專利名稱：紫杉烷中間體的半合成及其向太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的轉(zhuǎn)化的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用于制備太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel)的紫杉烷(taxane)中間體的半合成，尤其是被保護的紫杉烷中間體的半合成。
相關(guān)技術(shù)說明萜烯的紫杉烷類因其成員表現(xiàn)出廣譜的抗白血病和抑制腫瘤活性，因而倍受科研及醫(yī)療領(lǐng)域的關(guān)注。此類化合物中廣為人知的一種便是太平洋紫杉醇(1，紫杉醇(Taxol))。
紫杉醇，(1)太平洋紫杉醇于1971年從太平洋紫杉樹(Taxus brevifolia)的樹皮中被首次分離出來，并被證實為有效的天然抗癌劑。例如，人們發(fā)現(xiàn)太平洋紫杉醇具有抗不同類型的白血病和人體乳腺、卵巢、腦和肺中的實體腫瘤的活性。
這一活性激發(fā)起近年來的研究熱潮，包括尋找具有類似或改進性質(zhì)的其它紫杉烷類，并開發(fā)制備諸如太平洋紫杉醇的紫杉烷類的合成途徑。研究成果之一是發(fā)現(xiàn)了太平洋紫杉醇的合成類似物多烯紫杉醇(2，更常被稱為泰索帝(taxotere))。如第4,814,470號的美國專利所公開的，泰索帝被發(fā)現(xiàn)具有很強的抗腫瘤活性以及高于太平洋紫杉醇的生物利用度。泰索帝的結(jié)構(gòu)與太平洋紫杉醇相似，不同之處在于在3′位置氨基上它由叔丁氧羰基代替了苯甲?；?，以及在C-10位由羥基代替了乙?；?br> 泰索帝，(2)紫杉烷類是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子，因此開發(fā)商業(yè)上可用于制備紫杉烷類的合成方法是個挑戰(zhàn)。已經(jīng)開發(fā)出一些半合成途徑，它們通常從分離并純化天然存在的物質(zhì)開始，然后再轉(zhuǎn)化成需要的紫杉烷。例如，如Denis等人的第4,924,011號美國專利和Colin等人的第4,924,012號美國專利所述，太平洋紫杉醇和泰索帝可從10-脫乙酰基漿果赤霉素III或漿果赤霉素III通過半合成地制備，或者按照Holton等人的第5,175,315號美國專利或已轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人的第10/683,865號美國專利申請中的方法，通過使β-內(nèi)酰胺與被適當(dāng)保護的10-脫乙?；鶟{果赤霉素III或漿果赤霉素III衍生物反應(yīng)而制備。10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(10-DAB，3)和漿果赤霉素III(BACC III，4)可從于多種紫杉屬種類的天然材料所提取的混合物中分離得到，諸如針葉、莖、樹皮或心材等，其結(jié)構(gòu)如下 10-DAB，(3) BACC III，(4)
雖然多數(shù)關(guān)于太平洋紫杉醇和泰索帝的半合成的研究都涉及以10-脫乙?；鶟{果赤霉素III為起始原料，但是也收集并鑒別了來自紫杉屬物種的其它紫杉烷類，例如存在于加拿大紫杉(Taxus Canadensis)中的9-二氫-13-乙酰基漿果赤霉素III(9DHB，5)以及三尖杉寧堿(6)、10-脫乙酰基紫杉醇(10-DAT，7)、7-木糖基紫杉醇(8)、10-脫乙?；?7-木糖基紫杉醇(9)以及一些7-表-紫杉烷類。
9-DHB，(5) 三尖杉寧堿，(6) 10-DAT，(7)
10-脫乙酰基-7-木糖基紫杉醇(9)據(jù)第10/695,416號美國專利申請(其已轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人)、Zamir等人的第6,576,777號和第6,222,053號美國專利以及Liu等人的第6,175,023號及第6,179,981號美國專利所公開的內(nèi)容，多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇(及用于其合成的適合的起始原料)也可從9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III半合成地制備。
此外，Carver等人的第5,202,448號和第5,256,801號美國專利、Zheng等人的第5,449,790號美國專利以及McChesney等人的第6,281,368號美國專利中，公開了將存在于部分純化的紫杉烷混合物中的某些紫杉烷類(即太平洋紫杉醇、三尖杉寧堿、10-脫乙酰基紫杉醇和某些10-乙?；仙即佳苌?轉(zhuǎn)化為10-脫乙?；鶟{果赤霉素III和漿果赤霉素III的方法，隨后其可用于前述的半合成途徑中。
雖然本領(lǐng)域已經(jīng)有了很多進展，但是仍然需要制備紫杉烷中間體及將其轉(zhuǎn)化為太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的改進的新方法，尤其是從含多種紫杉烷的粗和部分純化的混合物制備紫杉烷中間體的改進的新方法。本發(fā)明致力于這些需求，并且還提供了其它相關(guān)的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
簡言之，本發(fā)明涉及可用于制備太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷中間體的半合成，尤其是被保護的紫杉烷中間體的半合成。如以下指出的，每種公開的方法包括新的單一組合步驟，即斷開在C-13位具有酯鍵的紫杉烷的C-13位酯鍵并向該紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體。
例如，在第一實施方案中，本發(fā)明提供了向在C-13位具有酯鍵的紫杉烷連接側(cè)鏈的方法，所述方法包括單一組合步驟，即斷開紫杉烷的C-13位酯鍵并向紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈，以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體，其中該單一組合步驟包括使紫杉烷與堿和側(cè)鏈的前體化合，以及其中該側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
在更具體的前述實施方案中，所述側(cè)鏈的前體為β-內(nèi)酰胺。更具體地，該β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu) 其中，R1是羥基基團、被保護的羥基基團、巰基基團或被保護的巰基基團；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任選地被鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基的一種或多種取代；以及R3是氫、C1-C6烷基或芳基，其中R3任選地被鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基的一種或多種取代。在具體的實施方案中，該β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu) 在另一更具體的實施方案中，所述堿選自DMAP、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiBH4、K-t-OBu、NaH、NaBH4、或兩種或多種前述堿的混合物。
在另一實施方案中，所述單一組合步驟還包括包括使紫杉烷與金屬鹵化物化合，其中該金屬選自第I、II、III族的金屬和過渡金屬。更具體地，所述金屬鹵化物為氯化鈣或氯化鋅。
在另一實施方案中，所述紫杉烷還在C-7位具有羥基，并且所述方法還包括所述單一組合步驟之前的保護所述紫杉烷的C-7位羥基的步驟。
在更具體的前述實施方案中，保護所述紫杉烷的C-7位羥基的步驟包括使所述紫杉烷與堿和羥基保護基團在有機溶劑中化合的步驟，其中所述堿選自DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、K-t-OBu、或兩種或多種前述堿的混合物，例如n-BuLi/K-t-OBu混合物；以及所述羥基保護基團選自烷化劑和?；瘎８唧w地，所述羥基保護基團選自叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、二氯乙酰基和乙?；Ｔ诰唧w的實施方案中，所述堿為DMAP，所述羥基保護基團為叔丁氧基羰基或二氯乙?；?。
在另一實施方案中，紫杉烷還在C-10位具有羥基，保護所述紫杉烷的C-7位羥基的步驟還包括保護所述紫杉烷的C-10位羥基。
在另一實施方案中，所述紫杉烷還在C-9位具有羥基，所述方法還包括在保護所述紫杉烷的C-7位羥基的步驟之后和所述單一組合步驟之前的氧化所述紫杉烷的C-9位羥基的步驟。
在更具體的前述實施方案中，氧化所述紫杉烷的C-9位羥基的步驟包括使所述紫杉烷與氧化劑化合，所述氧化劑選自氯鉻酸4-(二甲基氨基)吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓、氧化鉻(IV)-硅膠、氧化鉻(IV)-乙酸、溴、二甲基亞砜-二環(huán)己基碳二亞胺、以及含二氯(對-異丙基甲苯)-釕(II)的二氧化錳。在具體的實施方案中，所述氧化劑為氧化鉻(IV)-硅膠。
前述方法可用于將包括9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III、太平洋紫杉醇、10-脫乙酰基漿果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脫乙酰基-7-木糖基紫杉醇及其混合物在內(nèi)的數(shù)種不同的紫杉烷轉(zhuǎn)化為被保護的紫杉烷中間體，其可用于進一步合成太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇。
例如，在第二實施方案中，本發(fā)明提供了從9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III制備太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法，該方法包括下列步驟(1)保護9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III的C-7位的羥基，以產(chǎn)生第一C-7位被保護的9-二氫-13-乙酰基漿果赤霉素III衍生物；(2)氧化第一C-7位被保護的9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物的C-9位羥基，以產(chǎn)生第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物；(3)斷開第二C-7位被保護的13-乙酰基漿果赤霉素III衍生物的C-13位酯鍵并向該C-13位連接側(cè)鏈，以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體；以及(4)將C-13位被保護的紫杉烷中間體轉(zhuǎn)化為太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，其中斷開所述第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物的C-13位酯鍵并向該C-13位連接側(cè)鏈的步驟，包括使所述第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物與堿和所述側(cè)鏈的前體化合，以及其中所述側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
如同上述，在更具體的實施方案中，所述側(cè)鏈的前體為β-內(nèi)酰胺。更具體地，該β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu)
其中，R1是羥基基團、被保護的羥基基團、巰基基團或被保護的巰基基團；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任選地被鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基的一種或多種取代；以及R3是氫、C1-C6烷基或芳基，其中R3任選地被鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基的一種或多種取代。在具體的實施方案中，該β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu) 前述方法也可用于將紫杉烷混合物，例如存在于粗紫杉烷提取物或廢紫杉烷溶液中的數(shù)種紫杉烷轉(zhuǎn)化為被保護的紫杉烷中間體的混合物，其可用于進一步合成太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇。代表性的廢紫杉烷溶液可包含(1)在粗紫杉烷提取物或部分純化的紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分，和/或(2)在粗紫杉烷提取物或部分純化的紫杉烷提取物的重結(jié)晶過程中收集的合并廢母液。
例如，在第三實施方案中，本發(fā)明提供了從紫杉烷類的起始混合物制備太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法，其中該起始混合物包含9-二氫-13-乙酰基漿果赤霉素III和至少一種選自太平洋紫杉醇、10-脫乙酰基漿果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即?、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙?；?7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷，該方法包括下列步驟(1)保護起始混合物中每一在C-7位具有羥基的紫杉烷的C-7位羥基，以產(chǎn)生C-7位被保護的紫杉烷類的第一中間體混合物；(2)氧化第一中間體混合物中每一在C-9位具有羥基的紫杉烷的C-9位羥基，以產(chǎn)生C-7位被保護的紫杉烷類的第二中間體混合物；(3)斷開第二中間體混合物中每一在C-13位具有酯鍵的紫杉烷的C-13位酯鍵，并向第二中間體混合物中每一紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈，以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體混合物；以及(4)將C-13位被保護的紫杉烷中間體轉(zhuǎn)化為太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，其中斷開所述第二中間體混合物中每一在C-13位具有酯鍵的紫杉烷的C-13位酯鍵并向所述第二中間體混合物中每一紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈的步驟，包括使所述第二中間體混合物與堿和所述側(cè)鏈的前體化合，以及其中所述側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
再一次，如同上述，在更具體的實施方案中，所述側(cè)鏈的前體為β-內(nèi)酰胺。更具體地，該β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu) 其中，R1是羥基基團、被保護的羥基基團、巰基基團或被保護的巰基基團；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任選地被鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基的一種或多種取代；以及R3是氫、C1-C6烷基或芳基，其中R3任選地被鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基的一種或多種取代。在具體的實施方案中，該β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu) 在另一實施方案中，保護所述起始混合物中每一紫杉烷的C-7位羥基的步驟還包括保護所述起始混合物中每一在C-10位具有羥基的紫杉烷的C-10位羥基。
在另一些實施方案中，所述起始混合物包含(1)9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III和至少兩種選自太平洋紫杉醇、10-脫乙?；鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即肌?-木糖基紫杉醇和10-脫乙?；?7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷；(2)9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III和至少三種選自太平洋紫杉醇、10-脫乙酰基漿果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即?、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷；(3)9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III、太平洋紫杉醇、10-脫乙?；鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即?、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙?；?7-木糖基紫杉醇。
在另一些實施方案中，所述紫杉烷類的起始混合物為廢紫杉烷溶液，其包含一種或多種下列物質(zhì)(1)在粗紫杉烷提取物或部分純化的紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分；和(2)在粗紫杉烷提取物或部分純化的紫杉烷提取物的重結(jié)晶過程中收集的合并廢母液。在兩個具體的實施方案中，所述廢紫杉烷溶液包含(1)在粗紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分；和(2)在粗紫杉烷提取物及部分純化的紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分，和在粗紫杉烷提取物及部分純化的紫杉烷提取物的重結(jié)晶過程中收集的合并廢母液。
在第四實施方案中，本發(fā)明提供了下式的化合物 其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羥基保護基團，以及其中當(dāng)Rp1為乙?；鶗r，Rp2選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙?；?，當(dāng)Rp2為t-BOC時，Rp1選自t-BOC、CBZ、TROC、乙?；投纫阴；?。在具體實施方案中，Rp2為t-BOC并且Rp1為乙?；Ｔ诹硪桓唧w的實施方案中，Rp1和Rp2相同，并選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙?；?br> 在第五實施方案中，本發(fā)明提供了下式的化合物
其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羥基保護基團，以及其中當(dāng)Rp1為乙?；鶗r，Rp2選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙?；?，當(dāng)Rp2為t-BOC時，Rp1選自t-BOC、CBZ、TROC、乙酰基和二氯乙?；?。在具體實施方案中，Rp2為t-BOC并且Rp1為乙?；?。在另一更具體的實施方案中，Rp1和Rp2相同，并選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙?；?br> 在參考附圖和下面的具體描述之后，本發(fā)明方方面面將會一目了然。
附圖簡要說明

圖1說明制備用在本發(fā)明的半合成方法中的β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈的幾種化學(xué)路線。
圖2說明制備用在本發(fā)明的半合成方法中的β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈的化學(xué)路線。
圖3說明根據(jù)本發(fā)明制備C-13被β-內(nèi)酰胺保護的紫杉烷中間體以及將這種中間體轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇的化學(xué)路線。
發(fā)明詳細說明I.定義當(dāng)用在本文中時，下列術(shù)語具有下列含義。
“硅膠基質(zhì)(silica matrix)”是含有硅酸鹽的固體介質(zhì)，其在層析分離中用作吸附物或柱材料，包括(但不限于)普通硅膠、Florisil、多孔硅膠或者用于層析操作的任何物理形式的硅酸鹽。
“含紫杉烷的原料”指所選的含有可提取的紫杉烷類的植物部分、植物組織、細胞培養(yǎng)物、微生物或提取物，包含太平洋紫杉醇、10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(10-DAB)、漿果赤霉素III(BACC III)、9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III(9-DHB)、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即?10-DAT)、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙?；?7-木糖基紫杉醇。
“粗紫杉烷提取物”指用至少一種溶劑處理含有紫杉烷的原料，而從含有紫杉烷的原料中得到的組合物。
“部分純化的紫杉烷提取物”指對粗或部份純化的紫杉烷提取物進行層析分離和/或重結(jié)晶而得到的富含太平洋紫杉醇的組合物。
“廢液流組分”指從粗或部分純化的紫杉烷提取物層析分離并收集富含太平洋紫杉醇的組分之后所收集的組分，例如按照第6,136,989號美國專利中所提供的方法。
“廢母液”指通過例如第6,136,989號美國專利中的方法，在粗或部分純化的紫杉烷提取物重結(jié)晶之后所收集的母液。
“羥基保護基團”指鍵合到羥基(-OH)中的氧的易被斷開的基團。羥基保護基團的實例包括，但不限于，甲?；?、乙?；?Ac)、芐基(PhCH2)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基甲基(MOM)、(甲氧基乙氧基)甲基(MEM)、(對-甲氧基苯基)甲氧基甲基(MPM)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBPS)、叔丁氧基羰基(tBoc、t-Boc、tBOC、t-BOC)、四氫吡喃基(THP)、三苯基甲基(Trityl，Tr)、2-甲氧基-2-甲基丙基、芐氧基羰基(Cbz)、二氯基乙酰基、三氯基乙?；?OCCCl3)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯甲氧基甲基(BOM)、叔丁基(t-Bu)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基硅烷基(TMS)、三異丙基硅烷基(TIPS)、丙?；?、異丙酰基、新戊?；?、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基、芐基、對-硝基苯甲基、對-甲氧基苯甲基、苯甲?；?、甲氧基乙基、對-甲氧基苯基、四氫呋喃基、烷基磺?；头蓟酋；?。相關(guān)術(shù)語“被保護的羥基基團”指與羥基保護基團鍵合的羥基。被保護的羥基基團的實例包括，但不限于，-O-烷基、-O-?；⒖s醛以及-O-乙氧基乙基，其中一些具體的被保護的羥基基團包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧基乙酰氧基、苯氧基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯甲?；┭趸ο趸郊柞Ｑ趸?、乙氧基羰基氧基、甲氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、2，2，2-三氯乙氧基羰基氧基、芐氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、1-環(huán)丙基乙氧基羰基氧基、苯二甲酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、草酰氧基、琥珀酰氧基和新戊酰氧基、苯基乙酰氧基、苯基丙酰氧基、甲基磺酰氧基、氯苯甲酰氧基、對硝基苯甲?；趸?、對叔丁基苯甲?；趸?、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基氨基甲?；趸⒈交被柞；趸?、萘基氨基甲?；趸鹊取ｊP(guān)于羥基保護基團和被保護的羥基基團的描述，例如可見于C.B.Reese和E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學(xué)中的保護基團)”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第3和第4章及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)”Second Edition，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991，第2和第3章中。
“巰基保護基團”指鍵合到巰基(-SH)中的硫的易被斷開的基團。巰基保護基團的例子包括，但不限于，三苯基甲基(trityl，Trt)、乙酰氨基甲基(Acm)、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲?；鹊?。相關(guān)術(shù)語“被保護的巰基”指與巰基保護基團鍵合的巰基。被保護的巰基的一般實例包括，但不限于，-S-烷基(烷硫基，例如，C1-C10烷硫基)、-S-?；?酰硫基)、硫代縮醛、-S-芳烷基(芳烷基硫基，如芳基(C1-C4)烷基硫基)，其中一些特定的被保護的巰基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基和環(huán)己硫基、芐硫基、苯乙硫基、丙酰硫基、正丁酰硫基和異丁酰硫基。巰基保護基團和被保護的巰基例如在分別在C.B.Reese和E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第3和第4章及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”SecondEdition，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991，第2和第3章中有描述。
下表列出了一些保護基團的化學(xué)結(jié)構(gòu)和用來識別這些化學(xué)結(jié)構(gòu)的術(shù)語。
表1 “烷基”指烴結(jié)構(gòu)，其中碳以直鏈、支鏈或環(huán)狀方式排列，包括它們的結(jié)合形式。低級烷基指1至5個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等?！碍h(huán)烷基”是烷基的子集，包括3至13個碳原子的環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、降冰片烷基(norbornyl)、金剛烷基等等。當(dāng)具有特定碳數(shù)的烷基殘基被指定時，所有與它有相同碳數(shù)的幾何異構(gòu)體均包括在內(nèi)；因此，例如“丁基”指正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”則包括正丙基和異丙基。
“烯基”指至少在一個位點具有不飽和鍵的烷基，即至少有一個雙鍵。
“炔基”指具有至少一個相鄰碳原子間三鍵的烷基。
“烷氧基”指式-O-烷基的部分。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。低級烷氧基指含有1至4個碳的烷氧基。類似的術(shù)語“芳氧基”指式-O-芳基的部分。
“?；敝甘?C(＝O)-烷基的部分。只要與母體的連接點保持為羰基，?；Ｓ嗖糠种械囊粋€或多個碳可被氮、氧或硫替代。實例包括乙?；?、苯甲?；?、丙?；?、異丁?；?、叔丁氧羰基、芐甲氧基羰基等等。低級?；负?至4個碳的基團。
“芳基”指苯基或萘基。取代的芳基指單取代或多取代的苯基或萘基。芳基的示例性取代基包括下列一種或多種鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15個碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20個碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3到15個碳原子的雜芳基羰基。
“雜芳基”指包含1-3個選自O(shè)、N或S的雜原子的5元或6元雜芳環(huán)；包含0-3個選自O(shè)、N或S的雜原子的雙環(huán)的9元或10元雜芳環(huán)系；或者包含0-3個選自O(shè)、N或S的雜原子的三環(huán)的13元或14元雜芳環(huán)系。示例性的雜芳環(huán)例如包括咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“離去基團”指在取代或消除反應(yīng)中可被替換的化學(xué)部分。示例性的離去基團包括鹵素(例如，溴化物和氯化物)和甲苯磺酰基。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
II.制備C-13被保護的紫杉烷中間體的方法如上所述，本發(fā)明涉及可用于制備太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷中間體的半合成，尤其是涉及被保護的紫杉烷中間體的半合成。
如以上進一步指出的，每種公開的半合成方法包括新的單一組合步驟，即斷開在C-13位具有酯鍵的紫杉烷的C-13位酯鍵并向該紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體。例如，本發(fā)明提供了向在C-13位具有酯鍵的紫杉烷連接側(cè)鏈的方法，該方法包括單一組合步驟，即斷開該紫杉烷的C-13位酯鍵并向該紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體，其中該單一組合步驟包括使該紫杉烷與堿和側(cè)鏈的前體化合。如上所述，該側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
在其它實施方案中，前述方法可進一步包括保護紫杉烷C-7位的羥基(如果存在的話)的保護步驟和氧化紫杉烷C-9位的羥基(如果存在的話)的步驟。在另一實施方案中，前述保護步驟還包括保護紫杉烷的C-10位羥基(如果存在的話)。
一般地，前述保護、氧化、斷開和連接步驟包括以下方法。
保護的一般方法紫杉烷的C-7和/或C-10位羥基可通過使用多種羥基保護基團中的任一種被選擇性地保護，該羥基保護基團例如為縮醛、縮酮、甲硅烷基和可去除的?；Ｗo基團。例如，C-7和/或C-10位羥基可通過使用多種常見甲硅烷化劑中的任一種被甲硅烷化，該甲硅烷化劑包括但不限于三(烴基)甲硅烷基鹵化物和三(烴基)甲硅烷基三氟甲磺酸酯。這些化合物的烴基部分可被取代或未被取代，優(yōu)選為取代或未取代的烷基或?；?。更具體地，C-7和/或C-10位羥基可被有選擇地甲硅烷化，例如使用甲硅烷化劑，如三芐基甲硅烷基氯化物、三甲基甲硅烷基氯化物、三乙基甲硅烷基氯化物、二甲基異丙基甲硅烷基氯化物、二甲基苯基甲硅烷基氯化物等?；蛘撸珻-7和/或C-10羥基可使用多種常見?；瘎┲械娜我环N有選擇地?；?，這些常見?；瘎┌ǎ幌抻?，取代和未取代的羧酸衍生物，如羧酸鹵化物、酸酐、二碳酸酯、異氰酸酯和鹵代甲酸酯。更具體地，可以使用二叔丁基二碳酸酯、二芐基二碳酸酯、二烯丙基二碳酸酯、2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯、氯甲酸芐酯、二氯乙酰氯或乙酰氯、或其它常見的酰化劑，對C-7位和C-10位的羥基有選擇地酰化。。
在本發(fā)明中，這些保護反應(yīng)在堿存在下進行，堿例如為Li-t-OBu、K-t-OBu、n-BuLi、LiOH、吡啶、DMAP、TEA或兩種或多種上述堿的混合物，例如n-BuLi/K-t-OBu混合物。
示例性反應(yīng)條件如下在氬氣氣氛和低溫下，將紫杉烷或紫杉烷類混合物溶解于諸如無水DCM(二氯甲烷)或THF(四氫呋喃)或DMF(二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亞砜)或乙腈的有機溶劑中。向該溶液中加入DMAP(二甲基氨基吡啶)或任何其它鋰或鉀堿，如Li-t-OBu、K-t-OBu、n-BuLi、n-BuLi/K-t-OBu混合物或LiOH，然后加入如二叔丁基二碳酸酯的酰化劑，或如三乙基甲硅烷基氯化物的烷化劑，或任何其它含羥基保護基團的氯化物。將反應(yīng)混合物置于低溫至室溫下，直到通過TLC觀察起始原料被完全消耗。然后用冷水終止反應(yīng)混合物并用DCM萃取三次。依次用水和鹽水洗滌有機層，除去不需要的鹽。然后可將有機層干燥，真空蒸發(fā)，將殘留物重結(jié)晶或用DCM/EtOAc混合物柱層析，得到C-7和/或C-10被保護的紫杉烷或C-7和/或C-10被保護的紫杉烷類混合物。
在采用前述方法保護紫杉烷的C-7和/或C-10位羥基之后，可制備下式的化合物 其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羥基保護基團，以及其中當(dāng)Rp1為乙酰基時，Rp2選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙?；?，當(dāng)Rp2為t-BOC時，Rp1選自t-BOC、CBZ、TROC、乙酰基和二氯乙?；?。在更具體的實施方案中，Rp2為t-BOC并且Rp1為乙?；Ｔ诹硪桓唧w的實施方案中，Rp1和Rp2相同，并選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙?；?。
氧化的一般方法可采用多種氧化劑使C-7位被保護的紫杉烷在C-9位被選擇性地氧化，該氧化劑例如為氯鉻酸4-(二甲基氨基)吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓、氧化鉻(IV)-硅膠、氧化鉻(IV)-乙酸(Fieser試劑)或酸性介質(zhì)、溴、二甲基亞砜-二環(huán)己基碳二亞胺、以及含二氯(對-異丙基甲苯)-釕(II)的二氧化錳。
例如，在低溫至室溫條件下，C-7位被保護的紫杉烷或C-7位被保護的紫杉烷類混合物被溶解于有機溶劑中，并用氧化劑加以處理。攪拌反應(yīng)物直到通過TLC證實所有起始原料已被消耗。隨后反應(yīng)混合物以常規(guī)方式處理，以得到被氧化的C-7位被保護的紫杉烷或C-7位被保護的紫杉烷類混合物。此類產(chǎn)物可進一步由柱層析或從合適的溶劑中結(jié)晶加以純化。
在采用前述方法氧化紫杉烷的C-9位羥基之后，可制備下式的化合物 其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羥基保護基團，以及其中當(dāng)Rp1為乙?；鶗r，Rp2選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙?；?，當(dāng)Rp2為t-BOC時，Rp1選自t-BOC、CBZ、TROC、乙酰基和二氯乙?；Ｔ诟唧w的實施方案中，Rp2為t-BOC并且Rp1為乙酰基。在另一更具體的實施方案中，Rp1和Rp2相同，并選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基。
斷開和連接的一般方法通過使紫杉烷與堿和側(cè)鏈的前體化合，紫杉烷的C-13位酯鍵可被斷開，并且在單一組合步驟中側(cè)鏈可被連接到紫杉烷的C-13位。代表性的堿包括DMAP、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiBH4、K-t-OBu、NaH、NaBH4、或兩種或多種前述堿的混合物。此外，該單一組合步驟可進一步包括紫杉烷與金屬鹵化物化合，其中該金屬鹵化物選自第I、II、III族的金屬和過渡金屬。代表性的金屬鹵化物例如包括氯化鈣和氯化鋅。代表性的側(cè)鏈的前體以下將詳細描述并包括具有以下結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺 例如，將在C-13位具有酯鍵的紫杉烷或紫杉烷類混合物在氬氣氣氛和低溫(例如，-78℃至室溫)下溶解于有機溶劑中。向該溶液中加入DMAP、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiBH4、K-t-OBu、NaH、NaBH4、或前述兩種或多種的混合物，然后加入β-內(nèi)酰胺的溶液。將反應(yīng)混合物置于低溫至室溫下，直到通過TLC觀察起始原料被完全消耗。向該混合物中加入諸如AcOH在有機溶劑中的溶液，使混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液與DCM和乙酸乙酯的混合物之間分配。干燥合并的有機萃取物并蒸發(fā)，得到C-13位β-內(nèi)酰胺保護的紫杉烷中間體粗品，其可通過柱層析或從適合的溶劑中結(jié)晶進一步純化。
III.紫杉烷起始材料如上所述，本發(fā)明的方法可用于將紫杉烷類和紫杉烷類混合物轉(zhuǎn)化成被保護的紫杉烷中間體，該中間體可用于進一步合成太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。用在本發(fā)明公開的方法中的代表性紫杉烷類包括9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III、太平洋紫杉醇、10-脫乙?；鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙酰基-7-木糖基紫杉醇，它們中的每一個都含有以下漿果赤霉素分子框架 其中RA、RB、RC和RD代表在不同紫杉烷之間有變化的取代基。更具體地，RA是-OH、-OAc、N-(2-甲基-2-丁烯?；?butenoyl))-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸或N-苯甲?；?(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸，RB是-OH或-OAc，RC是-OH或＝O以及RD是-OH或木糖基。例如，當(dāng)RA是-OAc，RB是-OAc，RC是-OH以及RD是-OH時，以上結(jié)構(gòu)表示9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III，而當(dāng)RA是-OH，RB是-OAc，RC是＝O以及RD是-OH時，以上結(jié)構(gòu)則代表漿果赤霉素III。
在某些實施方案中，用在本發(fā)明方法中的紫杉烷類可為純化或部分純化的紫杉烷類。這些純化或部分純化的紫杉烷類可通過本領(lǐng)域熟知的眾多不同方法的任一種而得到。例如，9-二氫-13-乙酰基漿果赤霉素III可通過描述在Gunawardana等人，J.Nat.Prod.551686(1992)；授予Gunawardana的美國專利5,530,020；Zamir等人Can.J.Chem.73655(1995)；以及授予Liu的美國專利6,229,027的方法而得到，將這些參考文獻通過引用其整體而并入本文。
在其它實施方案中，用在本發(fā)明方法中的紫杉烷混合物可為存在于紫杉烷提取物粗品或廢紫杉烷溶液中的數(shù)種紫杉烷。以此方式，本公開的方法可用于高產(chǎn)率和大規(guī)模地將存在于廢紫杉烷溶液中的紫杉烷類轉(zhuǎn)化成β-內(nèi)酰胺保護的紫杉烷中間體，其可用于進一步合成太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇。這類廢廢紫杉烷溶液可包括(1)從粗或部分純化的紫杉烷提取物層析分離并收集富含太平洋紫杉醇的組分之后，所收集到的合并廢液流組分，和/或(2)粗或部分純化的紫杉烷提取物重結(jié)晶后所收集到的合并廢母液。
代表性的廢紫杉烷液可通過多種不同的方法得到，例如公開在Foo等人的第6,136,989號美國專利(此處引入其全部內(nèi)容作為參考)及其所引用的其它參考文獻中所公開的方法，以及已轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人的第10/831,648號美國專利申請(此處引入其全部內(nèi)容作為參考)中的方法。獲得包括合并的廢液流組分的廢紫杉烷溶液的代表性方法包括以下的提取和層析步驟。
含紫杉烷的起始原料合適的含紫杉烷的原料是含有高含量紫杉烷的任何組織。適合的含紫杉烷的原料的例子包括來自構(gòu)成紫杉屬的不同種類紫杉植物的組織，優(yōu)選觀賞性紫杉植物的根和針葉，諸如加拿大紫杉(T.Canadensis)、曼第亞紫杉(T.x media spp Hicksii)、深綠色縱坡紫杉(T.x dark greenspreader and Hill)、中國紫杉(T.chinensis)、西藏紫杉(T.wallichiana)、北方紫杉(T.cuspidata)、球果紫杉(T.globosa)、南洋紫杉(T.sumatrana)、南方紫杉(T.marei)和佛羅里達紫杉(T.floridana)，以及太平洋紫杉(T.brevifolia)或云南紫杉(T.yunnanensis)的樹皮。其它適合的原料包括紫杉種類的植物組織培養(yǎng)物。
在例如第6,139,989號美國專利介紹的通常的實踐中，含有紫杉烷的原料被粉碎、切碎或以其他方式研磨成小的碎片以增加溶劑提取的效率。含有紫杉烷的原料還可以任選地被干燥。在溶劑提取以前，通常濃縮含有紫杉烷的原料的細胞培養(yǎng)物、細胞、微生物和發(fā)酵液。細胞和微生物可以全細胞或細胞糊或細胞粉末的形式被處理。
提取在使用或不使用物理攪拌以促進生成含有多種紫杉烷的粗有機提取物的情況下，通過將原料與有機溶劑接觸通常至少8小時、典型地為3天的持續(xù)時間，含有紫杉烷的原料可以被初步地提取。提取可以使用用于提取太平洋紫杉醇的已知的任何溶劑系統(tǒng)，其包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、其混合物以及含有高達60％的水分的混合物。每千克含有紫杉烷的原料中通常加入約4-20升的這些溶劑以制備粗有機提取物。例如參考美國專利第6,136,989號和其中引用的出版物，其提供了可用于制備含有多種紫杉烷的有機提取物的若干溶劑系統(tǒng)的非排他性描述。
在一個實施方案中，有機溶劑是極性有機溶劑，通常為醇。對于某些實施方案，甲醇因其成本低、易去除及提取紫杉烷效率較高而較為常用。在一個實施方案中，向每公斤待提取的含有紫杉烷的原料中加入約6-15升甲醇。攪拌含有紫杉烷的原料以加速提取，例如，在從室溫到60℃的溫度范圍內(nèi)，最典型的是在約40℃，通過攪拌或滲濾甲醇和含有紫杉烷的原料約1-5天。當(dāng)含紫杉烷的原料中太平洋紫杉醇含量至少為0.005％時，按照如上方法用甲醇對含紫杉烷的原料提取三天，可提取出來自含有紫杉烷的原料中的可以得到的太平洋紫杉醇的至少90％和其它多種紫杉烷，形成含有約0.1-0.5％太平洋紫杉醇并具有約0.5-5％(w/v)的總固體含量的粗甲醇提取物。
如此得到的大體積甲醇提取物可任意地被濃縮，通常通過蒸發(fā)濃縮約10至30倍，以得到甲醇提取物濃縮物，其固體含量約為100至400g/L。
液-液萃取隨后可以使用1-3次液-液萃取，通過將有機提取物與不混溶的有機溶劑混合以形成其中一相含有多種紫杉烷的兩相系統(tǒng)而對紫杉烷類富集的粗有機提取物。通常，兩相系統(tǒng)包括極性相。任選地，選擇含有紫杉烷的相并通過蒸發(fā)濃縮以形成具有約100-400g/L固體含量和約1-4％太平洋紫杉醇純度的濃縮提取物。在某些實施方案中，引入水以幫助除去優(yōu)先水溶的原料并且選擇較弱極性的溶劑以除去不希望的化合物，例如蠟、脂質(zhì)、色素以及甾醇，它們的不同含量取決于所使用的含有紫杉烷的原料。液-液分配的通常溶劑包括己烷、己烷類和二氯甲烷。二氯甲烷通常適合含有紫杉烷的原料的液-液萃取，特別是當(dāng)用于粗有機提取物的溶劑是醇時。
任選地蒸發(fā)所得到的濃縮提取物并且將剩余物再次溶于溶劑中以便加載至硅膠層析基質(zhì)上。
Rao的第5,475,120號、第5,380,916號和第5,670,673號美國專利及其引用的參考文獻，ElSohly等人的美國專利第5,618,538號和第5,480,639號及其引用的參考文獻中對進行液-液萃取的其它實例方法進行了說明。這些方法或其變體可以用于代替所述的實施方案。此外，當(dāng)通過諸如介入沉淀(intervening precipitation)、結(jié)晶或?qū)游霾襟E等其它方法得到含有高水平紫杉烷的植物提取物時，可以完全省略液-液萃取。在Zamir等人的PCT公開號WO 98/07712中可以找到這種方法的一個實例，在得到起始有機提取物之后，立即使用沉淀步驟以得到約1％或更高的太平洋紫杉醇組分。
硅膠柱層析如第6,136,989美國專利號中進一步闡述的那樣，可以使用正相硅膠層析法對濃縮提取物進一步純化。當(dāng)用在本文中時，硅膠層析法統(tǒng)指將溶于進料溶劑中的樣品與硅膠基質(zhì)接觸，然后使用洗脫劑洗脫硅膠基質(zhì)以得到富含期望成分的組分的方法。
根據(jù)待分離的固體的量和純度選擇第一硅膠柱的尺寸。在一中試規(guī)模方法的實施方案中，將約250克的固體溶于約0.75升的進料溶劑中，然后在約1.5英寸×10英尺的硅膠柱上進行層析。在另一實施方案中，將約40-50千克的固體溶于約100-200升的進料溶劑中，然后在約18英寸×10英尺的硅膠柱上進行層析。
已經(jīng)表明了推薦在硅膠柱的頂端使用作為柱預(yù)過濾器的約1-15cm、優(yōu)選約2-8cm的硅藻土(Celite)層，其大大減少樣品進料時間。還進一步表明了，硅膠柱的最佳洗脫劑應(yīng)該是比例為約3∶1的己烷/丙酮混合物或者比例為約7∶3的DCM/乙酸乙酯混合物。例如根據(jù)第6,136,989號美國專利中所述的方法，合并并進一步純化含有至少2％太平洋紫杉醇的“核心”組分。將含有包括太平洋紫杉醇、10-脫乙酰基漿果赤霉素III(10-DAB)、漿果赤霉素III(BACC III)、9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III(9-DHB)、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即?10-DAT)、7-木糖基紫杉醇以及10-脫乙?；?7-木糖基紫杉醇在內(nèi)的多種紫杉烷的廢液流組分合并成廢紫杉烷溶液以便根據(jù)本發(fā)明進一步處理。
進一步的純化步驟如第6,136,989號美國專利中更加詳細地闡述的那樣，可以通過一次或多次另外的層析或重結(jié)晶步驟進一步純化由上述層析步驟得到的富含太平洋紫杉醇的“核心”組分。還可以將在此另外的純化步驟中收集的任何廢液流組分或廢母液匯合并加入到廢紫杉烷溶液中，以便根據(jù)本發(fā)明進一步處理。
IV.側(cè)鏈以及側(cè)鏈的前體如上所述，用在本發(fā)明半合成方法中的側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。如下列實施例和附圖所說明的那樣，這些前體可以根據(jù)本發(fā)明的方法，與在C-13位具有酯鍵的紫杉烷反應(yīng)以便在紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈。
代表性的β-內(nèi)酰胺包括以下轉(zhuǎn)讓給了本發(fā)明的受讓人的第10/683,865號和第10/790,622號美國專利申請(在此引入其全部內(nèi)容作為參考)中描述的β-內(nèi)酰胺。
第10/683,865號美國專利申請(“’865專利”)公開了具有以下結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺 其中，R1是羥基基團、被保護的羥基基團、巰基基團或被保護的巰基基團；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任選地被鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基的一種或多種取代；以及R3是氫、C1-C6烷基或芳基，其中R3任選地被鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基的一種或多種取代。
如‘865專利所述以及如圖1所示，可以根據(jù)以下反應(yīng)方案制備這樣的β-內(nèi)酰胺 其中LG是離去基團并且R1、R2和R3如上文所定義。除此之外，如在‘865專利中進一步描述的以及如圖1所示，這樣的β-內(nèi)酰胺還可以進一步轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為其它β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈。
第10/790,622號美國專利申請(“’622專利”)公開了具有以下結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺 如在‘622專利中描述的以及如圖2中所示，可以如此制備這樣的β-內(nèi)酰胺，即通過(1)將苯乙烯醛基鹵化物轉(zhuǎn)化為具有以下結(jié)構(gòu)的苯乙烯醛基鹵化物氮丙啶中間體
其中X是鹵素，(2)將該苯乙烯醛基鹵化物氮丙啶中間體與乙酸反應(yīng)以提供具有以下結(jié)構(gòu)的開鏈苯乙烯醛基鹵化物中間體 其中X是鹵素，以及(3)將該開鏈苯乙烯醛基鹵化物中間體轉(zhuǎn)化為所述β-內(nèi)酰胺。
在第6,365,750號和第6,307,071號美國專利及其引用的參考文獻中描述了有代表性的噁唑烷和噁唑啉，此處引入這些專利及參考文獻的全部內(nèi)容作為參考。
V.制備太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法如上所述，根據(jù)前述半合成方法制備的C-13位被保護的紫杉烷中間體可用于進一步合成太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇。這樣，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了從9-氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III制備太平洋紫杉醇和/或多烯紫杉醇的全過程，該過程包括下列步驟(1)保護9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III的C-7位的羥基，以產(chǎn)生第一C-7位被保護的9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物；(2)氧化該第一C-7位被保護的9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物的C-9位的羥基，以產(chǎn)生第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物；(3)斷開該第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物的C-13位的酯鍵并向該C-13位連接側(cè)鏈，以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體；以及(4)將該C-13位被保護的紫杉烷中間體轉(zhuǎn)化為太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，其中斷開該第二C-7位被保護的13-乙酰基漿果赤霉素III衍生物的C-13位的酯鍵并向該C-13位連接側(cè)鏈的步驟，包括使該第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物與堿和側(cè)鏈的前體化合，以及其中所述側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
類似地，在另一實施方案中，本發(fā)明提供了從紫杉烷類的起始混合物制備太平洋紫杉醇和/或多烯紫杉醇的全過程，其中該起始混合物包含9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III和至少一種選自太平洋紫杉醇、10-脫乙?；鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷，該過程包括下列步驟(1)保護起始混合物中每一在C-7位具有羥基的紫杉烷的C-7位羥基，以產(chǎn)生C-7位被保護的紫杉烷類的第一中間體混合物；(2)氧化該第一中間體混合物中每一在C-9位具有羥基的紫杉烷的C-9位羥基，以產(chǎn)生C-7位被保護的紫杉烷類的第二中間體混合物；(3)斷開該第二中間體混合物中每一在C-13位具有酯鍵的紫杉烷的C-13位酯鍵，并向該第二中間體混合物中每一紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈，以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體混合物；以及(4)將該C-13位被保護的紫杉烷中間體轉(zhuǎn)化為太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，其中斷開該第二中間體混合物中每一在C-13位具有酯鍵的紫杉烷的C-13位酯鍵并向該第二中間體混合物中每一紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈的步驟，包括使該第二中間體混合物與堿和側(cè)鏈的前體化合，以及其中所述側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
在前述方法的另一實施方案中，保護起始混合物中每一紫杉烷C-7位的羥基的步驟還包括保護起始混合物中每一在C-10位具有羥基的紫杉烷的C-10位羥基該C-13位被保護的紫杉烷中間體可通過多種不同的方法轉(zhuǎn)化為太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇，例如轉(zhuǎn)讓給了本發(fā)明的受讓人的第10/683,865號和第10/790,622號美國專利申請(在此引入其全部內(nèi)容作為參考)中公開的方法，以及第6,365,750號和第6,307,071號美國專利及其引用的參考文獻(在此引入其全部內(nèi)容作為參考)中公開的方法。
實施例下面的實施例公開了以下具體方法從9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III合成C-13位被β-內(nèi)酰胺保護的紫杉烷中間體，并且隨后將該中間體轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇。除非另有說明，否則所有科技術(shù)語均具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的意義。
實施例1保護C-7位羥基如圖3所示，在氬氣氣氛和室溫下，在諸如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的堿存在下，以諸如Boc2O的羥基保護劑處理攪拌的9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III(9-DHB)在諸如THF的有機溶劑中的溶液。在此溫度下攪拌反應(yīng)物30分鐘至1小時，直到通過TLC證實起始原料完全消耗。反應(yīng)混合物的后處理如通常進行，有機相以兩次水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后以無水硫酸鈉干燥。過濾和減壓蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生第一C-7位被保護的9-DHB衍生物2，其進一步通過柱層析或結(jié)晶純化以提供純的第一C-7位被保護的9-DHB衍生物2。
實施例2氧化C-9位的羥基如圖3進一步顯示的，將第一C-7位被保護的9-DHB衍生物2在室溫下溶于無水丙酮中，并且向該混合物中加入氧化劑，例如氧化鉻(IV)-硅膠。在攪拌該溶液30分鐘至1小時后，或直至起始原料完全消耗后，在約20至25℃的溫度范圍，使反應(yīng)混合物濾過一層過濾劑，例如硅膠或硅藻土。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物3粗品，其可用于以下的合成步驟，或者可進一步通過柱層析或結(jié)晶純化以提供純的第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物3。
實施例3在一鍋反應(yīng)中斷開C-13位脂鍵和連接β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈如圖3進一步顯示的，在氬氣氣氛和-40至-50℃下，向第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物3在諸如新鮮蒸餾的THF的有機溶劑中的溶液逐滴加入堿溶液，例如n-BuLi的己烷溶液或n-BuLi/K-t-OBu的混合物。在該溫度下攪拌30分鐘至1小時后，向混合物中逐滴加入β-內(nèi)酰胺的無水THF溶液。將該溶液緩慢升溫至0℃，并于該溫度下再保持1至3小時，或直至通過TLC證實起始原料完全消耗，然后加入酸的有機溶劑溶液，例如含10％AcOH的THF。隨后將混合物在飽和的碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物之間分配。蒸發(fā)有機層產(chǎn)生C-13位被β-內(nèi)酰胺保護的紫杉烷中間體4粗品，其可進一步通過柱層析或結(jié)晶純化以產(chǎn)生純的C-13位被β-內(nèi)酰胺保護的紫杉烷中間體4。
實施例4合成多烯紫杉醇如圖3中進一步顯示的，C-13位被β-內(nèi)酰胺保護的紫杉烷中間體4通過使用甲酸水解以除去C-7位BOC保護基團，然后以NaCO3/Na2CO3/H2O2的混合物使C-2’和C-10位的乙酸酯基團去保護，以產(chǎn)生多烯紫杉醇5，如第10/790,622號美國專利申請中所描述的，將該申請已轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人，在此以其整體并入本文作為參考。
在本說明書中提及和/或在申請數(shù)據(jù)頁(Application Data Sheet)中列出的所有上述美國專利、美國專利申請出版物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物，在此整體并入作為參考。
從以上的描述可知，盡管處于說明的目的將本發(fā)明的具體實施方案進行了描述，但是可在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的前提下進行各種修飾。因此，本發(fā)明僅由所附的權(quán)利要求書所限定。
權(quán)利要求
1.向在C-13位具有酯鍵的紫杉烷連接側(cè)鏈的方法，所述方法包括以下單一組合步驟；斷開所述紫杉烷的C-13位酯鍵，并向所述紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈，以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體，其中所述單一組合步驟包括使所述紫杉烷與堿和所述側(cè)鏈的前體化合，以及其中所述側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述側(cè)鏈的前體為β-內(nèi)酰胺。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu) 其中，R1是羥基基團、被保護的羥基基團、巰基基團或被保護的巰基基團；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任選被以下基團中的一種或多種取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基；以及R3是氫、C1-C6烷基、或芳基，其中R3任選被以下基團中的一種或多種取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿選自DMAP、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiBH4、K-t-OBu、NaH、NaBH4、或兩種或多種前述堿的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述單一組合步驟還包括使所述紫杉烷與金屬鹵化物化合，其中所述金屬選自第I、II、III族的金屬和過渡金屬。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述金屬鹵化物為氯化鈣或氯化鋅。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷在C-7位還具有羥基，并且所述方法還包括在所述單一組合步驟之前保護所述紫杉烷的C-7位羥基的步驟。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述保護所述紫杉烷的C-7位羥基的步驟包括使所述紫杉烷與堿和羥基保護基團在有機溶劑中化合，并且其中所述堿選自DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、K-t-OBu、或兩種或多種前述堿的混合物；以及所述羥基保護基團選自烷化劑和?；瘎?。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述羥基保護基團選自叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、二氯乙?；鸵阴；?。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述堿為DMAP，所述羥基保護基團為叔丁氧基羰基或二氯乙酰基。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述紫杉烷在C-10位還具有羥基，并且所述保護所述紫杉烷的C-7位羥基的步驟還包括保護所述紫杉烷的C-10位羥基。
13.如權(quán)利要求8或12所述的方法，其中所述紫杉烷在C-9位還具有羥基，并且所述方法還包括在保護所述紫杉烷的C-7位羥基的步驟之后和所述單一組合步驟之前氧化所述紫杉烷的C-9位羥基的步驟。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中氧化所述紫杉烷的C-9位羥基的步驟包括使所述紫杉烷與氧化劑化合，所述氧化劑選自氯鉻酸4-(二甲基氨基)吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓、氧化鉻(IV)-硅膠、氧化鉻(IV)-乙酸、溴、二甲基亞砜-二環(huán)己基碳二亞胺、以及含二氯(對-異丙基甲苯)-釕(II)的二氧化錳。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述氧化劑為氧化鉻(IV)-硅膠。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述在C-13位具有酯鍵的紫杉烷為9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III或包含9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III的紫杉烷混合物。
17.從9-二氫-13-乙酰基漿果赤霉素III制備太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法，所述方法包括下列步驟保護9-二氫-13-乙酰基漿果赤霉素III的C-7位的羥基，以產(chǎn)生第一C-7位被保護的9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物；氧化所述第一C-7位被保護的9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物的C-9位羥基，以產(chǎn)生第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物；斷開所述第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物的C-13位酯鍵并向所述C-13位連接側(cè)鏈，以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體；以及將所述C-13位被保護的紫杉烷中間體轉(zhuǎn)化為太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，其中斷開所述第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物的C-13位酯鍵并向所述C-13位連接側(cè)鏈的步驟包括使所述第二C-7位被保護的13-乙?；鶟{果赤霉素III衍生物與堿和所述側(cè)鏈的前體化合，以及其中所述側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述側(cè)鏈的前體為β-內(nèi)酰胺。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu) 其中，R1是羥基基團、被保護的羥基基團、巰基基團或被保護的巰基基團；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任選被以下基團中的一種或多種取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基；以及R3是氫、C1-C6烷基、或芳基，其中R3任選被以下基團中的一種或多種取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu)
21.從紫杉烷類的起始混合物制備太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法，其中所述起始混合物包含9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III和至少一種選自太平洋紫杉醇、10-脫乙酰基漿果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即?、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷，所述方法包括下列步驟保護所述起始混合物中每一在C-7位具有羥基的紫杉烷的C-7位羥基，以產(chǎn)生C-7位被保護的紫杉烷類的第一中間體混合物；氧化所述第一中間體混合物中每一在C-9位具有羥基的紫杉烷的C-9位羥基，以產(chǎn)生C-7位被保護的紫杉烷類的第二中間體混合物；斷開所述第二中間體混合物中每一在C-13位具有酯鍵的紫杉烷的C-13位酯鍵，并向所述第二中間體混合物中每一紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈，以產(chǎn)生C-13位被保護的紫杉烷中間體混合物；以及將所述C-13位被保護的紫杉烷中間體轉(zhuǎn)化為太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，其中斷開所述第二中間體混合物中每一在C-13位具有酯鍵的紫杉烷的C-13位酯鍵并向所述第二中間體混合物中每一紫杉烷的C-13位連接側(cè)鏈的步驟包括使所述第二中間體混合物與堿和所述側(cè)鏈的前體化合，以及其中所述側(cè)鏈的前體選自β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述側(cè)鏈的前體為β-內(nèi)酰胺。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu) 其中，R1是羥基基團、被保護的羥基基團、巰基基團或被保護的巰基基團；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任選被以下基團中的一種或多種取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基；以及R3是氫、C1-C6烷基、或芳基，其中R3任選被以下基團中的一種或多種取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或雜芳基部分含有3至15碳原子的雜芳基羰基。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺具有以下結(jié)構(gòu)
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其中保護所述起始混合物中每一紫杉烷的C-7位羥基的步驟還包括保護所述起始混合物中每一在C-10位具有羥基的紫杉烷的C-10位羥基。
26.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述起始混合物包含9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III和至少兩種選自太平洋紫杉醇、10-脫乙?；鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即?、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷。
27.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述起始混合物包含9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III和至少三種選自太平洋紫杉醇、10-脫乙酰基漿果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即?、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙?；?7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷。
28.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述起始混合物包含9-二氫-13-乙酰基漿果赤霉素III、太平洋紫杉醇、10-脫乙?；鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?；仙即?、7-木糖基紫杉醇和10-脫乙?；?7-木糖基紫杉醇。
29.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述紫杉烷類的起始混合物為廢紫杉烷溶液，其包含一種或多種下列物質(zhì)在粗紫杉烷提取物或部分純化的紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分；以及在粗紫杉烷提取物或部分純化的紫杉烷提取物的重結(jié)晶過程中收集的合并廢母液。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述廢紫杉烷溶液包含在粗紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述廢紫杉烷溶液包含在粗紫杉烷提取物以及部分純化的紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分，和在粗紫杉烷提取物以及部分純化的紫杉烷提取物的重結(jié)晶過程中收集的合并廢母液。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述粗紫杉烷提取物和部分純化的紫杉烷提取物得自來自紫杉屬的含紫杉烷的原料。
33.下式的化合物 其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羥基保護基團，以及其中當(dāng)Rp1為乙?；鶗r，Rp2選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基，當(dāng)Rp2為t-BOC時，Rp1選自t-BOC、CBZ、TROC、乙?；投纫阴；?。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中Rp2為t-BOC并且Rp1為乙?；?br> 35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中Rp1和Rp2相同，并選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基。
36.下式的化合物 其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羥基保護基團，以及其中當(dāng)Rp1為乙?；鶗r，Rp2選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙?；?dāng)Rp2為t-BOC時，Rp1選自t-BOC、CBZ、TROC、乙?；投纫阴；?br> 37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中Rp2為t-BOC并且Rp1為乙酰基。
38.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中Rp1和Rp2相同，并選自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙?；?。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于制備太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷中間體的半合成方法，尤其是被保護的紫杉烷中間體的半合成方法。
文檔編號C07D305/14GK101035778SQ200580023235
公開日2007年9月12日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者拉吉娜·奈杜 申請人:查塔姆生物技術(shù)有限公司