專利名稱：用于生產(chǎn)碳青霉烯化合物的方法
本申請是申請日為2002年9月20日的發(fā)明創(chuàng)造名稱為“用于生產(chǎn)碳青霉烯化合物的方法”的中國專利申請(國家申請?zhí)枮镹o.02818431.9，國際申請?zhí)枮镻CT/US02/29879)的分案申請。
背景技術(shù)：
碳青霉烯是一大類抗生素化合物，用于治療包括革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌的傳染性疾病。授予貝茨、轉(zhuǎn)讓給Zeneca Ltd.的美國專利No.5478820公開了下述通式的碳青霉烯化合物、鹽和其可水解的酯 其可用作抗生素，并公開了其制備方法。
通常，因為所述化合物的穩(wěn)定性有限，用于碳青霉烯化合物結(jié)晶的有機溶劑難以從最終產(chǎn)物中除去。參見Takeuchi，Y.等人，Chem.Pharm.Bull.Vol.41，No.11，1993，p1998-2002。這些溶劑必須降低到藥物應(yīng)用能夠接受的濃度。藥學(xué)上可接受的濃度取決于溶劑和給藥的最高日劑量。International Conference on Harmonisation(ICH)提供了可接受濃度的指標。對用于制藥過程的有機溶劑和治療細菌感染所用的一般劑量，藥學(xué)上的允許極限應(yīng)為約2％。有時，通過在真空下或在惰性氣體流中加熱化合物可將有機溶劑降低至藥學(xué)可接受的濃度。但是，加熱過程可能導(dǎo)致這些熱不穩(wěn)定化合物的顯著降解。
在目前的情況下，當從水/醇混合物結(jié)晶分離的碳青霉烯固體的水含量降低到一定濃度以下時，所述的固體變成了無定形的。當其成為無定形時，仍然存在于固體中的有機溶劑就不容易被除去，因此保持在藥學(xué)可允許極限以上。本發(fā)明涉及用于降低在結(jié)晶的碳青霉烯固體中有機溶劑濃度的方法，同時將熱不穩(wěn)定的抗生素的降解減少到最小，得到制藥應(yīng)用可接受的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
用于將在熱不穩(wěn)定的結(jié)晶碳青霉烯固體中的有機溶劑濃度降低到藥學(xué)可接受程度的方法包括用含水的有機溶劑洗滌含有有機溶劑的式I碳青霉烯固體 得到含有殘留有機溶劑的洗滌過的碳青霉烯固體，然后用真空和/或惰性氣體在低溫蒸發(fā)在洗滌過的碳青霉烯固體中殘留的有機溶劑，得到式I的碳青霉烯固體或其鹽，其含有藥學(xué)上可接受的濃度的有機溶劑，其中，作有機溶劑方面的校正，碳青霉烯固體的水分含量在該過程中保持在約13％至25％，其中R1和R2相同或不同，選自H、烷基、芳基和雜芳基，所述的烷基、芳基和雜芳基任選被取代。
本發(fā)明的第二個方面涉及一種在該方法中制備的晶型，C型。殘留的有機溶劑的濃度在含有這種晶型的固體中更易于降低，從而將在該過程中發(fā)生的降解減到最少。還公開了所述晶型的制備方法。在深入閱讀了整個說明書后可實現(xiàn)本發(fā)明的這個和其它方面。


本發(fā)明結(jié)合下述附圖進行描述，其中圖1是從水、甲醇和1-丙醇混合物結(jié)晶的化合物IIa晶形A的X射線粉末衍射圖案。
圖2是從水、甲醇和2-丙醇混合物結(jié)晶的化合物IIa晶形A的固態(tài)的核磁共振波譜。
圖3是在接觸含15％水的2-丙醇之后化合物IIa晶形B的X射線粉末衍射圖案。
圖4是接觸含有15％水的2-丙醇后化合物IIa晶形B的固體核磁共振波譜。
圖5是式IIa化合物晶形C的X射線粉末衍射圖案，該晶型是用含有2％(w/v)水的乙酸甲酯洗滌化合物IIa含有晶形B的固體形成的。
圖6是式IIa化合物晶形C的一種固體核磁共振波譜，該晶型是用含有2％(w/v)水的乙酸甲酯洗滌化合物IIa含有晶形B的固體形成的。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了降低在式I碳青霉烯固體或其鹽中有機溶劑濃度的方法 其中，R1和R2相同或不同，選自H、烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基任選被取代，該方法包括步驟a)用含水的有機溶劑洗滌含有機溶劑的碳青霉烯固體，得到含有殘留有機溶劑的洗滌過的碳青霉烯固體；和b)用真空和/或惰性氣體在低溫蒸發(fā)在洗滌過的化合物中殘留的有機溶劑，得到式I的化合物或其鹽，其含有藥學(xué)上可接受的濃度的有機溶劑。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，公開了一種制備其中定義了R1和R2的式II化合物的方法 其中X+選自Na+、K+和Li+。
作為在此使用的，術(shù)語“烷基”是指具有1-15個碳原子的一價烷烴(烴)直鏈、支鏈或環(huán)狀的取代基，除非另有定義。優(yōu)選直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。優(yōu)選環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基還包括被環(huán)烷基取代的烷基，諸如環(huán)丙基甲基。
烷基還包括含有環(huán)亞烷基部分或被其間斷的直鏈或支鏈烷基。實例包括如下基團 和 其中x’和y’＝0-10；w和z＝0-9。
當存在取代的烷基時，是指上述定義的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基根據(jù)各個變量被1-3個所定義的基團取代。
芳基是指芳香環(huán)，例如苯基、取代的苯基等基團，以及稠合的環(huán)，例如萘基等。因此，芳基含有至少一個具有至少6個原子的環(huán)，最多存在兩個這樣的環(huán)，其中含有最多10個原子，在相鄰的碳原子之間有交替(共振的)的雙鍵。優(yōu)選芳基是苯基和萘基。芳基同樣可如下文所述被取代。優(yōu)選取代的芳基包括被一至三個取代基取代的苯基和萘基。
術(shù)語“雜芳基”是指具有5至6個環(huán)原子的單環(huán)芳烴基團，或具有8至10個原子的雙環(huán)芳基，它們含有至少一個雜原子O、S或N，其中碳或氮原子是連接點，并且其中任選有另一個碳原子被選自O(shè)或S的雜原子代替，以及其中任選有另外1至3個碳原子被氮雜原子代替。雜芳基任選被最多三個基團取代。
雜芳基包括含有一或多個雜原子的芳香和部分芳香的基團。該些基團的例子是噻吩、嘌呤、咪唑并吡啶、吡啶、噁唑、噻唑、噁嗪、吡唑、四唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪。部分芳香的基團的實例是定義如下的四氫咪唑并[4，5-c]吡啶、酞基和saccharinyl。
取代的烷基、芳基和雜芳基和芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基等被取代的部分被1-3個選自下述的基團取代鹵素、羥基、氰基、?；?、酰胺基、芳烷氧基、烷基磺?；?、芳基磺酰、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨基羰基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、三氟甲基、氨基甲酰氧基C1-6烷基、脲基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基或一或二C1-6烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和磺酰氨基。
X+是電荷平衡基團，選自Na+、K+和Li+，優(yōu)選Na+。
發(fā)明包括的是本領(lǐng)域已知的制藥應(yīng)用可接受的那些鹽。
在該方法中，許多有機溶劑可被降低到藥學(xué)上可接受的程度，這些溶劑包括C1-至C5醇，諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等；C3至C8酯或酮，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮等；醚，諸如四氫呋喃和二噁烷；酰胺，諸如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；和腈，諸如乙腈和丙腈；或它們的混合物。一般，有機溶劑是那些用于結(jié)晶碳青霉烯或洗滌產(chǎn)品除去雜質(zhì)的有機溶劑。優(yōu)選的溶劑是甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇或其混合物，最優(yōu)選甲醇、1-丙醇和2-丙醇。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，用于洗滌碳青霉烯固體以便在低溫降低溶劑的含水有機溶劑包括揮發(fā)性、非羥基的溶劑，諸如乙酸甲酯、乙腈、四氫呋喃和丙酮或其混合物，其含有1-5％(w/v)水。優(yōu)選含有約2至約4％(w/v)水的乙酸甲酯。當用這些含水溶劑洗滌時，式II化合物形成水合結(jié)晶。
對本發(fā)明而言，殘留的有機溶劑是那些在洗滌步驟之后仍然在碳青霉烯固體上的有機溶劑，諸如C1至C5醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、C3至C8酯或酮(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮等)、醚(例如四氫呋喃、二噁烷)、酰胺(例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)和腈(例如乙腈和丙腈)或它們的混合物。
對本發(fā)明而言，術(shù)語有機溶劑是指一種或多種有機溶劑。
術(shù)語“水合物”以通常的含義表示與水有關(guān)的本發(fā)明化合物。對本發(fā)明而言，降低殘留有機溶劑，從而作有機溶劑方面的校正，碳青霉烯固體的水分含量保持在約13-25％，優(yōu)選16-22％。
本發(fā)明的一種或多種實施方案涉及了下述方法，其中-碳青霉烯固體的溫度為約-15℃至約20℃；-在低于約0℃的溫度用真空和/或惰性氣體降低有機溶劑的濃度，降低過程的次級處理將固體的水含量保持在大約13％至約25％、優(yōu)選約16％至約22％；-在低于約20℃的溫度用含水惰性氣體降低有機溶劑的濃度，降低過程的次級處理將固體的水含量保持在大約13％至約25％、優(yōu)選約16％至約22％；-在低于約20℃的溫度用真空和含水惰性氣體降低有機溶劑的濃度，降低過程的次級處理將固體的水含量保持在大約13％至約25％，優(yōu)選約16％至約22％；-惰性氣體是氮，氣體流速為每化驗克化合物II約0.3-30SLPH(標準升/小時)；和-含水的、用于洗滌碳青霉烯固體的有機溶劑選自乙酸甲酯、乙腈、四氫呋喃和丙酮或其混合物。乙酸甲酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮或其混合物一般含有約1％至約5％(w/v)水，優(yōu)選約2至約4％(w/v)水。
本發(fā)明優(yōu)選的一個方面是用于降低在式IIa表示的化合物碳青霉烯固體(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基]氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽中的有機溶劑 包括步驟a)用含有約1％至約5％(w/v)水的乙酸甲酯洗滌含有機溶劑的式IIa的碳青霉烯固體，得到洗滌過的式IIa的碳青霉烯固體；和b)用真空和含水氮氣，在每化驗克化合物約0.3-30SLPH(標準升/小時)的氮氣流速和約10℃或更低的溫度下，蒸發(fā)洗滌后的式IIa碳青霉烯固體中殘留的有機溶劑，得到含有藥學(xué)上可接受濃度的有機溶劑的式IIa化合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種方法，其中有機溶劑選自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇。
本發(fā)明的另一個方面在乙酸甲酯含有約2-4％(w/v)水時完成。
本發(fā)明的再一個方面涉及一種方法，其中在降低殘留有機溶劑期間，碳青霉烯化合物的含水量保持在約13％至約25％。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種方法，其中用于降低剩余溶劑的惰性氣體流是含水的，從而在進行殘留有機溶劑降低期間，固體的水含量保持在約16％至約22％。
本發(fā)明還涉及一種用于降低在式IIa表示的、特征在于附圖5描述的XRPD圖譜的C型化合物碳青霉烯固體(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽中的有機溶劑 包括用真空和含水氮氣物，以每試驗克化合物約0.3-30 SLPH(標準升/小時)的流速和約10℃或以下的溫度，蒸發(fā)殘留的有機溶劑，得到含有藥學(xué)上可接受濃度的有機溶劑的式IIa化合物。
本發(fā)明的一個附屬實施方案涉及一種方法，其中殘留的有機溶劑選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、乙腈、四氫呋喃和丙酮或其混合物。
本發(fā)明的另一個附屬實施方案涉及一種方法，其中在降低殘留有機溶劑期間，碳青霉烯固體的含水量保持在約13％至約25％。
本發(fā)明的另一個附屬實施方案涉及一種方法，其中用于降低殘留溶劑的惰性氣體流是含水的，從而在進行殘留有機溶劑降低期間，固體的水含量保持在約16％至約22％。
通常，式I、II、IIa化合物可根據(jù)下述文獻合成1990年7月24日授予M.Sunagawa的美國專利No.4888344、美國專利No.4943569、2001年1月30日授權(quán)的美國專利No.6180783、1999年2月16日授權(quán)的美國專利No.5872250和1995年12月26日授予Betts等人的美國專利No.5478820，所有文獻引入在此作為參考。
根據(jù)一種制備方法，式IIa的化合物可如下述非限制性的流程制備流程
發(fā)明方法的特征在于用例如乙酸甲酯和水的混合物洗滌含有有機溶劑的碳青霉烯固體，得到含有例如殘留的乙酸甲酯的洗滌過的碳青霉烯固體。通過在低溫下使惰性氣體流(含水的或干燥的)通過所述固體，或?qū)⑺龉腆w在真空中使用或不使用惰性氣體流(含水的或干燥的)進行處理，將固體中殘留的乙酸甲酯降低到藥學(xué)上可接受濃度。不同條件的組合可得到所期望的結(jié)果，只要碳青霉烯固體的水含量保持在約13-25％之間(作殘留有機溶劑方面的校正)。例如，可確定溶劑/水混合物的水含量，使得在固體中達到足夠高的水含量(直到約25％，作殘留有機溶劑方面的校正)，從而可單獨使用真空或干燥惰性氣流將殘留有機溶劑降低到藥學(xué)上可接受的濃度。在這種情況下，所述固體的溫度被控制在低于約0℃，確保選擇性地除去有機溶劑?；蛘?，在降低殘留有機溶劑中使用的氣體可以是含水的，在降低殘留有機溶劑期間，保持固體的水含量在大于約13％(作殘留有機溶劑方面的校正)。使用含水的惰性氣體，使用或不使用真空，能夠在最高約20℃的溫度將殘留的有機溶劑降低到藥學(xué)上可接受的濃度。
通常，用揮發(fā)性非羥基水溶性有機溶劑和水的混合物進行洗滌。優(yōu)選的有機溶劑是丙酮和乙酸甲酯。洗滌用量通常為約10-30ml/g。在洗滌操作期間，固體的溫度通常為約-15℃至約20℃，優(yōu)選約0℃至約10℃。
藥學(xué)上可接受的濃度取決于在洗滌后的碳青霉烯固體中所含的溶劑，尤其地因為各種溶劑可以有不同的藥學(xué)可接受限度。但是，總體而言，對于碳青霉烯固體，藥學(xué)上可接受的限度應(yīng)為約2％。
可用于本方法的氣體包括認為對碳青霉烯產(chǎn)品惰性或無反應(yīng)性的氣體，非限制性地包括那些在制藥過程中常用的氣體，諸如氮氣和氬氣。優(yōu)選的惰性氣體氮氣。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解到，降低殘留有機溶劑需要的時間濾餅的厚度、氣流、真空和溫度，該時間在約半小時至約96小時范圍內(nèi)。當諸如氮氣的氣體在降低殘留有機溶劑中通過固體時，氣流速通常是約0.3-30SLPH/試驗克，其中氣流以標準升/小時表示。殘留有機溶劑的脫除速度隨氣體流速增加。因此，最高實際流速提供了最快的殘留有機溶劑降低。當使用真空時，殘留有機溶劑的降低速度隨真空度增加。因此，最高實際真空提供了最快的殘留有機溶劑降低。用真空度和通過固體的氣流結(jié)合達到了最快的速度。在這種情況下，氣流量范圍從0.3至30SLPH/試驗克化合物，其中氣流用標準升/小時表示。通常在約-10℃至約20℃、優(yōu)選約0℃至約10℃進行操作?？刂圃诮档蜌埩粲袡C溶劑中使用的氣體的濕度，從而將所述氣體的露點保持在低于固體溫度至少2℃以避免冷凝。
在一個優(yōu)選的方法中，首先用含水有機溶劑(諸如含有2-4％(w/v)水的乙酸甲酯)洗滌含有有機溶劑的碳青霉烯固體，然后用真空和含水氮氣降低洗滌固體所用有機溶劑的濃度，同時保持固體溫度低于約10℃。通過將這些固體在降低殘留有機溶劑濃度但保持固體水含量在約13％-25％范圍的條件下處理，更容易將殘留有機溶劑降低到藥學(xué)可接受的濃度。
本發(fā)明還涉及一種方法，其包括首先用諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯等洗滌含有有機溶劑的碳青霉烯固體，得到無定形固體。然后，用諸如氮氣的含水氣體在該過程中將在該無定形物中殘留的有機溶劑的濃度降低到藥學(xué)上可接受的程度，從而增加固體的水含量。
本發(fā)明還涉及下式表示的(4R，5S，6S，8R，2，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基]氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽的C型結(jié)晶水合物 以及一種用于生產(chǎn)該結(jié)晶水合物的方法，包括用選自乙酸甲酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮或其含水混合物的有機溶劑洗滌式IIa化合物的A型或.B型晶型。
當結(jié)晶化合物是B型且用于洗滌所述碳青霉烯固體的有機溶劑是含有2-4％水的乙酸甲酯時，實現(xiàn)了本發(fā)明的次級實施方案。
在此描述的式IIa化合物的C晶型是一種水合物，其中水是弱結(jié)合的。該晶型是熱不穩(wěn)定的，不能表現(xiàn)出清晰明確的熔點，而是在加熱時失去水進行分解。
該晶型的特征在于下述X射線粉末衍射(XRPD)圖譜和固體核磁共振(NMR)波譜，這些譜圖用于清楚表征在此公開的特定晶型。XRPD圖譜在Philips自動粉末衍射儀上采集，使用XRG3100校驗和PW3710mpd校驗，CuKa輻射，加速電勢45kV，燈絲發(fā)射40mA。該衍射圖從約2-40°2θ采集。固態(tài)核磁共振波譜用Bruker DSX400WB NMR體系生成，對于13C在100.6MHz操作，對于1H在400.1MHz操作，使用Bruker MAS400WB BL7雙共振探針，其具有一個自旋組件，裝有7毫米氧化鋯轉(zhuǎn)子，并裝配了具有液封塞的KEL-F端帽或氧化鋯端帽。固態(tài)13C NMR波譜用交叉偏振(CP)、魔角旋轉(zhuǎn)技術(shù)(MAS)和高功率去耦器獲得。質(zhì)子和碳90°脈沖寬度是～4μsec，接觸時間2.0msec。樣品在7.0kHz自旋，總共采集600-800掃描，用7.0秒重復(fù)循環(huán)遲滯。樣品在-20和-5℃之間。在進行FT前施加10Hz的線增寬?；瘜W(xué)位移以TMS標度記錄，用甘氨酸的羰基碳(176.03)作為副參照。
A型式IIa化合物的A型晶體通過從水、甲醇和1-丙醇的混合物結(jié)晶或與之接觸形成。這種晶型確切的特征在于具有XRPD圖譜18.44，13.09，8.43，7.58，6.48，6.16，5.55，5.14，4.81，4.50，4.26，4.11，4.02，3.85，3.69，3.41，3.35，3.03，3.25，3.12和2.87埃。關(guān)于該化合物的更完整的XRPD數(shù)據(jù)如下表1所示。
表1.從水、甲醇和1-丙醇結(jié)晶的式IIa化合物的XRPD圖譜。

相應(yīng)于表1的XRPD圖譜如附圖1所示。
相應(yīng)于A型的固體核磁共振圖譜如附圖2所示。
B型式IIa化合物的B型晶體通過將化合物與水和2-丙醇的混合物接觸形成，其確切的特征在于具有XRPD圖譜18.48，13.02，11.27，8.50，7.51，6.51，6.13，5.82，5.13，4.78，4.67，4.50，4.24，4.06，3.85，3.69，3.63，3.41，3.36，3.31，3.22，3.11，2.98，2.87和2.77埃。關(guān)于該化合物的更完整的XRPD數(shù)據(jù)如下表2所示。
表2.與水和2-丙醇接觸后的式IIa化合物的XRPD圖譜(B型)。

相應(yīng)于表2的XRPD圖譜如附圖3所示。
相應(yīng)于B型的固體核磁共振圖譜如附圖4所示。
C型用含有2至4％(w/v)水的乙酸甲酯或丙酮洗滌得到式IIa化合物C型晶體，其確切的特征在于具有XRPD圖譜18.29，12.94，11.25，8.28，7.50，6.46，6.08，5.11，4.78，4.63，4.45，4.22，4.02，3.67，3.41，3.20，2.86和2.75埃。關(guān)于該化合物的更完整的XRPD數(shù)據(jù)如下表3所示。
表3.用含有2-3 3％(w/v)水的乙酸甲酯或丙酮洗滌得到的式IIa化合物(C型)XRPD圖譜。

相應(yīng)于表3的XRPD圖譜如附圖5所示。
對于用含有2-3％(w/v)水的乙酸甲酯或丙酮洗滌得到的式IIa化合物(C型)，其固體核磁共振波譜如圖6所示。
優(yōu)選的方法包括用含水乙酸甲酯洗滌B型晶體得到C型晶體。從式IIa化合物的其它晶體，諸如A型，可制備C型晶體，通過用含水的諸如乙酸甲酯的有機溶劑洗滌A型晶體。這種方法應(yīng)包括在本發(fā)明中。
下列實施例用于說明而不應(yīng)視為以任何方式限制在此公開的本發(fā)明。
實施例1在加氫反應(yīng)器中加入在1.8L水中的63g 5％負載在碳上的Pd催化劑(干重)。該容器通入氫氣，然后排空，通入氮氣。加入氫氧化鈉(68克，50wt％)，用二氧化碳調(diào)節(jié)pH至約7.5。
烯醇磷酸酯(170克)和硫醇(86克)是溶于1.3L的N-乙基吡咯烷酮(NEP)。將混合物冷卻至低于-40℃，加入1，1，3，3-四甲基胍(109克)。在3小時后，在低于15℃的溫度將反應(yīng)混合物加入到加氫反應(yīng)器，用二氧化碳調(diào)節(jié)pH至約8。向容器通入氫氣。當反應(yīng)完成時，排出氫氣，反應(yīng)混合物用活性碳處理，然后過濾。濾液用含有二苯基磷酸(240克)和50wt％NaOH(44克)的異戊醇萃取。得到的水溶液進一步用異戊醇萃取，得到含有至少90mg/ml式IIa化合物的水溶液(主要地以穩(wěn)定的形式，4)。兩次萃取用兩個串聯(lián)的CINC(Costner Industries NevadaCorporation)離心分離器組進行逆流萃取。加入1-丙醇(20體積％)，得到的溶液冷卻到低于-5℃。在低于-5℃的溫度，用乙酸的甲醇溶液(3M)調(diào)節(jié)pH至5.5。相對于來自萃取的水溶液，甲醇和1-丙醇總計加入到0.5和0.25體積。得到的溶液用在-10℃制備的、在水、甲醇和1-丙醇(分別為2，1和0.5ml)的混合物中含有0.1g式IIa化合物的懸浮液種晶。然后，低于-5℃通過加入甲醇和1-丙醇使得兩者各自的總體積達到相對于來自萃取的水溶液為1體積，使產(chǎn)物結(jié)晶，過濾分離，得到式IIa化合物的結(jié)晶固體(A型)。該固體在低于10℃用2-丙醇和水的混合物洗滌(85∶15v/v，10ml/試驗克IIa化合物)，得到式IIa化合物結(jié)晶固體(B型)。
用含水的2-丙醇(85∶15v/v)洗滌固體得到的化合物(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]-吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽(式IIa)晶體用含有2％水的乙酸甲酯(w/v)(20ml/試驗克化合物IIa)洗滌，得到式IIa化合物的新晶型(C型))。
用含有2％(w/v)水的乙酸甲酯混合物洗滌固體得到的結(jié)晶物質(zhì)置于真空下，用氮氣吹掃通過固體。濾餅溫度保持在7℃以下。在減少殘留溶劑的操作期間，氮氣的露點至少在濾餅溫度的2℃以下。固體的水含量保持在16和20％之間。用干氮技術(shù)操作，得到含有16至22％水和小于1.5％乙酸甲酯、小于0.5％殘留醇溶劑的式IIa化合物。通過HPLC分析，一般純度降低0.2至0.5面積％。
YMC basic 250×4.6mm 90∶10至60∶40(v/v)0.05％H3PO4∶乙腈20分鐘，然后保持5分鐘；1.0mL/min；UV@225nm；保留時間＝10.3min.UV(nm，H2O)294；FT-IR(Nujol mull，cm-1)3650-3600，1751，1695，1559，1459，1377，771；′H NMR(500.13MHz，D2O，在δ＝3.75以內(nèi)部二噁烷為參照)δ7.86(m，1H)，7.71(m，1H)，7.65(m，1H)，7.47(t，1H，J＝8.0Hz)，4.62(t，1H，J＝8.3Hz)，4.21(om，1H)，4.18(dd，1H，J＝9.5，2.4Hz)，4.07(m，1H)，3.82(dd，1H，J＝12.3，6.8Hz)，3.47(dd，1H，J＝12.3，5.6Hz)，3.42(dd，1H，J＝6.0，2.4Hz)，3.31(m，1H)，3.02(m，1H)，2.20(m，1H)，1.27(d，3H，J＝6.4Hz)，1.17(d，3H，J＝6.8Hz)；13C NMR(100.61MHz，D2O)δ177.3，175.3，168.4，167.7，138.4，138.1，137.0，134.5，130.0，127.0，124.9，122.5，65.9，60.9，59.5，56.7，53.2，43.5，41.4，35.5，20.9，16.7；FTICR/MS計算值[C22H25N3O7S+H]+476.1486；實驗值476.1498.
實施例2(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽B型(31.6克，含有22％2-丙醇，20.1試驗克)在50ml含有4％(w/v)水的乙酸甲酯中在4℃懸浮0.5小時。將溶劑排放到底料高度，濾餅懸浮在4℃的50ml含有4％(w/v)水的乙酸甲酯中1.5小時。然后用含有4％(w/v)水的乙酸甲酯洗滌3×50ml。在真空下，晶干氮氣通過固體，保持流速200-500ml/分鐘(0.6-1.5SLPH/試驗克化合物)。間歇攪拌固體。在約3小時后，乙酸甲酯的濃度已經(jīng)降低為小于1％，未發(fā)現(xiàn)2-丙醇(＜0.05％)。HPLC分析觀察到純度損失小于0.2面積％。
實施例3將6.8克一鈉鹽在水、甲醇和1-丙醇(1∶1.25∶1.25v/v/v)的混合物中結(jié)晶得到的A型(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽用4×50ml的含5％(w/v)水的丙酮在9℃洗滌。然后將控制濕度的氮氣(露點＜0℃)通過該固體，將丙酮的濃度降低至小于0.5％。未檢測到甲醇和1-丙醇(＜0.05％)。在操作期間樣品的水含量是15至19％。用HPLC分析觀察到小于0.3面積％的純度損失。
實施例4B型(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽(5.5公斤，2-丙醇17.3％，1-丙醇0.3％，甲醇0.02％，水12.3％，高壓液相色譜法測定的99.1面積％)加入到Cogeim攪拌過濾干燥機中。干燥的氮氣冷卻到12-14℃，以5SLPH/試驗克式IIa化合物通過所述固體約7小時，(夾套3℃，固體溫度6-7℃)。將氮氣流調(diào)節(jié)到7SLPH/試驗克化合物，露點控制在-2至2℃，將殘留的2-丙醇濃度降低至0.4％(水含量14％)。用于降低殘留有機溶劑的總時間大約為50小時。如HPLC分析觀察到的，這種方法一般導(dǎo)致約1面積％的純度損失。
實施例5通過從水、甲醇和1-丙醇結(jié)晶分離的(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽(約1.2試驗公斤，HPLC測定的純度98.7面積％)在直徑為12的過濾釜中用4L預(yù)冷至0℃以下的乙醇和水90∶10的混合物洗滌。然后將固體用12L的無水乙醇在室溫洗滌。調(diào)節(jié)濾板下的真空度，使氮氣流以約3SLPH/試驗克式IIa化合物通過濾餅。在4小時后，固體成為易流動性粉末，含有19％乙醇和1％水，未檢測到甲醇和1-丙醇(純度98.5面積％，通過高壓液相色譜法測定)。氮氣流的相對濕度調(diào)節(jié)到在室溫下40-60％。在13.5小時后，乙醇的濃度已經(jīng)降低到0.8％。通過HPLC分析得到的純度是97.2面積％。
權(quán)利要求
1.式IIa所示的(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基]氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽碳青霉烯C型結(jié)晶水合物 其特征在于其固態(tài)X射線粉末衍射XRPD圖譜具有下列d間距18.29，12.94，11.25，8.28，7.50，6.46，6.08，5.11，4.78，4.63，4.45，4.22，4.02，3.67，3.41，3.20，2.86和2.75埃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的C型水合結(jié)晶，具有與附圖5型一致的X射線粉末衍射圖案。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于將在式I所示碳青霉烯固體或其鹽的熱不穩(wěn)定結(jié)晶中的有機溶劑的濃度降低至藥學(xué)上可接受的程度的方法，其中R
文檔編號C07D477/02GK1821248SQ20061000433
公開日2006年8月23日 申請日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月26日
發(fā)明者R·茨韋托維奇, R·溫斯羅, J·M·威廉斯, D·西德勒, L·克羅克, H·-H·董, B·K·約翰遜, J·庫庫拉二世, U·多林 申請人:麥克公司