專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于治療腫瘤的噠嗪酮衍生物的制作方法用于治療腫瘤的噠噪酮衍生物發(fā)明背景本發(fā)明的目的M現(xiàn)一些具有有價(jià)值性質(zhì)的新化合物，特別是那些可用于制備藥物的化合物。本發(fā)明涉及化合物以及化合物的應(yīng)用，在所述應(yīng)用中，抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，特別是酪氨酸激酶和/或絲氨^/蘇氨酸激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起作用，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物及這些化合物用于治療激酶i秀導(dǎo)的疾病的應(yīng)用。本發(fā)明特別是涉及化合物以及化合物的應(yīng)用，在所述應(yīng)用中，抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)Met激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起作用。實(shí)現(xiàn)細(xì)胞調(diào)控的主要機(jī)制之一是通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)的跨膜傳導(dǎo)，其在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)生化途徑。蛋白磷酸化作用代表了細(xì)胞外信號(hào)從分子到分子傳遞并最終導(dǎo)致細(xì)胞響應(yīng)的一個(gè)過(guò)程。正如多種蛋白激酶和磷酸酶的存在所證明的那樣，這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)是高度受控并且經(jīng)常是重疊的。蛋白的磷酸化多數(shù)發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上，因此將蛋白激酶根據(jù)其磷酸化位點(diǎn)的特異性進(jìn)行劃分，即絲氨^/蘇氨酸激酶類(lèi)和酪氨酸激酶類(lèi)。由于磷酸化作用是細(xì)胞內(nèi)普遍存在的過(guò)程并且由于細(xì)胞表型極大地受到這類(lèi)途徑的活性影響，目前認(rèn)為^f艮多疾病狀態(tài)和/或疾病源于激酶級(jí)聯(lián)的分子成分的異常激活或功能突變。因此，這些蛋白的鑒定和能夠調(diào)節(jié)其活性的4匕合物引起了大量的關(guān)注(參見(jiàn)Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。S.Berthou等人在Oncogene,第23巻，第31期，5387-5393頁(yè)(2004)中描述了受體酪氨酸激酶Met在人的腫瘤形成中的作用和抑制HGF(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)依賴(lài)的Met激活的可能性。其中所描述的抑制劑SU11274,—種吡咯-二氫p引咮化合物，有可能適于對(duì)抗癌癥。J.G.Christensen等人在40CancerRes.2003，63(21)，7345-55中描述了另一種用于癌癥治療的Met激酶抑制劑。H.Hov等人在ClinicalCancerResearch,第10巻，6686-6694(2004)中報(bào)道了另一種用于對(duì)抗癌癥的酪氨酸激酶抑制劑?；衔颬HA-665752是針對(duì)HGF受體c-Met的一種丐l咮衍生物。在其中進(jìn)一步報(bào)道了HGF和Met在多種類(lèi)型的癌癥例如多發(fā)性骨髓瘤的惡變過(guò)程中起重要作用。因此，需要合成特異性地抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，特別是Met激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子化合物，并且這是本發(fā)明的目的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其鹽具有很高價(jià)值的藥理學(xué)特性同時(shí)又耐受良好。本發(fā)明特別涉及抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)Met激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的式I化合物，涉及包含這些化合物的組合物和它們用于治療哺乳動(dòng)物的Met激酶誘導(dǎo)的疾病和并發(fā)癥的用途，所述疾病和并發(fā)癥是例如血管生成，癌癥，腫瘤的形成、生長(zhǎng)和增殖，動(dòng)脈硬化，眼部疾病如老年性黃斑變性、脈絡(luò)膜新血管生成和糖尿病性視網(wǎng)膜病，炎性疾病，關(guān)節(jié)炎，血栓形成，纖維化，腎小球腎炎，神經(jīng)變性疾病，銀屑病，再狹窄，傷口愈合，移植排斥，代謝性疾病和免疫系統(tǒng)疾病，還有自身免疫病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，以及不穩(wěn)定性和通透性等。實(shí)體瘤，尤其是生長(zhǎng)快速的腫瘤，可以用Met激酶抑制劑進(jìn)行治療。這些實(shí)體瘤包括單核細(xì)胞白血病、腦部、泌尿生殖系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、胃部、喉部和肺部的癌癥，包括腺癌和小細(xì)胞肺癌。本發(fā)明涉及調(diào)控、調(diào)節(jié)或抑制Met激酶來(lái)預(yù)防和/或治療與失控或紊亂的Met激酶活性有關(guān)的疾病的方法。具體地講，式I的化合物也可用于治療某些類(lèi)型的癌癥。式I的化合物還可以用于在某些現(xiàn)存的癌癥化學(xué)療法中提供額外的或協(xié)同的作用，和/或可以用于恢復(fù)某些現(xiàn)存的癌癥化學(xué)療法和放射療法的效力。和研究Met激酶的活性或表達(dá)。此外，它們尤其適用于與失控或紊亂的Met激酶活性有關(guān)的疾病的診斷方法。本發(fā)明的化合物在異種移植物肺瘤模型中可以顯示具有體內(nèi)的抗增殖作用。對(duì)患有過(guò)度增殖疾病的患者施用本發(fā)明的化合物例如以抑制腫瘤生長(zhǎng)、減少與淋巴組織增生疾病有關(guān)的炎癥、抑制移植排斥或由組織修復(fù)引起的神經(jīng)病學(xué)上的損傷等。所述化合物適于預(yù)防性或治療性的目的。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療"是指疾病的預(yù)防和已有病癥的治療。預(yù)防增殖是在明顯的疾病發(fā)展之前通過(guò)施用本發(fā)明的化合物來(lái)完成，例如預(yù)防肺瘤生長(zhǎng)、預(yù)防轉(zhuǎn)移性的生長(zhǎng)、減少與心血管手術(shù)有關(guān)的再狹窄等。或者，所述化合物用于通過(guò)穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀來(lái)治療正在發(fā)生的疾病。宿主或病人可屬于任何哺乳動(dòng)物物種，例如靈長(zhǎng)類(lèi)，尤其是人類(lèi)；嚙齒類(lèi)，包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔；馬、牛、犬、貓等。動(dòng)物模型對(duì)于實(shí)驗(yàn)性的研究而言很有價(jià)值，提供了治療人類(lèi)疾病的模型。特定的細(xì)胞對(duì)于用本發(fā)明化合物治療的敏感性可通過(guò)體外試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明化合物混合一段時(shí)間，該時(shí)間段足以使活性藥物i秀導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移，一般在1小時(shí)至一周之間。體外試l^可使用來(lái)自活檢樣本的培養(yǎng)細(xì)胞來(lái)進(jìn)行。接著對(duì)處理后所剩余的活細(xì)胞計(jì)數(shù)。劑量根據(jù)所用的具體化合物、具體疾病、病人狀態(tài)等變化。治療劑量通常足以減少靶組織中不希望的細(xì)胞群體，同時(shí)又保持病人的生存力。治療通常持續(xù)到發(fā)生大量的減少，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%,并且可以持續(xù)到體內(nèi)基本上檢測(cè)不到不希望的細(xì)胞為止。為了鑒定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和檢測(cè)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的相互作用，許多科學(xué)家開(kāi)發(fā)了合適的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)物模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型(例如White等人，Oncogene,2001，20，7064-7072)。為了確定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中的某些階段，可以使用互相作用的化合物以調(diào)節(jié)信號(hào)(例如Stephens等人，BiochemicalJ,，2000,351，95-105)。本發(fā)明的化合物也可以在動(dòng)物和/或細(xì)胞培養(yǎng)物模型或本申請(qǐng)所述的臨床疾病中用作檢測(cè)激酶依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的試劑。所述激酶活性的測(cè)定是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)。使用底物例如組蛋白(例如Alessi等人，F(xiàn)EBSLett.1996,399，3，333-338頁(yè))或堿性髓磷脂蛋白來(lái)測(cè)定激酶活性的通用檢測(cè)體系描述于文獻(xiàn)中(例如Campos-Gonz&lez，R.和Gle腿y，Jr.,J.R.1992，J.Biol.Chem.267，14535頁(yè))。為了鑒定激酶抑制劑，可采用多種檢測(cè)體系。在閃爍親近測(cè)定法(Sorg等人，J.of.BiomolecularScreening,2002，7，11-19)和閃鍍法(flashplateassay)中，對(duì)作為底物帶有YATP的蛋白或肽的放射性磷酸化作用進(jìn)行測(cè)定。在抑制性化合物的存在下，可檢測(cè)到放射性信號(hào)降低或根本沒(méi)有信號(hào)。此外，均相時(shí)間分辨的熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)(HTR-FRET)和熒光極化(FP)技術(shù)也適于作為檢測(cè)方法(Sills等人，J.ofBiomolecularScreening,2002，191-214)。其它非放射性的ELISA檢測(cè)方法使用特異性的磷酸化抗體(phospho-AB)。該磷酸化抗體僅結(jié)合已磷酸化的底物。這種結(jié)合可通過(guò)使用與過(guò)氧化物酶偶聯(lián)的抗綿羊的第二抗體的化學(xué)發(fā)光進(jìn)行檢測(cè)(Ross等人，2002，Biochem.J.)。有許多疾病與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(凋亡)的失控有關(guān)。這些令人關(guān)注的病癥非限制性地包括以下所迷。本發(fā)明的化合物適用于治療存在平滑肌細(xì)胞和/或炎癥細(xì)胞增殖和/或遷移進(jìn)入血管內(nèi)膜層，造成血流通過(guò)該血管受限(例如在新生內(nèi)膜閉塞性損傷的情況下)的多種病癥。令人關(guān)注的移植物阻塞性血管疾病包括動(dòng)脈硬化、移植后的冠脈疾病、靜脈移植物狹窄、吻合修復(fù)期間的再狹窄(peri-anastomoticprostheticrestenosis)、血管成形術(shù)或安放支架后的再狹窄等?，F(xiàn)有技術(shù)用于對(duì)抗癌癥的二氫鈦-秦酮類(lèi)化合物描述于WO03/037349Al。43用于治療免疫系統(tǒng)疾病、局部缺血和炎性疾病的其它峻^秦類(lèi)化合物記載于EP1043317Al和EP1061077Al中。EP0738716A2和EP0711759Bl描述了作為殺真菌劑和殺蟲(chóng)劑的其它二氫噠嚷酮和噠溱酮類(lèi)化合物。在US4,397,854中描述了作為強(qiáng)心藥的其它歧噪酮類(lèi)化合物。JP57-95964公開(kāi)了其它鈦唪酮類(lèi)化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物，R3其中R1表示Ar1或Het，R2表示Ai"2或Het2,R3表示H或A,A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl和/或Br代替，和/或其中一或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被O、S、SO、S02和/或CHK:H基團(tuán)代替，或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，Ar1表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR3、翠3)2、SR3、N02、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3S02A、S02N(R3)2、S(0)mA、CO-Het1、Het1、0C(R3)2nN(R3)、0[C(R3)2nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2lnN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2〗nN(R3)2、44NHCONH[C(R勺2pHet1、OCONH[C(R"2nN(R"2、OCONHC(R3)2JIet1、CHO和/或COA單、二或三取代，Ar2表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自4皮Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、N02、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3S02A、S02N(R3)2、S(0)mA、CO陽(yáng)Het1、Het1、0[C(R3)2]nN(R3)、0[C(R3)2lnHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2pHet1、OCONH[C(R3)2lnN(R3)2、OCONH[C(R3)2nHet1、CHO和/或COA單、二或三取代，Het、Het2彼此獨(dú)立地表示具有1至4個(gè)N、O和/或S原子的單、二或三環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal、A、OR3、(CH2)PN(R3)2、SR3、N02、CN、COOR3、CON(R3)2、0[C(R3)2nN(R3)、0[C(R3)2nHet1、NHCOOA、NHCO翠3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2lnHet1、OCONH[C(R3)2〗nN(R3)2、OCONHC(R3)2nHet1、NR3COA、NR3S02A、S02N(R3)2、S(0)mA、CO曙Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NA、氧基(-0_)和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，Het1表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可被A、OA、OH、Hal和/或-0(羰基氧)單-或二取代，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示1、2、3或4，p表示0、1、2、3或4，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。本發(fā)明也涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體以及7jC合物和溶劑合物。術(shù)語(yǔ)"化合物的溶劑合物"指的是惰性溶劑分子在化合物上的加合物，這種形式是由于它們之間的相互吸引力而形成的。溶劑合物是例如一水合物或二水合物或醇化物。術(shù)語(yǔ)"可藥用的衍生物"指的是，例如本發(fā)明的化合物的鹽，以及所謂的前藥化合物。術(shù)語(yǔ)"前藥衍生物"是指被例如烷基或酰基基團(tuán)、糖或寡肽所修飾的式I化合物，并且其可以在生物體內(nèi)迅速裂解形成有效的本發(fā)明化合物。這些也包括本發(fā)明化合物的生物可降解的多聚體衍生物，例如在Int.J.Pharm.Uf，61-67(1995)中所述。措辭"有效量"表示可以在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起例如研究人員或醫(yī)師所尋找或所期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥物活性成分的量。另外，措辭"治療有效量，，表示與沒(méi)有接受該量的相應(yīng)個(gè)體相比，具有下述結(jié)果的量改善治療、瘙愈、預(yù)防或消除疾病、癥狀、狀況、并發(fā)癥、病癥或副作用或者減緩疾病、并發(fā)癥或病癥的進(jìn)程。措辭"治療有效量"還包括對(duì)于增強(qiáng)正常生理功能有效的量。本發(fā)明還涉及式I化合物的混合物的用途，例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比例混合的兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的用途。特別優(yōu)選立體異構(gòu)的化合物的混合物。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽，并涉及制備權(quán)利要求1-11所述的式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體的方法，其特征為a)將式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>II其中W具有權(quán)利要求1中所說(shuō)明的含義，與式in的化合物反應(yīng)，r2-chl-r3iii,其中r2和r3具有權(quán)利要求1中所說(shuō)明的含義并且L表示c1、Br、I或游離或被反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，或者b)通過(guò)將氨基?；瘉?lái)將一種基團(tuán)W轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)R2，或者c)通過(guò)用溶劑分解或氫解劑處理使其由其一種功能性衍生物中釋放出來(lái)，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽的一種。除非另外說(shuō)明，上下文中的基團(tuán)r1、112和113具有式1所說(shuō)明的含義。a表示烷基，其是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)c原子的直鏈(線形)或支鏈的烷基。a優(yōu)選表示曱基，還可以為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，另外還可以為戊基、l-、2-或3-曱基丁基、l，l-、1，2-或2，2-二曱基丙基、l-乙基丙基、己基、l-、2-、3畫(huà)或4-甲基戊基、l，l匿、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2畫(huà)乙基丁基、l-乙基-l-曱基丙基、l-乙基-2-曱基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，而且優(yōu)選例如三氟甲基。a特別優(yōu)選表示具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)c原子的烷基，優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟曱基、五氟乙基或l，l，l-三氟乙基。環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。A/表示例如苯基；鄰、間或?qū)醣交?；鄰、間或?qū)σ一交?；鄰、間或?qū)Ρ交?；鄰、間或?qū)Ξ惐交?；鄰、間或?qū)κ宥』交?；鄰、間或?qū)αu基苯基；鄰、間或?qū)ο趸交?；鄰、間或?qū)Π被交秽?、間或?qū)?N-甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?N-甲基氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)σ阴０被交?；鄰、間或?qū)籽趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸驶交秽?、間或?qū)?N，N-二曱基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?N，N-二甲基氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?N-乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?N，N-二乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)Ψ交?；鄰、間或?qū)︿灞交秽?、間或?qū)β缺交秽?、間或?qū)?甲基磺酰氨基)苯基；鄰、間或?qū)?甲基磺酰基)苯基；鄰、間或?qū)?曱硫基)苯基；鄰、間或?qū)η杌交?；鄰、間或?qū)︳然交?；鄰、間或?qū)跹趸驶交秽?、間或?qū)柞；交秽?、間或?qū)σ阴；交?；鄰、間或?qū)Π被酋；交?；鄰、間或?qū)?嗎啉-4-基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?嗎啉-4-基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?3-氧代嗎啉-4-基)苯基；鄰、間或?qū)?哌咬基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基；鄰、間或?qū)3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基苯基；鄰、間或?qū)3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基；鄰、間或?qū)?3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)苯基；還優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3畫(huà)、2，4-、2，5-、2，6畫(huà)、3，4-或3，5隱二氯苯基；2，3-、2，4畫(huà)、2,5-、2，6-、3,4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二曱氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二曱基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基；2，3國(guó)二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三曱氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對(duì)碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2,5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A—優(yōu)選表示未取代的或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、0C(R3)2nN(R3)2和/或0[C(R3)2^Het1單、二或三取代的苯基。A一表示例如鄰、間或?qū)妆交?；鄰、間或?qū)σ一交?；鄰、間或?qū)Ρ交?；鄰、間或?qū)Ξ惐交?；鄰、間或?qū)κ?丁基苯基；鄰、間或?qū)谆交?；鄰、間或?qū)V基苯基；鄰、間或?qū)Π被交秽?、間或?qū)?N-甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?N-曱基氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)σ阴０被交?；鄰、間或?qū)跹趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸驶交秽?、間或?qū)?N，N-二曱基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?N，N-二曱基氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?N-乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?N，N-二乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)Ψ交?；鄰、間或?qū)︿灞交?；鄰、間或?qū)β缺交?；鄰、間或?qū)?甲基磺酰氨基)苯基；鄰、間或?qū)?甲基磺?；?苯基；鄰、間或?qū)趿蚧交?；鄰、間或?qū)η杌交?；鄰、間或?qū)︳然交秽?、間或?qū)籽趸驶交秽?、間或?qū)貂；交秽?、間或?qū)σ阴；交?；鄰、間或?qū)Π被酋；交?；鄰、間或?qū)?嗎啉-4-基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?嗎啉-4-基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?3-氧代嗎啉-4-基)苯基；鄰、間或?qū)?哌啶基-羰基)苯基；鄰、間或?qū)?-(嗎啉-4-基)乙氧基苯基；鄰、間或?qū)?-(N，N-二乙基氨基)丙氧基苯基；鄰、間或?qū)3-(3-二乙基氨基丙基)-脲基I苯基；鄰、間或?qū)?3-二乙基氨基丙氧基-羰基氨基)苯基；還優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基;2,3-、2，4-、2，5曙、2，6國(guó)、3，4畫(huà)或3，5-二氯苯基；2，3國(guó)、2，4國(guó)、2，5-、2，6-、3,4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3,4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二曱基氨基-或3-硝基國(guó)4畫(huà)N，N-二曱基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4誦、2，3，5-、2，3，6畫(huà)、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對(duì)-碘苯基；3，6-二氯-4-#^苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2,5-二氟-4-澳苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2優(yōu)選地表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2lnN(R3)2、49OCONH[C(RJ)2nN(RJ)2、NHCOO[C(RnOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2和/或NHCONH[C(R3)2pHef單、二或三取代的苯基。Ar2特別優(yōu)選表示苯基，其在3-位被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOOC(R3)2lnN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2lpHet1取代。Ar2特別優(yōu)選表示在3-位被NHCOOC(R3)2lnN(R3)2或NHCOO[C(R3)2pHeP取代的苯基，其中RS優(yōu)選地表示H或甲基，Het1優(yōu)選地表示嗎啉-4-基，n優(yōu)選地表示2、3或4且p優(yōu)選地表示2或3。不考慮進(jìn)一步取代，Het和Hef彼此獨(dú)立地表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-蓉吩基、l-、2-或3-吡咯基、l-、2-、4-或5-咪唑基、l-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-^惡唑基、3-、4-或5-異巧悉唑基、2-、4-或5-噢哇基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡咬基、2-、4-、5-或6-嘧。定基，另外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或國(guó)5畫(huà)基、1，2，4-三唑-1國(guó)、畫(huà)3-或5-基、1-或5曙四唑基、1，2，3-唾、二唑-4-或-5-基、1，2，4-嗜、二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-峻溱基、吡嗪基、l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲咮基、4-或5-異吲哚基、吲唑基、l-、2-、4-或5-苯并咪唑基、l-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并2，1，3-惡二喳基、2-、3畫(huà)、4-、5畫(huà)、6-、7畫(huà)或8-會(huì)啉基、l-、3-、4誦、5-、6-、7-或8-異會(huì)啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-l，4-噁溱基，另外還優(yōu)選l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二喳-4-或-5-基、2,1，3-苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。所述雜環(huán)基團(tuán)也可以部分地或全部被氫化。因此不考慮進(jìn)一步取代的話，Het和Het2還表示例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噢吩基、2,3陽(yáng)二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5"比咯基、2,5畫(huà)二氫-1-、-2-、畫(huà)3國(guó)、-4-或-5-吡咯基、l-、-2-或-3-吡咯烷基、四氬-l-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氬-1-、_2-、-3-、-4-或-5-p比哇基、四氫-l-、-3-或-4-p比峻基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4畫(huà)吡咬基、1，2，3，4-四氬隱1-、畫(huà)2畫(huà)、-3畫(huà)、-4-、-5-或畫(huà)6-"比咬基、l-、2-、3畫(huà)或4-哌咬基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二巧惡烷基、1，3-二惡烷畫(huà)2-、畫(huà)4-或曙5國(guó)基、六氬-l國(guó)、畫(huà)3畫(huà)或-4-遮嚷基、六氫畫(huà)l-、-2-、陽(yáng)4誦或-5-嗜^&、l-、2-或3-p底"秦基、1，2,3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8國(guó)喹啉基、1，2,3,4-四氫-l-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、陽(yáng)7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7國(guó)或8-3，4-二氫-2H-苯并-l，4-噁噪基,另外優(yōu)選2，3-亞曱基二氧苯基、3，4-亞曱基二氧苯基、2，3-亞乙基二氧苯基、3，4-亞乙基二氧苯基、3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或者3，4-二氫-2H-l，5-苯并二氧雜革-6-或-7-基，另外還優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫-2-氧代呋喃基、3，4-二氫-2-氧代-lH-喹唑啉基、2，3-二氫苯并噁唑基、2-氧代-2，3-二氫苯并喁唑基、2,3-二氫苯并咪唑基、1，3-二氫吲哚、2-氧代-l，3-二氫吲哚或2-氧代-2，3-二氫苯并咪哇基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Het優(yōu)選表示具有1至3個(gè)N、0和/或S原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal所單、二或三取代。Het特別優(yōu)選表示噻唑基、噻吩基、吡咬基、苯并-l，2，5-噻二唑基或苯并_1，3_間二氧雜環(huán)戊烯基。HeP優(yōu)選表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可以被A單或二取代。Het1特別優(yōu)選表示哌啶-l-基、吡咯烷-l-基、嗎51啉-4-基、哌溱-l-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、蓉唑基、遙吩基、呋喃基或吡淀基，其中所述基團(tuán)也可以被A單-或二取代。HeP優(yōu)選表示具有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單、二或三環(huán)不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)PN(R3)2、氧基(-(X)和/或O(羰基氧)單、二或三取代。Het2特別優(yōu)選表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯或苯并-2,l，3-瘞二唑，其各自未被取代或者被OR3、氧基(-CT)和/或(CH2)pN(R"2單、二或三取代，其中W優(yōu)選表示H、甲基、乙基、丙基或異丙基。R1優(yōu)選表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、3-或4-氰基苯基、3,5-二氯苯基、吡梵基、苯并-l，2,5-噻二唑基或苯并-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯基。W特別優(yōu)選表示3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基或3，4，5-三氟苯基。RS優(yōu)選表示H、曱基、乙基、丙基或異丙基。Hal優(yōu)選表示F、Cl或Br,但是也可以是I,特別優(yōu)選地是F或C1。在本發(fā)明中，所有出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)可以是相同的或不同的，即為各自獨(dú)立的。式I化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心并且因此可以以各種立體異構(gòu)形式存在。式I包含所有這些形式。因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上述的優(yōu)選含義的式I化合物。一些優(yōu)選的化合物組可以通過(guò)下面的亞式Ia到Ii來(lái)表示，其符合式I并且其中沒(méi)有更詳細(xì)說(shuō)明的基團(tuán)具有如式I所說(shuō)明的含義，但是其中在Ia中，A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替；在Ib中，Ar1表示未取代的或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、0[C(R3)2]n-N(R3)2和/或0[C(R3)2nHe—單、二或三取代的苯基；在Ic中，Het表示具有1至3個(gè)N、O和/或S原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal單、二或三取代；在Id中，Het表示噻唑基、噻吩基、吡咬基、苯并-l,2，5-噻二唑基或苯并-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯基；在Ie中，Ar2表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2pHet1、NHCONH[C(R3)2lnN(R3)2和/或NHCONH[C(R3)2pHeti單、二或三取代的苯基；在If中，Ar2表示在3位被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2pHet1、NHCONH[C(R3)2nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2pHet1單取代的苯基；在Ig中，Hef表示具有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單、二或三環(huán)不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-0-)和/或=0(羰基氧)單、二或三取代；在Ih中，He一表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯或苯并-2,l，3-噻二唑，它們各自可以是未取代的或被OR3、氧基(-0-)和/或(CH2)pN(R3)2單、二或三取代，其中W表示H、曱基、乙基、丙基或異丙基；在Ii中，Het1表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可被A單或二取代；在Ij中，He一表示哌咬-l-基、吡咯烷-l-基、嗎啉-4-基、哌溱-l-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡"J^，其中這些基團(tuán)也可以被A單或二取代；在Ik中，R1表示Ar或Het,R2表示Ai"2或Het2，R3表示H或A，A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中l(wèi)-7個(gè)H原子可以:故F和/或CI代替，54A一表示未4皮取代或孚皮Hal、A、OR3、CN、CONH2、0[C(R3)2InN(R3)2和/或0[C(R3)2nHet1單、二或三取代的苯基，Het表示具有1至3個(gè)N、O和/或S原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal單、二或三取代，A一表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2pHet1、NHCONH[C(R3)2nN(R3)2和/或NHCONH[C(R3)2]pHeP單、二或三取代的苯基，Hef表示具有l(wèi)至4個(gè)N、0和/或S原子的單、二或三環(huán)不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或者被OR3、(CH2)PN(R3)2、氧基(-0-)和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，Het1表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可被A單或二取代，Hal表示F、Cl、Br或I,n表示1、2、3或4，p表示0、1、2、3或4;在I1中，R1表示A"或Het，R2表示Ar2或Het2,R3表示H或A，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中l(wèi)-7個(gè)H原子可被F和/或Cl代替，Ar1表示未凈皮取代或4皮Hal、A、OR3、CN、CONH2、0[C(R3)2nN(R3)2和/或0[C(R3)2nHeP單、二或三取代的苯基，Het表示具有1至3個(gè)N、O和/或S原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal單、二或三取代，Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2pHet1、NHCONH[C(R3)2lnN(R3)2或NHCONH[C(R3)2pHet1取代的苯基，Hef表示具有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單、二或三環(huán)不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)PN(R3)2、氧基(-CT)和/或-0(羰基氧)單、二或三取代，Het1表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可被A單或二取代，Hal表示F、Cl、Br或I,ii表示1、2、3或4,p表示0、1、2、3或4;在Im中，R1表示Ar1或Het，R2表示Ar2或Het2，R3表示H或A,A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中l(wèi)-7個(gè)H原子可被F和/或Cl代替，Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、0[C(R3)2nN(R3)2和/或0[C(R3)2JHe單、二或三取代的苯基，Het表示塞唑基、噻吩基、吡吱基、苯并-l，2，5-噻二唑基或苯并-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯基，Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2lnOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2pHet1、NHCONH[C(R3)2nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2]pHet1取代的苯基，Hef表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯或苯并-2，l，3-噻二唑，它們各自可以是未取代的或被OR3、氧基(-0-)和/或(CH2)pN(R3)2單、二或三取代，其中RS表示H、曱基、乙基、丙基或異丙基，He—表示派咬-l-基、吡咯烷-l-基、嗎啉-4-基、旅噪-l-基、1，3-嗜、唑烷-3-基、咪唑烷基、^惡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡^，其中這些基團(tuán)也可以被A單或二取代，Hal表示F、Cl、Br或I,n表示1、2、3或4，p表示0、1、2、3或4;在In中，R1表示3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2,3-二氟苯基或3,4,5-三氟苯基，R2表示Ar2或Het2，R3表示H或A，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可被F和/或Cl代替，Ar2表示在3-位上被NHCOO[C(R3)2nN(R3)2或NHCOO[C(R3)2pHeti取代的苯基，其中R3表示H或甲基，HeP表示嗎啉-4-基，n表示2、3或4并且p表示2或3，HeP表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯或苯并-2，l，3-噻二唑，它們可以是未取代的或被OR3、氧基(-CT)和/或(CH2)pN(R3)2單、二或三取代，其中R3表示H、曱基、乙基、丙基或異丙基，HeP表示哌咬-l-基、吡咯烷-l-基、嗎啉-4-基、艱溱-l-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡吱基，其中這些基團(tuán)也可以被A單或二取代，Hal表示F、Cl、Br或I,n表示1、2、3或4,p表示0、1、2、3或4;及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。另外，式I化合物以及用于制備它們的原料可以采用如文獻(xiàn)中所述的本身已知的方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)著中所述的方法，如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart),在已知并且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行制備。也可以采用此處并未更詳細(xì)說(shuō)明的本身已知的變通方法進(jìn)行制備。式II和III的起始化合物通常是已知的。不過(guò)，如果它們是新的，那么它們可以通過(guò)本身已知的方法制備。所用式II的峻。秦酮如果不能商業(yè)獲得，則通?？捎肳.J.Coates，A.McKillop,Synthesis,1993，334-342中的方法制備。式I的化合物可通過(guò)將式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)獲得。在式III的化合物中，L優(yōu)選地表示Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性修飾的OH基團(tuán)，例如活性酯、?；溥蚧蚓哂衛(wèi)-6個(gè)C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選曱基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10個(gè)C原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)?曱苯基磺酰氧基)。該反應(yīng)通常在存在酸結(jié)合劑，優(yōu)選有機(jī)堿，如DIPEA、三乙胺、二曱基苯胺、吡啶或會(huì)啉的情況下進(jìn)行。還可有利地加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、鉀或銫的鹽。根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度在約-30'C和140。C之間，通常在-10'C和90。C之間，特別優(yōu)選在約O'C和約70。C之間。適當(dāng)?shù)亩栊匀軇闊N類(lèi)，如己烷、石油醚、苯、曱苯或二甲苯；氯代烴類(lèi)，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或7k丁醇；醚類(lèi)，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二巧惡烷；乙二醇醚，如乙二醇單曱醚或單乙醚、乙二醇二曱醚(二甘醇二曱醚)；酮類(lèi)，如丙酮或丁酮；酰胺類(lèi)，如乙酰胺、二曱基乙酰胺或二曱基曱酰胺(DMF);腈類(lèi)，如乙腈；亞砜類(lèi)，如二甲基亞砜(DMSO);二石克化碳；羧酸類(lèi)，如曱酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類(lèi)，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選乙腈、二氯曱烷和/或DMF。還可以通過(guò)將一種基團(tuán)W轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)W來(lái)將一種式I的化合物轉(zhuǎn)化成其它式I的化合物，例如可以通過(guò)將硝基還原成氨基(例如通過(guò)在阮內(nèi)鎳或Pd/碳上在惰性溶劑如曱醇或乙醇中進(jìn)行氫化)來(lái)進(jìn)行。此外，可以以常規(guī)方式，用酰氯或酸酐對(duì)游離氨基進(jìn)行?；蛴梦幢蝗〈虮蝗〈耐榛諏?duì)游離氨基進(jìn)行烷基化，優(yōu)選在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中和/或在存在堿，如三乙胺或吡咬的條件下，在-60至+30X:下進(jìn)行。式I的化合物還可以通過(guò)經(jīng)由溶劑分解(特別是水解)或者經(jīng)由氫解從其功能衍生物中被釋放出來(lái)而獲得。溶劑分解或氫解的優(yōu)選起始材料為那些包含相應(yīng)已保護(hù)的氨基和/或羥基而不是包含一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基的物質(zhì)，優(yōu)選那些攜帶氨基保護(hù)基團(tuán)而不是與N原子結(jié)合的H原子的物質(zhì)，例如那些符合式I，但是不包含NH2基團(tuán)而是包含NHR，基團(tuán)(其中R'是氨基保護(hù)基團(tuán)，例如BOC或CBZ)的物質(zhì)。還優(yōu)選攜帶羥基保護(hù)基團(tuán)而不是羥基的H原子的起始材料，例如那些符合式I,但是不包含羥基-苯基而是包含R"O-苯基(其中R"是羥基保護(hù)基團(tuán))的物質(zhì)。在起始材料分子中可能存在許多相同或不同的被保護(hù)的氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基團(tuán)彼此不同，則其在許多情況中可被選擇性裂解。術(shù)語(yǔ)"氨基保護(hù)基團(tuán)"是已知的術(shù)語(yǔ)并且是指適于保護(hù)(阻斷)氨基不參加化學(xué)反應(yīng)、但是在已經(jīng)在該分子其它地方進(jìn)行所需化學(xué)反應(yīng)后易于除去的基團(tuán)。典型的該類(lèi)基團(tuán)特別是未被取代或被取代的?；⒎蓟?、芳烷氧基甲基或芳烷基。因?yàn)榘被Ｗo(hù)基團(tuán)在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后被除去，因此其類(lèi)型和大小并不關(guān)鍵；但是，優(yōu)選具有l(wèi)-20個(gè)，特別是l-8個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"?；?在本發(fā)明方法中在最廣義上-皮理解。其包括得自脂族、芳族脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的酰基，并且特別是烷氧基M、芳氧基羰基并且尤其是芳烷氧基羰基。該類(lèi)酰基的實(shí)例有烷?；缫阴；⒈；投□；?；芳烷?；绫揭阴；?；芳?；绫郊柞；图妆郊柞；?；芳氧基烷?；鏟OA;烷氧基羰基如曱氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ("芐氧羰基")、4-曱氧基節(jié)氧基羰基、FMOC;芳基磺酰基如Mtr、Pbf和Pmc。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是BOC和Mtr，此外還優(yōu)選CBZ、Fmoc、千基和乙跣基。術(shù)語(yǔ)"羥基保護(hù)基團(tuán)"同樣是已知的術(shù)語(yǔ)并且是指適于保護(hù)羥基不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，但是在已經(jīng)在該分子其它地方進(jìn)行所需化學(xué)反應(yīng)后易于除去的基團(tuán)。典型的該類(lèi)基團(tuán)有上述未被取代或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外還可以是烷基。因?yàn)槠湓谒杌瘜W(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列后被除去，因此其性質(zhì)和大小并不關(guān)鍵；優(yōu)選具有1-20個(gè)，特別是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。雍基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例特別是叔-丁氧基羰基、節(jié)基、對(duì)-硝基苯曱?；?duì)-60曱苯磺?；⑹?丁基和乙?；?，其中特別優(yōu)選節(jié)基和叔-丁基。天門(mén)冬氨酸和谷氨酸中的COOH基團(tuán)優(yōu)選地以其叔-丁酯的形式被保護(hù)(例如Asp(OBut))。才艮據(jù)所用的保護(hù)基團(tuán)，可以用強(qiáng)酸，有利地用TFA或高氯酸將式I的化合物從其功能衍生物中釋放出來(lái)，但是也可以使用其它強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸，如三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸?？纱嬖诹硗獾亩栊匀軇瞧洳豢偸潜匦璧?。適宜的惰性溶劑優(yōu)選地是有機(jī)酸，例如羧酸，如乙酸、醚類(lèi)，如四氬呋喃或二巧S烷、酰胺類(lèi)，如DMF、囟代烴類(lèi)，如二氯甲烷，還可以是醇類(lèi)，如曱醇、乙醇或異丙醇、以及水。此外，還可使用上述溶劑的混合物。TFA優(yōu)選地在不加入其它溶劑的情況下過(guò)量4吏用，高氯酸優(yōu)選地以比例為9:1的乙酸和70%高氯酸混合物的形式使用。裂解的反應(yīng)溫度有利地為約o至約5or;，優(yōu)選地為15至30'c(室溫)。BOC、OBut、PM、Pmc和Mtr基團(tuán)可以例如用TFA在二氯甲烷中裂解或用大約3至5NHC1的二5惡烷溶液在15-30'C下裂解，F(xiàn)MOC基團(tuán)可以用大約5至50。/。二甲胺、二乙胺或腺咬在DMF中的溶液在15-30°C下裂解。用三苯曱基來(lái)保護(hù)氨基酸組氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。根據(jù)所需終產(chǎn)物對(duì)其進(jìn)行裂解，使用TFA/10。/。苯硫酚時(shí)，三苯曱基可以從所述所有氨基酸上被裂解下來(lái)；在使用TFA/茴香醚或TFA/茴香硫醚時(shí)，僅His、Asn和Gln上的三苯甲基被裂解，而其仍然留在Cys側(cè)鏈上。用Pbf(五甲基苯并呋喃基)來(lái)保護(hù)Arg。其例如可用TFA在二氯曱烷中進(jìn)行裂解?？蓺浣獬サ谋Ｗo(hù)基團(tuán)(例如CBZ或芐基)例如可以通過(guò)用氫在存在催化劑(例如貴金屬催化劑，例如4巴，有利地位于支撐物，如碳上)的情況下進(jìn)行處理而被除去。在這里，適宜的溶劑是上面所示的溶劑，特別是例如醇類(lèi)，如曱醇或乙醇，或酰胺類(lèi)，如DMF。氫解通常在約0至100。C的溫度和約1至200巴的壓力，優(yōu)選20-30X:和1-10巴下進(jìn)行。CBZ基團(tuán)的氫解例如可在5至10%Pd/C上在曱醇中或者用甲酸銨(代替氫)在Pd/C上在甲醇/DMF中在20-30'C下良好進(jìn)行。藥用的鹽和其它形式所述本發(fā)明的化合物可以以它們最終的非鹽形式應(yīng)用。另一方面，本發(fā)明也包括可藥用鹽形式的這些化合物的用途，所述鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法衍生自多種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿。大部分式I化合物的可藥用鹽形式可以通過(guò)常規(guī)方法制備。如果式I化合物包含羧基基團(tuán)，它的適當(dāng)?shù)柠}之一可以通過(guò)將該化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)得到相應(yīng)的堿加成鹽來(lái)形成。此類(lèi)堿為例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及多種有機(jī)堿，如哌咬、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的鋁鹽。在某些式I化合物的情況中，酸加成鹽可以通過(guò)將這些化合物用可藥用的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸處理來(lái)形成，所述酸例如氫卣酸，如鹽酸、氬溴酸或氫碘酸；其它無(wú)機(jī)酸和它們相應(yīng)的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；以及烷基-和單芳基磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；以及其它有機(jī)酸和它們相應(yīng)的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括下列乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯曱酸鹽、十二烷基疏酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半疏酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、芊果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、曱基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二曱酸鹽，但本發(fā)明不限于這些鹽。另外，本發(fā)明的化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但本發(fā)明不限于這些鹽。對(duì)于上文所述的鹽，優(yōu)選為銨鹽；堿金屬鈉和鉀的鹽，以及堿土金屬鉤和鎂的鹽。衍生自可藥用的有機(jī)無(wú)毒堿的式I化合物的鹽包括伯胺、仲胺和4又胺的鹽，被取代的胺的鹽，也包括天然存在的被取代的胺，環(huán)胺和堿性的離子交換樹(shù)脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N'-二千基乙二胺(節(jié)星)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙基胺、利多卡因、賴(lài)氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌"秦、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、噤呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺和三(羥甲基)曱胺(氨基丁三醇)的鹽，但這并不用于限制本發(fā)明。包含堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可以用如下物質(zhì)將其季銨化(d-C4)烷基卣化物，例如曱基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(d-CO烷基硫酸酯，例如二曱基、二乙基和二戊基硫酸酯；(d(rds)烷基面化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(d-C4)烷基卣化物，例如芐基氯化物和苯乙基溴化物。水溶性和油溶性的本發(fā)明的化合物均可使用此類(lèi)鹽制備。優(yōu)選的上文所述的藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、鞋乙基磺酸鹽、扁;j^酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋(píng)果酸鹽、曱苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但這并不用于限制本發(fā)明。特別優(yōu)選鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來(lái)酸鹽、曱磺酸鹽、磷酸鹽、；克酸鹽和琥珀酸鹽。堿性的式I化合物的酸加成鹽可以以常規(guī)方法，通過(guò)將游離堿形式與足量的所需酸反應(yīng)來(lái)形成鹽。游離堿可以以常規(guī)方法，通過(guò)將該鹽形式與堿反應(yīng)并且將游離堿分離而再生。游離堿形式在某些方面不同于它們相應(yīng)的鹽形式，如某些物理性質(zhì)(例如在極性溶劑中的溶解度)；然而，就本發(fā)明的目的而言，鹽與它們各自的游離堿形式是相當(dāng)?shù)?。如前文所述，可藥用的式I化合物的堿加成鹽可以由金屬或胺形成，例如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺。優(yōu)選的金屬為鈉、鉀、鎂和釣。優(yōu)選的有機(jī)胺為N，N，-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。酸性的本發(fā)明的化合物的堿加成鹽可以以常規(guī)方法，通過(guò)將游離酸形式與足量的所需堿反應(yīng)來(lái)形成鹽。游離酸可以以常M^方法，通過(guò)將該鹽形式與^應(yīng)并且將游離酸分離而再生。游離酸形式在某些方面不同于它們相應(yīng)的鹽形式，如某些物理性質(zhì)(例如在極性溶劑中的溶解度)；然而，就本發(fā)明的目的而言，鹽與它們各自的游離酸形式是相當(dāng)?shù)?。如果本發(fā)明的化合物包含一個(gè)以上能形成此類(lèi)可藥用鹽的基團(tuán)，那么本發(fā)明也包含多鹽。典型的多鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這并不用于限制本發(fā)明。如上文所述，可知本文中的術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"是指包含一種鹽形式的式I化合物的活性成分，特別是如果這種鹽形式使活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與之前使用的活性成分的游離形式或活性成分的任何其它鹽形式相比有所改善時(shí)?；钚猿煞值目伤幱名}形式可以為該活性成分首次提供之前沒(méi)有的所需藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且甚至可以對(duì)該活性成分關(guān)于其體內(nèi)治療效果方面的藥效學(xué)具有積極的作用。另外，本發(fā)明涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔劑的藥物。藥物制劑可以以劑量單位的形式給藥，該劑量單位包含每劑量單位預(yù)定量的活性成分。該劑量單位可以包含例如0.5mg-lg、優(yōu)選lmg-700mg、特別優(yōu)選5mg-100mg的本發(fā)明化合物，具體劑量取決于所治療的疾病、給藥方式和患者的年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以以劑量單位的形式給藥，該劑量單位包含每劑量單位預(yù)定量的活性成分。優(yōu)選的劑量單位制劑為包含上文所述日劑量或分份劑量或其相應(yīng)部分的活性成分的那些制劑。另外，此類(lèi)藥物制劑可以應(yīng)用藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的方法來(lái)制備。藥物制劑可以通過(guò)任何所需的適當(dāng)方法給藥，例如通過(guò)口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)、陰道或非胃腸(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方式給藥。此類(lèi)制劑可以應(yīng)用所有藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法通過(guò)例如將活性成分與賦形劑或輔劑混合來(lái)制備。適用于口服給藥的藥物制劑可以以分開(kāi)的單位給藥，如膠嚢劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑；可食用的泡沫劑或泡沫食物；或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。因此，例如，在以片劑或膠嚢劑形式口服給藥的情況下，可以將活性成分與口服、無(wú)毒并且可藥用的惰性賦形劑如乙醇、甘油、水等混合。散賦形劑混合來(lái)制備，所述賦形劑是例如可食用的碳水化合物，如淀粉或甘露醇。也可以應(yīng)用矯味劑、防腐劑、M劑和染料等。膠嚢劑可以通過(guò)制備如上所述的粉末混合物并且將其填入成形的明膠殼中來(lái)制備。助流劑和潤(rùn)滑劑如高分散硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸4丐或固體形式的聚乙二醇，可以在填充操作前加入到粉末混合物中。同樣可以加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂、碳酸鉀或碳酸鈉，以便在服用膠嚢劑后提高藥物的利用度。另外，如果需要或必須，也可以向混合物中摻入適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、?rùn)滑劑和崩解劑以及染料。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠、天然糖(如葡萄糖或P-乳糖、用玉米制備的甜味劑)、天然的和合成的橡膠(如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。片劑通過(guò)例如制備粉末混合物、制粒或干法壓制混合物、加入潤(rùn)滑劑和崩解劑并壓制全部混合物以得到片劑來(lái)配制。粉末混合物可以通過(guò)如上文所述將以適當(dāng)方法粉碎的化合物與稀釋劑或基質(zhì)混合，并任選地與粘合劑(例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滯劑(如石蠟)、吸收加速劑(如季鹽)和/或吸附劑(如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣)混合來(lái)制備。粉末混合物可以通過(guò)用粘合劑(如糖漿、淀粉漿、阿拉伯膠漿或纖維素或聚合物材料的溶液)將其潤(rùn)濕并且擠壓過(guò)篩來(lái)制粒。作為制粒的替代方案，粉末混合物可以通過(guò)壓片機(jī)操作，壓制成形狀不一的團(tuán)塊，該團(tuán)塊粉碎后形成顆粒。顆?？梢酝ㄟ^(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來(lái)潤(rùn)滑，以避免其粘附于片劑沖模。然后壓制已潤(rùn)滑的混合物以得到片劑。本發(fā)明的化合物也可以與自由流動(dòng)的惰性賦形劑混合，然后不經(jīng)制?；蚋煞▔褐撇襟E直接壓制得到片劑?？梢源嬖谕该鞯幕虿煌该鞯谋Ｗo(hù)層，該保護(hù)層包括紫膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟拋光層?？梢韵蜻@些包衣劑中加入染料以便區(qū)分不同的劑量單位。口服的液體例如溶液劑、糖漿劑和酏劑，可以以劑量單位形式制備，以使其包含預(yù)定量的化合物。糖漿劑可以通過(guò)將化合物溶于含有合適矯味劑的水溶液中來(lái)制備，而酏劑可以應(yīng)用無(wú)毒醇介質(zhì)制備。混懸劑可以通過(guò)將化合物分散于無(wú)毒介質(zhì)中來(lái)制備。也可以加入增溶劑和乳化劑(如乙氧基化的異十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(如薄荷油或天然的甜味劑或糖精)或者其它的人工甜味劑等。如果需要，口服給藥的劑量單位制劑可以裝入微嚢中。該制劑也可以以延長(zhǎng)或延緩釋放的方式制備，例如通過(guò)包衣或?qū)⑽⒘２牧习裼诰酆衔铩⑾灥戎?。式I化合物及其鹽、溶劑合物以及有生理學(xué)功能的衍生物也可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式給藥，例如小單室脂質(zhì)體、大單室脂質(zhì)體和多復(fù)層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可以由各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。66式I化合物及其鹽、溶劑合物和有生理學(xué)功能的衍生物可以用與該化合物分子偶聯(lián)的單克隆抗體作為單一載體來(lái)傳遞?；衔镆部梢耘c作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類(lèi)聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基曱基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬氨酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚賴(lài)氨酸，其可以被棕櫚酰基取代。另外，化合物還可以與一類(lèi)適合獲得藥物控釋的可生物降解的聚合物偶聯(lián)，該聚合物是例如聚乳酸、聚-S-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親的嵌段共聚物。適于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以以用于長(zhǎng)時(shí)間緊密接觸受體表皮的獨(dú)立硬膏劑的形式給藥。因此，例如活性成分可以從硬骨劑通過(guò)如PharmaceuticalResearch,3(6)，318(1986)中所述的離子電滲療法傳遞。適于局部給藥的藥用化合物可以配制為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。對(duì)于眼或其它外部組織例如口腔和皮膚的治療而言，制劑優(yōu)選以局部軟膏劑或乳膏劑的形式來(lái)應(yīng)用。在制劑為軟膏劑的情況下，活性成分可以與石蠟或易與水混溶的軟膏劑基質(zhì)共同應(yīng)用?；蛘?，活性成分可以用水包油型乳膏劑基質(zhì)或油包水型乳骨劑基質(zhì)配制成乳青劑。適于局部應(yīng)用于眼部的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶于或混懸于合適載體中，特別是水性溶劑中。適于局部應(yīng)用于口腔的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式給藥。適于鼻腔給藥的藥物制劑(其中載體物質(zhì)為固體)包括具有粒徑例如20-500微米范圍內(nèi)的粗粉劑，其以鼻吸的方式給藥，即通過(guò)鼻道從接近鼻腔的裝有粉末的容器內(nèi)快速吸入。用液體作為載體物質(zhì)的適于以鼻噴霧劑或滴鼻劑的形式給藥的制劑包括活性成分的水或油溶液。適于吸入給藥的藥物制劑包括細(xì)顆粒的粉末或噴霧，其可以通過(guò)多種類(lèi)型的具有氣霧劑、噴霧器或吹入器的加壓分散器來(lái)產(chǎn)生。適于陰道給藥的藥物制劑可以以陰道栓劑、陰道塞、乳骨劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑給藥。適于胃腸外給藥的藥物制劑包括含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)的水性和非水無(wú)菌注射液，通過(guò)所述溶質(zhì)使該制劑與被治療的患者的血液等張；以及水性和非水無(wú)菌混懸液,其可以包含助懸介質(zhì)和增稠劑。這些制劑可以以單劑量或多劑量的容器進(jìn)行給藥，例如密封的安瓿和小瓶，并存貯于冷凍干燥(凍干)狀態(tài)下，從而僅需在臨用之前加入無(wú)菌液體載體，例如注射用水。依照處方制備的注射溶液和混懸液可以由無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。不言而喻，除了上文所特別指出的組分外，對(duì)于特定類(lèi)型的制劑而言，制劑中也可以包含本領(lǐng)域常用的其它物質(zhì)；因此，例如適于口服給藥的制劑可以包含矯味劑。式I化合物的治療有效量取決于多種因素，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、需要治療的具體病癥及其嚴(yán)重性、制劑的性質(zhì)以及給藥方法，并且最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)確定。然而，本發(fā)明的化合物用于治療腫瘤生長(zhǎng)(例如結(jié)腸或乳腺癌)的有效量，通常為每日0.1-100mg/kg受體(哺乳動(dòng)物)體重，特別是每日l(shuí)-10mg/kg體重。因此，對(duì)于體重為70kg的成年哺乳動(dòng)物而言，每日的實(shí)際量通常為70-700mg，其中該劑量可以作為單劑量每日給藥，或者通常以一系列的部分劑量(如2、3、4、5或6次)每日給藥，以使總的日劑量不變。其鹽或溶劑合物或有生理學(xué)功能的衍生物的有效量可以確定為本發(fā)明化合物本身的有效量的分?jǐn)?shù)。可以推斷適于上述其它病癥的治療的類(lèi)似劑量。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)以及至少一種其他藥物活性成分的藥物。本發(fā)明也涉及藥盒，該藥盒包括單獨(dú)包裝的(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及(b)有效量的其他藥物活性成分。所述藥盒包括適當(dāng)?shù)娜萜鳎绾?、單?dú)的瓶、袋或安瓿。該藥盒可以包括例如單獨(dú)的安瓿，每個(gè)安瓿包含有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及有效量的溶解或凍干形式的其他藥物活性成分。用途本發(fā)明的化合物作為藥物活性成分適合用于哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)以治療酪氨酸激酶誘導(dǎo)的疾病。這些疾病包括腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)實(shí)體瘤生長(zhǎng)的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼部新生血管形成(糖尿病性;阮網(wǎng)膜病、老年性黃斑變性等)以及炎癥(銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)。本發(fā)明包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物用于制備治療或預(yù)防癌癥的藥物的應(yīng)用。所治療的癌癥優(yōu)選選自腦癌、泌尿生殖道癌癥、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一組優(yōu)選的癌癥類(lèi)型是單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌。還包括根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物用于制備治療或預(yù)防涉及血管生成的疾病的藥物的用途。.涉及血管生成的疾病是眼部疾病，例如視網(wǎng)膜血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、老年性黃斑變性等。式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物用于制備治療或預(yù)防炎性疾病的藥物的用途也屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。這類(lèi)炎性疾病的實(shí)例包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、接觸性皮炎、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等。還包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物用于制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中酪氨酸激酶誘導(dǎo)的疾病或酪氨酸激酶誘導(dǎo)的病癥的藥物的用途，其中所述方法包括對(duì)需要該治療的患病哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物。所述治療有效量根據(jù)具體疾病而變化，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易對(duì)其進(jìn)行確定。69本發(fā)明還包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物用于制備治療或預(yù)防視網(wǎng)膜血管生成的藥物的用途。治療或預(yù)防眼部疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病和老年性黃斑變性疾病的方法同樣是本發(fā)明的一部分。治療或預(yù)防炎性疾病例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、接觸性皮炎、遲發(fā)型超敏反應(yīng)，以及治療或預(yù)防選自骨肉瘤、骨關(guān)節(jié)炎和佝僂病的骨疾病的用途也涵蓋于本發(fā)明范圍之內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"酪氨酸激酶誘導(dǎo)的疾病或病癥"是指依賴(lài)于一種或多種酪氨酸激酶活性的病理學(xué)狀況。酪氨酸激酶直接或間接地參與了多種細(xì)胞活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括增殖、粘附和遷移以及分化。與酪氨酸激酶活性有關(guān)的疾病包括腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)實(shí)體瘤生長(zhǎng)的病理性新生血管形成、眼部新生血管生成(糖尿病性視網(wǎng)膜病、老年性黃斑變性等)和炎癥(4艮屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)。式I的化合物可以對(duì)患者給藥用于治療癌癥，特別是生長(zhǎng)迅速的肺瘤。因此本發(fā)明涉及式I化合物和其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，用于制備治療其中抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起作用的疾病的藥物的用途。此處優(yōu)選Met激酶。優(yōu)選式I化合物和其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物用于制備治療疾病的藥物的用途，其中，所述疾病受權(quán)利要求1的化合物抑制酪氨酸激酶的影響。特別優(yōu)選用于制備治療受權(quán)利要求1的化合物抑制Met激酶的影響的疾病的藥物的用途。尤其優(yōu)選用于實(shí)體瘤的治療。所述實(shí)體瘤優(yōu)選地選自肺、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎臟、頭頸部、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝臟、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃和/或喉的胂瘤。所述實(shí)體瘤進(jìn)一步優(yōu)選地選自肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌。70還優(yōu)選用于治療血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤，優(yōu)選用于治療選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的腫瘤。所公開(kāi)的式I化合物可以與其他已知的包括抗癌藥物在內(nèi)的治療藥物聯(lián)合給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗癌藥物"涉及任何施用于癌癥患者用于治療癌癥的藥物。本文所定義的抗癌療法可以用作單一療法或者除本發(fā)明化合物之外還可涉及常規(guī)手術(shù)或放療或化療。所述的化療可以包括一種或多種以下類(lèi)別的抗肺瘤藥物(i)如醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中所用，抗增殖/抗肺瘤形成/損傷DNA的藥物及其組合，例如烷化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲類(lèi))；抗代謝物(例如抗葉酸劑如氟。密啶類(lèi)的5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、曱氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤的抗生素(例如蒽環(huán)類(lèi)抗生素，如阿霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素和普卡霉素)；抗有絲分裂藥(例如長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春喊、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞賓，以及紫杉烷類(lèi)，如紫杉醇和泰索帝)；拓樸異構(gòu)酶抑制劑(如表鬼臼毒素類(lèi)，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜樹(shù)堿)以及細(xì)胞分化藥物(例如全反式視黃酸、13-順式-視黃酸和芬維A胺)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，例如抗雌激素藥物(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和依哚昔芬(iodoxyfene))、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)物(例如氟維司群)、抗雄激素藥物(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮類(lèi)(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來(lái)曲唑、伏氯唑和依西美坦)以及5oc還原酶抑制劑，例如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵襲的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他，和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能的抑制劑，所述抑制劑例如包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體的抗體(如抗erbb2的抗體曲妥珠單抗[HerceptinTMl和抗erbbl的抗體西妥昔單抗[C225)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如&(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉_4-胺(吉非替尼，AZD1839)、E-(3-乙炔基-苯基)-6，7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃羅替尼，OSI-T7^和6-丙烯酰氨基-3-(3-氯-4-氟苯基)—7-(3-嗎啉代丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生生長(zhǎng)因子家族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成的藥物，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的那些藥物(例如抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抗體貝伐珠單抗AvastinTM、例如在已公布的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開(kāi)的那些化合物)和通過(guò)其他機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白o(hù)cvP3功能抑制劑和血管生成抑制因子(angiostatin));(vi)血管損傷藥物，例如考布他汀A4和在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開(kāi)的化合物；(vii)反義療法，例如那些針對(duì)上述靶點(diǎn)的療法，例如ISIS2503，一種抗Ras的反義序列；(viii)基因治療方法，包括例如替換異?；蛉绠惓５膒53或異常的BRCA1或BACA2的方法，GDEPT(基因定向的酶的前藥治療)方法，例如那些使用胞嗜咬脫氨酶、胸腺嘧咬激酶或細(xì)菌的硝基還原酶的方法，以及用于提高病人對(duì)化療或放療的耐受性的方法，例如多藥抗藥基因療法；以及(ix)免疫治療方法，包括例如用于增加病人腫瘤細(xì)胞的免疫原性的離體的和體內(nèi)的方法，例如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法，使用已轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的樹(shù)突細(xì)胞的方法，使用轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的腫瘤細(xì)胞系的方法，以及使用抗個(gè)體基因型的抗體的方法。優(yōu)選將下表1的藥物與式I化合物聯(lián)合用藥，但并不排除其它藥物與之聯(lián)合。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>氟尿嗜啶脫氧核苷噴司他丁2-氯代脫氧腺苷雷替曲塞6-巰基噤呤羥基脲6J克代鳥(niǎo)噤呤地西他濱(SuperGen)阿糖胞苷克羅拉濱(Bioenvision)2-氟代脫氧胞苷伊羅夫文(MGIPharrna)曱氨蝶呤DMDC(Hoffmann-La依達(dá)曲塞(Idatrexate)Roche)乙炔基月包苷(Taiho)拓樸異構(gòu)安吖啶盧比替康(SuperGen)酶抑制劑表柔比星依喜替康(Exatecan依托泊苷mesylate)(Daiichi)替尼泊苷或米托蒽醌Quinamed(ChemGenex)伊立替康(CPT-ll)吉嗎替康(Gimatecan)7-乙基-10-輕基喜樹(shù)堿(Sigma-Tau)拓泊替康氟替康(Diflomotecan)地拉佐生(Dexrazoxanet)(Beaufour-Ipsen)(TopoTarget)TAS-103(Taiho)Pixantroiie(Novusphairna)依沙蘆星(Spectrum)瑞必克霉素類(lèi)似物(Exelixis)J-107088(Merck&Co)BBR-3576(Novuspharrna)BNP-1350(BioN匿rik)CKD-602(ChongKunDang)KW畫(huà)2170(KyowaHakko)抗腫瘤抗更生霉素(放線菌素D)氨萘非特生素多柔比星(阿霉素)Azonailde<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>內(nèi)皮素-A阿曲生坦(Abbot)YM-598(Yama訓(xùn)chi)受體拮抗劑ZD-4054(AstraZeneca)視黃酸受芬維A胺(Johnson&Johnson)阿利維A酸(Ligand)體激動(dòng)劑LGD-1550(Ligand)免疫調(diào)節(jié)干擾素Dexosome治療(Anosys)劑腫瘤噬菌體Pentrix(Australian(Oncophage)(Antigenics)CancerTechnology)GMK(Progenies)JSF-154(Tragen)腺癌疫苗(Biomira)癌癥疫苗(Intercell)CTP-37(AVIBioPha腦)Norelin(Biostar)JRX-2(Immuno-Rx)BLP陽(yáng)25(Biomira)PEP-005(PeplinBiotech)MGV(Progenies)Synchrovax疫苗(CTL免疫)!3-Alethin(Dovetail)黑素瘤疫苗(CTLImmuno)CIX-Thera(Vasogen)p21-RAS疫苗(GemVax)激素和抗雌激素強(qiáng)的松激素藥物共軛雌激素甲基潑尼松龍乙炔雌二醇潑尼松龍氯烯雌醚氨魯米特Idenestrol亮丙瑞林羥基孕酮己酸酯戈舍瑞林曱羥孕酮Ijeuporelin睪酮比卡魯胺睪酮丙酸酯氟他胺78<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>頁(yè)西侖吉肽(整合蛋白拮抗劑，MerckKGaA)SR-31747(IL-1拮抗劑，Sanofi-Synthelabo)CCI-779(mTOR激酶抑制劑，Wyeth)依昔舒林(PDE-V抑制劑，CellPathways)CP畫(huà)461(PDE-V抑制劑，CellPathways)AG-2037(GART抑制劑.，Pfizer)WX-UK1(纖溶酶原激活物抑制劑，Wilex)PBI-1402(PMN刺激物，ProMeticLifeSciences)Bortezomib(蛋白酶體抑制劑，Millennium)SRL-172(T-細(xì)胞刺激物，SRPharma)TLK-286(谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶抑制劑，Telik)PT-100(生長(zhǎng)因子激動(dòng)劑，PointTherapeutics)米味妥林(PKC抑制劑，Novartis)苔蘚抑素-1(PKC刺激物，GPCBiotech)_利妥昔單抗(CD20抗體，Genentech)吉姆單抗(CD33抗體，WyethAyerst)PG2(造血促進(jìn)劑，Pharmagenesis)Immunol(三氯酚漱口劑，Endo)三乙酰尿苷(尿苷前藥，Wellstat)SN-4071(肉瘤物質(zhì)，SignatureBioScience)TransMID-107(免疫毒素，KSBiomedix)PCK-3145(凋亡促進(jìn)劑，Procyon)Doranidazole(凋亡促進(jìn)劑，Pola)CHS-828(細(xì)胞毒藥物，Leo)反式視黃酸(Trans-retinicacid)(分化劑，NIH)MX6(凋亡促進(jìn)劑，MAXIA)阿樸嗎啡(ApomineX凋亡促進(jìn)劑，ILEXOncology)Urocidin(凋亡促進(jìn)劑，Bioniche)_<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>5-氟尿嘧啶氟達(dá)拉濱氟尿嘧啶脫氧核苷噴司他丁2-氯代脫氧腺苷雷替曲塞6-巰基嘌呤羥基脲6-硫代鳥(niǎo)噤呤地西他濱(SuperGen)阿糖胞苷克羅拉濱(Bioenvision)2-氟代脫氧胞苷伊羅夫文(MGIPharrna)曱氨蝶呤DMDC(HoffmannLa依達(dá)曲塞(Idatrexate)Roche)乙炔基胞苷(Taiho)拓樸異構(gòu)安吖啶盧比替康(SuperGen)酶抑制劑表柔比星依喜替康(Exatecan依托泊苷mesylate)(Daiichi)替尼泊苷或米托蒽醌Quinamed(ChemGenex)伊立替康(CPT-ll)吉嗎替康(Gimatecan)7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(Sigma-Tau)拓泊替康氟替康(Diflomotecan)地拉佐生(Dexrazoxanet)(Beaufour-Ipsen)(TopoTarget)TAS-103(Taiho)Pixantrone(Novuspharrna)依沙蘆星(Spectrum)瑞必克霉素類(lèi)似物(Exelixis)J-107088(Merck&Co)BBR-3576(Novuspharrna)BNP-1350(BioNumerik)CKD畫(huà)602(ChongKunDang)KW-2170(KyowaHakko)83<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>睪酮比卡魯胺睪酮丙酸酯氟他胺氟甲睪酮奧曲肽曱基睪酮尼魯米特二乙基己烯雌酚米托坦甲地孕酮P-04(Novogen)他莫昔芬2-曱氧基雌二醇托瑞米芬(Toremofin)(EntreMed)地塞米木^阿佐昔芬(EliLilly)光動(dòng)力藥他拉泊芬(LightSciences)Pd-細(xì)菌脫鎂葉綠甲酯酸物Theralux(Theratechnologies)(Yeda)莫特沙芬釓(Pharmacyclics)錯(cuò)-Texaphyrin(Pharmacyclics)金絲桃素酪氨酸激伊馬替尼(Novartis)KahalideF(PharmaMar)酶抑制劑來(lái)氟米特(Sugen/Pharmacia)CEP-701(Cephalon)ZDI839(AstraZeneca)CEP-751(Cephalon)埃羅替尼(Erlotinib)(OncogeneMLN518(Millenium)Science)PKC412(Novartis)Canertjnib(Pfizer)PhenoxodiolO角豈胺(Genaera)曲妥珠單抗(Genentech)SU5416(Pharmacia)C225(ImClone)SU6668(Pharmacia)rhu-Mab(Genentech)ZD4190(AstraZeneca)MDX-H210(Medarex)ZD6474(AstraZeneca)2C4(Genentech)Vatalanib(Novartis)MDX-447(Medarex)<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>頁(yè)瘞唑呋啉(IMPDH抑制劑，Ribapharm)西侖吉肽(整合蛋白拮抗劑，MerckKGaA)SR-31747(IL-1拮抗劑，Sanofi-Synthelabo)CCI-779(mTOR激酶抑制劑，Wyeth)依昔舒林(PDE-V抑制劑，CellPathways)CP-461(PDE-V抑制劑，CellPathways)AG-2037(GART抑制劑，Pfizer)WX-UK1(纖溶酶原激活物抑制劑，Wilex)PBI-1402(PMN刺激物，ProMeticLifeSciences)Bortezomib(蛋白酶體抑制劑，Millennium)SRL-172(T-細(xì)胞刺激物，SRPharma)TLK-286(谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶抑制劑，Tdik)PT-100(生長(zhǎng)因子激動(dòng)劑，PointTherapeutics)米味妥林(PKC抑制劑，Novartis)_Aplidin(PPT抑制劑，利妥昔單抗(CD20抗體，Genentech)吉姆單抗(CD33抗體，WyethAyerst)PG2(造血促進(jìn)劑，Pharmagenesis)Immunol(三氯酚漱口劑，Endo)三乙酰尿苷(尿苷前藥，Wdlstat)SN-4071(肉瘤物質(zhì)，SignatureBioscience)TransMID-107(免疫毒素，KSBiomedix)PCK-3145(凋亡促進(jìn)劑，Procyon)Doranidazole(凋亡促進(jìn)劑，Pola)CHS-828(細(xì)胞毒藥物，Leo)反式視黃酸(Trans-retinicacid)(分化劑，NIH)MX6(凋亡促進(jìn)劑，MAXIA)阿樸嗎啡(Apomine)(凋亡促進(jìn)劑，ILEXOncology)90苔蘚抑素-l(PKC刺激物，Urocidin(凋亡促進(jìn)劑，GPCBiotech)Bioniche)CDA-II(凋亡促進(jìn)劑，Everlife)Ro-31-7453(凋亡促進(jìn)劑，SDX-101(凋亡促進(jìn)劑，LaRoche)Salmedix)Brostallicin(凋亡促進(jìn)劑，Ceflatonin(凋亡促進(jìn)劑，Pharmacia)ChemGenex)_這種類(lèi)型的聯(lián)合治療可以通過(guò)同時(shí)、先后或分開(kāi)施用各單一治療成分來(lái)達(dá)到。這種類(lèi)型的組合產(chǎn)品使用了本發(fā)明的化合物。試驗(yàn)實(shí)施例中所述的式I化合物通過(guò)下文所述的試驗(yàn)進(jìn)行了檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)具有激酶抑制活性。其他試驗(yàn)是文獻(xiàn)中已知的并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地實(shí)施(參見(jiàn)，例如，Dhanabal等人，59:189-197;Xin等人，/祝o/.C7^附.274:9116-9121;Sheu等人，爿/i"owuw及d18:4435-4441;Ausprunk等人，Z)ev.必Mt38:237-248;Gimbrone等人，/.iVa汰Omce/"52:413-427;Nicosia等人，/"K/fro18:538-549)。Met激酶活性的測(cè)定根據(jù)生產(chǎn)商的資料(Met，有活性的，可使用狀態(tài)，商品目錄號(hào)14-526)，使Met激酶在昆蟲(chóng)細(xì)胞(Sf21;草地夜蛾(S.fru^;pm/fl))中表達(dá)以生產(chǎn)蛋白，隨后作為棒狀病毒表達(dá)載體中"具有N-末端的6His-tag標(biāo)記"的重組人蛋白進(jìn)行親和色鐠純化。該激酶的活性可以采用多種可利用的測(cè)量體系進(jìn)行測(cè)定。在閃爍親近分析法(Sorg等人，J.of.BiomolecularScreening,2002，7，11-19)、閃鍍法或?yàn)V器結(jié)合試驗(yàn)中，采用放射性標(biāo)記的ATP產(chǎn)P-ATP，"P-ATP)測(cè)定作為底物的蛋白或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的條件下，可以檢測(cè)到放射性信號(hào)的降低或消失。另外，均相時(shí)間分辨的熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)(HTR-FRET)和熒光極化(FP)技術(shù)可以用作檢測(cè)方法(Sills等人，J.ofBiomolecularScreening,2002，191-214)。其它非放射性的ELISA檢測(cè)方法使用特異性的磷酸化抗體(phospho-AB)。該磷酸化抗體僅結(jié)合已磷酸化的底物。這種結(jié)合可通過(guò)使用與過(guò)氧化物酶偶聯(lián)的第二抗體的化學(xué)發(fā)光進(jìn)行檢測(cè)(Ross等人，2002，Biochem.J.)。閃鍍法(Met激酶)所用的試驗(yàn)板是購(gòu)自PerkinElmer(商品目錄號(hào)SMP200)的96孔1381^1316@微孔板。將如下所述的激酶反應(yīng)的組分用移液槍加入檢測(cè)板中。Met激酶和底物多聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6:2:5:1)在室溫與方文射性標(biāo)記的33P-ATP在存在和不存在待測(cè)物質(zhì)的條件下培養(yǎng)3小時(shí)，總體積為lOOjul。將該反應(yīng)用的60mMEDTA溶液終止。室溫下再培養(yǎng)30分鐘后，將上清液通過(guò)抽濾濾出，并用每次200^10.9%的NaCl溶液清洗各孔三次。通過(guò)閃爍測(cè)定設(shè)備(TopcountNXT,Perkin-Elmer)對(duì)所結(jié)合的放射性進(jìn)行測(cè)定。所用的最大數(shù)值是沒(méi)有抑制劑的激酶反應(yīng)。該值大約在6000-9000cpm的范圍內(nèi)。所用的藥理學(xué)零值是終濃度O.lmM的星形孢菌素。使用RS1_MTS程序確定抑制值(ICso)。每孔的激酶反應(yīng)條件檢測(cè)緩沖液10|il溶在含有10%DMSO的檢測(cè)緩沖液中的待測(cè)物質(zhì)10plATP(終濃度l^iM，冷的，0.35jiCi的33P-ATP)50^1溶在檢測(cè)緩沖液中的Met激酶/底物混合物(10ng酶/孔，50ngpAGLT/孔)；所用溶液-檢測(cè)緩沖液50mMHEPES3mM氯化鎂3pM原釩酸鈉3mM氯化錳(II)lmM二石克蘇糖醇(DTT)pH=7.5(使用氫氧化鈉進(jìn)行調(diào)節(jié))-終止溶液60mMTitriplexIII(EDTA)-33P-ATP:Perkin-Ehner;-Met激酶可使用狀態(tài)，商品目錄號(hào)14-526，儲(chǔ)備液lpg/10|il，比活性954U/mg;-Poly-Ala畫(huà)GIu-Lys-Tyr，6:2:5:1:Sigma商品目錄號(hào)P1152。體內(nèi)試驗(yàn)(圖1/1)實(shí)驗(yàn)操作:雌性Balb/C小鼠(飼養(yǎng)者CharlesRiverWiga)在抵達(dá)時(shí)為5周大。使其在我們的飼養(yǎng)條件下適應(yīng)7天。隨后，用位于10(HilPBS(無(wú)Ca+十和Mg+十)中的4百萬(wàn)TPR-Met/NIH3T3細(xì)胞在骨盆區(qū)域皮下注射。5天后，將動(dòng)物隨才幾分成3組，每組9只小鼠，具有110|^(范圍55-165)的平均腫瘤體積。每天給對(duì)照組施用100^1載體(0.25%甲基纖維素/100mM乙酸鹽緩沖液，pH5.5),并且每天給治療組施用200mg/kg溶解于載體中的"A56"或"A91"(體積同樣為100iJil/動(dòng)物)，在各種情況中通過(guò)胃管給藥。9天后，對(duì)照具有1530^11的平均體積，結(jié)束實(shí)驗(yàn)。腫瘤體積的測(cè)量:用游標(biāo)卡尺測(cè)量長(zhǎng)(L)和寬(B),由/〉式LxBxB/2來(lái)計(jì)算腫瘤體積。飼養(yǎng)條件:每籠4或5只動(dòng)物，用商業(yè)鼠糧(Sniff)飼養(yǎng)。化合物"A56"和"A91"具有顯著的抗腫瘤作用。在上下文中，所有溫度均為。C。在下文的實(shí)施例中，"常規(guī)后處理，，是指如果需要，加入水，如果需要，根據(jù)終產(chǎn)物的組成，將pH調(diào)節(jié)至2-10，93將混合物用乙酸乙酯或二氯曱烷萃取，分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜和/或結(jié)晶純化。在珪膠上測(cè)定Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/曱醇9:1。質(zhì)i瞽(MS):EI(電子碰撞電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧電離)(M+H)十APCI-MS(大氣壓化學(xué)電離畫(huà)質(zhì)鐠)(M+H)十保留時(shí)間R！minl:通過(guò)HPLC測(cè)定柱ChromolithSpeedROD,50x4.6mm2(貨號(hào)1.51450.0001)，購(gòu)自Merck梯度5.0min,t=Omin，A:B=95:5，t=4.4min:A:B=25:75,t=4.5min到t=5.0min:A:B=0:100流速3.00ml/min洗脫劑A:水+0.1。/oTFA(三氟乙酸)洗脫劑B:乙腈+0.08%TFA波長(zhǎng)220腿實(shí)施例1與下面流程圖類(lèi)似地制備N(xiāo)-(3-[3-(4-羥基苯基)-6-氧代-6H-噠溱-l-基曱基苯基}乙酰胺("A1")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>7.72(d，J=9Hz，2H)，7.99(d，J=10Hz，1H)，10.0(s，1H)。用類(lèi)似的方法獲得如下化合物N國(guó)(3-[3-(3-羥基苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基曱基l苯基)乙酰胺("A2")，ESI336;"A39";ESI400;iH-匪R(d6-DMSO):5=1.22(t，J=7.3Hz，3H),4.11(q，J=7.3Hz，2H)，5.27(s，2H)，6.97(m，2H)，7.02(d,J=9.5Hz，1H)，7.25(t，J=8Hz，1H)，7.32(dd，A=9Hz，J2=3Hz，1H)，7.36(d，J=10Hz，1H)，7.41(d，J=8Hz，1H)，7.49(bs，1H)，7.54(d，J=3Hz，1H)，7.94(d，J=9.5Hz,1H)，9.61(s，1H)，10.5(bs，1H)。與下面流程圖類(lèi)似地制備(3-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-噠噪-l-基甲基]苯基}氨基曱酸乙酯("A3")實(shí)施例296向103mg(0.50mmol)6-(4隱氯苯基)國(guó)2H-喊漆-3-酮和107mg(0.50mmol)(3-氯甲基苯基)氨基曱酸乙酯[由3-氨基節(jié)醇通過(guò)與氯甲酸乙酯/吡啶在二氯甲烷中反應(yīng)，隨后將所得的(3-羥基甲基苯基)氨基甲酸乙酯與亞硫酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)制得的I在lml二曱基甲酰胺中的溶液中加入179mg(0.55mmol)碳酸銫，將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將所得的沉淀抽濾濾出，用水洗滌并將其干燥。將該粗品用乙腈重結(jié)晶(3-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-6H-噠嗪-l-基甲基苯基}氨基甲酸乙酯("A3"),為無(wú)色晶體；ESI384;，H-匪R(d6-DMSO):S=1.22(t，J=7.3Hz，3H)，4.10(q，J=7.3Hz，2H)，5.28(s，2H)，6.97(d，J=7.8Hz，1H)，7.10(d，J=10Hz,1H),7.24(t，J=8Hz，1H)，7.39(d，J=9Hz，1H)，7.47(bs，1H)，7.55(d,J=8.5Hz，2H)，7.93(J=8.5Hz,2H)，8.08(d，J=10Hz，1H)，9.58(s,1H)。類(lèi)似地獲得下面的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>"A23"N-Nci》"A24""A25"^~^N-N/=\ci卜。\"A25a，，可由"A25"通過(guò)用BBr3處理獲得"A38"368"A42"〈^~VQ實(shí)施例3與下面流程圖類(lèi)似地制備{3-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-611-噠噪-1-基曱基I苯基}氨基甲酸3-二甲基氨基丙基斷"A15，，)3.1向卯0mg(4.36mmol)6-(4-氯苯基)-2H-峻"秦-3-酮和747mg(4.36mmol)3-硝基節(jié)基氯在9mlDMF中的溶液中加入1.56g(4.79mmol)碳酸銫并將所得的混懸液在室溫下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將其用二氯甲烷萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)6-(4-氯苯基)-2-(3-硝基爺基)-2H-鈦溱-3-酮，為褐色固體；ESI342。3.2向1.44g(4.21mmol)6畫(huà)(4-氯苯基)畫(huà)2-(3-硝基千基)國(guó)2H-歧"秦-3-酮在25ml曱醇中的溶液中加入3.00g(15.7mmol)氯化錫(II)。將該溶液在沸騰下加熱3小時(shí)并將其在室溫下放置18小時(shí)。用18ml2N氫氧化鈉溶液使該反應(yīng)混合物呈堿性并將其用硅藻土抽濾。將殘余物與二氯曱烷/甲醇/水的混合物一起煮沸并對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。將所合并濾液的有機(jī)相減壓蒸發(fā)，將所得的沉淀抽濾濾出并將其減壓干燥2-(3-氨基爺基)-6-(4-氯-苯基)-2H-峻"秦-3-酮，為淡褐色固體；ESI312。3.3將23.0ml(198mmol)3-(二曱基氨基)-l-丙醇溶解于4N的氯化氫二，惡烷溶液中并將其減壓蒸發(fā)。向殘余物中加入200ml乙腈，在外部冰冷卻和攪拌的情況下，向所得混懸液中滴加25.0ml(198mmol)氯曱酸三氯曱酯。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)并將其減壓蒸發(fā)。將殘余物吸收于乙醚中，將該溶液抽濾并將殘余物減壓干燥無(wú)色固體形式的氯曱酸(3-二甲基氨基)丙基酯鹽酸鹽。3.4向312mg(1.00mmol)2-(3-氨基千基)-6-(4-氯畫(huà)苯基)-2H畫(huà)峻漆-3-酮在10ml二氯曱烷中的溶液中加入0.24ml(3.0mmol)吡咬和303mg(1.50mmol)氯曱酸(3-二曱基氨基)丙基酯鹽酸鹽并將該混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次并用水洗滌兩次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并用硅膠柱色鐠進(jìn)行純化，用二氯曱烷/甲醇作為洗脫劑。將包含產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)，將殘余物溶解于20ml0.1N氯化氬的2-丙醇溶液并將其減壓蒸發(fā)(3-[3-(4-氯苯基)-6-氧代6H-噠溱-l-基曱基苯基}氨基甲酸3-二甲基氨基丙基酯鹽酸鹽("A15"),為淡黃色固體；ESI441;iH-匪R(d6-DMSO):5=2.02(m，2H)，2.75(d，J=4.5Hz，6H)，3.12(m，2H)，4.13(t，J=6Hz，2H)，5.26(s，2H)，7.00(d，J=8Hz，1H)，7.11(d，J=9,5Hz，1H)，7.26(t，J=8Hz,1H)，7.41(d,J=8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.57(d，J=8Hz，2H)，7.93(d，J=8Hz，2H)，8.10(d，J=9.5Hz，1H)，9.73(bs，1H)，10.22(bs，1H)。類(lèi)似地獲得下面的化合物序號(hào)結(jié)構(gòu)ESI"A16"鹽酸鹽425，H掘R(d6-DMSO):5=2.02(m,2H)，2.76(d,J=4.8Hz'6H),3.10(m'2H),4.13(m,2H),5.28(s,2H),7.00(d，J-7.5Hz,1H),7.10(d,J=10Hz,1H),7.34(m，5H)，7.95(dd,山=9Hz,J2-6.6Hz,2H),8.08(d,J=10Hz,1H),9.70(s,1H),10.15(bs，1H)"A17"^""^N-NO飛CI^~^》\一鹽酸鹽441101<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>實(shí)施例4與下面流程圖類(lèi)似地制備1-乙基-3-(3-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-6H-喊溱-1-基甲基苯基}脲("A18")4.1與實(shí)施例3類(lèi)似地獲得淡褐色固體形式的6-(4-氟苯基)-2-(3-硝基芐基)-2H畫(huà)^i漆-3畫(huà)酮；ESI326。4.2向2.48g(7.62mmol)6-(4-氟苯基)-2-(3-硝基芐基)-2H-噠溱-3-酮在25mlTHF中的溶液中加入1.2g阮內(nèi)鎳并將該混合物在室溫和大氣壓下氫化。將催化劑濾出，將濾液蒸發(fā)。將固體殘余物與石油醚一起攪拌，抽濾，用石油醚洗滌并將其減壓干燥2-(3-氨基千基)-6-(4-氟苯基)-2H-喊溱-3-酮，為無(wú)色固體；ESI296。4.3向148mg(0.50mmol)2-(3畫(huà)氨基節(jié)基)-6-(4-氟苯基)-2H-鈦喚-3-酮在1ml二氯曱烷中的溶液中加入42.6mg(0.60mmol)異氰酸乙酉旨并將i亥反應(yīng)混合物在室溫下攪拌42小時(shí)。將所得的沉淀抽濾濾出，用#又-丁基甲基醚洗滌并將其減壓干燥1-乙基-3-(3-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-6H-噠喚-l-基甲基]苯基}脲("A18"),為無(wú)色無(wú)光澤的針狀物ESI367;iH-NMR(d6-DMSO):S=1.03(t，J=7.3Hz，3H)，3.08(m，2H)，5.25(s，2H)，6.02(t,J=5.3Hz，1H),6.88(d，J=7.5Hz，1H)，7.09(d,J=10Hz,1H)，7.18(t，J=8Hz,1H)，7.33(m,3H)，7.95(dd，^=9Hz,J2=6.6Hz，2H)，8.44(s,1H)。類(lèi)似地獲得下面的化合物序號(hào)結(jié)構(gòu)ESI<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>實(shí)施例5與下面流程圖類(lèi)似地進(jìn)行"A40"的另一種制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>除最后的反應(yīng)步驟外，與實(shí)施例3類(lèi)似地進(jìn)行反應(yīng)。最后的步驟向156mg(0.50mmol)2畫(huà)(3-氨基千基)隱6畫(huà)(3-氯苯基)國(guó)2H-^^秦-3-酮在2ml二氯曱烷中的混懸液中加入95.4mg(0.20mmol)二(三氯甲基)碳酸酯。然后，在冰冷卻的情況下滴加102mg(1.00mmol)三乙胺，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后，加入87.1mg(0.6mmol)3-嗎啉-4-基-丙-l-醇，并將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水。將有機(jī)相分離并將水相用二氯甲烷萃取多次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并將其減壓干燥。將殘余物溶解于5ml0.1N氯化氫的2-丙醇溶液中并將該溶液滴加到50ml叔-丁基曱基醚中。將所得的沉淀濾出，用叔-丁基甲基醚洗滌并將其干燥(3-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-6H-噠嗪-l-基曱基苯基}氨基曱酸3-嗎啉-4-基丙基酯鹽酸鹽("A40")，赭色-黃色固體。實(shí)施例6與下面流程圖類(lèi)似地制備1-乙基-3-(3-{3-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基)苯基)脲("A43")，ESI478,和1-乙基-3-{3-3-(3-羥基苯基)-6-氧代-611-噠嗪-1-基甲基苯基}脲("A43a，，)，ESI365買(mǎi)施例7與下面流程圖類(lèi)似地制備2-(lH-苯并咪唑-5-基曱基)-6-(3-氟苯基)-2H-峻溱陽(yáng)3-酮("A45")，ESI321，2-(2-氨基-lH-苯并咪唑-5-基曱基)-6-(3-氟苯基)-2H-歧溱-3-酮("A45a，，)氬溴酸鹽，ESI336，和2-(lH-苯并三唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-歧喚-3-酮("A46"),SCs2C03DMF阮內(nèi)鎳MeOHBrCN原甲酸三甲酯三氟甲磺酸鐿(cat)MeOHNaN02/HCI"A45a""A46""A45"還類(lèi)似地制備"A21""A21'和"A22"實(shí)施例8與實(shí)施例2類(lèi)似地獲得下面的化合物"A22"107<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>實(shí)施例9與實(shí)施例3類(lèi)似地獲得下面的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>"A58"(3-{1-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-噠嗪-l-基]乙基}苯基)氨基曱酸3-二曱基氨基丙基酯，鹽酸鹽^Y^Y卩丫。^/^N、457"A59"{3-3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基甲基I苯基}氨基曱酸3-二甲基氨基丙基酯，鹽酸鹽443"60"(3-[3-(3，4，5-三氟苯基)-6-氧代-6H-歧噪-l-基曱基苯基}氨基曱酸3-二曱基氨基丙基酯，鹽酸鹽461"A61"{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代_611-歧溱-1-基曱基苯基}氨基曱酸3-二曱基氨基丙基酯，鹽酸鹽432"A62"(3-3-(2，3-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基甲基苯基}氨基甲酸3-二曱基氨基丙基酯，鹽酸鹽443"A63"{3-[3-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基]苯基}氨基甲酸3-二甲基氨基丙基酯，鹽酸鹽443"A64"(3-[3-(3，5-二氯苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基甲基I苯基}氨基甲酸3-二甲基氨基丙基酯，鹽酸鹽475"A65"[3-(6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-鈦溱-l-基曱基)苯基]氨基甲酸3-二甲基氨基丙基酯，甲酸鹽\408"A66"(3-[3-(4-氰基苯基)-6-氧代-6H-歧噪-l-基曱基l苯基}氨基曱酸3-二甲基氨基丙基酯，鹽酸鹽432實(shí)施例10與實(shí)施例5類(lèi)似地獲得下面的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>"A71"[3-(6-氧代-3-噻吩-2-基-6H-逸嗪-l-基曱基)苯基氨基甲酸3-嗎啉-4-基丙基酯，鹽酸鹽《^n、々0r^v。455"A72"(3-{1-3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基乙基}苯基)氨基曱酸3-嗎啉-4-基丙基酯，鹽酸鹽499"A73"卩-3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧嚷-l-基曱基I苯基}氨基曱酸3-吡咯烷-l-基丙基酯，鹽酸鹽丫Y丫469"A73a,，(3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-喊溱-l-基甲基l苯基}氨基曱酸2-吡咯烷-l-基乙基酉旨，鹽酸鹽455"A74"(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6EMi喚-l-基甲基苯基}氨基曱酸3-吡咯烷-l-基丙基酯，鹽酸鹽469112<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>"A80"{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦嗪-l-基甲基j苯基}氨基曱酸2-二曱基氨基乙基酯，鹽酸鹽429"A81"(3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基曱基苯基}氨基曱酸2-嗎啉-4-基乙基酯，曱酸鹽471"A82"(3-3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻嗪-l-基甲基j苯基}氨基甲酸2-二曱基氨基乙基酯，鹽酸鹽^/^VN^AAw人N、JLJH429"A83"{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基曱基]苯基}氨基甲酸2-吡咯烷-1-基乙基酯，鹽酸鹽H455<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>(3-3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-喊"秦-l-基曱基苯基}氨基甲酸2-(2-曱氧基乙氧基)乙基酯"A94"460{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-噠嗪-l-基曱基l苯基}氨基甲酸2-嗎啉-4-基乙基酯，鹽酸鹽"A95"/""N、o>=/=\h0」"F、^"^、>0"HF/\489(3-[3-(3，5-二氯苯基)-6-氧代-6H-鈦,-l-基甲基苯基}氨基曱酸3-嗎啉-4-基丙基酯，鹽酸鹽Cl"A96"uNNN、517{3-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦嚷-l-基甲基苯基}氨基曱酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酯"A97"F^V/^\—o、460117<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基甲基苯基}氨基甲酸4-(4-曱基哌溱-l-基)丁基酯,二鹽酸鹽"A103"512{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基曱基]苯基}氨基曱酸l-甲基哌啶-4-基甲基酯，鹽酸鹽"A104"469(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基甲基]苯基}氨基甲酸2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基酯，鹽酸鹽"A105"469{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦溱-l-基曱基苯基}氨基曱酸l-甲基哌啶-3-基曱基酯,鹽酸鹽"A106"469119<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>"A116"2-(3-氨基節(jié)基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-歧溱-3-酮332"A117"2國(guó)(3-氨基卡基)畫(huà)6-(4-氟苯基)畫(huà)2H-歧溱-3-酉同296實(shí)施例12通過(guò)烷基化并隨后用SnCh還原，與實(shí)施例3類(lèi)似地獲得下面的化合物。序號(hào)名稱(chēng)/結(jié)構(gòu)式ESI"A118"3-[l-(3-氨基芐基)-6-氧代-l，6-二氫歧溱-3-基卜芐腈《~^>0NH2/^303實(shí)施例13與下面流程圖類(lèi)似地制備{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-噠嗪-l-基曱基苯基}氨基甲酸2-羥基乙基酯("A119"),ESI402，122用類(lèi)似的方法獲得{3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-噠溱-l-基曱基苯基}#^曱酸2-羥基乙基酯("A120"),ESI402。實(shí)施例14與下面流程圖類(lèi)似地制備3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基曱基苯甲酸("A121"),ESI343，用類(lèi)似的方法獲得下面的化合物序號(hào)名稱(chēng)/結(jié)構(gòu)式ESI"A122"6曙(3,5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基"惡唑-2-基)節(jié)基-2H畫(huà))^7^N—N、6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-氧代-4，5-二氫-l，3,4-嗜二唑畫(huà)2-基)節(jié)基-2H國(guó)鈦漆-3畫(huà)酮o實(shí)施例15與下面流程圖類(lèi)似地制備下列化合物2-苯并-l，2,5-噻二唑-5-基甲基-6-(3-氟苯基)-2H-歧溱-3-酮("A124"),2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-噠嗪-3-酮("A125")，2-(lH-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3-氟苯基)-2H-歧溱-3-酮("A126")和5-[3-(3-氟苯基)-6-氧代-6H-噠喚-l-基曱基-l，3-二氫苯并咪唑-2-酮("A127")15.1向872mg(4.58mmol)6國(guó)(3-氟苯基)-2H-歧嚷畫(huà)3國(guó)酮和1.05g(4.58mmol)5-(溴曱基)-2，l，3-苯并噻二唑在9mlDMF中的溶液中加入1.64g(5.04mmol)碳酸銫，并將所得的混懸液在室溫下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將所得沉淀濾出，用水洗滌并將其干燥2-苯并-l,2,5-瘞二唑-5-基甲基-6-(3-氟苯基)-2H-歧溱-3-酮("A124")，無(wú)色晶體；ESI339。15.2向1.30g(3.84mmol)2-苯并-l，2，5-漆二唑-5-基曱基-6-(3-氟苯基)-2H-鈦溱-3-酮在100ml曱醇中的溶液中加入2.0g阮內(nèi)鎳并將該混合物在45'C下在2巴氫氣氣氛下振搖17小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)2-(3，4-二氨基節(jié)基)-6-(3-氟苯基)-2H-峻溱-3-酮，褐色固體；ESI311。15.3將155mg(0.50mmol)2-(3，4-二氨基千基)-6-(3-氟苯基)畫(huà)2H-噠溱-3-酮在1ml甲酸中的溶液在80。C下加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用二氯曱烷稀釋并用2NNaOH洗滌三次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)2畫(huà)(lH畫(huà)苯并咪唑-5曙基甲基)-6國(guó)(3-氟苯基)畫(huà)2H曙峻"秦誦3畫(huà)酮("A126")，無(wú)色泡沫；ESI321。15.4向155mg(0.50mmol)2-(3,4國(guó)二氨基千基)-6國(guó)(3誦氟苯基)誦2H-噠溱-3-酮在1ml甲醇中的溶液中加入63.6mg(0.60mmol)溴化氰并將該混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將固體殘余物用叔-丁基曱基醚消化，過(guò)濾，將殘余物減壓干燥2-(2-氨基-lH-苯并咪唑-5-基甲基)_6_(3_氟笨基)_211-逸溱-3-酮?dú)滗逅猁}("AIM"),為赭色-黃色固體；ESI336。15.5向155mg(0.50mmol)2-(3，4國(guó)二^J^千基)-6-(3畫(huà)氟苯基)隱2H畫(huà)噠溱-3-酮在lmlTHF中的溶液中加入89.2mg(0.505mmol)l，l'-羰基二咪唑并將該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水。將所得的沉淀抽濾濾出，用水洗滌并將其減壓干燥5-[3-(3-氟苯基)-6-氧代-6H-歧"秦畫(huà)1-基甲基畫(huà)1，3畫(huà)二氫苯并咪唑畫(huà)2國(guó)酮("A127")，為淡褐色固體；ESI337;^畫(huà)NMR(d6DMSO):5[ppmj5.25(s，2H)，6.88(d，J=7.5Hz，111)，7.01(m，2H)，7.08(d，J=9.5Hz，1H)，7.30(dt，1=9Hz，J2=2Hz，1H)，7.55(ra，1H)，7.23(m，2H)，8.08(d,J=9.5Hz，1H)，10.52(s,1H)，10.57(s，1H)ppm。與化合物"A125"和"A126"的制備類(lèi)似地獲得下面的化合物2-(2-氨基-lH-苯并咪唑-5-基曱基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-峻溱-3-酮?dú)滗逅猁}("A125a"),ESI354和2-(lH-苯并咪唑-5-基甲基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-歧溱-3-酮("A126a，，),ESI339。實(shí)施例16與下面流程圖類(lèi)似地制備6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-羥基節(jié)基)-211-鈦溱-3-酮("A128"):16.1向1.04g(5.00mmol)6誦(3，5-二氟苯基)-2H-峻漆國(guó)3國(guó)酮和923mg(5,00mmol)3-乙酰氧基千基氯在10mlDMF中的溶液中加入1.63g(5.00mmol)碳酸銫并將所得的混懸液在室溫下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將所得沉淀濾出，用水洗滌并將其干燥:乙酸3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻嘹-l-基甲基l苯基酯，淡黃色晶體；ESI357。16.2向1.68g(4.73mmol)乙酸3-[3-(3，5畫(huà)二氟苯基)-6-氧代-6H-歧"秦誦l-基曱基苯基酯在10ml甲醇中的溶液中加入688mg(4.98mmol)碳酸鉀并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在二氯甲烷和飽和硫酸氫鉀水溶液之間進(jìn)行分配。將有^^目用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將結(jié)晶殘余物用叔-丁基曱基醚消化并將其減壓干燥6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-羥基節(jié)基)-2H-鈦溱-3-酮，無(wú)色晶體；ESI315。實(shí)施例17與下面流程圖類(lèi)似地制備1-{3-3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基曱基]苯基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)脲("A129")向156mg(0.50mmol)2-(3-氨基千基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-峻溱-3-酮在3ml二氯曱烷中的混懸液中加入111mg(0.55mmol)氯曱酸4-硝基苯基酯和44pi(0.55mmol)吡咬并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，加入80.1pl(0.55mmol)3-嗎啉代丙基胺并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在二氯甲烷和2NNaOH之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將固體殘余物在叔-丁基甲基醚中煮沸，在冷卻至室溫后，抽濾。將殘余物干燥，溶解于5ml0.1N氯化氫的2-丙醇溶液中，將該溶液滴加到50ml叔-丁基甲基醚中。將所得的沉淀濾出，用叔-丁基甲基醚洗滌并將其干燥l-(3-[3-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-1-基甲基苯基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)脲鹽酸鹽("A129"),無(wú)色固體；ESI484。類(lèi)似地獲得下面的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>"A138"l-(3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基曱基]苯基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-脲，鹽酸鹽484"A139"l-(3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦溱-l-基曱基苯基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-脲，鹽酸鹽rN、n"1470"A140"l畫(huà)(3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基甲基苯基}-3-[3-(4-曱基哌溱-1-基)丙基脲，二鹽酸鹽/^、〉,HN497"A141"(3-3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基曱基苯基}脲YBF357實(shí)施例18與下面流程圖類(lèi)似地制備{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-噠嗪-l-基曱基苯基}氨基曱酸3-曱基氨基丙基酯("A142")130向316mg(1.00mmol)2畫(huà)(3-氨基節(jié)基)畫(huà)6-(3-氯苯基)畫(huà)2H畫(huà)歧喚-3國(guó)酮在4ml二氯甲烷中的混懸液中加入119mg(0.40mmol)二(三氯甲基)碳酸酯。然后，在冰冷卻的情況下滴加416|il(3.00mmol)三乙胺，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后，加入208mg(1.10mmol)3-(羥基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用硫酸鈉過(guò)濾，然后將濾液用硅膠柱色i瞽進(jìn)行純化，用二氯曱烷/甲醇作為洗脫劑。將包含產(chǎn)物的級(jí)分合并，蒸發(fā)，將殘余物溶解于2ml4N氯化氫的二5惡烷溶液中并將其在室溫下放置過(guò)夜。將所得的混懸液用叔丁基曱基醚稀釋?zhuān)闉V，將殘余物減壓干燥(3-[3-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧嗪-l-基曱基l苯基}氨基甲酸3-曱基氨基丙基酯鹽酸鹽("A142")，無(wú)色晶體；ESI429。類(lèi)似地獲得下面的化合物序號(hào)名稱(chēng)/結(jié)構(gòu)式ESI"A143"{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧嚷-l-基曱基]苯基}氨基曱酸2-派溱-l-基乙基酯，二鹽酸鹽c/^\F、廣N、NHN-N0470"A144"(3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-喊溱-l-基曱基苯基}氨基曱酸3-哌,-l-基丙基酯，二鹽酸鹽484"A145"(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻。秦-l-基曱基]苯基}氨基曱酸3-哌嚷-l-基丙基酯，二鹽酸鹽484"A146"(3-3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基曱酸2-P底溱-l-基乙基酯，二鹽酸鹽廣NNHj)^7N-N/=<^OF470"A147"{3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦。秦-l-基甲基苯基}氨基曱酸3-曱基氨基丙基酯，鹽酸鹽u/N、廠429"A148"{3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧嗪-l-基甲基]苯基}氨基甲酸2-異丙基氨基乙基酯，鹽酸鹽、443<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>實(shí)施例19與下面流程圖類(lèi)似地制備6-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦嚷-l-基甲基-l-(3-二曱基氨基丙基)-l，3-二氫苯并咪唑-2-酮("A158"):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>19.1向2.08g(10.0mmol)6畫(huà)(3，5畫(huà)二氟苯基)-2H-噠,國(guó)3畫(huà)酮和2.34g(10.0mmol)3-氟-4-硝基節(jié)基溴在20ml乙腈中的溶液中加入2.00g(0.61mmol)碳酸銫并將所得的混懸液在室溫下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將所得沉淀濾出，用水洗滌并將其干燥6-(3,5-二氟苯基)-2-(3-氟-4-賄基千基)-211-歧嚷-3-酮，無(wú)色晶體；ESI362。19.2向361mg(1.00mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-氟-4-賄基千基)-2H-歧溱-3-酮在2mlDMF中的溶液中加入326mg(1.00mmol)碳酸銫和143mg(1.40mmol)N，N-二甲基三亞曱基二胺并將所得的混懸液在室溫下攪拌3小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水。形成一種高粘度的紅色沉淀。將其分離出來(lái)，用水洗滌多次并將其減壓干燥。將這種物質(zhì)用石油醚消化，開(kāi)始結(jié)晶。將形成的固體抽濾濾出，用石油醚洗涂并將其減壓干燥6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(3-二曱基氨基丙基氨基)-4-硝基芐基]-2H-歧喚-3-酮，黃色-橙色晶體；ESI444。19.3向360mg(0.81mmol)6畫(huà)(3，5誦二氟苯基)畫(huà)2畫(huà)[3-(3-二甲基氨基丙基氨基)-4-硝基千基-2H-歧噪-3-酮在10mlTHF中的溶液中加入400mg阮內(nèi)鎳并將該混合物氫化。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)2-[4-氨基3-(3-二甲基氨基丙基氨基)芐基卜6-(3，5-二氟苯基)-2H-歧溱-3-酮，高粘度黃色油狀物；ESI414。19.4向330mg(0.80mmol)2-4-氨基-3-(3畫(huà)二甲基氨基丙基氨基)節(jié)基-6-(3，5-二氟苯基)-2H-噠嗪-3-酮在2mlTHF中的溶液中加入142mg(0.88mmol)l，l，-羰基二咪唑并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物在二氯曱烷和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化6-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦溱-l-基甲基]_1_(3-二甲基氨基丙基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮甲酸鹽("AIM")，無(wú)色固體；ESI440。類(lèi)似地獲得下面的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>20.1向104mg(0.50mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-噠漆-3-酮和147mg(0.50mmol)5-溴甲基-l-(四氬吡喃-2-基)-吲唑(用J,H.Sim等人，J.Org.Chem.1997，62，5627-5629的方法制備的)在1mlDMF中的溶液中加入162mg(0.50mmol)碳酸銫并將所得的混懸液在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在水和二氯曱烷之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，將殘余物用硅膠柱色鐠進(jìn)行純化，用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑6-(3,5-二氟苯基)-2-[l-(四氫吡喃-2-基)-lH-吲唑-5-基曱基-2H-鈦喚-2-酮，無(wú)色固體；ESI423。20.2向95mg6-(3，5-二氟苯基)-2-[l-(四氫吡喃-2-基)-lH-P引唑-5-基曱基]-2H-歧溱-2-酮在2ml二嗜、烷中的溶液中加入lml25%的鹽酸水溶液并將該混合物在室溫下放置一夜。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將沉淀抽濾濾出，用叔-丁基曱基醚洗滌并將其減壓干燥6-(3,5-二氟苯基)-2-(lH-吲唑-5-基曱基)-2H-歧嗓-3-酮("A161")，無(wú)色固體；ESI339。類(lèi)似地獲得下面的化合物138序號(hào)名稱(chēng)/結(jié)構(gòu)式ESI"A162"4畫(huà)l-(lH-丐l唑-5-基甲基)-6-氧代-l，6-二氬歧溱-3-基-爺腈328"A169"5-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-噠嗪-l-基甲基-l，3-二氫苯并咪唑-2-酮355實(shí)施例21與下面流程圖類(lèi)似地制備6-(3，5-二氟苯基)-2-會(huì)啉-6-基曱基-2H-歧溱-3-酮("A51")，6-(3，5-二氟苯基)-2-(l-氧基喹啉-6-基曱基)-2H-歧溱-3-酮("A163")和6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-6H-噠溱-1-基甲基1-1H-喹啉-2-酮("A164"):21.1向208mg(1.00mmol)6-(3,5國(guó)二氟苯基)-2H-峻。秦-3-酮在4mlDMF中的溶液中加入214mg(1.00mmol)氯化6-氯甲基會(huì)啉鏡和489mg(1.50mmol)碳酸銫并將所得的混懸液在室溫下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將所得的沉淀抽濾濾出，用水洗滌并將其減壓干燥6-(3，5-二氟苯基)-2-喹啉-6-基曱基-2H-峻溱-3-酮("A51")，無(wú)色晶體;ESI350。21.2向306mg(0.876mmol)6國(guó)(3，5-二氟苯基)-2畫(huà)會(huì)啉-6-基甲基-211-峻溱-3-酮在4ml2-曱氧基乙醇中的溶液中加入542mg單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂六水合物并將所得的混懸液在室溫下攪拌40小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將所得的沉淀抽濾濾出，用水洗滌并將其減壓干燥6-(3，5-二氟苯基)-2-(l-氧基會(huì)啉-6-基甲基)-2H-歧溱-3-酮("A163")，無(wú)色固體形式；ESI366。21.3向91mg(0.25mmol)6-(3,5-二氟苯基)-2-(l-氧基喹啉-6-基曱基)-2H-歧"秦-3-酮在1mlTHF中的溶液中加入75mg(0.75mmol)三乙胺和521mg(2.48mmol)三氟乙酸酐并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物在5%碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化6-[3-(3，5-二氟苯基)4-氧代-6H-歧溱-l-基曱基卜lH-喹啉-:2-酮("AIM"),無(wú)色固體形式；ESI366。實(shí)施例22與下面流程圖類(lèi)似地制備2-(3-氨基-lH-吲唑-5-基曱基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H畫(huà)歧溱-3-酮("A165"》22.1向208mg(1.00mmol)6-(3，5國(guó)二氟苯基)-2H-喊嚷國(guó)3畫(huà)酮和214mg(1.00mmol)5-溴甲基-2-氟千腈在2mlDMF中的溶液中加入326mg(1.00mmol)碳酸銫并將所得的混懸液在室溫下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將所得的沉淀抽濾濾出，用水洗滌并將其減壓干燥。將該粗品用硅膠柱色語(yǔ)純化，用二氯曱烷/甲醇作為洗脫劑5-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基]-2-氟爺腈，無(wú)色固體；ESI342。22.2向239mg(0.7mmol)5-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻嚷-l-基曱基卜2-氟芐腈在2.5ml丁醇中的溶液中加入0.14ml(2.8mmol)7JC合肼并將該混合物在100'C下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)。在升高的溫度下將殘余物溶解于1ml0.1N氯化氫的2-丙醇溶液中并將其冷卻至室溫。將所得的沉淀抽濾濾出，用叔-丁基曱基醚洗滌并將其減壓干燥2-(3-氨基4H-丐l唑-5-基曱基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-噠溱-3-酮鹽酸鹽("A165")，無(wú)色晶體；ESI390。實(shí)施例23用2NHC1的曱醇溶液將"A107"水解，得到{3-[3-(3-氨基甲?；交?-6-氧代-6H-噠嗪-l-基曱基苯基}氨基甲酸3-(4-曱基哌嗪-l-基)丙基酯("A166"),二鹽酸鹽，ESI505"A166"實(shí)施例24與實(shí)施例10類(lèi)似地獲得下面的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>實(shí)施例25向160mg"A43a"、116mg2-(二甲基氨基)-乙醇和440mg三苯基磷(聚合物結(jié)合的)在4ml二氯曱烷/THF(l:l)中的混懸液中滴加270mg偶氮基二曱酸二異丙酯并將該混合物在室溫下再攪拌16小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)后處理，得到26mg1-(3-{3-[3-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基]-6-氧代-611-歧溱-1-基曱基}苯基)-3-乙基脲鹽酸鹽("A43b")，ESI436/"A43b"藥理學(xué)數(shù)據(jù)Met激酶抑制(酶試-驗(yàn))表l<table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>IC50:10nM-l|iM=A1M=B>10mM=C以下實(shí)施例涉及藥劑實(shí)施例A:注射小瓶用2N的鹽酸將100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L重蒸水中的溶液調(diào)節(jié)至pH6.5，無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至注射小瓶?jī)?nèi)，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。每個(gè)注射小瓶含有5mg活性成分。實(shí)施例B:栓劑將20g式I的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物融化，倒入模具中并使之冷卻。每個(gè)栓劑含有20mg活性成分。實(shí)施例C:溶液劑通過(guò)將lg式I的活性成分、9.38g的NaH2P04.2H20、28.48g的Na2HP04.12H20和O.lg的苯扎氯銨溶于940ml重蒸水中來(lái)制備溶液劑。將pH調(diào)至6.8，將該溶液配制到1L并通過(guò)輻射消毒。該溶液可以用作滴眼液。實(shí)施例D:軟骨劑在無(wú)菌條件下將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林混合。實(shí)施例E:片劑將lkg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物按照常規(guī)方法壓制獲得片劑，按此種方法制備的片劑每片包含10mg活性成分。145實(shí)施例F:糖錠劑按照類(lèi)似于實(shí)施例E的方法壓制片劑并隨后按照常規(guī)方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染色劑的包衣劑進(jìn)行包衣。實(shí)施例G:膠囊劑將2kg式I的活性成分按照常規(guī)方法裝入硬明膠膠嚢中，按此種方法制備的每粒膠嚢包含20mg活性成分。實(shí)施例H:安瓿劑將lkg式I的活性成分在60L重蒸水中的溶液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。每個(gè)安瓿包含10mg活性成分。權(quán)利要求1.式I的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物其中R1表示Ar1或Het，R2表示Ar2或Het2，R3表示H或A，A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl和/或Br代替，和/或其中一或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2和/或CH＝CH基團(tuán)代替，或具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，Ar1表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自未被取代或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CHO和/或COA單、二或三取代，Ar2表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CHO和/或COA單、二或三取代，Het、Het2彼此獨(dú)立地表示具有1至4個(gè)N、O和/或S原子的單、二或三環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal、A、OR3、(CH2)pN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，Het1表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)單或二取代，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示1、2、3或4，p表示0、1、2、3或4。2、NHCONH[C(R3)2pHet1、OCONHC(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2JHet1、CHO和/或COA單、二或三取代，Het、Het2彼此獨(dú)立地表示具有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單、二或三環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或凈皮Hal、A、OR3、(CH2)pN(R3)2、SR3、N02、CN、COOR3、CO翠3)2、0C(R3)2nN(R3)、0C(R3)2JIet1、NHCOOA、NHCO翠3)2、NHCOOC(R3)2]n翠3)2、NHCOO[C(R3)2nHet1、NHCONH[C(R3)2nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2nHet1、OCONHC(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]JIet1、NR3COA、NR3S02A、S02N(R3)2、S(0)mA、CO-Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NA、氧基(-0-)和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，Het1表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可被A、OA、OH、Hal和/或-0(羰基氧)單或二取代，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2,n表示1、2、3或4,p表示0、1、2、3或4。2.權(quán)利要求l的所述化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中l(wèi)-7個(gè)H原子可被F和/或Cl代替。3.權(quán)利要求1或2所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、0C(R3)2nN(R3)2和/或0[C(R3)2nHe單、二或三取代的苯基。4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1至3個(gè)N、0和/或S原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal單、二或三取代。5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示瘞唑基、噻吩基、吡啶基、苯并-l，2，5-噻二唑基或苯并-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯基。6.權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar2表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOOlC(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2n翠3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2nN(R3)2和/或NHCONHC(R3)2pHet1單、二或三取代的苯基。7.權(quán)利要求l-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOOC(R3)2pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2]pHet1取代的苯基。8.權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het2表示具有1至4個(gè)N、O和/或S原子的單、二或三環(huán)不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)PN(R3)2、氧基(-0-)和/或=0(羰基氧)單、二或三取代。9.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het2表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯或苯并-2，l，3-遂二唑，其各自未被取代或被OR3、氧基(畫(huà)0-)和/或(CH2)pN(R3)2單、二或三取代，其中R3表示H、曱基、乙基、丙基或異丙基。10.權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het1表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可被A單或二取代。11.權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het1表示哌啶-l-基、吡咯烷-l-基、嗎啉-4-基、嗛嗪-l-基、1，3-巧悉唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡"定基，其中這些基團(tuán)也可以被A單或二取代。12.權(quán)利要求1-11中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1表示Ar1或Het，R2表示Ar2或Het2，R3表示H或A，A表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可被F和/或CI代替，Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、0[C(R3)2nN(R3)2和/或0[C(R3)2JHet1單、二或三取代的苯基,Het表示具有1至3個(gè)N、O和/或S原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal單、二或三取代，Ar2表示被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCO乖3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2n翠3)2、NHCOO[C(R3)2nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONHC(R3)2nN(R3)2和/或NHCONHC(R3)2pHet1單、二或三取代的苯基，表示具有1至4N、0和/或S原子的單、二或三環(huán)的不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-0-)和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可被A單或二取代，表示F、Cl、Br或I，表示l、2、3或4，表示0、1、2、3或4。13.權(quán)利要求1-12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1表示Ar1或Het，R2表示Ai"2或Het2,R3表示H或A，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可^皮F和/或Cl代替，Ar1表示未被取代或被Hal、A、OR3、CN、CONH2、0C(R3)2]nN(R3)2和/或0[C(R3)2]nHet1單、二或三取代的苯基，Het表示具有1至3個(gè)N、0和/或S原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal單、二或三取代，Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOO[C(R3)2pHet1、NHCONH[C(R3)2nN(R3)2或NHCONHC(R3)2pHet1取代的苯基，HetHetHalnHet2表示具有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單、二或三環(huán)不飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未取代的或被OR3、(CH2)pN(R3)2、氧基(-0—)和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，Het1表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可被A單或二取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示1、2、3或4，p表示0、1、2、3或4。14.權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1表示Ar1或He仁R2表示Ar2或Het2，R3表示H或A，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可被F和/或Cl代替，Ar1表示未,皮取代或3皮Hal、A、OR3、CN、CONH2、0[C(R3)2nN(R3)2和/或0[C(R3)2lnHet1單、二或三取代的苯基，Het表示噻唑基、噻吩基、吡吱基、苯并-1，2，5-噻二唑基或苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基，Ar2表示在3-位上被N(R3)2、CN、COOA、COOH、OH、OA、NR3COA、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2lnOR3、NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3、NHCOOC(R3)2pHet1、NHCONH[C(R3)2nN(R3)2或NHCONH[C(R3)2pHet1取代的苯基，Het2表示苯并咪唑、苯并三唑、吡啶、苯并-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯或苯并-2，l，3-噻二唑，其各自未被取代或被OR3、氧基(-CT)和/或(CH2)pN(R3)2單、二或三取代，其中R3表示H、甲基、乙基、丙基或異丙基，Het1表示哌啶-l-基、吡咯烷-l-基、嗎啉-4-基、哌溱l-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪哇烷基、噁唑基、噻唑基、噢吩基、呋喃基或吡咬基，其中這些基團(tuán)也可以被A單或二取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示1、2、3或4,p0、1、2、3或4。15.權(quán)利要求l的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，所述化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>19/38頁(yè)"A80"{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦溱-l-基曱基苯基}氨基曱酸2-二甲基氨基乙基酯，鹽酸鹽VH"A81"{3-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-6H-噠嗪-l-基甲基苯基}氨基甲酸2-嗎啉-4-基乙基酯，甲酸鹽義JH"A82"{3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基曱基l苯基}氨基曱酸2-二甲基氨基乙基酯，鹽酸鹽"A83"(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基曱酸2-吡咯烷-l-基乙基酯，鹽酸鹽VH"A84"(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基甲酸2-甲氧基乙基酯F^r^^N^Aw人。0、F"A85"(3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-迷溱-l-基甲基苯基}氨基甲酸2-曱氧基乙基酯"A86"{3-[3-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦溱-l-基甲基苯基}氨基曱酸3-嗎啉-4-基丙基酯，鹽酸鹽"A87"(3-[3-(2,3-二氟苯基)-6-氧代-6H-喊溱-l-基曱基苯基}氨基曱酸3-嗎啉-4-基丙基酯，鹽酸鹽"A88"(3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基曱基苯基}氨基甲酸3-嗎啉-4-基丙基酯，鹽酸鹽"A89"(3-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦溱-l-基曱基苯基}氨基甲酸2-嗎啉-4-基乙基酯，鹽酸鹽^Y。^o廣0"A卯，，{3-3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯，二鹽酸鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>"Aior(3畫(huà)[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基曱酸3-(4-曱基哌溱-l-基)丙基酯,二鹽酸鹽，鹽酸鹽N一N、0^N\"A102"{3-3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基曱酸4-二甲基氨基-丁基酯^Y。f^loi"A103"(3-[3-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-6H-喊溱-l-基甲基苯基}氨基甲酸4-(4-曱基哌溱-l-基)丁基酯，二鹽酸鹽"A104"{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻喚-l-基曱基苯基}氨基曱酸l-甲基哌啶-4-基甲基酯，鹽酸鹽Y^N、F<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>"A109"{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基曱酸3-二乙基氨基丙基酯，鹽酸鹽F"A110"(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基甲酸4-二甲基氨基丁基酯，鹽酸鹽〃AS'"A111"(3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基甲酸3-(2-甲氧基乙氧基)丙基酯F"A112"(3-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}氨基甲酸4-二甲基氨基丁基酯，鹽酸鹽0<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>"A130"l-(3-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基曱基苯基}-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-脲，鹽酸鹽"A131"1-{3-3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-脲，鹽酸鹽《\^"^^VH、\>0HFNN(^^N、"A132"l-(3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦溱-l-基曱基苯基}-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-脲，甲酸鹽"A133"(3-二曱基氨基丙基)氨基甲酸3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基酯，鹽酸鹽F)^"1N"。Y,"A134"l-(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧溱-l-基甲基]苯基}-3-(3-二甲基氨基丙基)脲，鹽酸鹽f)n、"A135"l-(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，鹽酸鹽f、)=\一h^"n/0F"A136"l-(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻噪-l-基甲基]苯基}-3-[3-(4-曱基哌溱-1-基)丙基脲，鹽酸鹽"A137"1國(guó){3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-喊噪-l-基甲基苯基}-3-(3-二曱基氨基丙基)脲，鹽酸鹽"A138"1-{3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基曱基]苯基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-脲，鹽酸鹽"A139"1-{3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基曱基]苯基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-脲，鹽酸鹽"A140"1-{3-[3-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦溱-l-基曱基苯基}-3-[3-(4-甲基p/艮溱-l-基)丙基-脲，二鹽酸鹽/V^、"A141"(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基苯基}脲廠HNH2"A142"{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻嗪-l-基甲基苯基}氨基甲酸3-甲基氨基丙基酯<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>"A156"{3-[3-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-6H-歧嗪-l-基曱基苯基}氨基甲酸哌啶-4-基甲基酯，鹽酸鹽f"A157"(3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-鈦溱-l-基甲基苯基}氨基曱酸哌咬-3-基曱基酯，鹽酸鹽f"A158"6-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-喊喚-l-基甲基_1_(3-二甲基氨基丙基)-l，3-二氫苯并咪唑-2-酮"A159"6-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-喊溱-l-基曱基-l-(2-二甲基氨基乙基)-l，3-二氫苯并咪唑-2-酮，鹽酸鹽f、r/<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>"A169"5-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-峻溱-l-基甲基l-l,3-二氫苯并咪唑-2-酮Fo16.制備權(quán)利要求1-15所述的式I的化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)將式II的化合物R1其中Ri具有權(quán)利要求1中所說(shuō)明的含義，與式ni的化合物反應(yīng)，R2-CHL-R3III，其中R2和R3具有權(quán)利要求1中所說(shuō)明的含義，并且L表示C1、Br、I或游離或被反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，或者b)通過(guò)將氨基?；瘉?lái)將基團(tuán)R"轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)R2,或者c)通過(guò)用溶劑分解或氫解劑處理使其由其一種功能性衍生物中釋放出和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽的一種。17.包含至少一種權(quán)利要求1-15所述的式I的化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物和任選的賦形劑和/或輔劑的藥物。18.權(quán)利要求1-15所述的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物用于制備治療其中抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起作用的疾病的藥物的用途。19.權(quán)利要求1-15所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物的如權(quán)利要求18所述的用途，用于制備治療受權(quán)利要求1-15所述的化合物抑制酪氨酸激酶的影響的疾病的藥物。20.權(quán)利要求18所述的用途，用于制備治療受權(quán)利要求1-15所述的化合物抑制Met激酶的影響的疾病的藥物。21.權(quán)利要求19或20所述的用途，其中所治療的疾病是實(shí)體瘤。22.權(quán)利要求21所述的用途，其中所迷實(shí)體瘤選自扁平上皮、膀胱、胃、腎臟、頭頸部、食道、子宮頸、曱狀腺、腸、肝臟、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的肺瘤。23.權(quán)利要求21所述的用途，其中所述實(shí)體瘤選自單核細(xì)胞性白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌。24.權(quán)利要求22所述的用途，其中所述實(shí)體瘤選自肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌。25.權(quán)利要求19或20所述的用途，其中所治療的疾病是血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤。26.權(quán)利要求25所述的用途，其中所述肺瘤選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。27.包含至少一種權(quán)利要求1-15—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物和至少一種其它藥物活性成分的藥物。28.藥盒，該藥盒包括單獨(dú)包裝的(a)有效量的權(quán)利要求1至15中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及(b)有效量的其它藥物活性成分。全文摘要其中R¹、R²和R³具有權(quán)利要求1中所述含義的式(I)的化合物是酪氨酸激酶、特別是Met激酶的抑制劑，并且特別是可用于治療腫瘤。文檔編號(hào)C07D417/04GK101326167SQ200680045893公開(kāi)日2008年12月17日申請(qǐng)日期2006年11月7日優(yōu)先權(quán)日2005年12月5日發(fā)明者A·布勞卡特,D·多施,O·沙特申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利有限公司