專利名稱：作為多巴胺神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)劑的新的二取代的苯基哌啶類/哌嗪類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多巴胺神經(jīng)傳遞的新調(diào)節(jié)劑，且更具體地說，本發(fā)明涉及新的4-(鄰位，間位二取代的苯基)-1-烷基哌啶類和哌嗪類及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
多巴胺為腦中的神經(jīng)遞質(zhì)。由于在上世紀(jì)50年代形成的這一發(fā)現(xiàn)，所以深入研究了多巴胺在腦中的功能。迄今為止，充分確立多巴胺在腦功能的幾個(gè)方面中是必需的，包括運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、感覺、情感和自主功能(例如食欲調(diào)節(jié)、體溫、睡眠)。因此，調(diào)節(jié)多巴胺能功能可以有益于治療影響腦功能的廣泛障礙。實(shí)際上，在中樞多巴胺受體上直接或間接起作用的藥物常用于治療神經(jīng)和精神障礙，例如帕金森氏病和精神分裂癥。然而，目前可利用的多巴胺能藥物可能存在嚴(yán)重的副作用。例如，已知多巴胺拮抗劑誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)(錐體外系副作用；EPS)和精神副作用(例如快感缺失、煩躁不安和認(rèn)知損傷)，并且已知多巴胺激動(dòng)劑誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙和精神病(Goodman和Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版/McGraw-Hill，USA.第18章，407-416頁，第22章，509-512頁，515-516頁)。許多研究人員為改善多巴胺能藥物的功效和減少副作用所采取的手段在于開發(fā)對(duì)特異性多巴胺受體亞型具有選擇性或具有區(qū)域選擇性的新型多巴胺受體配體。通過腦的多巴胺系統(tǒng)起作用的另一類化合物為多巴胺能穩(wěn)定劑，已知它們用于治療神經(jīng)和精神障礙(A.Ekesbo，PhD Thesis，Uppsala University，Sweden“多巴胺能變性的功能結(jié)果；使用多巴胺系統(tǒng)的新型穩(wěn)定劑的臨床和實(shí)驗(yàn)研究”Ekesbo等，(-)-OSU6162抑制帕金森氏病猴子模型中左旋多巴-誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙-Neuroreport，8，2567，1997；Tedroff等.“患有亨廷頓舞蹈病的患者使用(-)-OSU6162后在運(yùn)動(dòng)功能上的長效作用”-Neurology，22；531605-6，1999；Gefvert O.等，(-)-OSU6162誘導(dǎo)單劑量后抗精神病作用的快速發(fā)作。雙盲安慰劑-對(duì)照的初步研究-ScandinavianSociety for Psychopharmacology，41stAnnual Meeting，CopenhagenDenmark Nordic Journal of Psychiatry 54/293-94，2000年4月Carlsson等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，41，237，2001；Carlsson等.Current Medicinal Chemistry，11，267，2004)。
稱作多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的另一種多巴胺能化合物以及部分DA D2受體激動(dòng)劑為目前提出的抗精神病化合物阿立哌唑(Burris等，Pharm.Exp.Ther，vol.302，381，2002)。此外，稱作多巴胺能穩(wěn)定劑的化合物描述在WO 01/46145、WO 01/46146、Pettersson等中?！耙环N新型多巴胺能穩(wěn)定劑ACR16的開發(fā)”-Society forNeuroscience 32ndAnnual Meeting，Abstract 2002，Vol.28 part1 1028，Orlando USA 2002，和Nyberg等“新型多巴胺穩(wěn)定劑的功效和耐受性在第12屆BIENNIAL WINTER WORKSHOP ON SCHIZOPHRENIA上對(duì)患有精神分裂癥患者的隨機(jī)化安慰劑-對(duì)照的附加研究，2004年2月7-13日，Davos，Switzerland。
作為如WO 01/46145、WO 01/46146和Pettersson等，2002所述的多巴胺能穩(wěn)定劑特征的典型藥理學(xué)作用可以概括為1)哺乳動(dòng)物腦升多巴胺能投射的末端區(qū)中多巴胺更新增加；2)在其它未治療的大鼠中沒有或僅有弱的行為作用；和3)抑制大鼠中由精神興奮劑或擬精神病化合物誘導(dǎo)的行為作用。在本發(fā)明中，其被稱作多巴胺能穩(wěn)定劑特性。
本發(fā)明涉及治療患有CNS病癥的哺乳動(dòng)物的領(lǐng)域，其中癥狀可以受到多巴胺能功能影響，其中的治療包括給予所述的哺乳動(dòng)物具有多巴胺穩(wěn)定劑特性的用量的新型化合物。
現(xiàn)有技術(shù)的描述已經(jīng)在先報(bào)導(dǎo)了屬于取代的4-苯基-N-烷基哌啶類的化合物。在這些化合物中，某些在CNS中無活性，某些顯示出5-羥色胺能或混合的5-羥色胺能/多巴胺能藥理學(xué)特性，而某些為對(duì)多巴胺受體具有高度親合力的完全或部分多巴胺受體激動(dòng)劑或拮抗劑。
Costall等.European J.Pharm.31，94，(1975)和Mewshaw等.Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，295，(1998)報(bào)導(dǎo)了為取代的4-苯基-哌嗪類的化合物，其中大部分為2-、3-或4-OH苯基取代的并且顯示出DA自身受體激動(dòng)劑特性。Fuller R.W.等在J.Pharmacol.Exp.Therapeut.218，636，(1981)中披露了取代的哌嗪類(例如1-間-三氟-甲基苯基)哌嗪)，據(jù)報(bào)導(dǎo)它們作為5-羥色胺激動(dòng)劑起作用并且抑制5-羥色胺再攝取。Fuller R.W.等在Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.29，201，(1980)中披露了使用1-(對(duì)-氯苯酚)-哌嗪對(duì)大鼠腦中5-羥基吲哚乙酸濃度的對(duì)比作用。Fuller R.W.等在Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.17，551，(1977)中披露了使用1-(對(duì)-氯苯酚)-哌嗪對(duì)大鼠腦中3，4-二羥基-苯基乙酸濃縮的對(duì)比作用。
Boissier J.等在Chem Abstr.6110691c中披露了取代的哌嗪類。據(jù)報(bào)導(dǎo)這些化合物為抗腎上腺素藥、抗高血壓藥、巴比妥酸鹽增效劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑。
已經(jīng)將大量不同取代的哌嗪類公布為5-HT1A受體上的配體，例如，Glennon R.A.等J.Med.Chem.，31，1968，(1988)，Mokrosz，J.等Arch.Pharm.(Weinheim)328，143-148(1995)，和van Steen B.J.，J.Med.Chem.，36，2751，(1993)，Dukat M.-L.，J.Med.Chem.，39，4017，(1996)。
GB2027703中披露了作為止痛藥和精神調(diào)節(jié)劑的取代的苯基哌嗪類。GB1560271中披露了對(duì)位-取代的間-三氟甲基苯基哌嗪類及其在CNS和心血管病癥中的治療應(yīng)用。US 4202898中披露了用于治療焦慮和抑郁癥的取代的苯基哌嗪類。US3326916中披露了用于治療焦慮和相關(guān)精神病癥的不同N-烷基取代的4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪類。WO9811068中披露了作為選擇性多巴胺D4配體的取代的哌嗪類，它們用于治療焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念、帕金森氏病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、惡心和胃腸道障礙。
已知大量4-苯基哌啶衍生物。EP0369887中披露了用于治療焦慮的取代的4-(間-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶類。WO00/03713中披露了通過使用取代的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶類治療精神分裂癥和其它多巴胺系統(tǒng)機(jī)能障礙的方法。
Glennon等(US專利6,057,371)要求保護(hù)用于治療于σ受體相關(guān)的CNS病癥的方法，包括給予芳基胺類，包括芳基哌啶類，它們未被取代或在芳基環(huán)上被單-取代。這些化合物表現(xiàn)出對(duì)σ受體的高度結(jié)合親合力。WO 91/095954中描述了術(shù)語″高度親合力″，它用以指在Weber等在Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)838784-8788)中所述的對(duì)3H-DTG的試驗(yàn)中表現(xiàn)出小于100nM的IC50的化合物。特別地，WO 91/095954中披露了涉及如下發(fā)現(xiàn)的組合物″某些苯基烷基-胺、氨基四氫萘、哌嗪、哌啶和相關(guān)衍生物對(duì)σ受體具有高度結(jié)合力并且對(duì)PCP和DA受體具有令人意外的低結(jié)合力″(參見11頁，33-36行)。
WO 91/095954和WO 93/00313中均要求化合物對(duì)σ受體具有高度結(jié)合親合力并且未披露這些化合物在沒有σ受體親合力存在下具有藥理學(xué)活性。此外，研究精神分裂癥患者中σ受體配體特性的臨床研究尚未產(chǎn)生抗精神病活性的證據(jù)，也沒有在任意其它CNS障礙中具有活性的證據(jù)。最廣泛研究的選擇性σ受體拮抗劑中的兩種BW234U(林卡唑)和BMY14802在精神分裂癥患者的臨床研究中均失敗(Borison等，1991，Psychopharmacol Bull 27(2)103-106；Gewirtz等，1994，Neuropsychopharmacology 1037-40)。
US4415736中披露了作為合成中間體的4-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-甲基-4-哌啶醇(第9欄，第18-19行)。
此外，已知具有通式II(WO01/46145)和III(WO01/46146)的化合物具有多巴胺能穩(wěn)定劑特性。
在通式II中；X特別為CH，R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、CN、NO2、CONHR3、CF3(條件是X為CH或C)、F、Cl、Br、I(其中R3如下指定)組成的組；R2選自C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或-(CH2)-R4(其中R4如下指定)組成的組；R3選自C1-C3烷基、CF3或N(R2)2組成的組；R4選自C1-C6環(huán)烷基、2-四氫呋喃、3-四氫呋喃組成的組。
在通式III中；X特別為CH，R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SOR7、SO2R7、COR7、CN、NO2、CONHR3、CF3、F、Cl、Br、I(其中R3如下指定)、3-噻吩、2-噻吩、3-呋喃、2-呋喃組成的組；R2選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、CH3、OCH3、OH、NH2組成的組；R3和R4獨(dú)立為H或C1-C4烷基；R5選自C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或-(CH2)-R6組成的組；R6選自C3-C6環(huán)烷基、2-四氫呋喃、3-四氫呋喃組成的組；R7選自C1-C3烷基、CF3或N(R4)2組成的組。
然而，WO01/46145(通式II)中僅披露了芳基環(huán)的單-取代，而未舉例說明鄰位-取代。WO01/46146中未披露芳基環(huán)的2，3-二取代，并且可以看出備選的取代模式(例如3，4-二取代，其中4-位上為鹵素)并不象本發(fā)明中披露的2，3-二取代同樣有效。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的在于提供尤其是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的具有作為多巴胺能穩(wěn)定劑的增加的功效的新藥物活性化合物。
已經(jīng)在大鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)先對(duì)腦中的多巴胺能系統(tǒng)起作用。它們對(duì)腦中的生化指數(shù)產(chǎn)生具有多巴胺拮抗劑特征的作用。然而，本發(fā)明的物質(zhì)在寬劑量范圍內(nèi)未表現(xiàn)出或僅表現(xiàn)出有限的對(duì)自發(fā)運(yùn)動(dòng)的抑制作用。此外，本發(fā)明的物質(zhì)可以誘導(dǎo)輕度的行為活動(dòng)，特別是當(dāng)基線自發(fā)能力活動(dòng)較低時(shí)。然而，本發(fā)明中的物質(zhì)抑制由精神興奮劑和擬精神病藥誘導(dǎo)的行為活動(dòng)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新的為游離堿或其藥物上可接受的鹽形式的4-(鄰位，間位二取代的苯基)-1-烷基哌啶類和哌嗪類、含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在療法中的應(yīng)用。
本發(fā)明特別涉及通式1的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中X為N或CHR1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR4、SO2R4、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR4、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3、CH(OH)CF3、CH(OH)CH3、CH2NO2、CH2CN、CH2SO2CF3、CH2SO2CH3、CH2CF3、CH2COCH3、CH2COCF3組成的組；R2選自CN、CF3、OH、NH2、OR4、F、Cl、Br、I、CH3組成的組；R3選自下列基團(tuán)組成的組C1-C4烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基；CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、 R4選自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F、CN組成的組；條件是當(dāng)R1為CN、OCF3、OCHF2、SCF3、SCHF2、CF3、F或Cl時(shí)；X不為CH，R2不為F、Cl、Br、CH3且R3不為C1-C3烷基或烯丙基；條件是當(dāng)R1為CF3或CN時(shí)，X不為CH，R2不為F、Cl、Br、CH3且R3不為C1-C2烷基；且條件是當(dāng)R1為SO2R4、SO2NH2、SO2NHCH3或SO2N(CH3)2時(shí)，R2不為OH。
在該組化合物中，R1優(yōu)選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、COCF3、N和CF3組成的組。
本文所用的術(shù)語C1-C4烷基指的是任意異構(gòu)體形式的含有1-4個(gè)碳原子的烷基。將不同的碳部分定義如下烷基指的是脂族烴基并且包括支鏈或非支鏈的形式，諸如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基和叔-丁基。烷基優(yōu)選乙基或丙基。術(shù)語“烯丙基”指的是基團(tuán)-CH2-CH＝CH2。
這類芳基環(huán)上包括兩個(gè)取代基-一個(gè)在2-位上，而另一個(gè)在3-位上-的化合物增加了其在調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)傳遞中的功效。這些2，3-二取代的化合物與單-取代或3，4-二取代的化合物相比在功效上空前的增加說明在表1和4中。
表1全身給予測(cè)試化合物后對(duì)大鼠紋狀體中DOPAC(3，4-二羥基苯基乙酸)增加的估計(jì)的ED50值。就方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算而言參見附帶的試驗(yàn)。
*在ED50估計(jì)值中，最大作用限于對(duì)照的350-400％。**在ED50估計(jì)值中，將最大作用設(shè)定至對(duì)照的200％。***N.d.未測(cè)定，ED50值不能計(jì)算，因?yàn)樵诮o予100μmol/kg后，化合物沒有達(dá)到足夠高的DOPAC水平。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供用于治療應(yīng)用的新化合物，且更具體的說，提供用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物腦、包括人腦中的多巴胺能系統(tǒng)的新化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供口服給藥后具有治療作用的化合物。
本發(fā)明在第一個(gè)實(shí)施方案中涉及4-(鄰位，間位二取代的苯基)-1-烷基哌啶類(即通式1的化合物其中X＝CH)
及其藥物上可接受的鹽，其中R1、R2、R3和R4如上文所定義。
在該組化合物中，R1優(yōu)選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、COCF3、CN和CF3組成的組。更優(yōu)選R1選自O(shè)SO2CH3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自F(條件是R1不為CN或CF3)、Cl(條件是R1不為CN或CF3)和OH(條件是R1不為SO2CH3或SO2CF3)組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自正-丙基和乙基組成的組。本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物為這類化合物其中R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為這類化合物其中R1為SO2CH3，R2為F和R3選自正-丙基和乙基組成的組。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)為4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶1-乙基-4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶1-烯丙基-4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶2-氟-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯酚2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟苯酚2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯酚2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氟苯酚2-氟-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯胺2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟苯胺2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯胺2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氟苯胺2-氟-6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟芐腈2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氟芐腈4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶1-烯丙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲基)苯酚2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯胺2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲基)苯胺2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯胺2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)芐腈2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)芐腈2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)芐腈4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶1-烯丙基-4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶1-[2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]乙酮1-{3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-2-甲基苯基}乙酮1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]乙酮1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]乙酮1-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙酮1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]乙酮2-乙?；?6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈2-乙?；?6-(1-乙基哌啶-4-基)芐腈2-乙?；?6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]芐腈2-乙?；?6-(1-烯丙基哌啶-4-基)芐腈1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]乙酮1-{2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙酮1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基]乙酮甲磺酸2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基酯甲磺酸3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-2-甲基苯基酯甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基酯甲磺酸2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯甲磺酸2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯甲磺酸2-氰基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯甲磺酸2-氰基-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯甲磺酸2-氰基-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氰基苯基酯甲磺酸2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯甲磺酸2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯甲磺酸2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基酯4-[2-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶1-乙基-4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶1-烯丙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶2-(甲基磺?；?-6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(甲基磺?；?芐腈2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)芐腈2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(甲基磺?；?芐腈4-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-乙基哌啶4-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶1-烯丙基-4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶1-乙基-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶
1-(2-甲氧基乙基)-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌啶1-烯丙基-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌啶4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶1-乙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-(2-甲氧基乙基)哌啶1-烯丙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-[(三氟甲基)磺酰基]芐腈2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-乙基哌啶4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-(2-甲氧基乙基)哌啶1-烯丙基-4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶三氟甲磺酸2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯三氟甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基酯三氟甲磺酸3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基1-2-甲基苯基酯三氟甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基酯三氟甲磺酸2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯三氟甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯三氟甲磺酸2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯三氟甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯三氟甲磺酸2-氰基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯三氟甲磺酸2-氰基-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯三氟甲磺酸2-氰基-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯三氟甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氰基苯基酯三氟甲磺酸2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯三氟甲磺酸2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯三氟甲磺酸2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯三氟甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基酯4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-乙基哌啶4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶1-烯丙基-4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌啶2-氯-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯酚2-氯-6-(1-乙基哌啶-4-基)苯酚2-氯-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯酚2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氯苯酚2-氯-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯胺2-氯-6-(1-乙基哌啶-4-基)苯胺2-氯-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯胺2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氯苯胺2-氯-6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈2-氯-6-(1-乙基哌啶-4-基)芐腈2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氯芐腈2-(二氟甲氧基)-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯酚2-(二氟甲氧基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)苯酚2-(二氟甲氧基)-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯酚2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)苯酚2-(二氟甲氧基)-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯胺2-(二氟甲氧基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)苯胺2-(二氟甲氧基)-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯胺2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)苯胺2-(二氟甲氧基)-6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈2-(二氟甲氧基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)芐腈2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)芐腈2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚
2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲氧基)苯酚2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲氧基)苯胺2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈2，2，2-三氟-1-[2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙酮2，2，2-三氟-1-{3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-2-甲基苯基}乙酮1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙酮2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮2，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙酮1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟乙酰基)芐腈2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟乙?；?芐腈2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟乙?；?芐腈2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟乙?；?芐腈1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮1-{2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酮1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基]-2，2，2-三氟乙酮2，2，2-三氟-1-[2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙醇
1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙醇2，2，2-三氟-1-{3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-2-甲基苯基}乙醇1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙醇2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙醇1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇2，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙醇1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇1-{2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}-2，2，2-三氟乙醇1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基]-2，2，2-三氟乙醇2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基芐腈2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟芐腈2-羥基-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-羥基芐腈2-羥基-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]芐腈3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-羥基芐腈2-氨基-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈2-氨基-3-(1-乙基哌啶-4-基)芐腈
2-氨基-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]芐腈3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氨基芐腈3-(1-丙基哌啶-4-基)酞腈3-(1-乙基哌啶-4-基)酞腈3-(1-烯丙基哌啶-4-基)酞腈2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯芐腈。
在這類中最優(yōu)選的結(jié)構(gòu)為2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]乙酮1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]乙酮甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯甲磺酸2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-乙基哌啶1-乙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌啶4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-乙基哌啶三氟甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯三氟甲磺酸2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-羥基芐腈2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮甲磺酸2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯甲磺酸2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶三氟甲磺酸2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯三氟甲磺酸2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙醇1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇2-羥基-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈。
本發(fā)明在第二個(gè)實(shí)施方案中涉及4-(鄰位，間位二取代的苯基)-1-烷基哌嗪類(即通式1的化合物，其中X＝N) 及其藥物上可接受的鹽，其中R1、R2、R3和R4如上文所定義。
在該組化合物中，R1優(yōu)選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、COCF3、CN和CF3組成的組。更優(yōu)選R1選自CF3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自F、Cl和OH(條件是R1不為SO2CH3、SO2CF3)組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自正-丙基和乙基組成的組。本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物為這類化合物其中R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為這類化合物其中R1為CF3，R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)為1-(3-氟-2-甲基苯基)-4-丙基哌嗪1-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基)哌嗪1-(3-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-(3-氟-2-甲基苯基)哌嗪1-(2，3-二氟苯基)-4-丙基哌嗪1-(2，3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪1-(2，3-二氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-(2，3-二氟苯基)哌嗪1-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪1-乙基-4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪1-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌1-烯丙基-4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪2-氟-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯酚2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟苯酚2-氟-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯酚2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟苯酚2-氟-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯胺2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟苯胺2-氟-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟苯胺2-氟-6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟芐腈2-氟-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟芐腈1-(2-氯-3-氟苯基)-4-丙基哌嗪
1-(2-氯-3-氟苯基)-4-乙基哌嗪1-(2-氯-3-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪1-乙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪1-乙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯酚2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯酚2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲基)苯酚2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯酚2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯胺2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯胺2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基1-6-(三氟甲基)苯胺2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯胺2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)芐腈2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)芐腈2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲基)芐腈2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)芐腈1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-乙基哌嗪1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪1-[2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]乙酮
1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基}乙酮1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]乙酮1-[2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]乙酮1-{2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]乙酮2-乙酰基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈2-乙?；?6-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈2-乙?；?6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈2-乙酰基-6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)芐腈1-[2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮1-[2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮1-{2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]乙酮甲磺酸2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯甲磺酸3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基酯甲磺酸3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基酯甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基酯甲磺酸2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯甲磺酸3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基酯甲磺酸2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基酯甲磺酸2-氰基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯甲磺酸2-氰基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基酯甲磺酸2-氰基-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氰基苯基酯甲磺酸2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯甲磺酸2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基酯甲磺酸2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基酯1-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]-4-丙基哌嗪1-乙基-4-[2-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪1-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-4-丙基哌嗪1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪1-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪2-(甲基磺酰基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(甲基磺?；?芐腈2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(甲基磺?；?芐腈2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(甲基磺?；?芐腈1-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-4-丙基哌嗪1-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-4-乙基哌嗪1-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪1-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-丙基哌嗪1-乙基-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪1-(2-甲氧基乙基)-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪1-烯丙基-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪1-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-丙基哌嗪1-乙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪1-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌嗪2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈
1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-丙基哌嗪1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-乙基哌嗪1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪三氟甲磺酸2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯三氟甲磺酸3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基酯三氟甲磺酸3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基酯三氟甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基酯三氟甲磺酸2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯三氟甲磺酸3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基酯三氟甲磺酸2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯三氟甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基酯三氟甲磺酸2-氰基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯三氟甲磺酸2-氰基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基酯三氟甲磺酸2-氰基-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯三氟甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氰基苯基酯三氟甲磺酸2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯三氟甲磺酸2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基酯三氟甲磺酸2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯三氟甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基酯1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-丙基哌嗪1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-乙基哌嗪1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪1-(3-氯-2-氟苯基)-4-丙基哌嗪1-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基哌嗪1-(3-氯-2-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪1-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪
1-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-乙基哌嗪1-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪2-氯-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯酚2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯酚2-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯酚2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氯苯酚2-氯-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯胺2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺2-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氯苯胺2-氯-6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈2-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氯芐腈1-(2，3-二氯苯基)-4-丙基哌嗪1-(2，3-二氯苯基)-4-乙基哌嗪1-(2，3-二氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪1-[3-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]-4-丙基哌嗪1-[3-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]-4-乙基哌嗪1-[3-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[3-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]哌嗪1-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-4-丙基哌嗪1-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-4-乙基哌嗪1-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]哌嗪2-(二氟甲氧基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯酚2-(二氟甲氧基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯酚
2-(二氟甲氧基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯酚2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(二氟甲氧基)苯酚2-(二氟甲氧基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯胺2-(二氟甲氧基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺2-(二氟甲氧基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(二氟甲氧基)苯胺2-(二氟甲氧基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈2-(二氟甲氧基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈2-(二氟甲氧基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(二氟甲氧基)芐腈1-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4-丙基哌嗪1-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4-乙基哌嗪1-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]哌嗪1-[2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-丙基哌嗪1-乙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪1-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-丙基哌嗪1-乙基-4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪1-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲氧基)苯酚2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲氧基)苯胺
2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲氧基)芐腈2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈1-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-丙基哌嗪1-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-乙基哌嗪1-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪2，2，2-三氟-1-[2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙酮2，2，2-三氟-1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基}乙酮1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙酮2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮2，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟乙?；?芐腈2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟乙?；?芐腈2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟乙?；?芐腈2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟乙?；?芐腈1-[2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮1-[2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮1-{2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酮1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]-2，2，2-三氟乙酮2，2，2-三氟-1-[2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙醇
1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙醇2，2，2-三氟-1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基}乙醇1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙醇2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙醇1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇2，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}乙醇1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈1-[2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇1-[2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇1-{2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2，2，2-三氟乙醇1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]-2，2，2-三氟乙醇2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基芐腈3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基芐腈3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基芐腈2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟芐腈2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟芐腈2-羥基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-羥基芐腈
2-羥基-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-羥基芐腈2-氨基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈2-氨基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈2-氨基-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氨基芐腈3-(4-丙基哌嗪-1-基)酞腈3-(4-乙基哌嗪-1-基)酞腈3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]酞腈3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)酞腈2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯芐腈在該類在最優(yōu)選的結(jié)構(gòu)為1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪1-乙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-乙基哌嗪1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪1-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-4-丙基哌嗪1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪1-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪1-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-4-丙基哌嗪
1-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-4-乙基哌嗪1-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪1-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-丙基哌嗪1-乙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌嗪1-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌嗪1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-丙基哌嗪1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-乙基哌嗪1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪1-烯丙基-4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪通式1的化合物取代基的體積是有關(guān)的。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果計(jì)算的R2的范德華體積大于27_3，那么R1和R2(R1+R2)的總范德華體積不應(yīng)大于70_3。發(fā)現(xiàn)無活性的實(shí)例為4-[3-(甲基磺?；?-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶，其中總體積為71_3且R2的體積大于27。
還證實(shí)，為獲得具有高度活性的化合物，通式1的化合物的極性是有關(guān)的。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)計(jì)算的辛醇/水分配常數(shù)應(yīng)大于0.6，優(yōu)選大于0.9。
本發(fā)明還涉及用于合成通式1的化合物的中間體化合物。一種這類中間體化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R3和R4如上述所定義。
在該組化合物中，R1優(yōu)選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、COCF3、CN和CF3組成的組。更優(yōu)選R1選自O(shè)SO2CH3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自F、Cl和OH(條件是R1不為SO2CH3，SO2CF3)組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自正-丙基和乙基組成的組。本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物為這類化合物其中R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為這類化合物其中R1為SO2CH3，R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。
合成具有通式1的化合物中的另一種中間體具有如下通式 其中X、R1、R2和R4如上文所定義。
這類關(guān)注的中間體化合物為這類化合物其中R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、COCF3、CN和CF3組成的組。關(guān)注的進(jìn)一步的這類化合物為這類化合物其中R1選自O(shè)SO2CH3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。另外，R2可以選自F和Cl和OH(條件是R1不為SO2CH3、SO2CF3)組成的組。
本發(fā)明還涉及通式1的化合物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物組合物中的應(yīng)用并且涉及這些藥物組合物自身。本發(fā)明涉及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，通過按照附

圖1給予患有這類病癥的哺乳動(dòng)物，包括人治療有效量的化合物來進(jìn)行。本發(fā)明還涉及治療本文命名的任意障礙的方法，通過按照附圖1給予患有這類病癥的哺乳動(dòng)物，包括人治療有效量的化合物來進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物具有多巴胺調(diào)節(jié)特性并且它們及其藥物組合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，包括精神和神經(jīng)障礙。特別地，這些化合物及其藥物組合物可以用于治療因直接或間接原因?qū)е碌亩喟桶纺芟到y(tǒng)機(jī)能障礙的CNS障礙。
本發(fā)明的化合物和組合物可以用于改善所有形式的精神病，包括精神分裂癥和精神分裂癥樣和雙相性精神障礙以及藥物誘發(fā)的精神障礙。還可以治療醫(yī)源性和非-醫(yī)源性精神病和幻覺癥。
還可以使用本發(fā)明的化合物和組合物治療情感障礙和焦慮癥、抑郁癥和強(qiáng)迫觀念與行為障礙。
對(duì)多巴胺能系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用的化合物還可以用于改善運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能并且用于治療與衰老、神經(jīng)變性(例如癡呆和與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損)和發(fā)育障礙(諸如孤獨(dú)性譜群疾病(Autism spectrumdisorders)、ADHD、腦性麻痹、吉勒德拉圖雷綜合征)以及腦損傷后相關(guān)的情緒紊亂。這類腦損傷可以由創(chuàng)傷、炎癥、感染、腫瘤、血管、含氧量低或代謝原因或?qū)ν庠葱曰瘜W(xué)物質(zhì)的毒性反應(yīng)誘導(dǎo)，其中外源性化學(xué)物質(zhì)選自濫用物質(zhì)、藥物化合物、環(huán)境毒素組成的組。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物還可以用于通常首先在嬰兒、兒童或青少年中以及在沖動(dòng)控制障礙中診斷出的行為障礙中。
它們還可以用于治療物質(zhì)濫用障礙以及特征在于誤用食物的病癥。它們進(jìn)一步用于治療選自睡眠障礙、性功能障礙、進(jìn)食障礙、肥胖和頭痛以及特征在于肌緊張?jiān)黾拥牟“Y中的疼痛組成的組的疾病。
神經(jīng)適應(yīng)癥包括使用所述化合物及其藥物組合物改善帕金森氏病和相關(guān)的帕金森綜合征中的精神和運(yùn)動(dòng)功能、運(yùn)動(dòng)障礙(包括L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙)和張力障礙。它們還可以用于緩解不同原因的抽搐和震顫。此外，它們可以用于緩解特征在于肌緊張?jiān)黾拥牟“Y中的疼痛。
它們還可以用于治療亨廷頓舞蹈病和其它運(yùn)動(dòng)失調(diào)以及藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)。也可以使用本發(fā)明所包括的化合物治療多動(dòng)腿和相關(guān)病癥以及發(fā)作性睡眠。
本發(fā)明的化合物及其藥物組合物可以用于治療阿爾茨海默氏病或相關(guān)癡呆癥。
已經(jīng)證實(shí)本發(fā)明的化合物顯示出具有改善的功效的多巴胺能穩(wěn)定劑特性。它們對(duì)腦中的生化指數(shù)具有多巴胺拮抗劑特征的作用，例如產(chǎn)生多巴胺代謝物濃度的增加。
本發(fā)明的化合物在寬劑量范圍內(nèi)未表現(xiàn)出或僅表現(xiàn)出有限的對(duì)自發(fā)運(yùn)動(dòng)的作用(表2)。
表2.本發(fā)明化合物對(duì)藥物-稚鼠中的自發(fā)活動(dòng)的作用。在給藥后即刻將動(dòng)物置于活動(dòng)計(jì)量器中并且記錄自發(fā)活動(dòng)60分鐘(計(jì)數(shù)/60分鐘±SEM)。
在某些情況中，特別是在基線活性低時(shí)，它們可以誘導(dǎo)輕度的行為活動(dòng)(表3)。該行為活動(dòng)有限，未達(dá)到由直接或間接多巴胺能激動(dòng)劑誘導(dǎo)的活性顯著增加。
表3.本發(fā)明化合物對(duì)藥物-稚鼠中的自發(fā)活動(dòng)的作用。在給藥后即刻將動(dòng)物置于活動(dòng)計(jì)量器中并且記錄30-60分鐘之間的自發(fā)活動(dòng)(計(jì)數(shù)/30分鐘±SEM)。在該期限過程中，使動(dòng)物習(xí)慣于其環(huán)境并且由此在對(duì)照組中自發(fā)活動(dòng)程度較低。
另一方面，優(yōu)選的物質(zhì)增加了由直接或間接多巴胺能激動(dòng)劑、即d-苯丙胺和同源物誘導(dǎo)的活性的增加(表4)。還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物比來自WO01/145、WO01/146和US4,415,736的對(duì)比實(shí)施例(發(fā)現(xiàn)它們無活性)更為有效。
表4.本發(fā)明化合物對(duì)苯丙胺-誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)過度減少的作用。還包括來自現(xiàn)有技術(shù)的對(duì)比實(shí)施例。就方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算而言參見附帶的試驗(yàn)。
因此，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出具有改善的功效(表1和4中所示)的多巴胺能穩(wěn)定劑特性(表1-4中所示)。由于得知多巴胺涉及大量CNS功能和目前可利用的對(duì)多巴胺系統(tǒng)起作用的藥物的臨床缺陷，可以證實(shí)本發(fā)明中提供的新型多巴胺能調(diào)節(jié)劑在治療于CNS機(jī)能障礙相關(guān)的幾種病癥中就功效和副作用而言優(yōu)于目前已知的多巴胺能化合物。
還證實(shí)本發(fā)明中的化合物在作為15分鐘更新時(shí)測(cè)定的大鼠肝微體中顯示出高度代謝穩(wěn)定性(實(shí)施例13％，實(shí)施例21％，實(shí)施例44％，實(shí)施例722％，實(shí)施例849％)和在大鼠中的高度口服生物利用度，以實(shí)施例1(約100％)、實(shí)施例2(87％)、實(shí)施例7(29％)為典型。
這些化合物由此適合于制備口服給藥的藥物?，F(xiàn)有技術(shù)中沒有教導(dǎo)如何獲得具有多巴胺穩(wěn)定劑特性(表1-表4)與對(duì)腦中多巴胺系統(tǒng)改善的功效的化合物。
藥理學(xué)獲得了CNS中多巴胺能神經(jīng)傳遞在精神和神經(jīng)疾病中紊亂的證據(jù)。在許多情況中，例如在精神分裂癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、雙相性精神障礙和癡呆中，基于拮抗或激動(dòng)多巴胺受體的藥物療法是有用的，但并非最佳。近年來，已經(jīng)在尋求用于多巴胺受體亞型(D1、D2、D3、D4、D5)的新和選擇性化合物方面進(jìn)行了許多嘗試，目的在于改善功效并且減少副作用。
本發(fā)明基于與多巴胺系統(tǒng)的相互作用而為新的治療劑提供了另一種機(jī)理。本發(fā)明提供了化合物，作為其主要特征，它們具有對(duì)腦中多巴胺能系統(tǒng)的穩(wěn)定作用。
用于本發(fā)明的動(dòng)物模型的描述本發(fā)明的化合物對(duì)腦神經(jīng)化學(xué)具有與在多巴胺D2受體上的拮抗劑相似的作用(即在皮質(zhì)、紋狀體和緣腦區(qū)域中多巴胺代謝物DOPAC的劑量依賴性增加)。本發(fā)明的化合物未表現(xiàn)出或僅表現(xiàn)出有限的對(duì)自發(fā)運(yùn)動(dòng)的作用。在某些條件下，它們可以誘導(dǎo)行為活動(dòng)。這種行為活動(dòng)是有限的，未達(dá)到直接或間接多巴胺能激動(dòng)劑誘導(dǎo)的活性顯著增加。然而，優(yōu)選的物質(zhì)減少了由間接多巴胺能激動(dòng)劑d-苯丙胺誘導(dǎo)的活動(dòng)增加。在使用d-苯丙胺治療后的活動(dòng)增加為多巴胺能過度(hyperdopaminergia)的標(biāo)準(zhǔn)模型(表4)。在該模型中，多巴胺能神經(jīng)傳遞因全身給予足夠高地產(chǎn)生自發(fā)活動(dòng)較大增加劑量的d-苯丙胺而得到增加?；衔镛卓惯@種活動(dòng)過度的能力反映出抗-多巴胺能特性，這些特性為多巴胺能穩(wěn)定劑特性的組成部分。此外，對(duì)d-苯丙胺誘導(dǎo)的活動(dòng)過度的拮抗作用廣泛用作抗精神病活性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)(參見Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 68，p793-795)。
另一種抗精神病活性的動(dòng)物模型基于給予谷氨酸拮抗劑MK-801。谷氨酸拮抗劑(即NMDA拮抗劑)可以誘導(dǎo)人的精神病(參見Psychopharmacology，4th Generation of progress Chapter 101，p.1205和1207)并且誘導(dǎo)動(dòng)物的行為異常。因此，可以使用基于實(shí)驗(yàn)誘發(fā)的谷氨酸能低下狀態(tài)的行為模型測(cè)定藥物影響精神分裂癥和精神病狀態(tài)的能力。在該研究中，NMDA拮抗劑MK-801(0.7mg/kg靜脈內(nèi))用于產(chǎn)生大鼠顯示出異?；顒?dòng)過度行為的谷氨酸能低下狀態(tài)。本發(fā)明的化合物以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)由MK-801誘導(dǎo)的行為異常(參見表5)。
已知腦的多巴胺能系統(tǒng)與其它遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生強(qiáng)烈相互作用(參見Psychopharmacology，4th Generation of progress，Chapter 101，1208-1209頁)。這類相互作用可以解釋多巴胺能穩(wěn)定劑對(duì)谷氨酸拮抗劑MK-801誘導(dǎo)的行為異常的強(qiáng)有力的作用，不過，這些異常并非主要基于多巴胺能傳遞改變或因多巴胺能傳遞改變導(dǎo)致。
表5.來自本發(fā)明的化合物對(duì)MK-801預(yù)治療大鼠自發(fā)活動(dòng)的作用(0.7mg/kg腹膜內(nèi)，給予測(cè)試化合物前90分鐘)。在給測(cè)試化合物后即刻將動(dòng)物置于活動(dòng)計(jì)量器中并且記錄給藥后30-60分鐘之間的自發(fā)活動(dòng)(計(jì)數(shù)/30分鐘±SEM)。
1)100μmol/kg2)11μmol/kg多巴胺能穩(wěn)定劑的治療應(yīng)用要求保護(hù)的本發(fā)明提供了化合物，作為其主要特征，它們對(duì)腦中的多巴胺能系統(tǒng)具有穩(wěn)定作用。這些化合物用于治療CNS病癥，其中癥狀可以受到多巴胺能功能的影響。在支持這一主張的論斷中，請(qǐng)參見下列參考文獻(xiàn)*在支持精神分裂癥和精神病的論斷中，申請(qǐng)人參照了Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 26，p.295-301；*帕金森病(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 26，p 295，Chapter 1479-1482)；*焦慮癥(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 21，p.227和237，Chapter 111，p.1317-1318和1320)；*情感障礙(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 80，p.921-928；和*物質(zhì)濫用(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 25，p.283和292，Chapter 66，p.759-760，Chapter 147，p.1725(另外參見Nisell等，″大鼠伏核中全身煙堿-誘導(dǎo)的多巴胺釋放受腹側(cè)被蓋區(qū)中煙堿性受體調(diào)節(jié)-Synapse(1994)1636-44).Chapter 149，p.1745-1747和1751-1752)。人濫用藥物優(yōu)先增加自由活動(dòng)大鼠中腦邊緣系統(tǒng)中的突觸多巴胺濃度-Di Chiara等ProcNatl Acad Sci USA 85，274，1988。作為聯(lián)想性學(xué)習(xí)障礙的藥癮。伏核殼/擴(kuò)大的扁桃體多巴胺的作用-Ann N.Y.Acad Sci 877，461，1999。
正如這些參考文獻(xiàn)中證實(shí)的，本領(lǐng)域?qū)⒅鲝埖那闆r視為涉及多巴胺能神經(jīng)傳遞的疾病。
此外，廣泛認(rèn)為與多巴胺能神經(jīng)傳遞的藥理相互作用可用于治療幾種CNS病癥，一般并不認(rèn)為它們由多巴胺能神經(jīng)傳遞中的破壞直接導(dǎo)致，例如，因運(yùn)動(dòng)功能中涉及多巴胺而可以使用多巴胺能藥治療亨廷頓舞蹈病和其它運(yùn)動(dòng)失調(diào)的癥狀-(參見Psychopharmacology 4thGeneration of progress，Chapter 26，p.295-301)。同樣，已知可以使用增強(qiáng)多巴胺能傳遞作用的活性劑治療認(rèn)知障礙(參見Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapters 25，p.292，Chapter 120，p.1417和1420，Chapter 123，p.1447和1452和1455-1457)、孤獨(dú)癥(參見Psychopharmacology 4th Generation ofprogress Chapter 142，p.1653和1661)、注意力缺陷活動(dòng)過度(參見Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 141，p.1643和1649-1650)、性功能障礙(see Psychopharmacology 4thGeneration of progress Chapters 65，p.743-746和Chapter 22，p.245和254)和進(jìn)食障礙疾患(參見Psychopharmacology 4thGeneration of progress Chapters 137，p.1600，Chapter 138，p.1609-1610和1612)。因此，上述參考文獻(xiàn)支持了本發(fā)明可以用于治療這類疾病的論點(diǎn)。
抑郁癥多巴胺和去甲腎上腺素為兒茶酚胺類。在上世紀(jì)60年代中明確了抑郁癥的兒茶酚胺假說(Schildkraut 1967)。存在去甲腎上腺素在抑郁癥中的作用的證據(jù)(Principles of Neuropsychopharmacology，1997，Sinauer Asociates Inc，USA.Chapter 19，p838-9)。也存在多巴胺在抑郁癥中的作用的證據(jù)(Principles ofNeuropsychopharmacology，1997，Sinauer Asociates Inc，USA.Chapter 19，p848)。在患有嚴(yán)重抑郁癥的那些情況中報(bào)導(dǎo)了皮質(zhì)中的異常(NeuropsychopharmacologyThe fifth generation of progress，2002，American college of Neuropsychopharmacology，USA，Chapter 73，p1054和chapter 74，p1067)。
正如通過微量滲析測(cè)定的，與5-HT相比，某些抗抑郁藥對(duì)皮質(zhì)中去甲腎上腺素和多巴胺的胞外水平具有主要作用。所有臨床有效類的抗抑郁藥的共同特性為升高皮質(zhì)內(nèi)的多巴胺和去甲腎上腺素水平(Tanda，Carboni等.1994；Millan，Lejeune等.2000)。已經(jīng)證實(shí)臨床有效的抗抑郁藥米氮平(mirtazapine)(米氮平(remeron))可顯著增加皮質(zhì)中的胞外去甲腎上腺素和多巴胺(參見附圖1，Devoto，F(xiàn)lore等.2004)。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物升高皮質(zhì)中的多巴胺和去甲腎上腺素水平，所以我們主張它們作為抗抑郁藥起作用(參見本發(fā)明中的附圖2、實(shí)施例2)。
附圖1.10mg/kg皮下米氮平皮質(zhì)在0時(shí)注射(皮下)米氮平。該圖中描述的值代表相對(duì)于基線值的對(duì)照的百分比。在喚醒和自由活動(dòng)的大鼠中進(jìn)行微量滲析。誤差-條＝SEM附圖2.50μmol/kg皮下額前皮質(zhì)胺類概要n2.4在0時(shí)注射(皮下)實(shí)施例2。該圖中描述的值代表相對(duì)于基線值的對(duì)照的百分比。在喚醒和自由活動(dòng)的大鼠中進(jìn)行微量滲析。誤差-條＝SEM參考文獻(xiàn)Devoto，P.，G.Flore，L.Pira，G.Longu和G.L.Gessa(2004).″米氮平-誘導(dǎo)的多巴胺與去甲腎上腺素從中層前額和枕葉皮質(zhì)中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元中的共同釋放″-Eur J Pharmacol 487(1-3)105-11。
Millan，M.J.，F(xiàn).Lejeune和A.Gobert(2000).″額皮質(zhì)中的5-羥色胺能、多巴胺能和去甲腎上腺素能傳遞的交互自身受體和異身受體控制″-J Psychopharmacol 14(2)114-38。
Tanda，G.，E.Carboni，R.Frau和G.Di Chiara(1994).″額前皮質(zhì)中胞外多巴胺的增加具有抗抑郁潛能的藥物特征？″-Psychopharmacology(Berl)115(1-2)285-8。
Schildkraut，J.J.(1967).″感情失常的兒茶酚胺假說-支持性證據(jù)綜述″-Int J Psychiatry 4(3)203-17。
制備方法可以按照如下所述的方案1-4制備本發(fā)明的化合物。然而，本發(fā)明并不限于這些方法。還可以如對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物所述制備這些化合物?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)操作步驟1，2或如制備實(shí)施例中所述進(jìn)行反應(yīng)。用于本申請(qǐng)中所述方法的原料為已知的或易于通過常規(guī)方法由商購原料制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，為了以備選形式-并且在某些情況中以更便利的方式獲得本發(fā)明化合物，可以按照不同順序進(jìn)行上述各工藝步驟和/或在整個(gè)途徑中在不同階段進(jìn)行各個(gè)反應(yīng)(即可以用特定的反應(yīng)對(duì)不同中間體進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化成為與上文有關(guān)的那些)。
方案1
方案2 方案3 方案4 方案1-4中的取代基如下Z為離去基團(tuán)，G1為R1或可以轉(zhuǎn)化成R1的基團(tuán)，G2為R2或可以轉(zhuǎn)化成R2的基團(tuán)，A為烷基、氫或保護(hù)基。X、R1、R2和R3如上文所定義。
參考文獻(xiàn)1.Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations Richard C.Larock，1999年10月22日Wiley-VCH，ISBN04711903142.March′s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，5th Edition.Michael B.Smith，JerryMarch，2001年1月15日Wiley-Interscience，ISBN0471585890本文所用的術(shù)語“患者”指的是需要本發(fā)明治療的個(gè)體。
本文所用的術(shù)語“治療”涉及治愈或緩解疾病或病癥的治療和為預(yù)防疾病或病癥發(fā)生而進(jìn)行的治療。可以以緊急或長期方式進(jìn)行治療。
本文提及的任意通式或名稱用以包括所有立體和旋光異構(gòu)體和外消旋物及其任意比例的混合物?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如色譜法或分級(jí)結(jié)晶獲得各種異構(gòu)體。例如，可以通過立體選擇性合成將順式/反式混合物分離成各立體異構(gòu)體。可以通過分離其混合物，例如通過分級(jí)結(jié)晶、拆分或HPLC分離對(duì)映體或非對(duì)映體?；蛘?，可以借助手性試劑衍生化進(jìn)行分離?？梢酝ㄟ^在不使立體化學(xué)完整性丟失的條件下由立體化學(xué)純的原料進(jìn)行立體選擇性合成來制備立體異構(gòu)體。所有的立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離任意純度水平的本發(fā)明化合物并且可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方式，諸如蒸餾、重結(jié)晶和色譜進(jìn)行純化。
本發(fā)明涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物及其在治療CNS病癥中的應(yīng)用。有機(jī)酸和無機(jī)酸可以用于形成本發(fā)明化合物的無毒性的藥物上可接受的酸加成的鹽。本發(fā)明化合物的合適的酸加成的鹽包括形成的藥物上可接受的鹽，諸如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、脂族、脂環(huán)族、芳族或雜環(huán)羧酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、乙醇酸鹽、糖二酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、丙酮酸鹽、撲酸鹽[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽。這些鹽易于通過本領(lǐng)域中公知的方法制備。還應(yīng)理解本發(fā)明的化合物可以以溶劑化和非溶劑化形式存在，諸如，例如水合形式。
包括本發(fā)明化合物的藥物組合物還可以包括用于有利于生產(chǎn)藥物制劑或給予該制劑的物質(zhì)。這類物質(zhì)為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知并且例如可以為藥物上可接受的輔劑、載體和防腐劑。
在臨床實(shí)踐中，一般通過口服、直腸或注射給予本發(fā)明的化合物，給藥形式為藥物制劑，它們包括作為游離堿或藥物上可接受的無毒性酸加成的鹽的活性成分與藥物上可接受的載體，所述的無毒性的酸加成的鹽諸如鹽酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽或氨基磺酸鹽。所述的載體可以為固體、半固體或液體制劑。通?；钚晕镔|(zhì)占制劑重量的0.1-99％，更具體地說，對(duì)于注射用制劑為重量的0.5-20％，并且對(duì)于適合于口服給藥制劑為重量的0.2-50％。
為了生產(chǎn)含有本發(fā)明化合物的口服應(yīng)用單位劑型的藥物制劑，可以將選擇的化合物與固體賦形劑混合，例如乳糖；蔗糖；山梨醇；甘露糖醇；淀粉，諸如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑，諸如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等，且然后壓制成片劑。如果需要包衣片，那么可以用可以含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等的濃糖溶液給片芯(如上所述制備)包衣?；蛘撸梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的溶于易揮發(fā)性有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物的聚合物給片劑包衣。可以將染料加入到這些包衣層中以易于區(qū)分含有不同活性物質(zhì)或不同量活性化合物的片劑。
為了制備軟膠囊，可以將活性物質(zhì)與例如植物油或聚乙二醇混合。硬膠囊可以含有使用所提到的片劑賦形劑的活性物質(zhì)顆粒，所述的片劑賦形劑例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉(例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠。此外，可以將藥物的液體或半固體填充入硬明膠膠囊。
適合于口服給藥的片劑和膠囊劑的實(shí)例如下所示片劑I mg/片化合物100乳糖Ph.Eur182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0片劑IImg/片化合物50乳糖Ph.Eur223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0片劑III mg/片化合物1.0乳糖Ph.Eur93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75硬脂酸鎂 1.0膠囊 mg/膠囊化合物10乳糖Ph.Eur488.5
鎂 1.5用于直腸應(yīng)用的單位劑型可以為溶液或混懸液或可以制備成包括活性物質(zhì)與中性脂肪基質(zhì)的混合物的栓劑或包括活性物質(zhì)與植物油或液體石蠟的混合物的直腸明膠膠囊形式。用于口服應(yīng)用的液體制劑可以為糖漿劑或混懸液形式，例如含有約0.2％-約20％重量的本文所述的活性物質(zhì)的溶液，其余物質(zhì)為糖和乙醇、說、甘油和丙二醇的混合物。可選地，這類液體制劑可以含有著色劑、矯味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它賦形劑。
可以制備活性物質(zhì)的水溶性藥物上可接受的鹽的水溶液形式的通過注射進(jìn)行非腸道應(yīng)用的溶液，優(yōu)選濃度為0.5％-約10％重量。這些溶液還可以含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑并且可以便利地制成不同劑量單位的安瓿。對(duì)待治療的患者使用和給藥對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。
為了鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，可以以溶液、干粉或混懸液形式遞送本發(fā)明的化合物。可以通過由患者擠壓或泵壓的泵式噴霧器容器或通過來自使用合適的拋射劑的擠壓容器或噴霧器的噴霧劑進(jìn)行給藥，所述的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。還可以通過干粉吸入裝置給予作為合并了載體物質(zhì)(例如糖)的細(xì)粉或作為微球的本發(fā)明的化合物。吸入、泵式噴霧或噴霧劑可以為單劑量或多劑量。可以通過遞送測(cè)定量的活性化合物的閥門控制劑量。
還可以以控釋制劑的形式給予本發(fā)明的化合物。使化合物以所需速率釋放以便保持恒定的藥理活性維持所需的時(shí)間期限。這類劑型在預(yù)定時(shí)間期限過程對(duì)身體提供藥物且由此將治療范圍內(nèi)的藥物水平維持長于常規(guī)非控釋制劑的時(shí)間期限。還可以將化合物配制成控釋制劑，其中使活性化合物靶向釋放。例如，通過制劑的pH敏感性使化合物的釋放限于消化系統(tǒng)的特定區(qū)域。這類制劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知。
根據(jù)所治療的障礙和患者和給藥途徑的不同，可以給予不同劑量的組合物。給藥取決于與吸收性相關(guān)的功效以及給藥頻率和途徑?？梢詫⑦@類劑量每天給予1次、2次或3次或3次以上?？梢詫?duì)受試者給予的本發(fā)明化合物的劑量范圍在0.01mg-500mg/kg體重/天，不過，必需根據(jù)所治療受試者的體重、性別和情況、所治療的疾病狀態(tài)和選擇的特定給藥途徑的不同進(jìn)行改變。然而，劑量水平在0.1mg-10mg/kg體重/天的范圍，最理想的是將單劑量或分次劑量用于人體以便治療疾病。或者，劑量水平使得可以獲得0.1nM-10μM化合物的血清濃度。
在下文的實(shí)施例中進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但這些實(shí)施例絕非用來限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例14-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶向4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶(0.4g，1.55mmol)在乙腈(40ml)中的溶液中加入碳酸鉀(0.3g，2.17mmol)和1-碘丙烷(0.151ml，1.55mmol)并且將該混合物在回流狀態(tài)下加熱15小時(shí)。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度并且加入水(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)提取含水的殘余物并且干燥合并的有機(jī)相，且通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(0.37g，79％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.255-257℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)299(M+，2)，271(16)，270(bp)，147(9)133(10)。
實(shí)施例21-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-哌啶(0.185g，0.72mmol)，乙腈(10ml)，碳酸鉀(0.2g，1.44mmol)，1-碘乙烷(0.06ml，0.75mmol).產(chǎn)率0.15g(73％)。將胺轉(zhuǎn)化成幾種不同的鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶。鹽酸鹽m.p.273-275℃，氫溴酸鹽m.p.267-268℃，富馬酸鹽m.p.204-206℃，草酸鹽m.p.163-165℃，硫酸鹽m.p.263-265℃，馬來酸鹽p.112-113℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)285(M+，12)，271(15)，270(bp)，147(7)133(8)。
實(shí)施例2(通過另一條途徑合成)1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶將1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(5g，17，7mmol)、甲酸(3.4ml，90MMol)和鈀/碳(1.1g)在異丙醇(50ml)中的混合物在帕爾裝置中振搖20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過C鹽墊過濾并且濃縮濾液且蒸發(fā)至干。加入碳酸鈉水溶液(10％，200mL)并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并且蒸發(fā)至干。進(jìn)行快速色譜(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(3.5g，70％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.280.2℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)285(M+，12)，270(bp)，57(19)，84(15)133(9)。
實(shí)施例34-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶將4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶(0.46g，1.47mmol)、氧化鉑(0.11g)和鹽酸(0.1ml，濃)在甲醇(30ml)中的混合物在氫氣環(huán)境中和50psi下氫化1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過C鹽墊過濾并且濃縮濾液且蒸發(fā)至干，得到0.48g粗產(chǎn)物，為鹽酸鹽。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(0.35g，75％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.250-252℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)315(M+，3)，288(37)，287(15)，286(bp)129(7)。
實(shí)施例4
4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶(0.41g，1.62mmol)，乙腈(40ml)，碳酸鉀(0.53g，4.8mmol)和1-碘丙烷(0.127ml，1.62mmol)。產(chǎn)率0.238g(50％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.233-235℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)295(M+，4)，267(17)，266(bp)，129(13)，115(14)。
實(shí)施例53-(1-乙基哌啶-4-基)-2-羥基芐腈向3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟芐腈(10mg，0.031mmol)在二甲亞砜(1ml)中的溶液中加入2-丁炔-1-醇(4.3mg，0.062mmol)和叔丁醇鉀(7mg，0.063mmol)。在微波輻射環(huán)境下將該混合物在密封試管內(nèi)加熱至125℃下120s。加入鹽酸水溶液(10％，10ml)并且用乙醚(2×20ml)洗滌水相。通過添加氫氧化鈉(5M，5ml)堿化水相并且用乙酸乙酯(3×20ml)提取。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并且在減壓下蒸發(fā)而得到標(biāo)題化合物。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)230(M+，60)，229(24)，216(23)，215(bp)110(30)。
實(shí)施例62-(甲基磺?；?-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯胺將4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶(0.45g，1.52mmol)溶于氨在甲醇(7M，15ml)中的溶液。將該混合物在微波輻射環(huán)境下將該混合物在密封試管內(nèi)加熱至160℃下20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且用制備型HPLC-系統(tǒng)純化粗產(chǎn)物。產(chǎn)率0.125g(30％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.232-233℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)296(M+，22)，267(bp)，224(31)，130(23)117(20)。
實(shí)施例72-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)芐腈向4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶(1.57g，5.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液中加入氰化鈉(1.0g，20mmol)和18-冠-6-醚(50mg)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱15小時(shí)且然后使其達(dá)到環(huán)境溫度。加入碳酸鈉水溶液(10％，50ml)并且分離各相。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物0.72g(45％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.272-274℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)296(M+，4)，268(16)，267(bp)，204(3)，184(3)。
實(shí)施例84-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-甲氧基-3-(三氟-甲基)苯基]哌啶(0.38g，1.47mmol)，乙腈(40ml)，碳酸鉀(0.4g，3.7mmol)和1-碘丙烷(0.115ml，1.47mmol)。產(chǎn)率0.33g(7 4％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.235.5℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)301(M+，7)，273(22)，272(bp)，229(6)，159(13)。
實(shí)施例91-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪按照實(shí)施例1制備1-[2-氟-3-(三氟-甲基)苯基]哌嗪(0.97g，3.9mmol)，乙腈(50ml)，碳酸鉀(0.81g，5.86mmol)和1-碘丙烷(0.457ml，4.6mmol)。產(chǎn)率0.57g(50％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.180-181℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)290(M+，22)，262(13)，261(bp)，218(18)，190(22)。
實(shí)施例101-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪按照實(shí)施例1制備1-[2-氟-3-(三氟-甲基)苯基]哌嗪(0.5g，2.0mmol)，乙腈(25ml)，碳酸鉀(0.42g，3.0mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.189ml，2.0mmol)。產(chǎn)率0.26g(42％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.170-171℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)306(M+，9)，262(13)，261(bp)，218(23)，190(23)。
實(shí)施例111-(2，3-二氯苯基)-4-丙基哌嗪按照實(shí)施例1制備1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(1.0g，3.74mmol)，乙腈(40ml)，碳酸鉀(1.55g，11.2mmol)和1-碘丙烷(0.293ml，3.74mmol)。產(chǎn)率0.23g(20％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.220-221℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)274(M+，15)，272(M+，22)，245(63)，243(bp)，174(22)，172(27)。
實(shí)施例121-烯丙基-4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01)和烯丙基溴(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)293(M+，16)，292(16)，278(26)，266(bp)，129(19)。
實(shí)施例133-(1-丙基哌啶-4-基)-2-(三氟-甲基)芐腈按照實(shí)施例7制備4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶(0.81g，2.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，氰化鈉(0.5g，10mmol)和18-冠-6-醚(30mg)。產(chǎn)率0.53g(64％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.266-269℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV) 296(M+，3)，268(16)，267(bp)，204(3)，184(3)。
實(shí)施例143-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-(三氟-甲基)芐腈按照實(shí)施例1制備3-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)芐腈(0.83g，3.25mmol)，乙腈(40ml)，碳酸鉀(0.88g，8.1mmol)和1-碘丙烷(0.255ml，3.25mmol)。產(chǎn)率0.74g(77％).將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.234-236℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)297(M+，15)，269(14)，268(bp)，225(26)，177(8)。
實(shí)施例152-(甲基磺酰基)-6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈按照實(shí)施例7制備4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶(0.2g，0.67mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，氰化鈉(0.82g，1.67mmol)和18-冠-6-醚(5 mg)。產(chǎn)率0.06g(2 9％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)306(M+，3)，279(6)，278(16)，277(bp)，198(5)。
實(shí)施例164-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶向4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶(1.73g，6.0mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入阮內(nèi)鎳(在水中的淤漿，10ml)并且將該反應(yīng)混合物在氫氣環(huán)境中氫化(50psi)2天。通過C鹽墊過濾并且蒸發(fā)濾液而得到1.35g粗產(chǎn)物。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)289(M+，4)，261(16)，260(bp)，176(6)70(20)。
實(shí)施例174-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(甲基磺?；?-苯基]-哌啶(0.53g，1.64mmol)，乙腈(20ml)，碳酸鉀(0.45g，3.2mmol).1-溴-2-甲氧基乙烷(0.167ml，1.72mmol)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)315(M+，1)，271(14)，270(bp)，147(10)133(9)。
實(shí)施例184-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-甲基哌啶向4-[2-氟-3-(甲基磺?；?-苯基]-哌啶(0.02g，0.078mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入碳酸鉀(0.02g，0.14mmol)和碘甲烷(0.0047ml，0.078mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)271(M+，66)，270(bp)，192(9)，133(13)97(32)。
實(shí)施例191-丁基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(甲基磺?；?-苯基]-哌啶(0.02g，0.078mmol)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.02g，0.14mmol)，1-溴丁烷(0.009ml，0.082mmol)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)313(M+，2)，271(14)，270(bp)，147(7)133(7)。
實(shí)施例204-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-異丙基-哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(甲基磺?；?-苯基]-哌啶(0.02g，0.078mmol)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.02g，0.14mmol)，2-溴丙烷(0.008ml，0.082mmol)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)299(M+，3)，285(15)，284(bp)，205(6)133(4)。
實(shí)施例214-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-異丁基-哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(甲基磺?；?-苯基]-哌啶(0.02g，0.078mmol)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.02g，0.14mmol)，1-溴-2-甲基丙烷(0.009ml，0.082mmol)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)313(M+，1)，271(15)，270(bp)，147(8)133(8)。
實(shí)施例224-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-(3，3，3-三氟-丙基)哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶(0.02g，0.078mmol)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.02g，0.14mmol)，1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.010ml，0.082mmol)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)353(M+，11)，271(15)，270(bp)，152(14)133(9)。
實(shí)施例23甲磺酸2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯按照實(shí)施例1制備2-氟-3-哌啶-4-基苯基甲磺酸酯(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和碘丙烷(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)315(M+，4)，287(16)，286(bp)，236(2)，207(41)。
實(shí)施例24甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯按照實(shí)施例1制備甲磺酸2-氟-3-哌啶-4-基苯基酯(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和烯丙基溴(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)313(M+，28)，312(25)，286(42)，234(bp)，207(19)。
實(shí)施例25甲磺酸2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯按照實(shí)施例1制備甲磺酸2-氟-3-哌啶-4-基苯基酯(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.01g)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)331(M+，1)，288(6)，287(15)，286(bp)，207(47)。
實(shí)施例261-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶(0.42g，1.63mmol)，乙腈(20ml)，碳酸鉀(0.45g，3.2mmol)和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(huán)(0.205ml，1.65mmol)。產(chǎn)率0.18g(31％).將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.224-225℃。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)357(M+，3)，270(bp)，257(59)，256(27)，178(90)。
實(shí)施例272-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙醇按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶(0.45g，1.82mmol)，乙腈(20ml)，碳酸鉀(0.6g，1.1mmol)和2-碘乙醇(0.16ml，2.0mmol)。產(chǎn)率0.35g(66％).將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.224-226℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)291(M+，1)，260(bp)，217(5)，189(3)，177(7)。
實(shí)施例284-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-乙基哌啶按照實(shí)施例3制備4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶(0.6g，2.0mmol)，甲醇(25ml)，氧化鉑(0.15g)。產(chǎn)率0.35g(58％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/二異丙醚中重結(jié)晶M.p.264-265℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)301(M+，6)，301(13)，300(11)，288(35)286(bp)。
實(shí)施例292-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚將4-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶(0.18g，0.6mmol)和鹽酸吡啶(2g)加熱至190℃并且攪拌2小時(shí)。加入碳酸鈉水溶液(10％，50ml)和乙酸乙酯(50ml)并且分離各相。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物0.17g(98％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.218-220℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)287(M+，10)，259(14)，258(bp)，238(15)，195(19)。
實(shí)施例302-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚按照實(shí)施例29制備4-[2-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶(1.32g，4.16mmol)，鹽酸吡啶(3g)。產(chǎn)率0.7g(55％).將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.203-205℃。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)303(M+，11)，275(15)，274(bp)，145(4)，117(6)。
實(shí)施例313-(1-丙基哌啶-4-基)酞腈向4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶(0.2g，0.67mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入氰化鈉(0.82g，1.67mmol)和18-冠-6-醚(5mg)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱15小時(shí)且然后使其達(dá)到環(huán)境溫度。加入碳酸鈉水溶液(10％，50ml)并且分離各相。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物0.07g(41％)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)253(M+，3)，225(17)，224(bp)，154(6)，70(12)。
實(shí)施例323-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}丙-1-醇按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶(0.45g，1.82mmol)，乙腈(20ml)，碳酸鉀(0.6g，1.1mmol)和3-溴-1-丙醇(0.185ml，2.0mmol)。產(chǎn)率0.16g(29％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.259-261℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，4)，261(16)，260(bp)，217(5)，177(9)。
實(shí)施例33甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯向3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯酚(0.44g，1.97mmol))在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(4ml)和甲磺酰氯(0.56ml，3.67mmol)。將該混合物攪拌20小時(shí)并且加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)并且分離各相。用二氯甲烷(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物0.39g(66％)。將胺轉(zhuǎn)化成草酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.161.5-163.2。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)301(M+，15)，287(15)，286(bp)，222(23)，207(38)。
實(shí)施例34三氟甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯向3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯酚(0.5g，2.24mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(4ml)和三氟甲磺酸酐(0.75ml，4.5mmol)。將該混合物攪拌20小時(shí)，加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)并且分離各相。用二氯甲烷(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物0.47g(59％)。將胺轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.158-159℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV) 355(M+，20)，341(18)，340(bp)，222(18)，207(77)。
實(shí)施例353-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺按照實(shí)施例3制備3-(1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺(0.27g，0.86mmol)，甲醇(10ml)，氧化鉑(0.05g)。產(chǎn)率0.16g(59％)。將胺轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽并且從乙醇/二異丙醚中重結(jié)晶M.p.151-152℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)314(M+，18)，313(11)，300(17)，299(bp)191(11)。
實(shí)施例361-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]乙酮向1-乙基-4-[2-氟-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]哌啶(0.28g，0.95mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入氯化氫在乙醇中的溶液(5ml，飽和的)并且將該混合物攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且使粗產(chǎn)物從乙醇/乙醚重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。產(chǎn)率0.13g(47％)。M.p.199-202℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)249(M+，19)，235(15)，234(bp)，149(11)133(18)。
實(shí)施例371-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-羥基苯基]乙酮按照實(shí)施例5制備1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]乙酮(12mg，0.048mmol)，二甲亞砜(1ml)，2-丁炔-1-醇(6.7mg，0.096mmol)，叔丁醇鉀(11mg，0.096mmol)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)247(M+，57)，232(bp)，218(28)，147(24)84(67)。
實(shí)施例381-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-4-丙基哌嗪按照實(shí)施例1制備1-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪(0.13g，0.52mmol)，乙腈(4ml)，碳酸鉀(014g，1.1mmol)和1-碘丙烷(0,05ml，0.55mmol)。產(chǎn)率0.1g(64％).將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.241-243℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)300(M+，18)，272(14)，271(bp)，228(11)，70(49)。
實(shí)施例39
1-乙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶按照實(shí)施例1制備4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-哌啶(0.11g，0.35mmol)，乙腈(4ml)，碳酸鉀(0.063g，0.7mmol)和1-碘乙烷(0.055g，0.35mmol)。產(chǎn)率0.068g(57％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.189-191℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)339(M+，8)，325(15)，324(bp)，205(6)，191(15)。
實(shí)施例401-烯丙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶(0.34g，1.32mmol)，乙腈(4ml)，碳酸鉀(0,34g，2.6mmol)和烯丙基溴(0,12ml，1.38mmol)。產(chǎn)率0.2g(51％).將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.259-261℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)297(M+，87)，296(82)，270(bp，268(41)，133(57)。
實(shí)施例411-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪按照實(shí)施例1制備1-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪(0.13g，0.52mmol)，乙腈(4ml)，碳酸鉀(0,14g，1.1mmol)和碘乙烷(0,48ml，0.52mmol)。產(chǎn)率0.09g(60％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.214-216℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)286(M+，59)，272(14)，271(87)，201(11)，57(bp)。
實(shí)施例422-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚按照實(shí)施例1制備2-哌啶-4-基-6-(三氟甲基)苯酚(0.01g，0.04mmol)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和碘乙烷(0.01ml)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)273(M+，37)，259(15)，258(bp)，238(18)，195(19)。
實(shí)施例432-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲基)苯酚按照實(shí)施例1制備2-哌啶-4-基-6-(三氟甲基)苯酚(0.01g，0.04mmol)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和1-溴-2-氟乙烷(0.01ml).MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)291(M+，29)，259(15)，258(bp)，194(22)，167(11)。
實(shí)施例442-(1-異丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚按照實(shí)施例1制備2-哌啶-4-基-6-(三氟甲基)苯酚(0.01g，0.04mmol)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和異丙基溴(0.01ml)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)287(M+，13)，272(bp)，253(13)，252(44)，166(12)。
實(shí)施例452-(1-異丁基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚按照實(shí)施例1制備2-哌啶-4-基-6-(三氟甲基)苯酚(0.01g，0.04mmol)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和異丁基溴(0.01ml)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)301(M+，4)，259(13)，258(bp)，238(9)，194(11)。
實(shí)施例462-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲基)苯酚按照實(shí)施例1制備2-哌啶-4-基-6-(三氟甲基)苯酚(0.01g，0.04mmol)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.01ml)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)341(M+，40)，258(bp)，195(25)，167(28)，152(56)。
實(shí)施例474-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶(0.45g，1.82mmol)，乙腈(20ml)，碳酸鉀(0.6g，1.1mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.16ml，2.0mmol)。產(chǎn)率0.34g(61％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.180-181℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，2)，261(14)，260(bp)，217(5)，177(9)。
實(shí)施例484-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]-1-乙基哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-甲基-3-(甲基-磺酰基)苯基]哌啶(0.17g，0.67mmol)，乙腈(20ml)，碳酸鉀(0.23g，1.67mmol)和1-碘乙烷(0.065ml，0.74mmol)。產(chǎn)率0.12g(64％).MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)281(M+，22)，267(17)，266(bp)，129(12)，115(24)。
實(shí)施例491-乙基-4-[2-氟-3-(甲基亞硫?；?苯基]哌啶按照實(shí)施例2制備。1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基亞硫?；?苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(150mg，0.56mmol)，甲酸(0.1ml，2.8mmol)，鈀/碳(0.1g)，異丙醇(20ml)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)269(M+，11)，254(bp)，239(84)，84(13)，57(11)。
實(shí)施例504-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶按照實(shí)施例1制備4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-哌啶(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和1-碘丙烷(0.01g)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)353(M+，1)，325(15)，324(bp)，191(37)，133(14)。
實(shí)施例511-烯丙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶按照實(shí)施例1制備4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-哌啶(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和烯丙基溴(0.01g).MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)351(M+，47)，350(61)，324(bp)，322(29)，133(36)。
實(shí)施例524-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1-(2-甲氧基乙基)-哌啶按照實(shí)施例1制備4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-哌啶(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.01g).MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)369(M+，1)，325(15)，324(bp)，191(37)，133(14)。
實(shí)施例532-(4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌啶-1-基)乙醇按照實(shí)施例1制備4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-哌啶(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和2-碘乙醇(0.01g).MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)355(M+，1)，325(15)，324(bp)，191(36)，133(12)。
實(shí)施例544-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-甲基哌啶按照實(shí)施例1制備84-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-哌啶(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和碘甲烷(0.01g)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)325(M+，63)，324(bp)，305(13)，191(32)，133(24)。
實(shí)施例551-(2-甲氧基乙基)-4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01)和烯丙基溴(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)311(M+，2)，267(17)，266(bp)，129(8)，70(10)。
實(shí)施例562-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚按照實(shí)施例1制備2-哌啶-4-基-6-(三氟甲氧基)苯酚(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和2-碘乙烷(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)289(M+，45)，288(20)，275(15)，274(bp)，84(26)。
實(shí)施例572-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲氧基)苯酚按照實(shí)施例1制備2-哌啶-4-基-6-(三氟甲氧基)苯酚(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和2-碘乙醇(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，1)，275(15)，274(bp)，117(5)，70(20)。
實(shí)施例581-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮按照實(shí)施例1制備1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和2-碘丙烷(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)263(M+，4)，235(15)，234(bp)，163(3)，133(4)。
實(shí)施例591-{2-氟-3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]苯基}乙酮按照實(shí)施例1制備1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和2-碘乙醇(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)265(M+，1)，235(16)，234(bp)，133(5)，109(5)。
實(shí)施例601-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]乙酮按照實(shí)施例1制備1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和烯丙基溴(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)261(M+，89)，260(82)，234(bp)，218(25)，82(32)。
實(shí)施例611-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙酮按照實(shí)施例1制備1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.01g)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)279(M+，1)，235(16)，234(bp)，163(3)，133(4)。
實(shí)施例621-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮按照實(shí)施例1制備2，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和烯丙基溴(0.01g)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)315(M+，60)，314(82)，288(bp)，286(31)，96(36)。
實(shí)施例632，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙酮按照實(shí)施例1制備2，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)333(M+，1)，289(15)，288(bp)，264(4)，148(6)。
實(shí)施例641-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮按照實(shí)施例1制備2，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮(0.70g，2.54mmol)，乙腈(30ml)，碳酸鉀(0.35g)和2-碘乙烷(0.40g.2.54mmol)。產(chǎn)率0.21g(27％)。將胺轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.109-110℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)303(M+，13)，302(10)，289(16)，288(bp)，234(7)。
實(shí)施例652，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮按照實(shí)施例1制備2，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和1-碘丙烷(0.01g)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)317(M+，3)，289(15)，288(bp)，248(4)，109(6)。
實(shí)施例662，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙醇按照實(shí)施例1制備2，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙醇(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)335(M+，1)，291(15)，290(bp)，207(4)，149(7)。
實(shí)施例671-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇按照實(shí)施例1制備2，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙醇(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和碘乙烷(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，17)，304(13)，291(15)，290(bp)，149(5)。
實(shí)施例682，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙醇按照實(shí)施例1制備2，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙醇(0.01g)，乙腈(2ml)，碳酸鉀(0.01g)和碘丙烷(0.01g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)319(M+，4)，291(14)，290(bp)，220(3)，149(3)。
實(shí)施例693-(1-乙基哌啶-4-基)酞腈按照實(shí)施例3制備11-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-哌啶(1.06g，3.72mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，氰化鈉(0.7g，14.0mmol)和18-冠-6-醚(5mg)。產(chǎn)率0.35g。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)239(M+，3)，225(17)，224(bp)，154(6)，71(5)。
實(shí)施例701-烯丙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶按照實(shí)施例1制備4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶(0.45g，1.82mmol)，乙腈(20ml)，碳酸鉀(0.6g，1.1mmol)和烯丙基溴(0.16ml，2.0mmol)。產(chǎn)率0.42g(80％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.224-226℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)287(M+，70)，286(90)，260(bp)，258(53)，82(95)。
實(shí)施例714-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶將4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶(5.0g，17.4mmol)、鈀/碳(0.4g)和鹽酸(0.5ml，濃)在甲醇(30ml)中的混合物在氫氣環(huán)境中50psi下氫化15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過C鹽墊過濾并且濃縮濾液且蒸發(fā)至干而得到4.7g粗產(chǎn)物。通過快速色譜法純化(異辛烷/乙酸乙酯，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(2.57g，51％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.258-260℃。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)289(M+，4)，261(16)，260(bp)，177(6)70(15)。
下文的制備中描述了用于上述實(shí)施例的中間體的合成。
制備14-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇向在氮?dú)猸h(huán)境中和-78℃的3-溴-2-氟三氟甲苯(9.0g，37mmol)在干燥四氫呋喃(100ml)中的溶液中滴加正-丁基鋰(在己烷中2.5M，16.2ml，40.5mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，此后滴加新蒸餾的4-丙基-1-哌啶酮(5.2g，37mmol)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘且然后使其達(dá)到環(huán)境溫度。加入水(100ml)并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化油狀殘余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(8.0g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，5)，276(bp)，258(35)，191(21)，185(17)。
制備24-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶將4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇(8.0g，26mmol)在三氟乙酸(80ml)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱20小時(shí)。將該混合物傾倒在冰上并且用10M氫氧化鈉堿化。用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(5.6g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)287(M+，22)，259(16)，258(bp)，177(10)，147(10)。
制備31-溴-2-氯-3-(甲硫基)苯向在氮?dú)猸h(huán)境中和-78℃下的1，3-二溴-2-氯苯(3.4 g，12.6mmol)在干燥乙醚(60ml)中的溶液中滴加正-丁基鋰(在己烷中2.5M，5.0ml，12.6mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，此后滴加二甲基二硫化物(1.0ml，13.9mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘且然后使其達(dá)到環(huán)境溫度。加入水(100ml)并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化殘余物(異辛烷)而得到標(biāo)題化合物(1.2 3 g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)240(M+，28)，238(M+，bp)，236(71)，205(29)，142(27)。
制備41-溴-2-氯-3-(甲基磺酰基)-苯向1-溴-2-氯-3-(甲硫基)苯(1.23g，5.2mmol)和高碘酸鈉(3.3g，15.6mmol)在四氯化碳/乙腈/水(1∶1∶2，30ml)中的混合物中加入三氯化釕(1mg，0.05mol％)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，此后加入碳酸鈉水溶液(10％，50ml)并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(1.4g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)270(M+，66)，268(M+，48)，208(65)，190(77)，75(bp)。
制備54-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-吡啶向在氮?dú)猸h(huán)境中的1-溴-2-氯-3-(甲基磺酰基)苯(1.3g，4.8mmol)、1-吡啶基-4-硼酸(0.78g，6.3mmol)和碳酸鈉(0.98g，12mmol)在甲苯/乙醇(1∶1，60ml)中的混合物中加入鈀四(0.7g，0.48mmol)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱48小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，此后加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。分離有機(jī)層并且用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干并且溶于鹽酸水溶液(10％，50ml)。用乙醚(2×40ml)洗滌該溶液，用2M氫氧化鈉堿化并且用乙酸乙酯(2×50ml)提取。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(1.0g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)269(M+，39)，267(M+，bp)，188(67)，153(47)，126(82)。
制備64-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶向凈的4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-吡啶(1.0g，3.8mmol)中加入1-碘丙烷(5ml)并且將所得混合物在100℃下加熱2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)過量的1-碘丙烷并且加入乙醇(60ml)。將該混合物冷卻至-20℃并且分份加入硼氫化鈉(1.3g，38mmol)。將所得混合物攪拌1小時(shí)，此后加入碳酸鈉水溶液(10％，50ml)。用乙酸乙酯(3×100ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(0.5g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)313(M+，18)，286(39)，285(17)，284(b p)，128(12)。
制備71-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)-苯向3-溴-2-氟三氟甲苯(1.0g，4.1mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入甲醇鈉在甲醇中的溶液(30％，0.73ml，4.1mmo )。將該混合物在微波輻射環(huán)境中加熱至150℃下10分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入水并且用乙酸乙酯(3×50ml)提取。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(0.89g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)256(M+，87)，254(M+，89)，239(26)，211(24)，132(bp)。
制備84-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-吡啶按照制備5制備1-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(0.89 ，3.5mmol)，甲苯(30ml)，乙醇(30ml)，1-吡啶基-4-硼酸(0.56g)和碳酸鈉(0.71g)，鈀四(palladium tetrakis)(0.51g)。產(chǎn)率0.42g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)253(M+，bp)，238(29)，233(18)，183(31)，133(19)。
制備94-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-哌啶向4-[2-甲氧基-3-(三氟-甲基)苯基]吡啶(0.42g，1.66mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入氧化鉑(0.10g)和鹽酸(0.1ml，濃)并且將該反應(yīng)混合物在氫氣環(huán)境中和50psi下氫化1小時(shí)。通過C鹽墊過濾并且蒸發(fā)濾液而得到0.48g粗產(chǎn)物，為鹽酸鹽。將該鹽溶于碳酸鈉水溶液(10％，50ml)并且用乙酸乙酯(3×50ml)提取。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(0.38g)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)260(M+，2)，258(M+，7)，229(14)，228(bp)59(15)。
制備101-溴-2-甲基-3-(甲硫基)苯向1-溴-3-氟-2-甲基苯(2.0g，10.6mmo )在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入甲硫醇鈉(0.85g，11.7mmol)并且將該混合物在150℃下攪拌15分鐘。冷卻后，加入碳酸鈉水溶液(10％，50ml)并且分離各相。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化殘余物(異辛烷)而得到標(biāo)題化合物(1.33g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)218(M+，98)，216(M+，92)，202(26)，200(26)，122(bp)，121(56)。
制備111-溴-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-苯按照制備4制備1-溴-2-甲基-3-(甲硫基)苯(1.33g)，四氯化碳(8ml)，乙腈(8ml)，水(16ml)，高碘酸鈉(3.9g)，三氯化釕(1mg)。產(chǎn)率1.6g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)250(M+，69)，248(M+，67)，169(49)，90(63)，89(bp)。
制備124-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]-吡啶按照制備5制備1-溴-2-甲基-3-(甲基磺?；?苯(1.1g，4.5mmol)，甲苯(30ml)，乙醇(30ml)，1-吡啶基-4-硼酸(0.73g)和碳酸鈉(0.91g)，鈀四(0.65g)。產(chǎn)率0.40g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)247(M+，96)，246(51)，168(53)，167(bp)，139(51)。
制備134-[2-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]-哌啶按照制備9制備4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]吡啶(0.4g，1.6mmol)，甲醇(10ml)，氧化鉑(0.10g)，鹽酸(0.1ml，濃)。產(chǎn)率0.41g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)247(M+，96)，246(51)，168(53)，167(bp)，139(51)。
制備144-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇按照制備1制備1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯(2.5g，10.3mmol)，干燥乙醚(100ml)，正-丁基鋰(在己烷中2.5M，4.0ml，10.3mmol)，4-丙基-1-哌啶酮(1.45g，10.3mmol)。產(chǎn)率2.98g.MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，7)，277(14)，276(bp)，258(57)，163(7)。
制備154-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶按照制備2制備4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇(2.98g，9.8mmol)，鹽酸(40ml，濃)。產(chǎn)率2.37g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，7)，277(14)，276(bp)，258(57)，163(7)。
制備164-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶向4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶(1.73g，6.0mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入阮內(nèi)鎳(在水中的淤漿，10ml)并且使該混合物在氫氣環(huán)境中氫化(50psi)2天。通過C鹽墊過濾并且蒸發(fā)濾液而得到1.35g粗產(chǎn)物。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)289(M+，4)，261(16)，260(bp)，176(6)70(20)。
制備173-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟芐腈向3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺(0.46g，1.83mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入新蒸餾的磷酰三氯(0.42ml，4.57mmol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將該溶液傾倒在冰上并且通過添加碳酸鈉水溶液(10％，50ml)使其成堿性。加入乙酸乙酯(50ml)并且分離各相。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物0.32g(75％)。將胺轉(zhuǎn)化成草酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.156-158℃。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)232(M+，12)，218(14)，217(bp)，147(10)，134(13)。
制備184-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶將4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶(5.0g，17.4mmol)、鈀/碳(0.4g)和鹽酸(0.5ml，濃)在甲醇(30ml)中的混合物在氫氣環(huán)境中50psi下氫化15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過C鹽墊過濾并且濃縮濾液且蒸發(fā)至干而得到4.7g粗產(chǎn)物。通過快速色譜法純化(異辛烷/乙酸乙酯，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(2.57g，51％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.258-260℃.MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)289(M+，4)，261(16)，260(bp)，177(6)70(15)。
制備194-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯按照制備30制備1-氟-2-(三氟甲氧基)苯(10g，55.5mmol)，干燥四氫呋喃(30ml)，二異丙基氨基鋰(在己烷中2M，31ml，62mmol)和4-boc-1-哌啶酮(13.3g，66.6mmol)。產(chǎn)率11.5g.MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)379(M+，1)，306(7)，305(14)，261(10)，57(bp)。
制備204-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶按照制備31制備4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)-苯基]-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.5g，30.3mmol)，多磷酸(15ml)。產(chǎn)率3.33g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)261(M+，bp)，232(17)，193(24)，147(64)，82(86)。
制備213-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)-芐腈將3-氟-2-(三氟甲基)芐腈(1.2g，6.3mmol)和哌嗪(0.72g，8,4mmol)在乙腈(6ml)中的溶液在150℃的微波輻射中加熱15分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入水(50ml)中并且用乙酸乙酯(3×50ml)提取水相。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物1.1g。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)255(M+，16)，214(11)，213(bp)，171(8)，151(7)。
制備221-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪向在氮?dú)猸h(huán)境中的3-溴-2-氟三氟甲苯(1.72g，7.1mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中加入哌嗪(0.89g，10.6mmol)、叔丁醇鉀(0.95g，9.9mmol)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(0.19g，0.21mmol)和(+/-)-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二基磷酸氫鹽(0.13g，0.21mmol)。將所得混合物在8 0℃下加熱20小時(shí)。通過C鹽墊過濾并且蒸發(fā)濾液而得到2.1g粗產(chǎn)物。通過快速色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(0.96g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)248(M+，23)，207(10)，206(bp)，190(17)，163(8)。
制備231-溴-2-氟-3-(甲硫基)苯向在氮?dú)猸h(huán)境中和-78℃下的1-溴-2-氟苯(2.0g，11.4mmol)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入二異丙基氨基鋰(在己烷中2.5M，6.28ml，15.4mmol)。將該混合物攪拌5分鐘，此后加入二甲基二硫化物(0.92ml，15.4mmol)并且在-78℃下再持續(xù)攪拌1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物達(dá)到環(huán)境溫度并且加入硫酸水溶液(10％，50ml)。分離各相并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取水相。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并且蒸發(fā)至干而得到油狀物。通過快速色譜法純化殘余物(異辛烷)而得到標(biāo)題化合物(1.26g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)222(M+，bp)，220(M+，91)，189(24)，187(25)，126(97)。
制備244-[2-氟-3-(甲硫基)-苯基]-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯向在氮?dú)猸h(huán)境中和-78℃下的1-溴-2-氟-3-(甲硫基)苯(1.1g，4.95mmol)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液中滴加正-丁基鋰(在己烷中2.5M，2.1ml，5.2mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌30分鐘且然后使其達(dá)到-20℃下2分鐘并且再次冷卻至-78℃。向在-78℃下的所得混合物中滴加4-Boc-1-哌啶酮(1.04g，5.2mmol)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液。將該混合物在-78℃下攪拌10分鐘且然后達(dá)到環(huán)境溫度。用飽和氯化銨水溶液(100ml)使該反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取。干燥合并的有機(jī)相，濃縮并且通過快速色譜法純化(異辛烷/乙酸乙酯2∶1)而得到標(biāo)題化合物(1.25g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)341(M+，11)，285(24)，267(14)，196(11)，57(bp)。
制備254-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶按照制備2制備4-[2-氟-3-(甲硫基)-苯基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.86mmol)，三氟乙酸(20ml)。產(chǎn)率1.42g.MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)223(M+，bp)，222(32)，147(61)，146(47)，133(27)。
制備264-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸甲酯在0℃下，向4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(1.35g，6.05mmol)和三乙胺(1.2ml，7.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加氯甲酸甲酯(0.49g，6.6mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。將該混合物在0℃下攪拌15分鐘并且在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。用碳酸鈉水溶液(10％，50ml)使反應(yīng)猝滅，分離各相并且用二氯甲烷(3×50ml)提取水相。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(0.95g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)281(M+，65)，267(16)，266(bp)，147(27)，146(25)。
制備274-[2-氟-3-(甲基磺?；?-苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸甲酯向在0℃下的4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]-3，6-二氫-吡啶-1(2H)-甲酸甲酯(0.9g，3.2mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中在30分鐘期限內(nèi)分份加入間-氯過苯甲酸(1.21g，7.0mmol)。將該混合物在0℃下攪拌1.5小時(shí)且然后在環(huán)境溫度下再攪拌1小時(shí)。加入碳酸鈉水溶液(10％，100ml)并且分離各相。用二氯甲烷(3×50ml)提取水相并且用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(1.24g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)313(M+，47)，298(bp)，254(25)，147(22)，146(26)。
制備284-[2-氟-3-(甲基磺?；?-苯基]哌啶-1-甲酸甲酯按照制備1 8制備4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)-苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸甲酯(1.45g，4.6mmol)，鈀/碳(0.2g)和鹽酸(0.5ml，濃)。產(chǎn)率0.76g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)315(M+，41)，256(bp)，236(54)，141(43)114(50)。
制備294-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-哌啶向4-[2-氟-3-(甲基磺?；?-苯基]哌啶-1-甲酸甲酯(0.7g，2.2mmol)在乙醇(4ml)中的溶液中加入鹽酸(3M，10ml)并且將該混合物在回流狀態(tài)下加熱24小時(shí)。蒸發(fā)乙醇并且用氫氧化鈉(5M)堿化含水殘余物并且用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(0.5g，91％)。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)257(M+，6)，237(95)，208(83)，173(bp)130(69)。
制備304-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇向在氮?dú)猸h(huán)境中和-78℃下的1-氟-2-(三氟甲氧基)苯(1.22g，6.77mmol)在干燥四氫呋喃(30ml)中的溶液中滴加二異丙基氨基鋰(在己烷中2.5M，3.0ml，7.45mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，此后滴加新蒸餾的4-丙基-1-哌啶酮(0.96g，6.77mmol)在干燥四氫呋喃(20ml)中的溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘且然后使其達(dá)到環(huán)境溫度。加入水(100ml)并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化油狀殘余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(0.83g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)321(M+，5)，293(14)，292(bp)，274(25)，207(10)。
制備314-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶將4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基-哌啶-4-醇(0.83g，2.6mmol)和多磷酸(10ml)的混合物在100℃下加熱2小時(shí)。將該混合物傾倒在冰上并且用5M氫氧化鈉堿化。用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(0.62g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)303(M+，24)，275(14)，274(bp)，147(7)，133(6)。
制備324-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基-哌啶按照制備18制備4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫-吡啶(0.55g，1.8mmol)，鈀/碳(0.09g)和鹽酸(0.5ml，濃)。產(chǎn)率0.22g(40％)。將胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽并且從乙醇/乙醚中重結(jié)晶M.p.221-222℃.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，3)，277(14)，276(bp)，233(6)193(8)。
制備334-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶按照制備18制備4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(3.33g，12.7mmol)，鈀/碳(0.35g)，鹽酸(0.5ml)，甲醇(30ml)。產(chǎn)率2.68g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)263(M+，39)，262(27)，206(8)，178(7)56(bp)。
制備344-[2-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶向4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶(1.92g，6.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入甲醇鈉在甲醇中的溶液(30％，3ml)并且將該混合物加熱至150℃下1小時(shí)。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)并且分離各相。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(1.32g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70 eV)317(M+，6)，289(17)，288(bp)，204(6)，175(8)。
制備353-溴-2-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺將在乙腈(60ml)中的3-溴-2-氟苯硫醇(1.9g，9.2mmol)、高碘酸鈉(4.8g，22.9mmol)和三氯化釕(5mg)在0℃下攪拌5分鐘，此后滴加磺酰氯(1.9ml，22.9mmol)。將該混合物再攪拌1小時(shí)并且加入乙酸乙酯(50ml)和碳酸鈉水溶液(10％，50ml)。分離各相并且用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相。向合并的有機(jī)相中加入二甲胺(在水中40％，10ml)并且將該混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且通過快速色譜法純化而得到標(biāo)題化合物(1.1g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)283(M+，47)，281(M+，44)，239(32)，73(59)，94(bp)。
制備362-氟-N，N-二甲基-3-吡啶-4-基苯磺酰胺按照制備5制備3-溴-2-氟-N，N-二甲基苯-磺酰胺(1.2g，3.54mmol)，甲苯(30ml)，乙醇(30ml)，1-吡啶基-4-硼酸(0.57g，4.25mmol)，碳酸鈉(0.8g)，鈀四(0.55g).產(chǎn)率0.51g。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)280(M+，bp)，173(95)，172(90)，145(32)，125(40)。
制備373-(1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2-氟-N，N-二甲基苯-磺酰胺按照制備6制備2-氟-N，N-二甲基-3-吡啶-4-基苯磺酰胺(0.59g，2.11mmol)，1-碘乙烷(3ml)，乙醇(40ml)，硼氫化鈉(0.4g，10.5mmol)。產(chǎn)率0.27g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)312(M+，bp)，311(33)，297(93)，146(36)，110(32)。
制備381-溴-2-氟-3-[(三氟甲基)硫]苯將1-溴-3-[(3-溴-2-氟苯基)二硫]-2-氟苯(1.23g，2,98mmol)溶于干燥四氫呋喃(40ml)并且在氮?dú)猸h(huán)境中加入三氟甲基三甲基硅烷(在THF中2M)。將該溶液冷卻至-10℃并且分份加入三(二甲氨基)硫(三甲代甲硅烷基)二氟化物(3ml，6,0mmol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?2小時(shí)。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)并且分離各相。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化殘余物(異辛烷/乙酸乙酯，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(0.45g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)276(M+，62)，274(M+，58)，207(35)，205(31)，126(bp)。
制備391-溴-2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯按照制備4制備1-溴-2-氟-3-[(三氟甲基)硫]苯1-溴-2-氟-3-[(三氟甲基)硫]苯(0.37g)，四氯化碳(4ml)，乙腈(4ml)，水(8ml)，高碘酸鈉(0.86g)，三氯化釕(1mg)。產(chǎn)率0.3g。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)308(M+，18)，306(M+，19)，239(57)，173(60)，94(bp)。
制備404-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}吡啶按照制備5制備1-溴-2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯(0.3g，0.98mmol)，甲苯(20ml)，乙醇(20ml)，1-吡啶基-4-硼酸(0.16g，1.17mmol)，碳酸鈉(0.22g)，鈀四(0.15g)。產(chǎn)率0.16g。MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，bp)，236(64)，172(79)，145(35)，125(36)。
制備414-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶按照制備9制備4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-吡啶(0.16g，0.53mmol)，甲醇(10ml)，氧化鉑(0.02g).產(chǎn)率0.11g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)311(M+，2)，291(47)，164(92)，130(62)69(bp)。
制備424-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯按照制備24制備1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯(8.0g，32.9mmol)，干燥乙醚(100ml)，正-丁基鋰(在己烷中2.5M，13ml，32.9mmol)，4-boc-1-哌啶酮(7.8g，39.5mmol).產(chǎn)率8.5g。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)363(M+，2)，289(44)，245(28)，191(23)，57(bp)。
制備434-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶按照制備31制備4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.5g，23.4mmol)，多磷酸(30ml)。產(chǎn)率4.2 g.MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)245(M+，bp)，244(52)，177(45)，147(99)，82(96)。
制備444-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶按照制備18制備4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(4.2g，17.1mmol)，甲醇(20ml)，鈀/碳(0.42g)和鹽酸(0.2ml，濃)。產(chǎn)率1.8g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)247(M+，22)，190(8)，177(5)，169(7)56(bp).
制備454-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶按照制備6制備4-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶(1.77g，6.6mmol)，1-碘乙烷(5ml)，乙醇(40ml)，硼氫化鈉(2.2g，58mmol)。產(chǎn)率0.6g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)300(M+，24)，299(M+，71)，298(33)，284(bp)，110(74)。
制備461-(芐氧基)-3-溴-2-氟苯向3-溴-2-氟苯酚(1.8g，9.42mmol)在丙酮(25ml)中的溶液中加入碳酸鈉(2.55g，20mmol)并且將該混合物攪拌5分鐘。加入芐基溴(1.2ml，10.3mmol)并且將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱20小時(shí)。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)并且分離各相。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下蒸發(fā)而得到油狀物。通過快速色譜法純化殘余物(異辛烷/乙酸乙酯，5∶1)而得到標(biāo)題化合物(2.8g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)282(M+，2)，280(M+，2)，163(2)，161(2)，91(bp)。
制備474-[3-(芐氧基)-2-氟苯基]-1-乙基哌啶-4-醇按照制備1制備1-(芐氧基)-3-溴-2-氟苯(2.8g，9.96mmol)，干燥乙醚(100ml)，正-丁基鋰(在己烷中2.5M，5.2ml，9.9mmol)，4-乙基-1-哌啶酮(1.5ml，10.9mmol)。產(chǎn)率2.1g。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)329(M+，30)，314(56)，296(20)，238(59)，91(bp)。
制備483-(1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2-氟苯酚按照制備2制備4-[3-(芐氧基)-2-氟苯基]-1-乙基哌啶-4-醇(1.9g，5.77mmol)，三氟乙酸(5ml)。產(chǎn)率1.1g。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)221(M+，bp)，220(43)，206(95)，163(10)，110(14)。
制備493-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯酚按照制備1制備83-(1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2-氟苯酚(1.1g，4.97mmol)，甲醇(20ml)，鈀/碳(0.26g)和鹽酸(0.2ml，濃)。產(chǎn)率1.1g。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)223(M+，32)，222(17)，209(13)，208(bp)84(20)。
制備503-三甲代甲硅烷基-2-氟溴苯向在氮?dú)猸h(huán)境中和-78℃下的1-溴-2-氟苯(2.0g，11.42mmol)和三甲代甲硅烷基氯(5.79ml，45.69mmol)在干燥四氫呋喃(30ml)中的溶液中滴加二異丙基氨基鋰(在己烷中2M，28ml，12.56mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)且然后使其達(dá)到環(huán)境溫度。加入10％鹽酸(100ml)并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化油狀殘余物(乙酸乙酯/異辛烷，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(2.3g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)248(M+，22)，246(20)，151(96)，105(bp)，75(64)。
制備511-(3-溴-2-氟苯基)乙酮將在干燥二氯甲烷(10ml)中的三氯化鋁(1.51g，11.3mmol)冷卻至0℃并且一次性加入乙酰氯(0.80ml，11.3mmol)。將該混合物攪拌15分鐘，此后滴加3-三甲代甲硅烷基-2-氟溴苯(2.33g，9.4mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并且攪拌2小時(shí)。將該混合物保持在環(huán)境溫度下和水浴中并且緩慢加入碳酸鈉水溶液(10％，50ml)。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/異辛烷，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(1.7g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)218(M+，32)，216(M+，34)，203(bp)，201(97)，94(61)。
制備521-(2-氟-3-吡啶-4-基苯基)乙酮按照制備5制備1-(3-溴-2-氟苯基)乙酮(2.18g，10.0mmol)，甲苯(20ml)，乙醇(20ml)，1-吡啶基-4-硼酸(1.35g，11.0mmol)，碳酸鈉(2.65g)，鈀四(0.9g)。產(chǎn)率1.14g。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)215(M+，35)，201(12)，200(bp)，171(18)，125(14)。
制備534-[2-氟-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]吡啶將1-(2-氟-3-吡啶-4-基苯基)乙酮(1.28g，5.95mmol)、乙二醇(1.66ml，29.75mmol)、分子篩(5g，3_)和對(duì)-甲苯磺酸一水合物(0.11g，0.59mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。過濾出分子篩并且將殘余物蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化(乙酸乙酯)而得到標(biāo)題化合物(1.0g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)259(M+，1)，245(15)，244(bp)，200(56)，87(17)。
制備541-乙基-4-[2-氟-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶按照制備6制備4-[2-氟-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]吡啶(0.95g，3.66mmol)，1-碘乙烷(4ml)，乙醇(40ml)，硼氫化鈉(1.0g，29.3mmol)。產(chǎn)率0.88g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)291(M+，bp)，276(94)，219(29)，110(4 6)，87(29)。
制備551-乙基-4-[2-氟-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]哌啶按照制備1 8制備1-乙基-4-[2-氟-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(0.73g，2.5mmol)，甲醇(20ml)，鈀/碳(0.32g)和鹽酸(0.2ml，濃)。產(chǎn)率0.7g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV) 293(M+，23)，292(12)，279(15)，278(bp)84(16)。
制備563-溴-2-氟苯甲酸向在氮?dú)猸h(huán)境中和-78℃下的1-溴-2-氟苯(6.0g，34.3mmol)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入二異丙基氨基鋰(在己烷中2.5M，18.8ml，37.7mmol)。將該混合物攪拌50分鐘且然后傾倒在碎固體二氧化碳上。使該反應(yīng)混合物達(dá)到環(huán)境溫度并且加入碳酸鈉水溶液(10％，50ml)。用乙醚(2×100ml)洗滌水相且然后通過添加鹽酸水溶液使其酸化。用乙酸乙酯(2×50ml)提取酸化的水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(4.24g)。
制備573-溴-2-氟苯甲酰胺向3-溴-2-氟苯甲酸(3.77g，17.2mmol)在干燥四氫呋喃(200ml)中的溶液中加入三乙胺(4.77ml，34.4mmol)和亞硫酰氯(1.69ml，21.5mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)且然后用在甲醇中的氨(10ml，飽和)猝滅。再攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)該混合物并且通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物(乙酸乙酯/異辛烷1∶1)而得到標(biāo)題化合物(1.76g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)219(M+，26)，217(M+，26)，203(62)，201(70)，94(bp)。
制備582-氟-3-吡啶-4-基苯甲酰胺按照制備5制備3-溴-2-氟苯甲酰胺(1.2g，5.5mmol)，甲苯(20ml)，乙醇(20ml)，1-吡啶基-4-硼酸(0.74g，6.05mmol)，碳酸鈉(2.65g)，鈀四(0.57g)。產(chǎn)率0.47g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)216(M+，76)，200(bp)，172(20)，145(18)，125(19)。
制備593-(1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺按照制備6制備2-氟-3-吡啶-4-基苯甲酰胺(0.94g，4.34mmol)，1-碘乙烷(3ml)，乙醇(40ml)，硼氫化鈉(1.25g，34.8mmol)。產(chǎn)率0.75g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)248(M+，bp)，247(37)，233(99)，146(2 2)，110(41)。
制備603-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺按照制備18制備3-(1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺(0.75g，3.0mmol)，甲醇(20ml)，鈀/碳(0.2g)和鹽酸(0.2ml，濃)。產(chǎn)率0.57g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)250(M+，48)，249(26)，236(34)，235(bp)，109(30)。
制備612-哌啶-4-基-6-(三氟甲基)苯酚按照實(shí)施例29制備4-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶(0.07g，0.27mmol)，鹽酸吡啶(0.4g)。產(chǎn)率0.05g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)245(M+，bp)，226(21)，167(25)，140(15)，56(42)。
制備621-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]哌嗪按照制備22制備1-溴-2-氟-3-(甲硫基)苯(2.15g，9.7mmol)，甲苯(50ml)，哌嗪(4.19g，48.5mmol)，叔丁醇鉀(1.31g，13.6mmol)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(0.27g，0.064mmol)和(+/-)-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二基磷酸氫鹽(0.18g，0.064mmol)。產(chǎn)率1.25 g.MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)226(M+，20)，191(12)，185(10)，184(bp)，168(15)。
制備634-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸甲酯按照制備26制備1-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]哌嗪(1.25g，5.53mmol)，三乙胺(1.2ml，7.2mmol)，二氯甲烷(50ml)，氯甲酸甲酯(0.49g，6.6mmol)。產(chǎn)率1.56g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)284(M+，99)，196(bp)，184(44)，169(54)，56(60)。
制備644-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪-1-甲酸甲酯向冷卻的4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸甲酯(1.4g，4.9mmol)在硫酸(1M，10ml)中的溶液中一次加入鎢酸鈉(0.016g，0.05mmol)，隨后滴加過氧化氫(30％，1.25ml，12.2mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃并且攪拌20小時(shí)。使該反應(yīng)混合物達(dá)到環(huán)境溫度并且加入氫氧化鈉水溶液(5M，50ml)。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并且蒸發(fā)至而得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率(1.1g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)316(M+，58)，296(30)，228(bp)，216(38)，56(71)。
制備65
1-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪按照制備29制備在乙醇(8ml)中的4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪-1-甲酸甲酯(1.0g，3.16mmol)，鹽酸(6M，20ml)。產(chǎn)率0.34g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)258(M+，17)，215(13)，216(bp)，209(6)，137(9)。
制備664-[2-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶按照制備34制備4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶(1.23g，4.7mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，在甲醇中的甲醇鈉(30％，2.35ml，13.2mmol)。產(chǎn)率1.32g。
制備672-哌啶-4-基-6-(三氟甲氧基)苯酚按照實(shí)施例29制備4-[2-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶(1.31g，4.7mmol)，鹽酸吡啶(4g)。產(chǎn)率0.5g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)261(M+，bp)，260(31)，244(11)，215(6)，56(93)。
制備681-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮按照制備9制備1-(2-氟-3-吡啶-4-基苯基)乙酮(0.2g，0.93mmol)，鹽酸(0.05ml，濃)甲醇(5ml)，氧化鉑(0.02g).產(chǎn)率0.2g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)221(M+，25)，220(37)，178(96)，149(41)101(20)。
制備691-(3-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮向氮?dú)猸h(huán)境中和-78℃下的1-溴-2-氟苯(5.0g，28.6mmol)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入二異丙基氨基鋰(在己烷中2.0M，15.7ml，31.4mmol)。將該混合物攪拌5分鐘，此后加入三氟乙酸乙酯(3.76ml，31.4mmol)并且在-78℃下再持續(xù)攪拌1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物達(dá)到環(huán)境溫度并且加入水(50ml)。分離各相并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取水相。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并且蒸發(fā)至干而得到油狀物。通過快速色譜法純化殘余物(異辛烷)而得到標(biāo)題化合物(2.38g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)272(M+，11)，270(M+，11)，203(97)，201(bp，173(46)。
制備702，2，2-三氟-1-(2-氟-3-吡啶-4-基苯基)乙酮按照制備5制備1-(3-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟-乙酮(2.38g，8.78mmol)，甲苯(40ml)，乙醇(40ml)，1-吡啶基-4-硼酸(1.43g，10.5mmol)，碳酸鈉(2.0g)，鈀四(1.38g，0.88mmol)。產(chǎn)率1.36g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)269(M+，43)，200(bp)，172(22)，145(18)，125(22)。
制備712，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮按照制備9制備2，2，2-三氟-1-(2-氟-3-吡啶-4-基苯基)乙酮(1.26g，4.68mmol)，鹽酸(0.2ml，濃)，甲醇(20ml)，氧化鉑(0.12g)。產(chǎn)率0.98g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)275(M+，94)，274(66)，149(23)，101(25)56(bp)。
制備722，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙醇將2，2，2-三氟-1-(2-氟-3-哌啶-4-基苯基)乙酮(0.045g，0.16mmol)溶于乙醇(10ml)并且加入硼氫化鈉(0.026g，0.064mmol)。將所得混合物攪拌24小時(shí)，此后加入碳酸鈉水溶液(10％，20ml)。用乙酸乙酯(3×20ml)提取水相并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。產(chǎn)率0.03g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)277(M+，87)，276(69)，178(14)，103(19)，56(bp)。
制備73甲磺酸2-氟-3-哌啶-4-基苯基酯將甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯(0.020g，0.033mmol)溶于干燥1，2-二氯乙烷(5ml)并且加入α-氯乙基氯甲酸酯(0.014ml，0.033mmol)。將所得混合物回流1小時(shí)并且蒸發(fā)溶劑。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)273(M+，2)，195(11)，194(bp)，178(5)，56(60)。
制備741-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]哌啶-4-醇按照制備1制備，但使用正-己基鋰而不是正-丁基鋰1-溴-2-氟-3-(甲硫基)苯(15g，67.8mmol)，干燥四氫呋喃(70ml)，正-己基鋰(在己烷中2.3M，31ml，71mmol)，1-乙基哌啶-4-酮(9.06g，71mmol)。產(chǎn)率20.7g.MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)269(M+，49)，254(bp)，236(36)，56(31)，84(23)。
制備751-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶將1-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]哌啶-4-醇(42g，156mmol)、硫酸(濃，8.5ml)和甲苯(200ml)的混合物在迪安-斯達(dá)克榻分水器中加熱20小時(shí)。將該混合物冷卻至70℃，加入水(200ml)并且分離各相。用氫氧化鈉水溶液(5M)堿化水相并且用乙酸乙酯(2×50ml)提取。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(22.6g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)251(M+，bp)，236(85)，147(65)，146(45)，110(44)。
制備761-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶按照制備64制備1-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(22.5g，89.6mmol)，硫酸(1M，180ml)，鎢酸鈉(0.296g，0.89mmol)，過氧化氫(30％，22.9ml，224mmol)。進(jìn)行快速色譜(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(17.2g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)283(M+，63)，268(bp)，146(51)，110(87)，56(59)。
制備771-乙基-4-[2-氟-3-(甲基亞硫?；?苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶對(duì)來自制備76的反應(yīng)混合物進(jìn)行快速色譜(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(150mg)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)267(M+，bp)，252(87)，237(74)，146(43)，110(43)。
制備784-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶將4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇(8.0g，26mmol)在三氟乙酸(80ml)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱20小時(shí)。將該混合物傾倒在冰上并且用10M氫氧化鈉堿化。用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物并且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化殘余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(5.6g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)287(M+，22)，259(16)，258(bp)，177(10)，147(10)。
制備794-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇向在氮?dú)猸h(huán)境中的-78℃下的3-溴-2-氟三氟甲苯(9.0g，37mmol)在干燥四氫呋喃(100ml)中的溶液中滴加正-丁基鋰(2.5M在己烷中，16.2ml，40.5mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，此后滴加新蒸餾的4-丙基-1-哌啶酮(5.2g，37mmol)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘且然后使其達(dá)到環(huán)境溫度。加入水(100ml)并且用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)至干。通過快速色譜法純化油狀殘余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到標(biāo)題化合物(8.0g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)305(M+，5)，276(bp)，258(35)，191(21)，185(17)。
下列試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物。
體內(nèi)試驗(yàn)行為使用8個(gè)Digiscan活動(dòng)監(jiān)控器(RXYZM(16)TAO，OmnitechElectronics，Columbus，OH，USA)測(cè)量行為活動(dòng)，該監(jiān)控器與Omnitech Digiscan分析儀和安裝了數(shù)字接口插板的Apple Macintosh計(jì)算機(jī)(NB DIO-24，National Instruments，USA)連接。每個(gè)活動(dòng)監(jiān)控器由安裝了光束傳感器的四方金屬框架(W×L＝40cm×40cm)組成。在測(cè)量行為活動(dòng)的過程中，將大鼠放入透明的丙烯酸籠(W×L×H，40×40×30cm)中，隨后將其置于活動(dòng)監(jiān)控器中。給每個(gè)活動(dòng)監(jiān)控器安裝三排紅外光束傳感器，每行由16個(gè)傳感器組成。將兩行沿籠底面的前部和側(cè)面呈90°角放置，并且將第三行置于底部上10cm處以便測(cè)量垂直的活動(dòng)。光束傳感器間隔2.5cm。每個(gè)活動(dòng)監(jiān)控器固定于含有弱室光和風(fēng)扇的相同的聲和光減弱箱中。
使用目標(biāo)定向程序設(shè)計(jì)存儲(chǔ)計(jì)算機(jī)軟件(LabVIEW_，Nationalinstruments，Austin，TX，USA)。
在25Hz取樣頻率下記錄并且使用定制存儲(chǔ)的LABViewTM應(yīng)用程序采集來自每個(gè)活動(dòng)監(jiān)控器的代表動(dòng)物每次位置(水平重心和垂直活動(dòng))的行為數(shù)據(jù)。存儲(chǔ)來自每次記錄期間的數(shù)據(jù)并且就移動(dòng)的距離進(jìn)行分析。每次行為記錄期限從注射測(cè)試化合物后約4分鐘開始持續(xù)60分鐘。對(duì)藥物-稚鼠和藥物預(yù)治療的大鼠應(yīng)用相似的行為記錄操作步驟。在活動(dòng)監(jiān)控器中的記錄期限前10分鐘以1.5mg/kg腹膜內(nèi)的劑量使用d-苯丙胺對(duì)大鼠給予預(yù)治療。在活動(dòng)監(jiān)控器中的記錄期限前90分鐘以0.7mg/kg腹膜內(nèi)的劑量使用MK-801對(duì)大鼠給予預(yù)治療。將結(jié)果表示為計(jì)數(shù)/60分鐘或計(jì)數(shù)/30分鐘，以任意長度單位計(jì)。使用斯氏t-檢驗(yàn)與對(duì)照組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。在MK-801或苯丙胺預(yù)治療的動(dòng)物中，分別與MK801或d-苯丙胺對(duì)照組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。
通過曲線擬合計(jì)算苯丙胺-誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)過度減少的ED50值。就大部分化合物而言，評(píng)價(jià)基于在一個(gè)單一實(shí)驗(yàn)中0、11、33和100μmol/kg皮下劑量范圍內(nèi)與單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中的補(bǔ)償劑量的16只苯丙胺預(yù)治療的動(dòng)物。計(jì)算基于1小時(shí)測(cè)量的最后45分鐘過程中的距離。將該距離相對(duì)于苯丙胺-對(duì)照值校準(zhǔn)并且通過最小二乘法極小化對(duì)函數(shù)“端值-(端值-控制值)/(1+(劑量/ED50)斜率)”進(jìn)行擬合。對(duì)4種參數(shù)配以如下限制ED50＞0，0.5＜斜率＜3，端值＞0％的對(duì)照值。為了評(píng)估參數(shù)的置信水平，使用每一測(cè)量值的隨機(jī)均勻分布的均方重量(0-1)將擬合重復(fù)100次。提供的ED50-范圍覆蓋這些值的95％。
體內(nèi)試驗(yàn)神經(jīng)化學(xué)在行為活動(dòng)期限后，將大鼠斷頭處死并且迅速取出其腦且放在冰冷的培養(yǎng)皿上。剖離并且冷凍每只大鼠的邊緣前腦、紋狀體、額皮質(zhì)和剩余的半球部分。隨后對(duì)每個(gè)腦部分的單胺類及其代謝物進(jìn)行分析。
通過HPLC分離和電化學(xué)檢測(cè)對(duì)腦組織中的單胺遞質(zhì)物質(zhì)(NA(去甲腎上腺素)、DA(多巴胺)、5-HT(5-羥色胺))及它們的胺(NM(去甲變腎上腺素(normethanephrine))、3-MT(3-甲氧酪胺))和酸(DOPAC(3，4-二羥基苯基乙酸)、5-HIAA(5-羥基吲哚乙酸)、HVA(高香草酸))代謝物進(jìn)行定量。
分析方法基于專用于胺類或酸類的兩種色譜分離。兩種色譜系統(tǒng)共用帶有10-孔閥門的普通自動(dòng)注射器和用于在兩個(gè)系統(tǒng)上同時(shí)注射的的兩個(gè)試樣環(huán)管。兩種系統(tǒng)均安裝了反相柱(Luna C18(2)，dp 3μm，50*2mm i.d.，Phenomenex)，并且在玻璃炭精電極(MF-1000，Bioanalytical Systems，Inc.)上的兩個(gè)電位處進(jìn)行電化學(xué)檢測(cè)。柱流出液經(jīng)T形連接流向檢測(cè)池和廢料出口。該步驟通過兩個(gè)螺絲管閥門進(jìn)行，它們可以封閉廢料或檢測(cè)器出口。通過防止色譜前端達(dá)到檢測(cè)器，可以獲得較好的檢測(cè)條件。用于酸性系統(tǒng)的含水流動(dòng)相(0.4ml/分鐘)含有檸檬酸14mM、檸檬酸鈉10mM、MeOH 15％(v/v)和EDTA 0.1mM。相對(duì)于Ag/AgCl參比物的檢測(cè)電位為0.45和0.60V。用于胺系統(tǒng)的含水離子配對(duì)流動(dòng)相(0.5ml/分鐘)含有檸檬酸5mM、檸檬酸鈉10mM、MeOH 9％(v/v)、MeCN 10.5％v/v)、癸磺酸0.45mM和EDTA 0.1mM。相對(duì)于Ag/AgCl參比物的檢測(cè)電位為0.45和0.65V。
通過曲線擬合計(jì)算紋狀體中DOPAC增加的ED50值。就大部分化合物而言，評(píng)價(jià)基于在一個(gè)單一實(shí)驗(yàn)中0、3.7、11、33和100μmol/kg皮下劑量范圍內(nèi)的20只動(dòng)物。將DOPAC水平相對(duì)于對(duì)照進(jìn)行校準(zhǔn)并且通過對(duì)函數(shù)“端值-(端值-對(duì)照值)/(1+(劑量/ED50)斜率)”最小二乘法極小化進(jìn)行擬合。對(duì)4種參數(shù)配以如下限制ED50＞0，0.5＜Slope＜3，350＜端值＜400或端值＝200％的對(duì)照值(參見表1)。為了評(píng)估參數(shù)的置信水平，使用每一測(cè)量值的隨機(jī)均勻分布的均方重量(0-1)將擬合重復(fù)100次。提供的ED50-范圍覆蓋這些值的95％。
體內(nèi)試驗(yàn)口服生物利用度在植入動(dòng)脈和靜脈導(dǎo)管后24小時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。以12.5μmol/kg口服或使用靜脈導(dǎo)管以5μmol/kg靜脈內(nèi)給予測(cè)試化合物，n＝3/組。然后在給予測(cè)試化合物后0、3、9、27、60、120、180、240、300和360分鐘的6小時(shí)過程中取動(dòng)脈血樣。將口服生物利用度計(jì)算為每只大鼠口服給藥后獲得的AUC(曲線下的面積)與靜脈內(nèi)給藥后獲得的AUC之比。按照下列方式計(jì)算參數(shù)AUCAUC從0時(shí)到log/線性梯形法計(jì)算的最終測(cè)定的濃度之間血漿濃度與時(shí)間關(guān)系曲線下的面積。
通過液相色譜法-質(zhì)譜法(LC-MS)(Hewlett-Packard 1100MSDSeries)測(cè)定測(cè)試化合物的水平。LC-MS組件包括四元泵系統(tǒng)、真空脫氣器、恒溫自動(dòng)采樣器、恒溫柱隔室、二極管陣列檢測(cè)器和API-ES噴霧室。使用HP ChemStation rev.A.06.03.系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。儀器設(shè)定MSD模式選擇的離子監(jiān)測(cè)(SIM)MSD極性正氣體溫度350℃干燥氣體13,01/分鐘噴霧器氣體50psig毛細(xì)管電壓5000V Fragmentor電壓70V。
分析柱Zorbax eclipse XDB-C8(4.6*150mm，5μm)，在20℃下。流動(dòng)相為乙酸(0,03％)(溶劑A)和乙腈(溶劑B)。流動(dòng)相的流速為0,8ml/分鐘。以12％的溶劑B開始等度洗脫4,5分鐘，然后在4,5分鐘內(nèi)使線性增加到60％。
提取操作步驟用水將血漿樣品(0,25-0.5ml)稀釋至1ml并且加入60pmol(100μl)內(nèi)標(biāo)(-)-OSU6241。通過添加25μl飽和Na2CO3將pH調(diào)節(jié)至11。在混合后，用4ml二氯甲烷通過振搖20分鐘提取樣品。在離心后將有機(jī)層轉(zhuǎn)入小試管并且在氮?dú)饬髦姓舭l(fā)至干。然后將殘余物溶于120μl流動(dòng)相(乙酸(0,03％)∶乙腈，95∶5)以便進(jìn)行LC-MS分析(注射10μl)。對(duì)每一實(shí)施例監(jiān)測(cè)選擇的離子(MH+)，并且對(duì)(-)-OSU6241((3-[3-(乙基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶)監(jiān)測(cè)MH+296。通過向空白血漿樣品中添加適量的測(cè)試化合物制備1-500pmol范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)曲線。
體外試驗(yàn)大鼠肝微體中的代謝穩(wěn)定性如F_rlin(1980)在Tox Appl Pharm.54(3)420-430中所述分離大鼠肝微體，其中做最低限度的修改，例如，在勻化前加入3mL/g肝的含有0.15M KCl的pH 7.4的0.1M Na/K*PO4緩沖液(緩沖液1)，將勻化物離心20分鐘而非15分鐘，將上清液以100.000g而非105.000g超速離心并且將來自超速離心的沉淀物重新懸浮于1mL/g肝的在緩沖劑1中的20％v/v 87％甘油中。
將在水中稀釋的1μL的0.2或1mM測(cè)試物質(zhì)和10μL 20mg/mL大鼠肝微體與149μL 37℃的緩沖液1混合，并且通過添加40μL 4.1mg/mL NADPH啟動(dòng)反應(yīng)。在37℃下的加熱塊(LAB-LINE，MULTI-BLOKHeater或lab4you，700rpm的TS-100 Thermo振蕩器)中溫育0或15分鐘后，通過添加100μL純乙腈終止反應(yīng)。然后通過在4℃下排除以10.000g離心(Heraeus，Biofuge fresco)10分鐘后的沉淀物除去蛋白質(zhì)沉淀。使用HPLC-MS(Hewlett-Packard 1100MSD Series)與使用0.03％甲酸和乙腈作為流動(dòng)相(梯度)的Zorbax SB-C18柱(2.1*150mm，5μm)或使用0.03％乙酸和乙腈作為流動(dòng)相(梯度)的Zorbax Eclipse XDB-C18(3*75mm，3.5μm)分析測(cè)試化合物。將15分鐘更新率(turnover)計(jì)算作為15分鐘后消除的測(cè)試化合物分?jǐn)?shù)，表示為0分鐘水平的百分比，即100*
。使用ChemicalComputing Group′s(www.chemcomp.com)Molecular OperatingEnvironment(MOE)軟件的2004.03版中的Merck Molecular ForceField(mmff94)對(duì)來源于能量最低化的幾何結(jié)構(gòu)進(jìn)行體積計(jì)算。選擇的范德華體積如下表7中所示。
表7用于本發(fā)明官能團(tuán)的選擇計(jì)算的范德華體積
參考文獻(xiàn)Crespi CL，和DM Stressser(2000).“用于基于代謝的藥物-藥物相互作用的熒光篩選”-J.Pharm.Tox.Meth.44.325-331F_rlin L.(1980)“Clophen A50，3-甲基膽蒽、孕烯諾龍-16aq-腈和苯巴比妥對(duì)不同齡和性別的虹鱒魚(salmo gairdneri)中肝微粒體細(xì)胞色素P-450-依賴性單加氧酶系統(tǒng)的作用”-Tox Appl Pharm.54(3)420-430。
Renwi ck，AB等.(2001)，“人肝CYP同種型對(duì)2，5-雙(三氟甲基)-7-芐氧基-4-三氟甲基香豆素的代謝對(duì)CYP3A4選擇性的證據(jù)”-Xenobiotica 31(4)187-204。
微量滲析在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中使用體重為220-320g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在實(shí)驗(yàn)前使動(dòng)物分組寄居，每個(gè)籠中有5只動(dòng)物，可以自由飲水和攝食。使動(dòng)物在手術(shù)和用于實(shí)驗(yàn)前到達(dá)后寄居至少1周。每只大鼠僅使用1次進(jìn)行微量滲析。
我們使用了I-成形探針(Santiago和Westerink 1990)的改進(jìn)版(Waters，Lofberg等.1994)。我們使用的透析膜為AN69聚丙烯腈/甲磺酸鈉(sodiummethalylsulfonate)共聚物(HOSPAL；o.d./i.d.310/220μmGambro，Lund，Sweden)。在背側(cè)紋狀體中，我們使用探針接觸3mm長的透析膜并且在額前皮質(zhì)中相應(yīng)的長度為2.5mm。在異氟烷吸入麻醉下對(duì)大鼠進(jìn)行手術(shù)操作，同時(shí)將其固定入Kopf定向性儀器。相對(duì)于前鹵計(jì)算縱坐標(biāo)；背側(cè)紋狀體AP+1，ML±2.6，DV-6.3；Pf皮質(zhì)，AP+3,2，8°ML±1,2，DV-4,0，按照(Paxinos和Watson 1986)。在定向性指導(dǎo)下使透析探針定位于鉆孔中并且用phosphatine牙粘固粉粘固。
在透析實(shí)驗(yàn)前使大鼠分別寄居在籠中48小時(shí)，使它們從手術(shù)中恢復(fù)并且將在下列實(shí)驗(yàn)過程中與麻醉藥的藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)減少到最低限度。在該期限過程中，大鼠可以自由攝食和飲水。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，通過旋臂(swiwel)將大鼠與微量灌注泵連接并且將其再放置(replace)于可以在其受限范圍內(nèi)自由活動(dòng)的籠中。灌注介質(zhì)為含有按mmol/l計(jì)的如下物質(zhì)的林格溶液NaCl；140，CaCl2；1.2，KCl；3.0，MgCl2；1.0和抗壞血酸；0.04，按照(Moghaddam和Bunney 1989)。將該泵設(shè)定至2μl/分鐘的灌注速度并且每隔20分鐘采集40μl樣品。
將30μl各樣品注入色譜儀。在帶有串連固定的(2μl和20μl)試樣環(huán)管的10-孔注射器(Valco C10W)上同時(shí)在兩個(gè)環(huán)上加載各腦透析液樣品。當(dāng)閥門開啟到注射狀態(tài)時(shí)，20μl樣品的主要部分被導(dǎo)入反相離子配對(duì)系統(tǒng)中以便進(jìn)行多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)、去甲變腎上腺素(normetanephrine)(NM)、3-甲氧基酪胺(3-MT)和5-羥色胺(5-羥基色胺，5-HT)測(cè)定(大環(huán))，而少量(2μl，來自小環(huán))被引導(dǎo)在反相注上以便對(duì)酸性單胺代謝物3，4-二-羥基苯基乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)和5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)進(jìn)行色譜。兩種EC檢測(cè)器產(chǎn)生的電流被轉(zhuǎn)化成數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)并且在PC上使用Chromelion軟件(Dionex，Sunnyvale，California)進(jìn)行評(píng)價(jià)。該方法的樣品移交時(shí)間為4.5分鐘并且一般同時(shí)在系統(tǒng)上分析兩次平行實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)后，將大鼠與灌注泵解除連接并且斷頭處死。迅速取出其腦并且固定入Neo-固定溶液(Kebo-lab，Sweden)以便隨后進(jìn)行探針定位的檢查。在G_teborg，Sweden的Animal Ethics Committee批準(zhǔn)了應(yīng)用于這些實(shí)驗(yàn)的操作步驟。
Moghaddam，B.和B.S.Bunney(1989)，″微量滲析灌注溶液的離子組成改變紋狀體多巴胺的藥理學(xué)反應(yīng)和基礎(chǔ)流出″-J.Neurochem.53652-654。
Paxinos，G.和C.Watson(1986)，定向性協(xié)調(diào)中的大鼠腦(The RatBrain in Stereotaxic Coordinates)，New York，Academic Press。
Santiago，M.和B.H.C.Westerink(1990)，″不同類型的大腦內(nèi)微量滲析探針記錄的體內(nèi)多巴胺釋放的表征″-Naunyn-Schmiedeberg s Arch.Pharmacol.342407-414。
Waters，N.，L.Lofberg，S.Haadsma-Svensson，K.Svensson，C.Sonesson和A.Carlsson(1994)，″多巴胺D2和D3受體拮抗劑在多巴胺釋放、體內(nèi)受體取代和行為中的差別作用″-J Neural TransmGen Sect 98(1)39-55。
權(quán)利要求
1.通式1的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中X為N或CH；R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR4、SO2R4、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR4、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3、CH(OH)CF3、CH(OH)CH3、CH2NO2、CH2CN、CH2SO2CF3、CH2SO2CH3、CH2CF3、CH2COCH3、CH2COCF3組成的組；R2選自CN、CF3、OH、NH2、OR4、F、Cl、Br、I、CH3組成的組；R3選自下列基團(tuán)組成的組C1-C4烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基；CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、 R4選自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F、CN組成的組；條件是當(dāng)R1為CN、OCF3、OCHF2、SCF3、SCHF2、CF3、F或Cl時(shí)；X不為CH，R2不為F、Cl、Br、CH3，且R3不為C1-C3烷基或烯丙基；條件是當(dāng)R1為CF3或CN時(shí)，X不為CH，R2不為F、Cl、Br、CH3，且R3不為C1-C2烷基；且條件是當(dāng)R1為SO2R4、SO2NH2、SO2NHCH3，或SO2N(CH3)2時(shí)；R2不為OH。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、COCF3、CH(OH)CF3、CN和CF3組成的組。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中X為CH。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2選自F、Cl和OH組成的組。
5.權(quán)利要求3-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自O(shè)SO2CH3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。
6.權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自正-丙基和乙基組成的組。
7.權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。
8.權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為SO2CH3，R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。
9.權(quán)利要求3的化合物，選自下列化合物組成的組4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶，1-乙基-4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶，4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶，1-烯丙基-4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶，2-氟-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯酚，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟苯酚，2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯酚，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氟苯酚，2-氟-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯胺，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟苯胺，2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯胺，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氟苯胺，2-氟-6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟芐腈，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氟芐腈，4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶，1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶，4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶，1-烯丙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚，2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲基)苯酚，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯胺，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯胺，2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲基)苯胺，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯胺，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)芐腈，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)芐腈，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)芐腈，4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶，1-烯丙基-4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶，1-[2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]乙酮，1-{3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-2-甲基苯基}乙酮，1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]乙酮，1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]乙酮，1-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙酮，1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]乙酮，2-乙?；?6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，2-乙?；?6-(1-乙基哌啶-4-基)芐腈，2-乙?；?6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]芐腈，2-乙?；?6-(1-烯丙基哌啶-4-基)芐腈，1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，1-{2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙酮，1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基]乙酮，甲磺酸2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基酯，甲磺酸3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-2-甲基苯基酯，甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基酯，甲磺酸2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯，甲磺酸2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯，甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯，甲磺酸2-氰基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，甲磺酸2-氰基-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯，甲磺酸2-氰基-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯，甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氰基苯基酯，甲磺酸2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，甲磺酸2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯，甲磺酸2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯，甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基酯，4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶，1-乙基-4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶，1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶，1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶，4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶，1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶，4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶，1-烯丙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌啶，2-(甲基磺?；?-6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)芐腈，2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(甲基磺?；?芐腈，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(甲基磺?；?芐腈，4-[2-氦-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶，4-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-乙基哌啶，4-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶，1-烯丙基-4-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶，4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶，1-乙基-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌啶，1-(2-甲氧基乙基)-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶，1-烯丙基-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶，4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1-丙基哌啶，1-乙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌啶，4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-(2-甲氧基乙基)哌啶，1-烯丙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈，2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈，4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶，4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1-乙基哌啶，4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-(2-甲氧基乙基)哌啶，1-烯丙基-4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶，三氟甲磺酸2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，三氟甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基酯，三氟甲磺酸3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-2-甲基苯基酯，三氟甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基酯，三氟甲磺酸2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，三氟甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯，三氟甲磺酸2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯，三氟甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯，三氟甲磺酸2-氰基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，三氟甲磺酸2-氰基-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯，三氟甲磺酸2-氰基-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯，三氟甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氰基苯基酯，三氟甲磺酸2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，三氟甲磺酸2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯，三氟甲磺酸2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基酯，三氟甲磺酸3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基酯，4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶，4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-乙基哌啶，4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶，1-烯丙基-4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌啶，2-氯-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯酚，2-氯-6-(1-乙基哌啶-4-基)苯酚，2-氯-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯酚，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氯苯酚，2-氯-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯胺，2-氯-6-(1-乙基哌啶-4-基)苯胺，2-氯-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯胺，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氯苯胺，2-氯-6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，2-氯-6-(1-乙基哌啶-4-基)芐腈，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-氯芐腈，2-(二氟甲氧基)-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯酚，2-(二氟甲氧基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)苯酚，2-(二氟甲氧基)-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯酚，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)苯酚，2-(二氟甲氧基)-6-(1-丙基哌啶-4-基)苯胺，2-(二氟甲氧基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)苯胺，2-(二氟甲氧基)-6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯胺，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)苯胺，2-(二氟甲氧基)-6-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，2-(二氟甲氧基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)芐腈，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)芐腈，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚，2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲氧基)苯酚，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺，2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟甲氧基)苯胺，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈，2，2，2-三氟-1-[2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2，2，2-三氟-1-{3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-2-甲基苯基}乙酮，1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙酮，1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟乙?；?芐腈，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟乙?；?芐腈，2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(三氟乙?；?芐腈，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(三氟乙?；?芐腈，1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮，1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮，1-{2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酮，1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2，2，2-三氟-1-[2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙醇，1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2，2，2-三氟-1-{3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-2-甲基苯基}乙醇，1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙醇，1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}乙醇，1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈，2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈，2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈，2-(1-烯丙基哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈，1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇，1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇，1-{2-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}-2，2，2-三氟乙醇，1-[3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2-甲基-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-甲基芐腈，2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氟芐腈，2-羥基-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-羥基芐腈，2-羥基-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]芐腈，3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-羥基芐腈，2-氨基-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，2-氨基-3-(1-乙基哌啶-4-基)芐腈，2-氨基-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]芐腈，3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氨基芐腈，3-(1-丙基哌啶-4-基)酞腈，3-(1-乙基哌啶-4-基)酞腈，3-(1-烯丙基哌啶-4-基)酞腈，2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈，3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-2-氯芐腈。
10.權(quán)利要求3的化合物，選自下列化合物組成的組2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚，1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]乙酮，1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯，甲磺酸2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯，1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶，4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-乙基哌啶，1-乙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌啶，4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-乙基哌啶，三氟甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基酯，三氟甲磺酸2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯，1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮，1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮，1-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇，1-[2-氯-3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇，3-(1-乙基哌啶-4-基)-2-羥基芐腈，2-(1-丙基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚，1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，甲磺酸2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，甲磺酸2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶，4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丙基哌啶，4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶，4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1-丙基哌啶，三氟甲磺酸2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，三氟甲磺酸2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙酮，1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]乙醇，1-[2-氯-3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2-羥基-3-(1-丙基哌啶-4-基)芐腈。
11.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中X為N。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自CF3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。
13.權(quán)利要求11-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自F、Cl和OH組成的組。
14.權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自正-丙基和乙基組成的組。
15.權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。
16.權(quán)利要求11-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為CF3，R2為F且R3為正-丙基。
17.權(quán)利要求11的化合物，選自下列化合物組成的組1-(3-氟-2-甲基苯基)-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基)哌嗪，1-(3-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-(3-氟-2-甲基苯基)哌嗪，1-(2，3-二氟苯基)-4-丙基哌嗪，1-(2，3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪，1-(2，3-二氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-(2，3-二氟苯基)哌嗪，1-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪，2-氟-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯酚，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟苯酚，2-氟-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯酚，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟苯酚，2-氟-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯胺，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟苯胺，2-氟-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟苯胺，2-氟-6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟芐腈，2-氟-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟芐腈，1-(2-氯-3-氟苯基)-4-丙基哌嗪，1-(2-氯-3-氟苯基)-4-乙基哌嗪，1-(2-氯-3-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪，1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯酚，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯酚，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲基)苯酚，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯酚，2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯胺，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯胺，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲基)苯胺，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)苯胺，2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)芐腈，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)芐腈，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲基)芐腈，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)芐腈，1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-乙基哌嗪，1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1-[2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮，1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]乙酮，1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基}乙酮，1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]乙酮，1-[2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮，1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]乙酮，1-{2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮，1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]乙酮，2-乙?；?6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，2-乙?；?6-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈，2-乙?；?6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈，2-乙?；?6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)芐腈，1-[2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮，1-[2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮，1-{2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮，1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]乙酮，甲磺酸2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯，甲磺酸3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基酯，甲磺酸3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基酯，甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基酯，甲磺酸2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯，甲磺酸3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基酯，甲磺酸2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯，甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基酯，甲磺酸2-氰基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯，甲磺酸2-氰基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基酯，甲磺酸2-氰基-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯，甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氰基苯基酯，甲磺酸2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯，甲磺酸2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基酯，甲磺酸2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯，甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基酯，1-[2-甲基-3-(甲基磺?；?苯基]-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-[2-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪，1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪，1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪，1-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪，1-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪，2-(甲基磺酰基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(甲基磺?；?芐腈，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(甲基磺酰基)芐腈，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(甲基磺?；?芐腈，1-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-4-丙基哌嗪，1-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-4-乙基哌嗪，1-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氯-3-(甲基磺?；?苯基]哌嗪，1-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪，1-(2-甲氧基乙基)-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪，1-烯丙基-4-{2-甲基-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌嗪，1-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪，1-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪，2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-[(三氟甲基)磺酰基]芐腈，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-[(三氟甲基)磺?；鵠芐腈，1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-丙基哌嗪，1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-乙基哌嗪，1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌嗪，三氟甲磺酸2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯，三氟甲磺酸3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基酯，三氟甲磺酸3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基酯，三氟甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基酯，三氟甲磺酸2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯，三氟甲磺酸3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基酯，三氟甲磺酸2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯，三氟甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基酯，三氟甲磺酸2-氰基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯，三氟甲磺酸2-氰基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基酯，三氟甲磺酸2-氰基-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯，三氟甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氰基苯基酯，三氟甲磺酸2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基酯，三氟甲磺酸2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基酯，三氟甲磺酸2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基酯，三氟甲磺酸3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基酯，1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-丙基哌嗪，1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-乙基哌嗪，1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪，1-(3-氯-2-氟苯基)-4-丙基哌嗪，1-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基哌嗪，1-(3-氯-2-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪，1-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-乙基哌嗪，1-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪，2-氯-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯酚，2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯酚，2-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯酚，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氯苯酚，2-氯-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯胺，2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺，2-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氯苯胺，2-氯-6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈，2-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氯芐腈，1-(2，3-二氯苯基)-4-丙基哌嗪，1-(2，3-二氯苯基)-4-乙基哌嗪，1-(2，3-二氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪，1-[3-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]-4-丙基哌嗪，1-[3-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]-4-乙基哌嗪，1-[3-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[3-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]哌嗪，1-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-4-丙基哌嗪，1-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-4-乙基哌嗪，1-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]哌嗪，2-(二氟甲氧基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯酚，2-(二氟甲氧基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯酚，2-(二氟甲氧基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯酚，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(二氟甲氧基)苯酚，2-(二氟甲氧基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)苯胺，2-(二氟甲氧基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺，2-(二氟甲氧基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(二氟甲氧基)苯胺，2-(二氟甲氧基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，2-(二氟甲氧基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈，2-(二氟甲氧基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(二氟甲氧基)芐腈，1-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4-乙基哌嗪，1-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]哌嗪，1-[2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪，1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪，1-烯丙基-4-[2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪，1-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪，1-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪，2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲氧基)苯酚，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯酚，2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲氧基)苯胺，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺，2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲氧基)芐腈，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲氧基)芐腈，1-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-乙基哌嗪，1-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪，2，2，2-三氟-1-[2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮，1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2，2，2-三氟-1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基}乙酮，1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙酮，1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮，1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟乙?；?芐腈，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(三氟乙?；?芐腈，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(三氟乙?；?芐腈，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(三氟乙酰基)芐腈，1-[2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮，1-[2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮，1-{2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酮，1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]-2，2，2-三氟乙酮，2，2，2-三氟-1-[2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙醇，1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2，2，2-三氟-1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基}乙醇，1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2，2，2-三氟-1-[2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙醇，1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2，2，2-三氟-1-{2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}乙醇，1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈，2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈，2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈，2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)芐腈，1-[2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇，1-[2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-2，2，2-三氟乙醇，1-{2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2，2，2-三氟乙醇，1-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]-2，2，2-三氟乙醇，2-甲基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基芐腈，3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基芐腈，3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基芐腈，2-氟-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟芐腈，2-氟-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈，3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氟芐腈，2-羥基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-羥基芐腈，2-羥基-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈，3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-羥基芐腈，2-氨基-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，2-氨基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈，2-氨基-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈，3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氨基芐腈，3-(4-丙基哌嗪-1-基)酞腈，3-(4-乙基哌嗪-1-基)酞腈，3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]酞腈，3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)酞腈，2-氯-3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈，2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)芐腈，2-氯-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]芐腈，3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-氯芐腈。
18.權(quán)利要求11的化合物，選自下列化合物組成的組1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-乙基哌嗪，1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1-[2-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪，1-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪，1-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-4-丙基哌嗪，1-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-4-乙基哌嗪，1-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-[2-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪，1-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-丙基哌嗪，1-乙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪，1-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-{2-氟-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}哌嗪，1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-丙基哌嗪，1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-乙基哌嗪，1-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-烯丙基-4-{2-氯-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}哌嗪。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中如果計(jì)算的R2的范德華體積大于27_3，那么R1和R2(R1+R2)的總范德華體積不大于70_3。
20.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中計(jì)算的辛醇/水分配常數(shù)值大于0.6，優(yōu)選大于0.9。
21.如下通式的中間體化合物 其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
22.權(quán)利要求21的中間體化合物，其中R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、COCF3、CN和CF3組成的組。
23.權(quán)利要求21-22中任一項(xiàng)的中間體化合物，其中R2選自F、Cl和OH組成的組。
24.權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的中間體化合物，其中R1選自O(shè)SO2CH3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。
25.權(quán)利要求21-24中任一項(xiàng)的中間體化合物，其中R3選自正-丙基和乙基組成的組。
26.權(quán)利要求21-25中任一項(xiàng)的中間體化合物，其中R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。
27.如下通式的中間體化合物 其中X、R1、R2和R4如權(quán)利要求1中所定義。
28.權(quán)利要求27的中間體化合物，其中R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、COCF3、CN和CF3組成的組。
29.權(quán)利要求27-28中任一項(xiàng)的中間體化合物，其中R2選自F、Cl和OH組成的組。
30.權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)的中間體化合物，其中R1選自O(shè)SO2CH3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。
31.通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物活性制劑中的應(yīng)用 其中X為N或CH；R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR4、SO2R4、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR4、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3、CH(OH)CF3、CH(OH)CH3、CH2NO2、CH2CN、CH2SO2CF3、CH2SO2CH3、CH2CF3、CH2COCH3、CH2COCF3組成的組；R2選自CN、CF3、OH、NH2、OR4、F、Cl、Br、I、CH3組成的組；R3選自下列基團(tuán)組成的組C1-C4烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基；CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、 R4選自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F、CN組成的組；條件是當(dāng)R1為CN、OCF3、OCHF2、SCF3、SCHF2、CF3、F或Cl時(shí)；X不為CH，R2不為F、Cl、Br、CH3且R3不為C1-C3烷基或烯丙基；條件是當(dāng)R1為CF3或CN時(shí)，X不為CH，R2不為F、Cl、Br、CH3且R3不為C1-C2烷基；且條件是當(dāng)R1為SO2R4、SO2NH2、SO2NHCH3或SO2N(CH3)2時(shí)；R2不為OH。
32.權(quán)利要求31的應(yīng)用，其中R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、CN和CF3組成的組。
33.權(quán)利要求31-32中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中X為CH。
34.權(quán)利要求33的應(yīng)用，其中R1選自O(shè)SO2CH3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。
35.權(quán)利要求33-34中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R2選自F、Cl和OH組成的組。
36.權(quán)利要求33-35中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R3選自正-丙基和乙基組成的組。
37.權(quán)利要求33-36中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。
38.權(quán)利要求33-37中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R1為SO2CH3，R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。
39.權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中X為N。
40.權(quán)利要求39的應(yīng)用，其中R2選自F、Cl和OH組成的組。
41.權(quán)利要求39-40中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R1選自O(shè)SO2CH3、SO2CH3和SO2CF3組成的組。
42.權(quán)利要求39-41中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R3選自正-丙基和乙基組成的組。
43.權(quán)利要求39-42中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R2為F且R3選自正-丙基和乙基組成的組。
44.權(quán)利要求39-43中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R1為CF3，R2為F且R3為正-丙基。
45.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥物上可接受的載體或稀釋劑。
46.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
47.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于治療選自帕金森氏病、帕金森綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙(包括L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙)、張力障礙、抽搐、震顫和亨廷頓舞蹈病組成的組的運(yùn)動(dòng)障礙。
48.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于治療選自醫(yī)源性和非-醫(yī)源性精神病和幻覺癥組成的組的病癥。
49.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于治療選自精神分裂癥和精神分裂癥樣障礙和雙相性精神障礙組成的組的病癥。
50.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于治療選自情感障礙和焦慮癥、抑郁癥和強(qiáng)迫觀念與行為障礙組成的組的疾病。
51.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于治療選自孤獨(dú)性譜群疾病、ADHD、腦性麻痹、吉勒德拉圖雷綜合征組成的組的神經(jīng)發(fā)育障礙和選自癡呆和與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損組成的組的神經(jīng)變性障礙。
52.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于治療選自睡眠障礙、性功能障礙、進(jìn)食障礙、肥胖和頭痛和其它特征在于肌緊張?jiān)黾拥牟“Y中的疼痛組成的組的疾病。
53.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于改善因創(chuàng)傷、炎癥、感染、腫瘤、血管、含氧量低或代謝原因誘導(dǎo)的腦損傷或?qū)ν庠葱曰瘜W(xué)物質(zhì)的毒性反應(yīng)誘導(dǎo)的腦損傷后的運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能和相關(guān)的情緒紊亂，其中外源性化學(xué)物質(zhì)選自濫用物質(zhì)、藥物化合物、環(huán)境毒素組成的組。
54.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于治療與物質(zhì)濫用相關(guān)的障礙。
55.權(quán)利要求45的藥物組合物，用于治療阿爾茨海默氏病或相關(guān)癡呆癥。
56.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該方法包括給予患有這類障礙的哺乳動(dòng)物，包括人治療有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
57.權(quán)利要求56的方法，用于治療權(quán)利要求46-55中的一或多項(xiàng)中定義的障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙具有治療作用的化合物，并且特別是新的4－(鄰位，間位－二取代的苯基)－1－烷基哌啶類和哌嗪類，其中R1、R2、R3和X如所定義的。
文檔編號(hào)C07D211/52GK1997630SQ200580023206
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2005年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月8日
發(fā)明者C·索內(nèi)松, L·斯萬松, N·瓦特斯 申請(qǐng)人:A.卡爾松研究股份公司