專利名稱：新的多巴胺神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的多巴胺神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)劑，更具體地涉及新的取代的4-(苯基N-烷基)哌嗪和4-(苯基N-烷基)哌啶及其用途。
背景技術(shù)：
多巴胺是大腦中的一種神經(jīng)遞質(zhì)。自從二十世紀(jì)五十年代作出這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已經(jīng)對(duì)大腦中多巴胺的功能進(jìn)行了大力開發(fā)。迄今為止，已經(jīng)熟知多巴胺在包括運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、感覺(jué)、情感和自主性(例如食欲、體溫、睡眠的調(diào)節(jié))功能在內(nèi)的大腦功能的幾個(gè)方面中發(fā)揮著必要作用。因此，對(duì)多巴胺能功能進(jìn)行調(diào)節(jié)可能有利于治療許多種影響大腦功能的疾病。事實(shí)上，神經(jīng)病和精神病的藥物治療都是基于與大腦中的多巴胺系統(tǒng)和多巴胺受體的相互作用。
通常使用直接或間接作用于中樞多巴胺受體的藥物來(lái)治療神經(jīng)病和精神病，例如帕金森氏癥和精神分裂癥。目前能夠得到的多巴胺能藥物具有嚴(yán)重的副作用，例如使用多巴胺能拮抗劑作為精神抑制藥時(shí)產(chǎn)生錐體束外的副作用和遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙，使用多巴胺能激動(dòng)劑作為帕金森氏癥抑制藥時(shí)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)障礙和精神病。在許多方面治療效果不能令人滿意。為了改善多巴胺能藥物的藥效，減少副作用，尋找到了對(duì)特異性的多巴胺受體亞型具有選擇性或具有區(qū)域選擇性的新的多巴胺受體配體。在本文中，還開發(fā)了多巴胺受體的部分激動(dòng)劑，即對(duì)多巴胺受體具有一定程度的而非全部的固有活性的多巴胺受體配體，以達(dá)到最佳程度地激發(fā)多巴胺受體的目的，避免過(guò)分地阻斷多巴胺受體或者過(guò)多地激發(fā)多巴胺受體。
以前已經(jīng)報(bào)道了屬于取代的4-(苯基-N-烷基)哌嗪和4-(苯基-N-烷基)哌啶類別的化合物。在這些化合物中，有一些在CNS中沒(méi)有活性，有一些具有5-羥色胺能或兼具5-羥色胺能/多巴胺能藥理性能，而另一些是對(duì)多巴胺受體具有高度親和性的全部或部分多巴胺受體的拮抗劑或激動(dòng)劑。
一些4-苯基哌嗪和4-苯基哌啶是已知的，并且描述在例如Costall等人的European J.Pharm.31，94，(1975)和Mewshaw等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，295，(1998)中。報(bào)道的這些化合物是取代的4-苯基哌嗪，它們中的大部分是2-、3-或4-羥基苯基取代的哌嗪并且具有DA自身受體激動(dòng)劑的性能。
Fuller R.W.等人在 J.Pharmacol.Exp.Therapeut.218，636，(1981)中公開了據(jù)報(bào)道可作為5-羥色胺激動(dòng)劑并且抑制5-羥色胺吸收的取代的哌嗪(例如1-(間-三氟甲基苯基)哌嗪)。Fuller R.W.等人在Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.17，551，(1977)中公開了1-(對(duì)氯苯酚)哌嗪對(duì)大鼠大腦中3，4-二羥基苯乙酸的影響的比較結(jié)果，在Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.29，201，(1980)中公開了對(duì)大鼠大腦中5-羥基吲哚乙酸濃度的影響的比較結(jié)果。
Boissier J.等人在Chem.Abstr.6110691c中公開了二取代的哌嗪，據(jù)報(bào)道這些化合物是抗腎上腺素藥、抗高血壓藥、巴比妥酸的增效劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制藥。
已經(jīng)公開了許多作為5-HT1A受體配體的不同取代的哌嗪，例如Glennon R.A.等人在J.Med.Chem.，31，1968，(1988)中，Van SteenB.J.在J.Med.Chem.，36，2751，(1993)中，Mokrosz，J.等人在Arch.Pharm.(Weinheim)328，143-148(1995)，和Dukat M.L.在J.Med.Chem.，39，4017，(1996)中所述。Glennon R.A.在國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/00313和WO91/09594中公開了各種胺，其中取代的哌嗪作為σ受體配體。在精神分裂癥病人中進(jìn)行的σ受體配體性能的臨床研究還沒(méi)有產(chǎn)生抑制精神病活性或?qū)ζ渌麮NS疾病具有活性的證據(jù)。在對(duì)精神分裂癥病人進(jìn)行的臨床研究中，兩種經(jīng)過(guò)最深入研究的選擇性的σ受體拮抗劑BW234U(林咔唑)和BMY14802都失敗了(Borison等人，1991，Psychopharmacol.Bull.27(2)103-106；Gewirtz等人，1994，Neuropsychopharmacology 1037-40)。
另外，WO93/04684和GB2027703還描述了可用于治療CNS疾病的特定的取代的哌嗪。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供新的具有藥理活性的化合物，特別是可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病并且沒(méi)有上述物質(zhì)的缺點(diǎn)的那些化合物。
在產(chǎn)生本發(fā)明的工作中，發(fā)現(xiàn)需要提供具有特異性的藥理活性即能調(diào)節(jié)對(duì)多巴胺神經(jīng)傳遞的作用的物質(zhì)。這些性能以前還未曾描述過(guò)，也不可能用以前已知的化合物獲得。本發(fā)明的化合物具有很令人驚奇的有趣的雙重多巴胺能作用性能對(duì)大腦神經(jīng)化學(xué)具有類似于拮抗劑的作用，對(duì)正常的行為具有溫和類似于激動(dòng)劑的作用，但是它們也會(huì)在功能亢進(jìn)的狀態(tài)下誘發(fā)對(duì)行為的抑制。
因此，本發(fā)明涉及游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽形式的新的3-取代的4-(苯基-N-烷基)哌嗪和3-取代的4-(苯基-N-烷基)哌啶、含有所說(shuō)的化合物的藥物組合物以及所說(shuō)的化合物在治療中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于治療的新化合物，更精確地提供一種用于調(diào)節(jié)包括人大腦在內(nèi)的哺乳動(dòng)物大腦中多巴胺能體系的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種口服后具有治療作用的化合物。
更精確地，本發(fā)明的目的是式1的3-取代的4-(苯基-N-烷基)哌嗪或4-(苯基-N-烷基)哌啶及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X選自N、CH或C，但是當(dāng)化合物在虛線處包含一條雙鍵時(shí)，X只可以是C；R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、NO2和CONHR3，其中R3如下所定義，并且當(dāng)X是CH或C時(shí)，R1也可以選自CF3、CN、F、Cl、Br和I；R2選自C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCR3、CH2CR2OCH3、CH2CR2CH2F、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或-(CH2)-R4，其中R4如下所定義；R3選自C1-C3烷基、CF3或N(R2)2，其中R2如上面所定義；R4選自C3-C6環(huán)烷基、2-四氫呋喃或3-四氫呋喃。
本發(fā)明的化合物具有調(diào)節(jié)多巴胺的性能，可用于治療許多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括精神病和神經(jīng)病癥狀。
其中使用對(duì)多巴胺能體系具有調(diào)節(jié)作用的化合物有利于治療的疾病是與老化有關(guān)的疾病，這些化合物可用于預(yù)防運(yùn)動(dòng)過(guò)慢和抑郁癥，用于改善腦功能。它們可用于神經(jīng)退行性疾病和發(fā)育疾病中以及在大腦損傷后改善認(rèn)知功能和有關(guān)的情感紊亂。
本發(fā)明的化合物可用于改善精神病包括精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病以及藥物誘發(fā)的精神疾病的所有癥狀。本發(fā)明的化合物還可以用于通常首先在嬰幼期、兒童期或青春期診斷出來(lái)的行為疾病以及受沖動(dòng)控制的疾病，還可以改善語(yǔ)言疾病例如口吃。它們還可用于治療濫用物質(zhì)的疾病以及以錯(cuò)用食品為特征的疾病。
還可以使用本發(fā)明的化合物治療情緒癥和焦慮癥、人格疾病和轉(zhuǎn)化性歇斯底里癥。
可以治療的神經(jīng)性適應(yīng)癥包括亨廷頓舞蹈病和其它運(yùn)動(dòng)疾病以及由藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)疾病。還可以用本發(fā)明的化合物治療多動(dòng)腿和有關(guān)的疾病以及發(fā)作性睡眠。它們也可以改善帕金森氏癥中的精神功能和運(yùn)動(dòng)功能以及有關(guān)的帕金森氏綜合癥，它們還可用于改善不同起因的震顫。它們可用于治療頭痛，用于改善血管損傷或創(chuàng)傷性腦損傷后的腦功能，而且它們可用于減輕以肌肉緊張為特征的疾病中的疼痛。
出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物能特異性地作用于大腦中的多巴胺能體系。它們影響大腦中的生化指數(shù)(indices)，具有選擇性的多巴胺拮抗劑的特征，例如使多巴胺代謝物的濃度增大。
然而，多巴胺受體拮抗劑能特征性地抑制行為活動(dòng)并且誘發(fā)僵住癥，而本發(fā)明的化合物對(duì)自發(fā)性的運(yùn)動(dòng)沒(méi)有或只有有限的抑制作用。相反，它們能輕微地誘發(fā)行為活化，同時(shí)使小范圍的運(yùn)動(dòng)例如使在行為記錄場(chǎng)中心處的停頓次數(shù)增加，這與多巴胺能激動(dòng)劑所誘發(fā)的結(jié)果相似。行為活化是有限的，沒(méi)有達(dá)到直接或間接的多巴胺能激動(dòng)劑所誘發(fā)的活性增大那樣的深度。另一方面，優(yōu)選的物質(zhì)能使由直接或間接的多巴胺能激動(dòng)劑即d-苯丙胺和同類物所誘發(fā)的活性增大降低。
因此，本發(fā)明的化合物令人驚奇地顯示了有趣的雙重多巴胺能作用性能對(duì)大腦神經(jīng)化學(xué)具有類似于拮抗劑的作用，對(duì)正常的行為具有溫和的類似于激動(dòng)劑的作用，但是它們也會(huì)在功能亢進(jìn)的狀態(tài)下對(duì)行為具有抑制作用。作用輪廓提示它們對(duì)多巴胺能功能具有調(diào)節(jié)作用，這種作用與屬于這類化學(xué)物質(zhì)的已知化合物的作用或與屬于這類或其它化學(xué)分類的典型的多巴胺受體拮抗劑或激動(dòng)劑預(yù)期的作用截然不同。
由于多巴胺與很多種CNS功能和作用于多巴胺體系的現(xiàn)有的藥物的臨床缺陷有關(guān)，可以證明，在治療與CNS功能障礙有關(guān)的幾種疾病、藥效和副作用方面，本發(fā)明中提供的這類新的多巴胺能調(diào)節(jié)劑優(yōu)于現(xiàn)有的已知的多巴胺能化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物具有令人驚奇的良好的藥代動(dòng)力學(xué)性能，包括很高的口服生物可利用度，因此，它們適用于制備口服藥物?，F(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有有關(guān)如何得到對(duì)大腦中的多巴胺體系具有這種作用的化合物的指導(dǎo)。
本發(fā)明的詳細(xì)描述藥理學(xué)有證據(jù)證明在精神病和神經(jīng)病中，CNS中的神經(jīng)傳遞被打亂了。在許多情況下，例如在精神分裂癥或帕金森氏癥中，可以利用基于對(duì)多巴胺受體的拮抗或激動(dòng)機(jī)制的藥理治療，但是效果不是最好的。在近些年中，在尋找對(duì)多巴胺受體亞型(D1、D2、D3、D4、D5)具有選擇性的新的配體中付出了許多努力，目的是改善藥效，減少副作用。
本發(fā)明提供另一種基于與多巴胺體系相互作用的新的治療機(jī)制。本發(fā)明的化合物對(duì)大腦神經(jīng)化學(xué)的作用與多巴胺D2受體的拮抗劑相似。與目前使用的多巴胺受體拮抗劑相比，本發(fā)明的化合物對(duì)自發(fā)性的運(yùn)動(dòng)沒(méi)有或只有有限的抑制作用。它們可以誘發(fā)行為活化，同時(shí)使小范圍的運(yùn)動(dòng)例如使在行為記錄場(chǎng)中心處的停頓次數(shù)增加，這與多巴胺能激動(dòng)劑所誘發(fā)的結(jié)果相似。行為活化是有限的，沒(méi)有達(dá)到直接或間接的多巴胺能激動(dòng)劑所誘發(fā)的活性增大那樣的深度。令人驚奇地，優(yōu)選的物質(zhì)事實(shí)上能使由直接或間接的多巴胺能激動(dòng)劑即d-苯丙胺和同類物所誘發(fā)的活性增大降低。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)在芳環(huán)的間位上有取代基。這種化合物的一個(gè)例子是甲磺酸3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯，如下面的實(shí)施例14中所示。在大鼠中，皮下注射50μmol/kg該化合物使紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸從1265±74(對(duì)照組)增加到3208±236ng/g組織，并且使行為活性有輕微的增大，皮下注射50μmol/kg時(shí)，使行為活性從1485±328cm/30分鐘(對(duì)照組)增大到2126±240cm/30分鐘，n＝4。另一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明化合物的例子是4-(3-甲磺酰基苯基)-1-丙基哌啶，進(jìn)一步在實(shí)施例6中作了詳細(xì)描述。在大鼠中，皮下注射50μmol/kg該化合物使紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸從914±19(對(duì)照組)增加到1703±19ng/g組織。繼這種多巴胺的翻倍增多之后的是運(yùn)動(dòng)活性增大的趨勢(shì)，從2030±299cm/60分鐘增大到2879±398cm/60分鐘，p＝0.14。在習(xí)慣于運(yùn)動(dòng)計(jì)量箱的動(dòng)物中，皮下注射50μmo1/kg實(shí)施例6中所述的化合物4-(3-甲磺酰基苯基)-1-丙基-哌啶，使行為活性從476±279cm/60分鐘(對(duì)照組)增加到1243±72cm/60分鐘，p＜0.05，n＝4，使紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸從975±23(對(duì)照組)增加到2074±144ng/g組織，p＜0.05，n＝4。
另外，實(shí)施例6中所述的化合物4-(3-甲磺?；交?-1-丙基哌啶具有優(yōu)選的使由d-苯丙胺(1.5mg/kg，皮下注射)和dizolcipine(Mk-801，0.7mg/kg，腹膜內(nèi)注射)誘發(fā)的行為活化降低的能力。皮下注射50μmol/kg實(shí)施例6中所述的化合物使d-苯丙胺誘發(fā)的功能亢進(jìn)從10694±2165cm/60分鐘降低到1839±344cm/60分鐘，p＜0.05，n＝4；皮下注射50μmol/kg使dizolcipine(Mk-801)誘發(fā)的行為活化從32580±4303cm/60分鐘降低到18197±1389cm/60分鐘，p＜0.05。令人驚奇地，實(shí)施例6中所述的化合物在大鼠中的口服生物利用度(F)是85％。
與WO91/09594中描述的類似化合物不同，實(shí)施例6的化合物4-(3-甲磺?；交?-1-丙基哌啶對(duì)σ受體沒(méi)有親和力，在10μmol/L的劑量時(shí)，對(duì)[3H]-DTG與大鼠腦膜結(jié)合的抑制率＜50％(按照Shirayama等人在1993，Eur.J.Pharmacol.237，p117中描述的測(cè)定σ結(jié)合的方法)。
為了證明本發(fā)明化合物的令人驚奇的作用，把本發(fā)明的一些化合物與現(xiàn)有技術(shù)中相似的化合物進(jìn)行了比較。因此，用于與本發(fā)明的化合物進(jìn)行比較的化合物不屬于本發(fā)明的化合物，因?yàn)樗鼈儾痪哂兴男阅堋?br> 比較實(shí)施例14-(4-甲磺?；交?-1-丙基哌啶用實(shí)例說(shuō)明了對(duì)位取代產(chǎn)生無(wú)活性的化合物。如神經(jīng)化學(xué)試驗(yàn)所證實(shí)，4-(4-甲磺?；交?-1-丙基哌啶對(duì)紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸沒(méi)有影響，對(duì)照組為988±70ng/g組織，而皮下注射50μmol/kg時(shí)為928±51ng/g組織。4-(4-甲磺?；交?-1-丙基哌啶不具有本發(fā)明所要的性能。
比較實(shí)施例2為了進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明芳香環(huán)上的取代對(duì)于所要的性能的重要性，在未經(jīng)預(yù)先處理的大鼠的行為試驗(yàn)中，證實(shí)了4-苯基-1-丙基哌啶沒(méi)有活性，對(duì)照組為3661±494cm/60分鐘，在劑量為33μmol/kg時(shí)為2553±471cm/60分鐘，p＞0.05，n＝4，并且在神經(jīng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了它對(duì)紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸沒(méi)有影響，對(duì)照組為1027±31ng/g組織，而皮下注射33μmol/kg時(shí)為1190±70ng/g組織，p＞0.05。4-苯基-1-丙基哌啶也缺乏所要的抑制d-苯丙胺激發(fā)的行為活動(dòng)的能力(d-苯丙胺組為17295±4738cm/60分鐘，在劑量為33μmol/kg時(shí)為13764±2919cm/60分鐘，n＝4，p＞＞0。05。
比較實(shí)施例3還發(fā)現(xiàn)，1-苯基-4-丙基哌嗪作為WO91/09594中描述的能結(jié)合σ受體的化合物，使未經(jīng)預(yù)先處理的動(dòng)物的行為活動(dòng)減少了，皮下注射33μmol/kg時(shí)，從對(duì)照組的3370±227減少到1923±204cm/60分鐘，n＝4，p＜0.05，因此，缺乏所要的性能。
比較實(shí)施例4鄰位取代例如1-(2-甲氧基苯基)-4-丙基哌嗪產(chǎn)生了一種化合物，皮下注射50μmol/kg該化合物使紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸從1028±9(對(duì)照組)ng/g組織增加到3836±65ng/g組織，p＜0.05，n＝4。然后是行為抑制，這不是本發(fā)明所追求的，皮下注射50μmol/kg使行為活性從1651±300cm/60分鐘(對(duì)照組)減少到67±34cm/60分鐘，p＜0.05，n＝4。
比較實(shí)施例5間位取代基的性能很重要，皮下注射50μmol/kg的1-丙基-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪使紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸從1066±46(對(duì)照組)ng/g組織增加到3358±162ng/g組織，p＜0.05，n＝4。然而，隨后是行為抑制，皮下注射50μmol/kg使行為活性從1244±341cm/60分鐘(對(duì)照組)減少到271±137cm/60分鐘，p＜0.05，n＝4。因此，缺乏本發(fā)明所追求的性能。
比較實(shí)施例6另外，皮下注射100μmol/kg的3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈使紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸從1432±57(對(duì)照組)ng/g組織增加到4498±243ng/g組織，p＜0.05，n＝4。并且皮下注射100μmol/kg使5-羥基吲哚乙酸從630±16(對(duì)照組)ng/g組織減少到48±26ng/g組織，p＜0.05，n＝4。跟隨這些作用之后的是行為抑制，皮下注射100μmol/kg使行為活性從3959±688cm/60分鐘(對(duì)照組)減少到634±266cm/60分鐘，p＜0.05，n＝4。因此，缺乏本發(fā)明所追求的性能。3-(4-丙基哌嗪-1-基)芐腈具有下列性質(zhì)熔點(diǎn)159℃(富馬酸鹽)；MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)229(M+，28)，200(bp)，157(27)，129(22)，70(25)。
比較實(shí)施例7取代基重要的另一個(gè)例子是制備14，它對(duì)紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸沒(méi)有影響，皮下注射50μmol/kg時(shí)，使3，4-二羥基苯乙酸的水平從1121±36(對(duì)照組)ng/g組織變化到1169±42ng/g組織。
比較實(shí)施例8堿性氮上的取代基的生理化學(xué)性質(zhì)對(duì)于所要的性能也是很重要的。沒(méi)有可能使用任何取代基，例如1-苯乙基-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，如WO91/09594和WO93/00313中所述作為σ受體配體，它對(duì)紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸有一定的影響，皮下注射50μmol/kg時(shí)，使3，4-二羥基苯乙酸的水平從852±33(對(duì)照組)ng/g組織變化到1406±77ng/g組織，p＜0.05，n＝4。，但是皮下注射50μmol/kg也使紋狀體中的5-羥基吲哚乙酸從358±20(對(duì)照組)減少到289±16ng/g組織，p＜0.05，n＝4，并且皮下注射50μmol/kg使5-羥色胺(5-HT)從379±10(對(duì)照組)減少到282±6ng/g組織，p＜0.05，n＝4，這是本發(fā)明不期望的性質(zhì)，但與報(bào)道的5-HT1A受體的IC50值為20.3nM相符(WO93/00313)。
比較實(shí)施例9另外，在堿性氮上帶有芐基取代基的1-芐基-4-(3-甲磺?；交?哌啶和3-(1-芐基哌啶-4-基)苯酚都具有不需要的與大腦中的5-羥色胺體系相互作用性質(zhì)。皮下注射50μmol/kg的1-芐基-4-(3-甲磺?；交?哌啶使紋狀體中的5-羥基吲哚乙酸從428±20(對(duì)照組)增加到487±7ng/g組織，p＜0.05，n＝4，并且皮下注射50μmol/kg使5-羥色胺(5-HT)從442±15(對(duì)照組)減少到345±18ng/g組織，p＜0.05，n＝4，并且誘發(fā)5-羥色胺行為綜合癥(5-羥色胺行為綜合癥為例如Tricklebank等人在1985，Eur.J.Pharmacol.，106，pp 271-282中所述)。3-(1-芐基哌啶-4-基)苯酚具有不需要的能力皮下注射50μmol/kg，它使紋狀體中的5-羥基吲哚乙酸從404±10(對(duì)照組)增加到492±26ng/g組織，p＜0.05，n＝4，并且皮下注射50μmol/kg使邊緣區(qū)域中的5-羥色胺(5-HT)從734±8(對(duì)照組)減少到677±20ng/g組織，p＜0.05，n＝4。
比較實(shí)施例10對(duì)2-[4-(3-甲磺?；交?哌嗪-1-基]乙醇](如GB2027703中所述)堿性氮上的取代使得化合物在行為活性試驗(yàn)和神經(jīng)化學(xué)試驗(yàn)中失去活性，皮下注射33μmol/kg使行為活性從3238±1089cm/60分鐘(對(duì)照組)變化到3782±962cm/60分鐘，n＝4，p＞0.05。它影響紋狀體中的3，4-二羥基苯乙酸，皮下注射33μmol/kg使3，4-二羥基苯乙酸的水平從1158±126(對(duì)照組)變化到1239±162ng/g組織，n＝4，p＞0.05。
本發(fā)明的化合物特別適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具體適用于治療多巴胺介導(dǎo)的疾病。例如，它們可用于減輕情緒疾病的癥狀、作為減食欲劑用于肥胖癥和其它進(jìn)食疾病，用于改善認(rèn)知功能和有關(guān)的情感紊亂，用于改善與發(fā)育疾病有關(guān)的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙，用于改善精神分裂癥和精神分裂癥樣以及其它精神病的所有癥狀，用于改善前進(jìn)型癥狀以及用于預(yù)防新的精神病的發(fā)作，用于調(diào)節(jié)因進(jìn)食食物、咖啡、茶、煙、酒精、成癮性藥物等引起的疾病。
因此，本發(fā)明的化合物可用于治療例如下列病癥-精神分裂癥和其它精神病，例如緊張癥、精神雜亂癥、偏執(zhí)狂、殘留性或分化性精神分裂癥；精神分裂癥樣疾??；情感分裂性疾??；妄想癥；單純性精神??；伴生性精神病(Shared psychotic)；由于一般的帶有妄想和/或幻覺(jué)的醫(yī)學(xué)條件而產(chǎn)生的精神?。?情緒疾病，例如抑郁癥，如憂郁癥或嚴(yán)重的抑郁癥；雙極性疾病，如雙極性I型疾病、雙極性II型疾病和循環(huán)性情感性疾??；因一般的帶有抑郁和/或躁狂特征的醫(yī)學(xué)條件而產(chǎn)生的情緒疾病；和物質(zhì)誘發(fā)的情緒疾??；-焦慮癥，例如急性應(yīng)激癥、沒(méi)有恐慌癥歷史的廣場(chǎng)恐怖癥、由一般的醫(yī)學(xué)條件產(chǎn)生的焦慮癥、一般的焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、帶有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、不帶有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激癥、特異性恐怖癥、社會(huì)恐怖癥和物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥；-進(jìn)食疾病，例如神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性貪食癥和肥胖；-睡眠癥，例如睡眠障礙，如與呼吸有關(guān)的睡眠疾病、晝夜節(jié)律睡眠癥、嗜睡癥、失眠癥、發(fā)作性睡眠癥和“飛行時(shí)差反應(yīng)”；-沒(méi)有分類在別處的沖動(dòng)控制的疾病，例如間歇爆發(fā)性疾病、偷竊狂、病理性賭博、縱火狂和拔毛癖；-人格疾病，例如偏執(zhí)狂、精神分裂癥或精神分裂型疾?。环瓷鐣?huì)的疾病、兩可性疾病(borderline)、表演癥和自戀癥；和逃避癥、依賴癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾??；-藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)疾病，例如精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏癥、精神抑制性惡性綜合癥、精神抑制藥誘發(fā)的急性和遲緩性張力失常、精神抑制藥誘發(fā)的靜坐不能癥、精神抑制藥誘發(fā)的遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙、藥物誘發(fā)的震顫和藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙；-與物質(zhì)有關(guān)的疾病，例如濫用、依賴、焦慮癥、中毒、中毒性譫妄、精神病、帶有妄想的精神病、情緒疾病、頑固性遺忘癥、頑固性癡呆、頑固性感知疾病、性功能障礙、睡眠疾病、戒斷癥和由于口服濫用酒精、苯丙胺(或苯丙胺類物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、煙堿、類阿片、苯環(huán)利定(phencyclidine)(或苯環(huán)利定類物質(zhì))、鎮(zhèn)定劑、催眠劑和/或抗焦慮物質(zhì)而引起的戒斷妄想；-通常首先在嬰幼、兒童或青春期診斷出來(lái)的疾病，例如精神發(fā)育遲緩；學(xué)習(xí)疾病；運(yùn)動(dòng)技能疾病，例如精神發(fā)育協(xié)調(diào)疾??；交流疾病，例如語(yǔ)言表達(dá)疾病、語(yǔ)言疾病、語(yǔ)言接受表達(dá)疾病和口吃；普遍性的發(fā)育疾病，例如Asperger疾病、孤獨(dú)癥、兒童期分裂癥和Rett疾病；注意力缺乏和分裂性行為疾病，例如注意力缺乏癥/功能亢進(jìn)癥、行為疾病和逆反癥；嬰幼兒喂食和進(jìn)食疾病，例如嬰幼兒進(jìn)食疾病、異食癖、反芻疾??；痙攣癥，例如慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)音痙攣癥以及圖雷特氏?。黄渌鼖胗?、兒童或青年期疾病疾病，例如選擇性的緘默癥和刻板性運(yùn)動(dòng)疾?。?妄想、癡呆、健忘和其它認(rèn)知疾病，例如早老性癡呆癥、Creutzfeldt-Jakob疾病、致死性創(chuàng)傷、亨廷頓舞蹈病、HIV疾病、腦葉萎縮和擴(kuò)散性Lewy體癡呆；-轉(zhuǎn)化性歇斯底里；-與正常老化有關(guān)的疾病，例如運(yùn)動(dòng)功能和腦功能紊亂；-帕金森氏癥和相關(guān)的疾病，例如多發(fā)性系統(tǒng)萎縮，如紋狀體黑質(zhì)退化、橄欖體腦橋小腦萎縮和羞動(dòng)綜合癥；進(jìn)行性核上性麻痹；基底皮質(zhì)退化；和血管性帕金森氏癥；-震顫，例如自發(fā)的、直立的、靜止的、小腦的和繼發(fā)性震顫；-頭痛，例如偏頭痛、簇性頭痛、緊張性頭痛和陣發(fā)性頭痛；-運(yùn)動(dòng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)障礙，如在一般的醫(yī)學(xué)條件下由創(chuàng)傷或血管損傷而派生的運(yùn)動(dòng)障礙、偏身顫搐、手足徐動(dòng)癥、西登哈姆氏舞蹈病和陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；張力失常癥；Ekbom綜合癥(多動(dòng)腿)；剝脫性皮炎；哈-斯二氏綜合癥；
-恢復(fù)性治療，例如用于促進(jìn)血管損傷或創(chuàng)傷性腦損傷后的恢復(fù)；-以肌肉緊張度增大為特征的疾病中的疼痛，例如肌纖維疼痛、肌筋膜綜合癥、張力障礙和帕金森氏癥；以及-與落在上述更大范圍內(nèi)但是不滿足這些類別的任何特定疾病標(biāo)準(zhǔn)的那些疾病有關(guān)的疾病。
合成本發(fā)明的化合物的合成是使用常用于合成有關(guān)的已知化合物的方法進(jìn)行的。總體上來(lái)說(shuō)，式1中的化合物的合成包括使一種能提供烷基的中間體與一種能提供式2的胺基團(tuán)的哌啶或哌嗪中間體反應(yīng) 一種方便的合成本發(fā)明化合物的方法是使用一種碘代烷烴(例如1-碘代丙烷)。另外，當(dāng)然可以在烷基上使用除碘離子以外的其它離去基團(tuán)，例如磺酸酯基，特別是甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基、溴等。使烷基中間體與合適的胺在任何方便的酸清除劑存在下反應(yīng)。常用的堿例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽和氫氧化物是有用的酸清除劑，一些有機(jī)堿例如三烷基胺和三烷醇胺也是。該反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)可以是在堿性條件下保持惰性的任何方便的有機(jī)溶劑，可以使用乙腈、酯例如乙酸乙酯等和氯代烷作為溶劑。通常反應(yīng)將在較高的溫度下進(jìn)行，例如在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度下，特別是50℃至大約100℃的溫度下進(jìn)行。
合成本發(fā)明化合物的另一種方便的方法涉及用一種式2的胺
與一種醛或酮在一種還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下發(fā)生還原性氨基化反應(yīng)，或者然后進(jìn)行還原例如通過(guò)催化氫化，得到相應(yīng)的式1的化合物。
其中X＝N的式3的化合物 是通過(guò)使式4的化合物 與式5的化合物反應(yīng)而得到的
其中Z是一種離去基團(tuán)，如I。當(dāng)然，可以在烷基上使用除I之外的其它離去基團(tuán)，例如磺酸酯基，特別是甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基、溴等。使烷基中間體與合適的胺在任何方便的酸清除劑存在下反應(yīng)。常用的堿例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽和氫氧化物是有用的酸清除劑，一些有機(jī)堿例如三烷基胺和三烷醇胺也是。反應(yīng)在一種合適的溶劑例如正丁醇中通過(guò)在大約50-150℃下加熱而進(jìn)行的。
其中X＝N的式1的化合物也可以通過(guò)使式6的化合物 與被一個(gè)離去基團(tuán)取代的式7的芳基 其中Z是鹵離子例如氯、溴或碘，或磺酸酯基例如-OSO2CF3或-OSO2F，在一種堿和一種零價(jià)的過(guò)渡金屬催化劑例如Pd或Ni存在下，按照已知的方法(Tetrahedron Letters，vol.37，1996，4463-4466；J.Org.Chem.，vol.61，1133-1135)反應(yīng)而制得。
催化劑，優(yōu)選Pd將能夠形成配體絡(luò)合物并且發(fā)生氧化加成反應(yīng)。典型的Pd催化劑將是Pd2(dba)3(其中dba代表二亞芐基丙酮)、Pd(PPh3)4、Pd(oAc)2或PdCl2[P(o-tol)3]2，而典型的膦配體將是BINAP、P(o-tol)3、dppf等。常用的堿例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽和烷醇化物(alkyloxide)是有用的酸清除劑，一些有機(jī)堿例如三烷基胺和三烷醇胺也是。該反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)可以是在堿性條件下保持惰性的任何方便的有機(jī)溶劑，可以使用乙腈、甲苯、二噁烷、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、DME(二甲氧基乙烷)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)和THF(四氫呋喃)作為溶劑。通常反應(yīng)將在較高的溫度下進(jìn)行，例如在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度下，特別是50℃至大約120℃的溫度下進(jìn)行。
其中X＝N的式1的化合物也可以通過(guò)使式6的化合物與一個(gè)被一個(gè)離去基團(tuán)(例如F或Cl)取代的芳基在一種上述的堿存在下通過(guò)親核芳香烴置換反應(yīng)而制得。
其中X＝CH的式1的化合物也可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的過(guò)渡金屬催化的交聯(lián)反應(yīng)例如Suzuki和Stille反應(yīng)而制得。
反應(yīng)可以在式8的化合物 其中Y例如是二烷基硼烷、二鏈烯基硼烷或硼酸(例如BEt2、B(OH)2(虛線可以為雙鍵))或三烷基錫(例如SnMe3、SnBu3)，與被一個(gè)離去基團(tuán)取代的一種式7的芳基
(Z的定義參見(jiàn)前面)之間在一種堿和一種零價(jià)過(guò)渡金屬催化劑例如Pd或Ni存在下，按照已知的方法(Chem.Pharm Bull.，vol.33，1985，4755-4763；J.Am.Chem.Soc.，vol.109，1987，5478-5486；Tetrahedron Lett.，vol.33，1992，2199-2202)進(jìn)行。另外，根據(jù)已知的方法(Tetrahedron Lett.，vol.33，1992，5373-5374；Tetrahedron Lett.，vol.37，1996，5491-5494)，Y也可以是鋅或鎂的鹵化物基團(tuán)(例如ZnCl2、ZnBR2、ZnI2、MgBr、MgI)。
催化劑，優(yōu)選Pd將能夠形成配體絡(luò)合物并且發(fā)生氧化加成。配體、堿和溶劑的定義如前面所述。
另外，過(guò)渡金屬催化的交聯(lián)反應(yīng)可以按照對(duì)向取代(oppositesubstitution)方式 使用被一個(gè)離去基團(tuán)取代的式10的雜芳基/鏈烯基
在一種堿和一種零價(jià)的過(guò)渡金屬催化劑例如Pd或Ni存在下，按照前一段落中所述的已知方法進(jìn)行。
式11的化合物 可以通過(guò)使用本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，一般使用鈀/炭、PtO2或RaneyNi作為催化劑，將前一段落中四氫吡啶或吡啶催化氫化來(lái)制備。反應(yīng)在惰性溶劑例如乙醇或乙酸乙酯中，在有或沒(méi)有一種質(zhì)子酸例如乙酸或鹽酸存在下進(jìn)行。當(dāng)吡啶環(huán)被一個(gè)烷基季化時(shí)，環(huán)可以部分地被硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉還原而得到四氫吡啶的類似物，后者可以進(jìn)一步被催化氫化。
另一種方便地合成其中X＝CH的式1化合物的方法也可以通過(guò)用烷基鋰試劑例如丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰，優(yōu)選丁基鋰或Mg(格氏試反應(yīng))在一種惰性溶劑中處理式7的芳基鹵化物來(lái)進(jìn)行 其中Z是Cl、Br或I。合適的溶劑包括例如乙醚或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)溫度在大約-110℃至大約60℃的范圍內(nèi)?？梢允股傻闹虚g體鋰陰離子或鎂陰離子再進(jìn)一步與一種合適的式12的親電試劑反應(yīng)
其中A被定義為一種保護(hù)基團(tuán)例如t-Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(芴基甲氧基羰基)、Cbz(芐氧基羰基)或一種烷基例如芐基。
需要把生成的式13的中間體 的羥基除去以便得到式1的化合物(X＝CH)。
這一步可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的幾種標(biāo)準(zhǔn)方法之一進(jìn)行。例如，可以制備一種硫代羰基衍生物(例如一種黃原酸酯)，然后通過(guò)自由基方法除去，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。另外，可以使用氫化物源例如三乙基硅烷在酸性條件下(使用例如三氟乙酸或三氟化硼)進(jìn)行還原來(lái)除去羥基。還原反應(yīng)可以以本體方式進(jìn)行或者在一種溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行。另一種方法是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法先把羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N合適的離去基團(tuán)例如甲基苯磺酸根或氯離子。然后用一種親核的氫化物例如氫化鋁鋰除去離去基團(tuán)。最后這一步反應(yīng)典型地在一種惰性溶劑例如乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行。
另一種除去羥基的方法是先用一種試劑例如Burgess鹽(J.Org.Chem，vol.38，1973，26)使醇脫水生成一種烯烴，然后使用一種催化劑例如鈀/炭，在標(biāo)準(zhǔn)條件下把雙鍵催化氫化。也可以通過(guò)用酸例如對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸處理來(lái)使醇脫水而得到烯烴。
保護(hù)基團(tuán)A是在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下除去的。例如，t-Boc的消去是通過(guò)使用純的三氟乙酸或者使用三氟乙酸與二氯甲烷的混合物而方便地進(jìn)行的。F-moc的消去是通過(guò)使用普通的堿例如氨、哌啶或嗎啉通常在極性溶劑例如DMF和乙腈中進(jìn)行的。當(dāng)A是Cbz或芐基時(shí)，可以在催化氫化條件下方便地把它們消去。也可以在N-脫烷基的條件下，例如用氯代甲酸α-氯代乙基酯處理而消去芐基(J.Org.Chem.，vol.49，1984，2081-2082)。
還可以把式1化合物中的一種基團(tuán)R1轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N基團(tuán)R1，例如通過(guò)把二甲硫氧化(例如用間氯過(guò)氧苯甲酸)為甲基砜，用氰基取代三氟甲磺酸根或鹵離子(例如鈀催化的氰基化反應(yīng))，用酮取代三氟甲磺酸根(triflate)和鹵離子(例如Pd催化的與丁基乙烯基醚的Heck反應(yīng))，用羰酰胺(carboamide)取代三氟甲磺酸根或鹵離子(例如鈀催化的羰基化反應(yīng))，或者通過(guò)例如把甲氧基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的羥基衍生物來(lái)消去醚，后者可以進(jìn)一步被轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的甲磺酸根(mesylate)或三氟甲磺酸根。術(shù)語(yǔ)甲磺酸根和三氟甲磺酸根分別指OSO2CH3、CH3SO3或OSO2CF3、CF3SO3。
總體上，制備本發(fā)明化合物的一般方法有6個(gè)主要的變化方式，簡(jiǎn)要地描述如下方案1
方案2 方案3 方案4
方案5 方案6 這里所用的術(shù)語(yǔ)C1-C4烷基是指含有1-4個(gè)碳原子的任何異構(gòu)體形式的烷基。各種碳基團(tuán)的定義如下烷基是指脂肪烴基，包括帶支鏈的或不帶支鏈的，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基是指飽和的環(huán)狀烴，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“病人”是指需要本發(fā)明的治療的個(gè)體。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“治療”既涉及為了治愈或減輕疾病而進(jìn)行的治療，也涉及為了預(yù)防疾病的發(fā)展而進(jìn)行的治療。治療可以以急性或慢性方式進(jìn)行。
可以使用有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸來(lái)形成本發(fā)明的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。酸的例子有硫酸、硝酸、磷酸、鹽酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、棕櫚酸、乙烷二磺酸、氨基磺酸、丁二酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸和苯甲酸。這些鹽可以容易地通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物還可以包含用于給藥物制劑的生產(chǎn)或服用帶來(lái)方便的物質(zhì)。這樣的物質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且例如可以是藥學(xué)上可接受的助劑、載體和防腐劑。
在臨床實(shí)踐中，通常將通過(guò)口服、直腸給藥或注射方式，以包含游離堿或藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸加成鹽例如鹽酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、氨基磺酸鹽形式的活性組份以及一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑形式服用本發(fā)明所用的化合物。載體可以是一種固體、半固體或液體制劑。通?；钚晕镔|(zhì)將占制劑重量的0.1-99％，更具體地，占注射用制劑重量的0.5-20％，占適用于口服的制劑重量的0.2-50％。
為了生產(chǎn)口服用的劑量單元形式的本發(fā)明的藥物制劑，可以把選定的化合物與一種固體賦形劑例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、淀粉例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物、粘合劑例如明膠或聚乙烯吡咯烷和一種潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等一起混合，然后壓制成片劑。如果需要包衣的片劑，則用一種可以包含例如阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦等的濃的糖溶液給按照上述方法制備的核心包衣。另外，可以用溶于一種易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的聚合物給片劑包衣?？梢韵蜻@些包衣劑中加入色料以便于區(qū)分包含不同的活性物質(zhì)或不同數(shù)量的活性化合物的片劑。
為了制備軟明膠膠囊，可以把活性物質(zhì)與例如一種植物油或聚乙二醇混合。使用上述片劑所用的一種賦形劑例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、淀粉(例如馬鈴著淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠，可以把活性物質(zhì)包在硬明膠膠囊中。還可以把液體或半固體狀的藥物填充在硬明膠膠囊中。
在直腸中使用的劑量單位可以是溶液或懸浮液，或者可以配制成包含活性組份和中性脂肪指數(shù)的混合物的栓劑形式，或者可以配制成包含活性組份和植物油或石蠟油的混合物的直腸用膠囊形式。口服用液體制劑可以以漿液或懸浮液形式存在，例如含有大約0.2％-大約20％重量的這里所述的活性物質(zhì)的溶液，余量是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。這種液體制劑可以選擇性地包含著色劑、調(diào)味劑、蔗糖和羧甲基纖維素作為增稠劑，或者包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它賦形劑。
可以把非腸胃給藥用的注射溶液配制成水溶性的活性物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液，優(yōu)選0.5％-大約10％重量濃度的。這些溶液還可以包含穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并且可以方便地制成各種單位劑量的安瓿液形式。其用途以及在臨床上向待治療的病人給藥對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的事。
在治療中，本發(fā)明化合物的有效量或治療有效量為大約0.01-大約500mg/kg體重/天，優(yōu)選為0.1-10mg/kg體重/天。可以以任何合適的方式服用本發(fā)明的化合物，例如以口服或非腸胃方式服用。優(yōu)選以每日服用1-4次單劑量方式服用每日劑量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，用一個(gè)氟原子替換芳香環(huán)中非取代位置上的一個(gè)氫原子可能會(huì)阻斷發(fā)生酶催化的羥基化反應(yīng)的可能性，使得化合物具有很低的口服生物利用度。這種類型的變換(H變?yōu)镕)很少會(huì)改變藥理性能。因此，在有些情況下，通過(guò)在式1的芳香環(huán)任意的非取代位置上引入一個(gè)氟原子來(lái)改善生物利用度可能會(huì)很重要。
在下面的實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明作了進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但是這些實(shí)施例絲毫不是為了限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例11-(3-甲磺?；交?-4-丙基哌嗪在室溫下攪拌1-(3-甲磺?；交?哌嗪(350mg)和磨細(xì)的碳酸鉀(403mg)在乙腈(25mL)中的懸浮液，加入1-碘代丙烷(712μL)溶液，回流混合物過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，在真空下蒸去揮發(fā)物。使油狀的殘留物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶30，v/v)洗脫。收集含有純的產(chǎn)物的餾分，蒸去溶劑，得到純的1-(3-甲磺酰基苯基)-4-丙基哌嗪(220mg)。把胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。熔點(diǎn)233℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)282(M+，30)，254(15)，253(bp)，210(17)，70(21)。
按照與實(shí)施例1中所述相似的方式制備了下列實(shí)施例2-11的化合物。
實(shí)施例21-丙基-4-(3-三氟甲磺酰基苯基)哌嗪MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)336(M+，16)，307(bp)，77(18)，70(38)，56(23)。
實(shí)施例31-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)-苯基]乙酮以1-(3-哌嗪-1-基苯基)-乙酮和碘代正丙烷(n-pr-I)為原料，熔點(diǎn)119℃(草酸鹽)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)246(M+，10)，217(33)，132(18)，70(bp)，56(41)；Rf＝0.23(EtOAc)。
實(shí)施例41-丙基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶以4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶和碘代正丙烷(n-pr-I)為原料，熔點(diǎn)195℃(HCl)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)271(M+，4)，243(16)，242(bp)，159(13)，70(49)。
實(shí)施例51-丁基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶以4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶和溴代正丁烷(n-Bu-Br)為原料，熔點(diǎn)222℃(HCl)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)285(M+，3)，243(12)，242(bp)，70(51)，56(17)。
實(shí)施例64-(3-甲磺?；交?-1-丙基哌啶熔點(diǎn)200℃(HCl)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)281(M+，5)，252(bp)，129(20)，115(20)，70(25)。
實(shí)施例74-(3-甲磺?；交?-1-丙基-1，2，3，6-四氫吡啶以4-(3-甲磺酰基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和碘代丙烷為原料。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)279(M+，26)，250(bp)，171(6)，128(12)，115(8)。
實(shí)施例84-(3-甲磺?；交?-1-乙基哌啶以4-(3-甲磺?；交?-哌啶和碘代乙烷為原料，熔點(diǎn)158℃(HCl)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)267(M+，20)，252(bp)，130(10)，115(12)，84(20)。
實(shí)施例91-異丙基-4-(3-甲磺?；交?哌啶以4-(3-甲磺?；交?-哌啶和溴代異丙烷為原料，熔點(diǎn)220℃(HCl)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)281(M+，4)，266(bp)，187(5)，129(5)，115(5)。
實(shí)施例104-(3-甲磺?；交?-1-丁基哌啶以4-(3-甲磺酰基苯基)-哌啶和氯代正丁烷為原料。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)295(M+，3)，252(bp)，130(5)，115(3)，70(8)。
實(shí)施例111-異丁基-4-(3-甲磺?；交?哌啶以4-(3-甲磺酰基苯基)-哌啶和溴代異丁烷為原料，熔點(diǎn)212℃(HCl)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)295(M+，1)，252(80)，129(40)，115(50)，70(bp)。
實(shí)施例123-(1-丙基哌啶-4-基)-芐腈在80℃和氬氣氣氛下，把3-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(350mg)和POCl3(326μL)的干燥的DMF(6ml)溶液加熱3小時(shí)。蒸去溶劑，得到一種黑色油狀的殘留物，把殘留物溶于水。堿化溶液，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鎂)合并后的有機(jī)相，過(guò)濾并且蒸發(fā)。油狀的殘留物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，v/v)洗脫。收集含有純的產(chǎn)物的餾份并且蒸去溶劑，得到純的3-(1-丙基哌啶-4-基)-芐腈(127mg)。把胺轉(zhuǎn)變?yōu)楦获R酸鹽，在乙醇/乙醚中重結(jié)晶，熔點(diǎn)122℃。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)228(M+，2)，199(42)，129(26)，70(bp)56(53)。
實(shí)施例131-仲丁基-4-(3-甲磺?；交?-哌啶把4-(3-甲磺?；交?哌啶鹽酸鹽(20mg)、冰乙酸(4.4mg)和2-丁酮(5.1mg)混合在1，2-二氯乙烷(5mL)中。向溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(23.5mg)，在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)混合物5小時(shí)(G.L.C.分析表明反應(yīng)已進(jìn)行完全)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。干燥(硫酸鎂)合并后的有機(jī)相，過(guò)濾，蒸去溶劑，得到1-仲丁基-4-(3-甲磺?；交?-哌啶的油狀殘留物。產(chǎn)物在硅膠柱色譜上純化，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1(v/v))洗脫。收集含有純的產(chǎn)物的餾份，蒸去溶劑，得到純的胺(15mg，71％)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)295(M+，1)，280(7)，266(bp)，187(4)，129(4)。
實(shí)施例14甲磺酸3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯把3-(1-丙基哌啶-4-基)-苯酚(340mg)和三乙胺(187mg)在20ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃。然后滴加甲磺酰氯(194mg)在10ml二氯甲烷中的溶液。讓反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，然后在25℃下攪拌2.5小時(shí)。最后用水淬滅反應(yīng)。把有機(jī)層分離出來(lái)，用10％的鹽酸洗滌，然后用10％的碳酸鈉洗滌。
干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物在硅膠柱色譜上純化，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1(v/v))洗脫。收集含有純的甲磺酸3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯的餾份，在真空下除去溶劑，得到206mg標(biāo)題化合物。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)297(M+，3)，268(bp)，189(24)，131(13)，79(16)。
按照與實(shí)施例14中所述相似的方式制備了下列實(shí)施例15-19的化合物。
實(shí)施例15甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯以3-(1-乙基哌啶-4-基)-苯酚和甲磺酰氯為原料。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)283(M+，6)，268(bp)，189(54)，131(20)，79(70)。
實(shí)施例16甲磺酸3-(1-丁基哌啶-4-基)苯基酯以3-(1-丁基哌啶-4-基)-苯酚和甲磺酰氯為原料。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)311(M+，3)，268(bp)，189(20)，131(18)，79(12)。
實(shí)施例17甲磺酸3-(4-丙基哌啶-1-基)苯基酯以3-(4-丙基哌啶-1-基)-苯酚和甲磺酰氯為原料。熔點(diǎn)143-144℃(富馬酸鹽)。
MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)298(M+，35)，269(95)，121(25)，84(30)，70(bp)。
實(shí)施例18三氟甲磺酸3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯以3-(1-丙基哌啶-4-基)-苯酚和三氟甲磺酸酐為原料。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)351(M+，4)，322(65)，189(30)，131(20)，69(bp)。
實(shí)施例19三氟甲磺酸3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基酯以3-(1-乙基哌啶-4-基)-苯酚和三氟甲磺酸酐為原料。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)337(M+，4)，322(65)，189(30)，131(20)，69(bp)。
實(shí)施例20 1-[3-(1-丙基哌啶-4-基)-苯基]-乙酮在氬氣氣氛、室溫和攪拌下，向三氟甲磺酸3-(1-丙基哌啶-4-基)苯基酯(300mg)的DMF(4ml)溶液中依次加入三乙胺(356μl)、丁基乙烯基醚(823μl)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(50mg)和Pd(OAc)2(19mg)。然后把反應(yīng)混合物加熱到80℃，2小時(shí)后停止反應(yīng)。加入5％鹽酸溶液(6ml)，攪拌合并后的混合物45分鐘，然后加入二氯甲烷，分相，然后用二氯甲烷萃取水層。干燥(硫酸鎂)合并后的有機(jī)相，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化(MeOH∶CH2Cl2＝1∶9，v/v)。收集含有純的產(chǎn)物的餾份，蒸去溶劑，得到純的1-[3-(1-丙基哌啶-4-基)-苯基]-乙酮(35mg)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)245(M+，4)，216(bp)，100(19)，70(36)，57(13)。
實(shí)施例211-丙基-4-(3-三氟甲磺酰基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶把4-(3-三氟甲磺酰基苯基)-吡啶(0.3g)溶于1-碘代丙烷(2ml)中，在100℃下加熱2小時(shí)。然后蒸去揮發(fā)物，把殘留物重新溶于無(wú)水乙醇(20ml)中，在-20℃下滴加硼氫化鈉(340mg)。然后讓混合物恢復(fù)到室溫，攪拌過(guò)夜。向混合物中加入10％碳酸氫鈉溶液(20ml)。用二氯甲烷萃取水層，干燥(硫酸鎂)合并后的有機(jī)相，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化(MeOH∶CH2Cl2＝1∶9，v/v)。收集含有純的產(chǎn)物的餾份，蒸去溶劑，得到純的1-丙基-4-(3-三氟甲磺?；交?-1，2，3，6-四氫吡啶(150mg)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)333(M+，21)，305(16)，304(bp)，171(14)，128(14)。
Rf＝0.55(MeOH)實(shí)施例221-丙基-4-(3-三氟甲磺酰基苯基)-哌啶以1-丙基-4-(3-三氟甲磺?；交?-1，2，3，6-四氫吡啶為原料，按照制備9中描述的方法回收得到1-丙基-4-(3-三氟甲磺酰基苯基)哌啶。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)335(M+，3)，307(17)，306(bp)，173(26)，70(10)。
實(shí)施例231-烯丙基-4-(3-甲磺酰基苯基)-哌啶以4-(3-甲磺?；交?吡啶和烯丙基溴為原料，按照實(shí)施例1中描述的方法回收得到標(biāo)題化合物。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)279(M+，74)，96(bp)，82(98)，68(74)，55(93)。
Rf＝0.42(MeOH)，0.08(EtOAc)。
實(shí)施例244-(3-甲磺?；交?-1-(四氫呋喃-2-基甲基)哌啶以4-(3-甲磺?；交?哌啶和氯化四氫糠(tetrahydrofurfurylchloride)為原料，按照實(shí)施例1中描述的方法回收得到標(biāo)題化合物。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)323(M+，1)，252(bp)，129(9)，115(6)，70(17).Rf＝0.3(MeOH)，0.03(EtOAc)。
上述實(shí)施例中所用的中間體的合成方法如下列制備中所述。
制備14-羥基-4-(3-甲硫基(methylsulfanyl)苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在氬氣流下，把1-溴-3-甲硫基苯(5.0g，24.6mmol)溶于干燥的THF(40ml)中并冷卻到-78℃，通過(guò)注射器滴加正丁基鋰(12.8ml，2.5M己烷溶液，31.9mmol)，在-78℃下再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后用5分鐘的時(shí)間把溫度升高到0℃，然后降低到-78℃。通過(guò)注射器加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(5.4g，27.06mmol)的干燥的THF(30ml)溶液。讓反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，然后攪拌1小時(shí)，最后用飽和的氯化銨溶液(30ml)淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物幾次，干燥(硫酸鎂)合并后的有機(jī)相，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干。油狀的殘留物在硅膠柱色譜上純化，用CH2Cl2∶MeOH(19∶1，v/v)洗脫，得到4-羥基-4-(3-甲硫基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6g，76％)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)323.1(M+，6)，223.0(11)，178.0(7)，152(3)，57.0(bp)，56(30)。
制備21-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-醇以3-溴苯甲醚(5g)和1-芐基-4-哌啶酮(5.5g)為原料，按照制備1中描述的方法回收得到4.58g1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-醇。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)297(M+，8)，279(13)，206(28)，146(17)，91(bp)。
制備31-芐基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-醇以3-三氟甲基溴代苯(3g)和1-芐基-4-哌啶酮(2.1g)為原料，按照制備1中描述的方法回收得到1.75g標(biāo)題化合物。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)335(M+，29)，244(22)，146(19)，91(bp)，56(19)。
制備44-(3-甲硫基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶把4-羥基-4-(3-甲硫基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.97g)溶于二氯甲烷(500ml)中，一次性地加入三氟乙酸(80ml)?；亓骰旌衔?小時(shí)，然后用10％碳酸鈉洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干，得到2.07g。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)205(M+，73)，158(44)，129(95)，128(80)，82(bp)。
制備51-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶以1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-醇(4.5g)和三氟乙酸(80ml)為原料，按照制備4中描述的方法回收得到3.5g1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)279(M+，35)，145(13)，115(15)，91(bp)，65(22)。
制備61-芐基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶以1-芐基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-醇(1.74g)為原料，按照制備4中描述的方法(純的三氟乙酸)回收得到1.44g的標(biāo)題化合物。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)317(M+，71)，226(13)，172(15)，91(bp)，65(17)。
制備74-(3-甲硫基苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲基酯把4-(3-甲硫基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(2g)和三乙胺(1g)溶于二氯甲烷(75ml)中，冷卻到0℃。滴加氯代甲酸甲酯(0.96g)的二氯甲烷(20ml)溶液，然后讓反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫。在室溫下再放置2小時(shí)后，用10％碳酸鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，蒸發(fā)濃縮。油狀的殘留物在硅膠色譜柱上純化，用CH2C12∶MeOH(19∶1，v/v)洗脫，得到4-(3-甲硫基苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲基酯(1.4g)。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)263(M+45)，248(89)，129(83)，128(bp)，59(96)。
制備84-(3-甲磺?；交?-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲酯把4-(3-甲硫基苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲酯(1.4g)溶于二氯甲烷(150ml)中，冷卻到0℃。滴加間氯過(guò)氧苯甲酸(2.48g)，在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。用10%碳酸鈉溶液洗滌所得的澄清溶液，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，蒸發(fā)濃縮，得到一種油狀的殘留物(1.3g)。
MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)295(M+，19)，280(56)，129(70)，128(89)，59(bp)。
制備94-(3-甲磺?；交?-吡啶-1-甲酸甲酯把4-(3-甲磺酰基苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲基酯(2.0g)溶于甲醇(40ml)中，加入濃鹽酸(2ml)和Pd/C(500mg)。在氫氣壓力下(50psi)氫化所得的反應(yīng)混合物8小時(shí)，然后通過(guò)一個(gè)C鹽過(guò)濾墊過(guò)濾，在真空下蒸去溶劑，殘留物通過(guò)快速色譜純化(CH2Cl2∶MeOH，3∶1，v/v)，得到0.92g。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)297(M+，54)，282(62)，238(bp)，115(92)，56(93)。
制備104-(3-甲氧基苯基)-哌啶以1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(5.1g)和900mgPd/C為原料，按照制備9中描述的方法回收得到1.7g 4-(3-甲氧基苯基)-哌啶。油狀的殘留物通過(guò)快速色譜純化(二氧化硅，CH2Cl2∶MeOH＝3∶1(v/v)，含有1％的三乙胺)，得到純的標(biāo)題化合物。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)191(M+，75)，160(60)，83(55)，57(80)，56(bp)。
制備114-(3-三氟甲基苯基)-哌啶以1-芐基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(1.44g)為原料，按照制備9中描述的方法回收得到1g標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。熔點(diǎn)202℃(HCl)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)229(M+，44)，228(33)，83(12)，57(54)，56(bp)。
制備124-(3-甲磺酰基苯基)哌啶把4-(3-甲磺?；交?-哌啶-1-甲酸甲酯(0.92g)的甲醇(15ml)溶液和8M HCl(40ml)溶液回流12小時(shí)。然后在真空下蒸發(fā)混合物，得到0.85g。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)239(M+，59)，238(50)，69(20)，57(79)，56(bp)。
制備133-哌啶-4-基苯酚把4-(3-甲氧基苯基)-哌啶(1.7g)溶于48％HBr(60ml)中，在120℃和氬氣氣氛下攪拌3小時(shí)。然后蒸去過(guò)量的HBr，加入無(wú)水乙醇并且蒸發(fā)。重復(fù)這個(gè)過(guò)程幾次，得到干燥的3-哌啶-4-基苯酚xHBr的結(jié)晶(2.3g)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)177(M+，bp)，176(23)，91(14)，57(44)，56(60)。
制備143-(1-丙基哌啶-4-基)-苯酚xHBr以3-哌啶-4-基苯酚xHBr(300mg)和碘代正丙烷(200mg)為原料，按照實(shí)施例1中描述的方法回收得到340mg 3-(1-丙基哌啶-4-基)-苯酚。制備HBr鹽，得到標(biāo)題化合物。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)219(M+，21)，190(bp)，119(22)，91(30)，70(63)；熔點(diǎn)181-184℃(HBr)。
制備153-(1-乙基哌啶-4-基)-苯酚以3-哌啶-4-基苯酚xHBr(200mg)和碘代乙烷(121mg)為原料，按照實(shí)施例1中描述的方法回收得到120mg 3-(1-乙基哌啶-4-基)-苯酚。MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)205(M+，12)，190(bp)，119(36)，91(22)，70(87)。
制備163-(1-丁基哌啶-4-基)-苯酚以3-哌啶-4-基苯酚xHBr(200mg)和氯代正丁烷(73mg)為原料，按照實(shí)施例1中描述的方法回收得到118mg 3-(1-丁基哌啶-4-基)-苯酚。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)233(M+，6)，190(bp)，119(42)，91(26)，70(45)。
制備171-(3-甲磺?；交?-哌嗪在氬氣氣氛和80℃下，把1-溴-3-甲磺?；?0.8g)、哌嗪(1g)、叔丁醇鈉(0.5g)、BINAP(42mg)和[Pd2(dba)3](38mg)在甲苯(7ml)中的混合物加熱24小時(shí)。冷卻到室溫后，蒸干溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)閃式硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到0.48g。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)240(M+，17)，199(12)，198(bp)，119(9)，56(7)。
制備181-(3-三氟甲磺?；交?-哌嗪以3-溴三氟甲磺酰基苯和哌嗪為原料，按照制備17中描述的方法回收得到標(biāo)題化合物。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)294(M+，22)，252(bp)，119(32)，104(10)，56(15).(45)。
制備191-(3-哌嗪-1-基苯基)乙酮以3-溴苯乙酮和哌嗪為原料，按照制備17中描述的方法回收得到標(biāo)題化合物。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)204(M+，5)，162(35)，77(30)，57(35)，56(bp)。
制備203-(1-丙基哌嗪-4-基)-苯甲酸甲酯在室溫下，把三氟甲磺酸3-(1-丙基哌啶-4-基)-苯基酯(1.2g)、三乙胺(0.9g)、MeOH(5.4ml)、Pd(OAc)2(25mg)和1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(45mg)在15ml DMSO中的溶液攪拌15分鐘。讓CO氣流通過(guò)溶液4-5分鐘，然后把反應(yīng)容器放在略微正壓的CO氣下，把溫度升高到70℃。6小時(shí)后，把反應(yīng)混合物冷卻到室溫。然后加入水，用乙酸乙酯萃取水溶液5次。干燥(硫酸鎂)合并后的有機(jī)相，蒸發(fā)。殘留物在硅膠色譜上純化，用MeOH∶CH2Cl2(1∶9v/v)洗脫。收集含有純的標(biāo)題化合物的餾份，在真空下除去溶劑，得到650mg標(biāo)題化合物。
(MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)261(M+，5)，233(16)，232(bp)，161(5)，70(20)。
制備213-(1-丙基哌啶-4-基)-苯甲酰胺在氬氣氣氛下，把3-(1-丙基哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯(0.6g)和甲酰胺(320μL)的DMF(9ml)溶液加熱到100℃。滴加甲醇鈉的甲醇溶液(30％，770μL)，1小時(shí)后，GC分析發(fā)現(xiàn)原料已完全不存在了，表明標(biāo)題化合物是唯一的產(chǎn)物。冷卻后，加入二氯甲烷，通過(guò)C鹽過(guò)濾墊過(guò)濾溶液，蒸發(fā)至干。讓殘留物通過(guò)硅膠柱色譜純化，使用MeOH∶CH2Cl2(1∶3，v/v))洗脫，收集含有純的標(biāo)題化合物的餾份，在真空下除去溶劑，得到400mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)182℃(草酸鹽)。
(MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70ev)246(M+，4)，217(bp)，131(19)，100(22)，70(63)。
制備224-(3-三氟甲磺?；交?-吡啶把1-溴-3-三氟甲磺?；?580mg)和4-吡啶硼酸(275mg)溶于甲苯(5ml)和無(wú)水乙醇(5ml)中。在氬氣氣氛下，向混合物中加入碳酸鈉(424mg)和Pd(PPh3)4(119mg)。在90℃下加熱所得的混合物18小時(shí)。然后加入二氯甲烷，用水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘留物不需要進(jìn)一步純化就可以使用。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度，70eV)287(M+，33)，218(22)，154(bp)，127(56)，69(27)。
使用下列試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行評(píng)估。
體內(nèi)試驗(yàn)行為為了進(jìn)行行為試驗(yàn)，把動(dòng)物放在一個(gè)單獨(dú)的裝備有16×16個(gè)光電池的陣列的50×50×50cm的活動(dòng)計(jì)量箱(數(shù)字掃描活動(dòng)監(jiān)視器，RXYZM(16)TAO，Omnitech Electronics，USA)上，計(jì)量箱與一個(gè)Omnitech數(shù)字掃描分析儀和一臺(tái)裝備有數(shù)字界面板(NB DIO-24，NationalInstruments，USA)的Apple Macintosh計(jì)算機(jī)連接。以25Hz的采樣頻率進(jìn)行記錄，使用一種常規(guī)書寫LABViewTM應(yīng)用軟件，從每個(gè)活動(dòng)計(jì)量箱收集代表每個(gè)時(shí)間時(shí)動(dòng)物位置(重心)的行為數(shù)據(jù)。針對(duì)旅行距離和小范圍的運(yùn)動(dòng)例如在記錄期間在行為記錄場(chǎng)中心的停頓次數(shù)，分析每次記錄期間得到的數(shù)據(jù)。為了測(cè)定小規(guī)模的運(yùn)動(dòng)，用從前一個(gè)樣品開始的旅行距離除以從前一個(gè)樣品起經(jīng)過(guò)的時(shí)間來(lái)計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)的速度。然后根據(jù)速度從非零值變?yōu)榱闼?jīng)過(guò)的次數(shù)來(lái)計(jì)算停頓次數(shù)。根據(jù)在距離記錄場(chǎng)邊緣至少10cm處發(fā)生停頓的次數(shù)來(lái)計(jì)算在行為場(chǎng)中心的停頓次數(shù)。為了進(jìn)行有習(xí)性的大鼠的行為試驗(yàn)，在服用試驗(yàn)化合物之前30分鐘，把動(dòng)物放在活動(dòng)計(jì)量箱中。每次行為記錄期間持續(xù)60或30分鐘，在注射試驗(yàn)化合物后立刻開始。針對(duì)沒(méi)有習(xí)性的大鼠、有習(xí)性的大鼠和預(yù)先用藥物處理過(guò)的大鼠，使用相似的行為記錄程序。在置于活動(dòng)記錄儀上所進(jìn)行的行為試驗(yàn)期5分鐘前，以皮下注射方式給預(yù)先用d-苯丙胺處理過(guò)的大鼠服用1.5mg/kg的劑量。在置于活動(dòng)記錄儀上所進(jìn)行的行為試驗(yàn)期90分鐘前，給預(yù)先用dizolcipine(MK-801)處理過(guò)的大鼠腹膜注射0.7mg/kg的劑量。
體內(nèi)試驗(yàn)神經(jīng)化學(xué)在行為活動(dòng)期后，把大鼠斷頭，迅速取出其大腦，放在一個(gè)冰冷的petri培養(yǎng)皿上。把每只大鼠的前腦緣、紋狀體、額皮質(zhì)和剩余的半球部分解剖出來(lái)并且冷凍。然后分析每部分腦組織中單胺及其代謝物的含量。所分析的單胺能指數(shù)是多巴胺(DA)、3，4-二羥基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、3-甲氧基酪胺(3-MT)、5-羥色胺(5-HT)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)和去甲腎上腺素(NA)。通過(guò)HPLC和Svensson K等人在1986，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 334234-245及其引用的參考文獻(xiàn)中描述的電化學(xué)檢測(cè)方法對(duì)解剖組織中的所有單胺能指數(shù)進(jìn)行分析。
體內(nèi)試驗(yàn)大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)為了測(cè)定本發(fā)明的試驗(yàn)化合物的口服利用度(F)和血漿半衰期(t1/2)，在大鼠中做了試驗(yàn)。在第一天，在氯胺酮麻醉下，在大鼠的頸靜脈中插入一根導(dǎo)管，在頸動(dòng)脈中插入一根導(dǎo)管。在第三天，通過(guò)口服方式或通過(guò)頸靜脈導(dǎo)管注射試驗(yàn)化合物。在8小時(shí)內(nèi)，從動(dòng)脈導(dǎo)管采集血液樣品。將血液樣品進(jìn)行肝素化，離心。從離心后的樣品中收集血漿并且冷凍。然后通過(guò)GC-MS(Hewlett-Packard 5972MSD)測(cè)定每個(gè)樣品中試驗(yàn)化合物的水平。把從Sprague-Dawley種的大鼠采集的血漿樣品(0.5ml)用水(0.5ml)稀釋，加入30pmol(50μl)((-)-S-3-(3-乙磺?；交?-N-正丙基哌啶作為內(nèi)標(biāo)。加入25μl飽和的碳酸鈉把pH調(diào)節(jié)到11.0。混合后，用4ml二氯甲烷通過(guò)搖晃20分鐘來(lái)萃取樣品。把有機(jī)層離心后轉(zhuǎn)移到一個(gè)更小的管中，在氮?dú)鈿饬飨抡舭l(fā)至干，然后重新溶于40μl甲苯中用于GC-MS分析。通過(guò)向空白血漿樣品中加入合適數(shù)量的試驗(yàn)化合物來(lái)制備1-500pmol范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)曲線。在HP-Ultra 2毛細(xì)管柱(12m×0.2mm ID)上，以無(wú)分流方式注射2μl，進(jìn)行GC。注射后，將GC溫度在90℃下保持1分鐘，然后以30℃/分鐘的速率升高到最終的290℃。每個(gè)樣品測(cè)定兩次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)化合物的最低可檢測(cè)濃度一般為1pmol/ml。
權(quán)利要求
1.式1的3-取代的4-(苯基-N-烷基)哌嗪化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2R3、COCF3、COCH3和COCH2CH3，其中R3如下所定義；R2選自C1-C4烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基和4，4，4-三氟丁基；R3選自C1-C3烷基、CF3和N(CH3)2；條件是，當(dāng)R1為SO2R3并且R3為C1-C3烷基時(shí)，R2不為CH2CH2OCH3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自O(shè)SO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3和SO2N(CH3)2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2選自正丙基和乙基。
4.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-3的任意一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，配制成用于口服給藥的制劑。
6.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，配制成片劑。
7.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，配制成膠囊。
8.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，配制成用于注射給藥的劑型。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療選自醫(yī)源性和非醫(yī)源性帕金森氏癥、運(yùn)動(dòng)障礙、張力失常和圖雷特氏綜合征的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療帕金森氏癥的藥物的用途。
11.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療選自醫(yī)源性和非醫(yī)源性精神病以及幻覺(jué)癥的藥物的用途。
12.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療選自精神分裂癥和精神分裂癥樣障礙的藥物的用途。
13.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療選自情緒障礙和焦慮癥的疾病的藥物的用途。
14.權(quán)利要求13的用途，其中所說(shuō)的情緒障礙和焦慮癥選自壓力抑郁癥、抑郁癥和強(qiáng)迫觀念與行為疾病。
15.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物用于制備治療選自注意力缺乏癥、孤獨(dú)癥和認(rèn)知功能障礙的藥物的用途。
16.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療睡眠障礙的藥物的用途。
17.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療亨廷頓氏疾病的藥物的用途。
18.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療與酒精或成癮藥物濫用有關(guān)的物質(zhì)相關(guān)疾病的藥物的用途。
全文摘要
公開了式(1)的新的3－取代的4－(苯基－N－烷基)哌嗪化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號(hào)A61K31/451GK1765890SQ20051011946
公開日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2000年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月22日
發(fā)明者B·安德森, C·索尼森, S·沃特斯, N·沃特斯, J·泰德羅夫 申請(qǐng)人:A.卡爾松研究股份公司