三氟曱基-嘧咬-5-甲腈，2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-甲基-嘧咬-5-曱腈，4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基嘧啶-5-曱腈單個的對映異構(gòu)體El,4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基嘧啶-5-曱腈單個的對映異構(gòu)體E2，2-(2,3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(3-羥基-苯基)-嘧啶-5-甲腈-4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-(1-苯基-乙基)-嘧咬-5-曱腈，4-環(huán)丙基甲基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-5-甲腈，反式-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基環(huán)丙烷甲酸，(lR，2R)-2-[5-M-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧夂-4-基]環(huán)丙烷曱酸，(1S，2S)-2-[5-^J^-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基I環(huán)丙烷甲酸，反式-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-(2-羥基甲基-環(huán)丙基)-嘧吱-5-曱腈，反式-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基l環(huán)丙烷甲酸乙基-(2-甲基-烯丙基)-酰胺，2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基]-環(huán)丙烷甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基]-環(huán)丙烷甲酸環(huán)丙基曱基-酰胺，2-(2，3-二氟-爺硫基)-4-[2-(2-乙基-吡咯烷-l-羰基)-環(huán)丙基-6-羥基嘧啶-5-甲腈，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基]-環(huán)丙烷曱酸(l-甲氧基甲基-丙基)-酰胺，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基卜環(huán)丙烷曱酸苯乙基-酰胺，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基卜環(huán)丙烷甲酸2-甲氧基-苯甲酰胺，2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-4-羥基-6-[2-(3-羥基-哌啶-l-羰基)環(huán)丙基-嘧啶-5-甲腈，2-5-氰基-2-(2，3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基-環(huán)丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，反式-({2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-節(jié)硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基-環(huán)丙烷羰基}-^J0-乙酸乙酯，2-(2，3_二氟-芐硫基)-4-羥基-6-[2-(嗎#~4-皿)-環(huán)丙基嘧淀-5-曱腈，2-5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基-環(huán)丙烷甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧吱-4-基-環(huán)丙烷曱酰胺，反式-4-{2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧啶-4-基1-環(huán)丙烷羰基}-派，秦-1-甲酸叔-丁酯，反式-({2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-芐硫基)-6-羥基-嘧咬-4-基-環(huán)丙烷羰基}-絲)畫乙酸，2-(2，3-二氟誦芐硫基)-4-羥基-6-(R)-2-(5畫甲基-呋喃-2-基)-丙基陽嘧咬-5畫曱腈，(1S，2S)-2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-(2-羥基曱基-環(huán)丙基)-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-芐硫基)-4-羥基-6-[(R)-l-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基-嘧淀-5-甲腈和(1R，2R)-2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羥基-6-(2-羥基甲基-環(huán)丙基)-嗜啶-5-曱腈。7.用于治療CXCR2介導(dǎo)的病癥或疾病的權(quán)利要求6的化合物。8.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求6的化合物和至少一種可藥用的賦形劑。9.一種預(yù)防或治療CXCR2受體介導(dǎo)的情況或疾病的方法，其包括給需要該類處理的個體施用有效量的至少一種^L利要求1至4中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求6的化合物。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述情況或疾病是炎性或變應(yīng)性情況，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物以及這些化合物作為藥物的應(yīng)用，例如在預(yù)防或治療CXCR2受體介導(dǎo)的情況或疾病中的應(yīng)用。文檔編號C07D239/56GK101541767SQ200780043159公開日2009年9月23日申請日期2007年11月21日優(yōu)先權(quán)日2006年11月23日發(fā)明者D·波特,D·簡納斯,N·J·普雷斯,P·亨特申請人:諾瓦提斯公司