專利名稱：：從母液中回收適用于藥學(xué)目的的碘普胺的方法從母液中回if^i用于藥學(xué)目的的碘普胺的方袪駄領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過(guò)在反應(yīng)器中熱處理母液或溶解的二次結(jié)晶，然后結(jié)晶，從而回收適用于藥學(xué)目的的砂i普胺的方法-。碘普胺，5-甲氧基乙?；被?2，4，6-三腠間苯二甲酸-[(2,3-二羥基-N-甲基丙基)-(2,3-二羥基丙基)]-二醐安(DE19641178C和EP0015867B)是包含碘的X射線造影劑，其具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)；通過(guò)N-甲基基團(tuán)的存在，體積大的碘原子在很大程度上阻止了在結(jié)構(gòu)式中由1標(biāo)記的在芳環(huán)和具有二羥基丙基-甲基氨錢團(tuán)的醐安基之間的鍵的自由旋轉(zhuǎn)，因此出現(xiàn)了兩種對(duì)熱非常穩(wěn)定的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。所述阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體描述于M.Oki的"RecentAdvancesinAtropisomerism，，，"TopicsinStereochemistry"雜志，1983，14巻，1-81頁(yè)和TetrahedronLetters38巻，45934598頁(yè)，1966。在一禾中戶腿阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的情況中，取代的氮原子位于環(huán)平面之上；對(duì)于其他的異構(gòu)體，其位于環(huán)平面之下。所述兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體化合物(異構(gòu)體1和異構(gòu)體2)的物理性質(zhì)不同，特別是它們?cè)谒陀袡C(jī)溶齊忡的溶解度不同。僅具有一定組成的這些阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的碘普胺可以作為X射線造影劑(40-51%的異構(gòu)體1和49-60%的異構(gòu)體2)。通過(guò)從乙醇中結(jié)晶獲得用于藥學(xué)目的的碘普胺。在此情況下，由約48%的異構(gòu)體1和約52%的異構(gòu)體2組成的混合物有規(guī)律地聚與accumulate)。所述母液包含約60%的異構(gòu)體1和僅多至約40%的異構(gòu)體2。因此，僅育g從母液中回收具有非所述的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體組成的二次結(jié)晶(包含過(guò)多的異構(gòu)體1)。背景默碘普胺在碘普胺的制備中，在lt爐行由醇組成的最終結(jié)晶過(guò)程。在此斷兄下，約10%比例的碘普胺在母液中保持溶解狀態(tài)，這將表現(xiàn)為產(chǎn)量的損失。由于從母液中回收的碘普胺K2不符合有關(guān)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例的規(guī)格，因此較早的逸驗(yàn)~~為通過(guò)二次結(jié)晶從聚集的母液中把其他的碘普胺結(jié)晶出來(lái)并因此提高產(chǎn)量~"S有成功。這種現(xiàn)象可歸結(jié)為某些阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體4在母液中聚集的事實(shí)。
發(fā)明內(nèi)容由現(xiàn)有技術(shù)獲知的碘普胺的制備方法在此顯示出必須容許較高產(chǎn)量損失的缺點(diǎn)，且不存在可以從母液中回收得到符合有關(guān)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例的規(guī)格并由此可用于藥學(xué)目的的碘普胺的工藝方法。首先通,當(dāng)?shù)亩谓Y(jié)晶從碘普胺純母液中回收K2，然后通過(guò)適當(dāng)?shù)臒崽幚碓谶B續(xù)的管道式流動(dòng)反應(yīng)器中按照所述規(guī)格進(jìn)行異構(gòu)化，可以出人意料地克月讓述缺點(diǎn)，未出1!^述物質(zhì)的顯著分解。因此，本發(fā)明包括通過(guò)優(yōu)選在管道式流動(dòng)反應(yīng)器中，在100-30(TC下，雌在200-22(TC下熱處理溶液，然后快速冷卻至室》顯并結(jié)晶，從而從碘普胺母液或二次和隨后的結(jié)晶的溶液中回收適用于藥學(xué)目的的碘普胺的方法。在流動(dòng)反應(yīng)器中的熱處理優(yōu)選在水溶液中進(jìn)行，流體停留時(shí)間為1至60併中。具體實(shí)施方案列于權(quán)禾腰求中。通過(guò)本發(fā)明的方法可以十分顯著地增加碘普胺的總產(chǎn)量，因而提高經(jīng)濟(jì)效率。此外，含鹵素廢料的積累較少。具體實(shí)駄式首先，通過(guò)將乙醇母液蒸發(fā)、MI2-16倍并在提高的^it下溶于醇而從碘普胺純母液中回收二次結(jié)晶。合適的醇的實(shí)例是烷醇，例如甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和2-丁醇。雌4頓乙醇、1-丙醇和2-丙醇，特別雌l-丙醇，這是由于從此溶劑中結(jié)晶發(fā)生得特別快且特別完全，因此是經(jīng)濟(jì)的。為完i^f述結(jié)晶過(guò)程，可以接種純的碘普胺。然后根據(jù)已知方纟扮離、洗滌和刊舒腿K2結(jié)晶。鄉(xiāng)例K2結(jié)晶的制備通過(guò)真空蒸發(fā)將12,000克碘普胺純母液(固體含量約6.2°/。)濃縮，形成892克粘性油。在攪拌下將877克所述殘余物在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)容器中在65°C的浴溫下與439毫升的l-丙醇混合。在加入0.73克碘普胺之后，在65'C的浴溫下再充分?jǐn)嚢?8小時(shí)。然后將結(jié)晶懸浮液冷卻至2(TC，砂l(fā):M^下攪拌1小時(shí)并通過(guò)吸濾器吸濾。用4份110毫升的乙醇洗滌后，在真空千燥箱中將所述二次結(jié)晶在4(TC下千燥。產(chǎn)量363.8克(約52°/。v.E.)從母液中獲得的二次結(jié)晶具有以下阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的比例:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>然后將回收的二次結(jié)晶加入到溶液中，即溶于水中，并在耐壓的、設(shè)計(jì)合適的、連續(xù)操作的管式反應(yīng)器中熱異構(gòu)化。在此情況下，流體停留時(shí)間設(shè)置為1至60分鐘，tt^l至30分鐘，特別4雄1至10分鐘，^g設(shè)置在100至30(TC之間，"琉150。C至25(TC之間，優(yōu)選180。C至230。C之間，特別優(yōu)選20(TC至220°C之間。然后在下游的熱交換器中，將經(jīng)熱處理的碘普胺K2溶液快速冷卻至室溫。實(shí)施例2碘普胺二次結(jié)晶的熱異構(gòu)化將獲自實(shí)施例1的280克碘普胺-K2溶于520克水。然后通過(guò)配有20巴增壓閥的送水管在208-209t:下以3ml/分鐘的體積流量皿戶;M溶液。所使用的送水管具有1.7526mm的內(nèi)徑和5.5m的加熱長(zhǎng)度(參見(jiàn)圖1)。然后將異構(gòu)化的碘普胺二次結(jié)晶的溶液通過(guò)離子交換柱純化并從乙醇中結(jié)晶。從乙醇中結(jié)晶出的碘普胺的產(chǎn)量約為在異構(gòu)化中使用的二次結(jié)晶的80%v.E.。HPLC(標(biāo)準(zhǔn)方法)后戶;M結(jié)晶顯示相對(duì)于夕卜標(biāo)含量大于97.5°/。，并具有以下阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的比例<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>權(quán)利要求1、通過(guò)在管式流反應(yīng)器中熱處理溶于溶劑的、母液的二次或隨后的結(jié)晶，然后結(jié)晶，從而回收適用于藥學(xué)目的的碘普胺的方法。2、如權(quán)禾腰求1所述的方法，其中包含在所述母液或所述二次或隨后的結(jié)晶中的碘普胺具有不適用于藥學(xué)目的的異構(gòu)體比例，并且通過(guò)在管式流反應(yīng)器中熱處理，隨后冷卻至室溫并結(jié)晶獲得。3、如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述在管式流反應(yīng)器中的熱處理在100-300。C下進(jìn)行。4、如權(quán)利要求1-2中至少一個(gè)所述的方法，其中所述結(jié)晶過(guò)程在醇中進(jìn)行。5、如權(quán)利要求14中至少一個(gè)所述的方法，其中適用于藥學(xué)目的而且符合規(guī)格的碘普胺的翻過(guò)溶于溶齊啲阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的^it處理獲得。6、如權(quán)利要求1-5中至少一個(gè)所述方法，其中所述溶于溶劑的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在所述管式流反應(yīng)器中的流體停留時(shí)間是1至60射中。7、如權(quán)禾腰求6戶腿的方法，其中用水作為、凝lj。全文摘要本發(fā)明涉及通過(guò)在反應(yīng)器中熱處理母液或二次結(jié)晶，然后結(jié)晶，從而回收適用于藥學(xué)目的的碘普胺的方法。文檔編號(hào)C07C231/24GK101341120SQ200680045632公開日2009年1月7日申請(qǐng)日期2006年11月10日優(yōu)先權(quán)日2005年12月5日發(fā)明者H·卡格雷爾,H·塞巴,I·奧特曼,M·德貝克申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司