專利名稱：咪唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥學(xué)活性的雜環(huán)化合物，更具體地講為咪唑化合物和使用它們治療或預(yù)防由組胺H4受體介導(dǎo)的疾病和病癥的方法。
背景技術(shù)：
組胺最初被鑒定為激素(Barger，G.和H.H.Dale，J.Physiol.(London)1910，4119-59)并且因此已證實(shí)在各種生理學(xué)過程中起主要作用，包括通過H1受體的炎性“三重應(yīng)答(response)”(Ash，A.S.F.和H.O.Schild，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27427-439)，通過H2受體的胃酸分泌作用(Black，J.W.等，Nature 1972，236385-390)，以及通過H3受體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放(Arrang，J.-M.等，Nature1983，302832-837)(綜述參見Hill，S.J.等，Pharmacol.Rev.1997，49(3)253-278)。所有三種組胺受體亞型已被證實(shí)為G蛋白-偶聯(lián)受體超家族的成員(Gantz.I.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88429-433；Lovenberg，T.W.等，MoI.Pharmacol.1999，55(6)1101-1107；Yamashita，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，8811515-11519)。然而，已報(bào)道的組胺有另外的功能，對(duì)這些受體的功能沒有進(jìn)行鑒別。例如，在1994年，Raible等證實(shí)組胺和R-α-甲基組胺可激活人嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)的鈣移動(dòng)(Raible，D.G.等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.1994，1491506-1511)。這些應(yīng)答被H3受體拮抗劑噻普酰胺阻斷。然而，R-α-甲基組胺明顯活性低于組胺，后者與有關(guān)的已知H3受體亞型不一致。因此，Raible等假設(shè)嗜酸性粒細(xì)胞上存在非H1、非H2和非H3的新組胺受體。最近幾個(gè)團(tuán)體(Oda，T.等，J.Biol.Chem.2000，275(47)36781-36786；Liu，C.等，MoI.Pharmacol.2001，59(3)420-426；Nguyen，T.等，MoI.Pharmacol.2001，59(3)427-433；Zhu，Y.等，MoI.Pharmacol.2001，59(3)434-441；Morse，K.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296(3)1058-1066)已鑒別和表征第四種組胺受體亞型，H4受體。這一受體為390個(gè)氨基酸，7跨膜的G蛋白-偶聯(lián)受體，與組胺H3受體具有約40％同源性。與H3受體相反，它主要位于大腦，正如Liu等(infra)和Hofstra等(J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)1212-1221)報(bào)道的，在那些細(xì)胞當(dāng)中，H4受體以更大水平在嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上表達(dá)。由于它在免疫活性細(xì)胞上優(yōu)先表達(dá)，免疫應(yīng)答期間這一H4受體與組胺的調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)。
在免疫學(xué)和自身免疫性疾病的情況下，組胺的生物活性與變態(tài)反應(yīng)及其有害作用例如炎癥密切相關(guān)。引起炎癥反應(yīng)的事件包括物理刺激(包括創(chuàng)傷)、化學(xué)刺激、感染和外界物體的侵襲。炎癥反應(yīng)的特征在于疼痛、體溫增加、紅腫、腫脹、減弱的功能或它們的組合。
肥大細(xì)胞脫粒(胞吐作用)釋放組胺并且導(dǎo)致其最初特征可為組胺調(diào)節(jié)的風(fēng)團(tuán)和潮紅反應(yīng)的炎癥反應(yīng)。廣泛種類的免疫性刺激(例如過敏原或者抗體)和非免疫性(例如化學(xué)品)刺激可以引起肥大細(xì)胞的激活、募集和脫粒。肥大細(xì)胞激活啟動(dòng)變態(tài)反應(yīng)(H1)炎癥反應(yīng)，它依次引起其它效應(yīng)器細(xì)胞的募集，后者進(jìn)一步引起炎癥反應(yīng)。組胺H2受體調(diào)節(jié)胃酸分泌，和組胺H3受體影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放。
H4受體的調(diào)節(jié)控制炎性介質(zhì)的釋放和抑制白細(xì)胞募集，因此提供預(yù)防和/或治療H4受體介導(dǎo)的疾病和病癥包括變態(tài)反應(yīng)例如炎癥的有害作用的能力。本發(fā)明化合物具有H4受體調(diào)節(jié)性能。本發(fā)明化合物具有白細(xì)胞募集抑制性能。本發(fā)明化合物具有抗炎性能。
關(guān)于炎癥主題的教科書的實(shí)例包括Gallin，J.I.和R.Snyderman，炎癥基本原理和臨床相關(guān)性(InflammationBasic Principles and ClinicalCorrelates)，第3版，(Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，1999)；V.Stvrtinova，V.等，“炎癥和發(fā)熱(Inflammation and Fever)”，(疾病的病理學(xué)原理)Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook forMedical Students，Academic Press，1995)；Cecil等，Textbook Of Medicine，第18版(W.B.Saunders Company，1988)，和Steadmans MedicalDictionary。
關(guān)于炎癥和與炎癥有關(guān)病癥的背景和綜述材料可在例如以下這些文章中發(fā)現(xiàn)Nathan，C.Nature 2002，420846-852；Tracey，KJ.Nature2002，420853-859；Coussens，L.M.和Z.Werb，Nature 2002，420860-867；Libby，P.Nature 2002，420868-874；Benoist，C.和D.Mathis，Nature 2002，420875-878；Weiner，H.L.和D.J.Selkoe，Nature 2002，420879-884；Cohen，J.Nature 2002，420885-891；Steinberg，D.NatureMedicine 2002，8(11)1211-1217。
炎癥在此指的是發(fā)展為組胺釋放的結(jié)果的反應(yīng)，后者依次由至少一種刺激物引起。這樣刺激物的實(shí)例為免疫學(xué)刺激物和非免疫學(xué)刺激物。
炎癥是由于多種病癥中的任何一種引起的，例如變態(tài)反應(yīng)、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸疾病(包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、變應(yīng)性鼻炎、硬皮病、自身免疫性甲狀腺疾病、免疫介導(dǎo)的(也稱作1型)糖尿病和狼瘡，它們特征為在疾病的某些階段的過度或者延長(zhǎng)的炎癥。導(dǎo)致炎癥的其它自身免疫性疾病包括重癥肌無力、自身免疫性神經(jīng)病、例如格-巴二氏(Guillain-Barrè)綜合征、自身免疫性眼色素層炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫性血小板減少癥、顳動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性血管炎(vasculitides)例如韋格內(nèi)氏肉芽腫病、貝切特氏病、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡、白癜風(fēng)(vitiligio)、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睪丸炎、腎上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮膚肌炎、椎關(guān)節(jié)病例如強(qiáng)直性脊椎炎和斯耶格倫氏綜合征。關(guān)于炎癥的發(fā)作和進(jìn)展，炎性疾病或者炎癥介導(dǎo)的疾病或病癥包括(但不限于)急性炎癥、變態(tài)反應(yīng)炎癥和慢性炎癥。
引用的文獻(xiàn)在此通過參照結(jié)合到本文中。
本發(fā)明概述本發(fā)明特征為式(I)或(II)化合物和它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯 其中W獨(dú)立于其它部分(member)和取代基形式(substituentassignments)，為N或CR9；X獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為N或CR9；Y獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為O、NR10或CR10R11；Z獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為N或CR12；n獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為0、1或2；R1-2的每一個(gè)獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H、-CF3、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成選自5-或6-元碳環(huán)和具有1個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)環(huán)Cyc1，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc1獨(dú)立于其它取代基形式，由0、1或2個(gè)選自-C1-3烷基、鹵代、羥基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；R3-4和R9的每一個(gè)獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H、-C1-6烷基、鹵代、-CF3、-OCF3、-ORc、-SRc、-S(O)Rc、-SO2Rc、C1-4烷氧基、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)苯基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)C1-4烷基或-SO2C1-4烷基；或者R3和R4與它們連接的碳原子一起形成選自芳基、5-或6-元碳環(huán)和具有1或2個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc2，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc2獨(dú)立于其它取代基形式，由0、1或2個(gè)選自-C1-3烷基、鹵代、羥基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；其中Ra、Rb和Rc的每一個(gè)獨(dú)立于其它取代基形式，選自H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、(C3-6環(huán)烷基)C1-2烷基-、芐基和苯乙基，或者Ra和Rb與它們連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)HetCyc1，其中所述環(huán)HetCyc1具有0或1個(gè)另外的選自O(shè)、S、＞NH和＞NC1-6烷基的雜原子，并且其中在所述R1-4、Ra、Rb、Rc和所述環(huán)HetCyc1的任何一個(gè)中的任何苯基、苯乙基、芐基、烷基或環(huán)烷基部分任選，并且獨(dú)立于其它取代基形式，由1、2或3個(gè)選自C1-3烷基、鹵代、羥基、氨基和C1-3烷氧基的取代基取代；R5獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H、-C1-6烷基、-C1-4烷氧基或羥基；R6和R7中每一個(gè)獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H或-C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc3，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc3為5-或6-元碳環(huán)或具有1或2個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，并且其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc3獨(dú)立于其它取代基形式，由0、1或2個(gè)選自-C1-3烷基、鹵代、羥基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；R8獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H或-C1-4烷基；R10和R11中每一個(gè)獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H或-C1-4烷基；或者當(dāng)Y為CR10R11時(shí)，R10和R11與它們連接的碳成員一起形成任選取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc4，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc4為3-至6-元碳環(huán)或具有0或1個(gè)另外雜原子的3-至6-元非芳族雜環(huán)，或者CR10R11為C＝O；R12獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H、-C1-4烷基、羥基或-C1-4烷氧基；
但有以下前提條件當(dāng)Y為O或NR10時(shí)，那么Z為CR12和R5不為羥基或-C1-4烷氧基；當(dāng)Z為N時(shí)，Y為CR10R11；當(dāng)R1和R2兩者為-H，Y為CH2和R8為甲基時(shí)，那么R5不為羥基。
式(I)和(II)化合物的實(shí)施方案為H4受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)和(II)化合物的混合物。
式(I)和(II)化合物的異構(gòu)體形式及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，并且在此提到這樣的異構(gòu)體形式之一意指關(guān)于至少一種這樣的異構(gòu)體形式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明化合物例如可以單一異構(gòu)體形式存在，而其它化合物可以區(qū)域異構(gòu)體混合物的形式存在。
不管是否在說明書和權(quán)利要求書的任何部分中明確指出，應(yīng)該理解在本發(fā)明上下文中的每一部分和取代基形式獨(dú)立于任何其它部分和取代基形式，除非另外指明。作為關(guān)于取代基術(shù)語的第一個(gè)實(shí)例，如果取代基S1實(shí)例為S1與S2中的一個(gè)和取代基S2實(shí)例為S3與S4中的一個(gè)，那么這些取代基分布指按照以下選擇給定的本發(fā)明實(shí)施方案S1實(shí)例為S1和S2實(shí)例為S3；S1實(shí)例為S1和S2實(shí)例為S4；S1實(shí)例為S2和S2實(shí)例為S3；S1實(shí)例為S2和S2實(shí)例為S4；以及按照這樣的選擇中每一個(gè)的等價(jià)物給定的本發(fā)明實(shí)施方案。因此，在此使用的較短的術(shù)語“S1實(shí)例為S1與S2中的一個(gè)和S2實(shí)例為S3與S4中的一個(gè)”是為了簡(jiǎn)便的緣故，但決不是為了受其限制。以上關(guān)于取代基術(shù)語的第一個(gè)實(shí)例(其以通用術(shù)語闡述)意指舉例說明在此描述的各種取代基R形式。使用時(shí)，在此對(duì)取代基給出的上述慣例擴(kuò)展為各部分例如X、Y、Z和W以及指數(shù)n。
另外，當(dāng)對(duì)任何部分或取代基給出一種以上的形式時(shí)，本發(fā)明實(shí)施方案包括可由獨(dú)立地采用的所列出的形式及其等價(jià)物組成的各種組合。作為關(guān)于取代基術(shù)語的第二個(gè)實(shí)例，如果在此描述取代基S實(shí)例為S1、S2和S3中的一個(gè)，這個(gè)列表指S實(shí)例為S1；S實(shí)例為S2；S實(shí)例為S3；S實(shí)例為S1和S2中的一個(gè)；S實(shí)例為S1和S3中的一個(gè)；S實(shí)例為S2和S3中的一個(gè)；S實(shí)例為S1、S2和S3中的一個(gè)以及S實(shí)例為這些選擇方案中每一個(gè)的任何等價(jià)物的本發(fā)明實(shí)施方案。因此，在此使用的較短的術(shù)語“S實(shí)例為S1、S2和S3中的一個(gè)”是為了簡(jiǎn)便的緣故，但決不是為了受其限制。以上關(guān)于取代基術(shù)語的第二個(gè)實(shí)例，其以通用術(shù)語闡述，意指舉例說明在此描述的各種取代基R形式。應(yīng)用時(shí)，在此對(duì)取代基給出的上述慣例擴(kuò)展為各部分例如X、Y、Z和W以及指數(shù)n。
術(shù)語“Ci-j”(j＞i)，當(dāng)在此用于一類取代基時(shí)，意欲涉及這樣的本發(fā)明實(shí)施方案，在這些實(shí)施方案中，從i到j(luò)(包括i和j)的各個(gè)和每一個(gè)碳成員數(shù)被獨(dú)立給出。作為舉例，術(shù)語C1-3獨(dú)立地指具有1個(gè)碳成員(C1)的實(shí)施方案、其具有2個(gè)碳成員(C2)的實(shí)施方案和其具有3個(gè)碳成員(C3)的實(shí)施方案。
術(shù)語Cn-m烷基指脂肪族鏈，無論直鏈或者支鏈，所述鏈中的碳成員總數(shù)N滿足n≤N≤m，m＞n。
當(dāng)關(guān)于取代基、化合物基團(tuán)或指數(shù)的任何變量出現(xiàn)一次以上時(shí)，整個(gè)范圍的各種變化形式意欲適用于具體變化形式的每一次出現(xiàn)，而其每次出現(xiàn)獨(dú)立于這樣的變量的任何其它形式的出現(xiàn)。對(duì)于變量的每次出現(xiàn)，應(yīng)該理解這樣的變化形式獨(dú)立于其它部分和取代基形式。
根據(jù)上述關(guān)于形式與術(shù)語的解釋性考慮，應(yīng)該理解在此對(duì)一組明確含義的參照意味著(當(dāng)在化學(xué)上有意義并且除非另外指明)對(duì)這樣一組實(shí)施方案的獨(dú)立參照，以及對(duì)明確參照的所述組中的亞組的各個(gè)和每一個(gè)可能的實(shí)施方案的參照。
在此提到的任何二取代基(disubstituent)意欲包括各種連接可能性，只要允許一種以上的這樣的可能性存在。例如，關(guān)于二取代基-A-B-，其中A≠B，在此指A連接于第一個(gè)取代的部分和B連接于第二個(gè)取代的部分的這樣的二取代基，并且也指A連接于第二個(gè)取代的部分和B連接于第一個(gè)取代的部分的這樣的二取代基。
本發(fā)明的特征還為用這樣的化合物、含有這樣化合物的藥用組合物抑制H4受體活性的方法和使用這樣的組合物在治療或預(yù)防由H4受體介導(dǎo)的疾病例如炎癥中的方法。本發(fā)明化合物及其衍生物也可用作評(píng)價(jià)涉及一種或更多種因素例如受體抑制作用、毒性、生物利用度及蛋白結(jié)合能力的H4受體調(diào)節(jié)特征的試驗(yàn)中的參照化合物。
本發(fā)明藥用組合物包含至少一種本發(fā)明化合物。如果在組合物中包含多于一種這樣的化合物，所述治療有效量可為聯(lián)合有效量。作為這樣的H4受體活性抑制劑，本發(fā)明化合物和組合物用于預(yù)防、抑制或治療H4受體介導(dǎo)的疾病例如炎癥。
本發(fā)明的特征也為用于在患者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的H4受體調(diào)節(jié)劑的藥用組合物。另外，本發(fā)明的特征為用于在患者中抑制白細(xì)胞募集的包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的白細(xì)胞募集抑制劑的藥用組合物。本發(fā)明的另外特征為包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的抗炎化合物的抗炎組合物。
本發(fā)明的特征為用于在患者中治療或預(yù)防炎癥的方法，方法包括給予與炎性反應(yīng)有關(guān)的患者包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的抗炎化合物的藥用組合物。本發(fā)明的特征也為用于在患者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的方法，方法包括給予患者包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的H4受體調(diào)節(jié)劑的藥用組合物。另外，本發(fā)明的特征為用于調(diào)節(jié)H4受體表達(dá)的方法，方法包括使H4受體暴露于至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的化合物。另外，本發(fā)明的特征為用于在患者中抑制白細(xì)胞募集的方法，方法包括給予患者包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的白細(xì)胞募集抑制劑的藥用組合物。
詳細(xì)描述本發(fā)明涉及如在此定義的式(I)或(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯、包含至少一種這樣化合物的藥用組合物、使用包括治療和/或預(yù)防疾病例如由H4受體介導(dǎo)的那些疾病的方法及制備這樣藥用組合物的方法。
以下術(shù)語定義如下并且通過它們用于說明書全文中。
“烷基”包括具有至少一個(gè)被除去的氫以形成基團(tuán)的直鏈和支鏈烴。烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基不包括環(huán)烷基。
“鏈烯基”包括如以上具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵(sp2)的直鏈和支鏈烴基。除非另外指明，所述前綴表示碳成員數(shù)，鏈烯基包括乙烯基(或乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、異丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。
“鏈炔基”包括如上的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵(sp)的直鏈和支鏈烴基。除非另外指明，所述前綴表示碳成員數(shù)，鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有雙鍵和三鍵混合體的烴基例如2-戊烯-4-炔基在此分類為鏈炔基。
“烷氧基”包括具有使烷基連接于所述分子其余部分的末端氧的直鏈或分支烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等?！鞍被榛薄ⅰ巴榱蚧焙汀盎酋；榛迸c烷氧基類似，分別用NH(或NR)、S和SO2替代烷氧基的末端氧原子。
除非另外指明，所述前綴表示碳成員數(shù)，“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
除非另外指明，所述前綴表示所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)中的成員數(shù)，“雜環(huán)基”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)”為3-至8-元芳族、飽和的或部分飽和的包含碳原子的單環(huán)或稠合環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜原子選自N、O和S的。雜環(huán)基的實(shí)例包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吲哚基和嗎啉基。例如，優(yōu)選的雜環(huán)基或雜環(huán)基團(tuán)包括嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、環(huán)己基亞氨基、環(huán)庚基亞氨基并且更優(yōu)選為哌啶基。
碳環(huán)為環(huán)烷基或部分飽和的環(huán)烷基，其不為苯并 “芳基”包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基等，其中任何一個(gè)可任選被取代。芳基也包括芳基烷基例如芐基、苯乙基和苯基丙基。芳基包括含有任選取代的6-元碳環(huán)芳族環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)可為橋接的和/或稠合的雙環(huán)。所述系統(tǒng)可包括為芳族、或者部分或完全飽和的環(huán)。環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括茚基、并環(huán)戊二烯基、1-4-二氫萘基、2，3-二氫化茚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、異喹啉基等。除非另外指明，術(shù)語“雜芳基”或“雜芳族的”指其實(shí)質(zhì)上是芳族的那些雜環(huán)。舉例說明雜芳基的實(shí)例為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶基和嘧啶基。
“鹵代”包括氟、氯、溴和碘并且優(yōu)選為氟或氯。
當(dāng)未具體限定時(shí)，在此使用的術(shù)語“任選取代的”指被允許的至少一價(jià)取代，其中所述取代基獨(dú)立選自包括至少以下的基團(tuán)-C1-6烷基、鹵代、-CF3、-OCF3、-ORc、-SRc、-S(O)Rc、-SO2Rc、C1-4烷氧基、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)苯基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)C1-4烷基和-SO2C1-4烷基。
作為標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)名稱，基團(tuán)苯基在此稱作“苯基(phenyl)”或“Ph”。
為了提供更加簡(jiǎn)明的描述，在此給出的一些定量表達(dá)未用術(shù)語“約”限定。應(yīng)該理解無論術(shù)語“約”被明確使用與否，在此給出的每一個(gè)量意指實(shí)際給出的值，并且也意指基于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員合理推斷的這樣給定值的近似值，包括由于對(duì)這樣給出值的實(shí)驗(yàn)和/或測(cè)量條件造成的等值和近似值。無論何時(shí)產(chǎn)率作為百分?jǐn)?shù)給出，這樣的產(chǎn)率指對(duì)于可在具體化學(xué)計(jì)量條件下得到的相同實(shí)體的最大質(zhì)量給出產(chǎn)率的所述實(shí)體質(zhì)量。作為百分?jǐn)?shù)給出的濃度指質(zhì)量比率，除非被不同地表示。
應(yīng)該理解在此列舉的取代和取代的組合，無論明確指出與否，指的是與被取代成員的化合價(jià)一致的取代。術(shù)語例如“化合價(jià)容許位點(diǎn)”、“化合價(jià)容許成員”及其形態(tài)學(xué)變體在這種意義上使用。例如“化合價(jià)容許”當(dāng)用于碳成員時(shí)指的是四價(jià)C；當(dāng)用于氮成員時(shí)指三價(jià)N，并且指的是其通常特征為正電荷或以四價(jià)形式存在的氮成員的鍵合。本發(fā)明也包括如在此描述的化合物及其與具有至少一個(gè)化合價(jià)容許的氮成員所成的等價(jià)物，包括(但不限于)四價(jià)氮成員和氮氧化物，其每一種可按照已知方法制備(參見J.March，高等有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)，第4版，1991，第411-412、1200-1201頁；R.C.Larock，綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化(Comprehensive OrganicTransformations)，1989，第397-400、421-425頁及其中引用的參考文獻(xiàn))。
尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式(I)或(II)的咪唑化合物或者它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯，其中R1-12、X、Y、Z、W和n具有以上定義的及其等價(jià)物或至少一種以下排布及其等價(jià)物的任何含義。當(dāng)適合在此限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨笗r(shí)，可使用這樣的形式Y(jié)為CR10R11；Y為CH2；Z為N或CH；n＝1或2；n＝1；R1和R2中的一個(gè)或兩者為單-或二-取代的苯環(huán)；R1或R2中僅有一個(gè)為單-取代的苯環(huán)；R3為-H、-F、-Cl、甲基或乙基；R3為-F、-Cl或甲基；R3為-Cl或甲基；R4為-H、-F、-Cl或甲基；R5為-H、甲基或羥基；R5為H；R6和R7獨(dú)立選自a)H，b)甲基、乙基、丙基、異丙基，和c)三氟甲基；R6和R7獨(dú)立為-H或甲基；
R8為-H、甲基或乙基；R8為甲基；和R9為-H、-F、-Cl或甲基。
式(I)或(II)化合物包括滿足任何一種在此給出定義的組合的化合物及其等價(jià)物。
應(yīng)該理解，在此提到的一些化合物是手性的和/或具有幾何異構(gòu)中心，例如E-和Z-異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這樣的光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映體和外消旋混合物及其具有賦予本發(fā)明化合物特征的活性的幾何異構(gòu)體。另外，在此提到的某些化合物可以溶劑合物以及非溶劑化形式存在。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括具有賦予本發(fā)明化合物特征的活性的所有這樣的溶劑合物和非溶劑化形式。已被修飾以通過一些分析技術(shù)可檢測(cè)的本發(fā)明化合物也處于本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣化合物的一個(gè)實(shí)例是同位素標(biāo)記的化合物，例如18F同位素標(biāo)記的化合物，其可用作檢測(cè)和/或成像技術(shù)例如正電子發(fā)射成像術(shù)(PET)和單電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)中的探針。這樣化合物的另一個(gè)實(shí)例是同位素標(biāo)記的化合物，例如氘和/或氚標(biāo)記的化合物，其可用于反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究。
本發(fā)明包括處于本發(fā)明化合物范圍內(nèi)的前藥。通常，這樣的前藥是其在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為要求化合物的所述化合物的功能衍生物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)包括用具體公開的化合物或用可能未被具體公開但是在給予患者后體內(nèi)轉(zhuǎn)化為確定化合物的化合物治療所描述的各種疾病。用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法例如在“前藥設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)”，編輯H.Bundgaard，Elsevier，1985中得到描述。
在此的化合物意指涉及以下任何一種(a)這樣化合物的實(shí)際列舉形式，和(b)這樣化合物在其中所述化合物被指定時(shí)所考慮的在介質(zhì)中的任何形式。例如，在此提及的化合物如R-COOH包括關(guān)于例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)中的任何一種。在這個(gè)實(shí)例中，R-COOH(s)指固體化合物，那么它可例如以片劑或一些其它固體藥用組合物或制劑形式存在；R-COOH(sol)指化合物在溶劑例如水中的未離解形式；和R-COO-(sol)指化合物在溶劑中的離解形式，例如所述化合物在含水環(huán)境中的離解形式，無論是這樣的離解形式衍生自R-COOH、衍生自其鹽還是衍生自在所考慮的介質(zhì)中離解時(shí)產(chǎn)生R-COO-的任何其它實(shí)體。在另一個(gè)實(shí)例中，措辭例如“使實(shí)體暴露于式R-COOH化合物”指使這樣的實(shí)體暴露于一種或多種形式的化合物R-COOH，其存在于其中發(fā)生這樣暴露的介質(zhì)中。在這方面，如果這樣的實(shí)體例如在含水環(huán)境中，應(yīng)該理解化合物R-COOH是在這樣相同的介質(zhì)中，并且因此所述實(shí)體被暴露于諸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的物質(zhì)，其中下標(biāo)“(aq)”根據(jù)其在化學(xué)和生物化學(xué)中的常規(guī)含義意指“含水的”。羧酸官能團(tuán)已在這些命名實(shí)例中被選擇；然而，這種選擇不打算作為限制，除了僅僅作為舉例說明。應(yīng)該理解，可按照其它官能團(tuán)提供類似的實(shí)例，包括(但不限于)羥基、堿性氮結(jié)構(gòu)單元例如為胺的那些堿性氮成員，和在含有化合物的介質(zhì)中按照已知方式相互作用或轉(zhuǎn)化的任何其它基團(tuán)。這樣的相互作用和轉(zhuǎn)化包括(但不限于)離解作用、締合作用、互變異構(gòu)現(xiàn)象、溶劑分解包括水解，溶劑化作用包括水合作用、質(zhì)子化作用和去質(zhì)子化作用。在這方面在此沒有提供另外的實(shí)例，因?yàn)樵谒o定介質(zhì)中的這些相互作用和轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域任何一名普通技術(shù)人員已知的。
本發(fā)明實(shí)施方案按照在流程1和2中概述的合成方法制備并且選自實(shí)施例化合物1 1-(3-{4-[4，5-雙-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；2 1-{3-[3-氯-4-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；3 1-(3-{4-[4，5-雙-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；4 1-(3-{4-[4，5-雙-(4-甲氧基-苯基)-1 H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；5 1-{3-[3-氯-4-(4，5-二-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；6 1-(3-{4-[4，5-雙-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；7 1-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；8 1-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；9 1-(3-{4-[4，5-雙-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；10 1-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；11 1-{3-[2-氯-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；12 2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑；13 2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑；14 1-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；15 4-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；16 4-(3-{3-氯-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；17 4-(3-{3-氯-4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；18 4-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；19 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1 H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；20 4-(3-{4-[4，5-雙-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；21 4-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；22 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；23 2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑；24 4-{3-[3-氯-4-(4-甲基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；25 4-{3-[3-氯-4-(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基哌啶；26 1-甲基-4-(2-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙氧基)-哌啶；27 5-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；28 5-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；29 2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；30 2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1 H-咪唑-2-基]-吡啶；31 2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；32 1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；33 1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；34 4-(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-1-甲基-哌啶；35 1-甲基-4-{4-[3-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-哌啶；36 2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；37 2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；38 4-{3-[4-(5-異丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；39 4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；40 4-{3-[3-氯-4-(5-異丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；41 1-甲基-4-(4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-哌啶；42 1-{3-[2-氯-4-(1 H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；43 1-{3-[3-氯-4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；44 1-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；45 1-{3-[2-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；
46 1-甲基-4-(3-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶；47 4-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；48 4-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-乙氧基)-1-甲基-哌啶；49 1-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙基)-4-甲基-哌嗪；50 2-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；51 4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；52 5-溴-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；53 2，4-二甲基-1-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；54 1，2-二甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；55 3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；56 1-甲基-4-(4-{4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；57 5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；58 4-[4-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1 H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-嘧啶；59 4-(3-{4-[5-環(huán)丙甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
60 1-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；61 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶；62 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-乙基-哌啶；63 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-異丙基-哌啶；64 1-甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-萘-1-基氧基]-丙基}-哌啶；65 1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙-1-酮；66 6-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-氟-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；67 1-甲基-4-(4-{3-甲基-6-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-哌嗪；68 1-甲基-4-{3-[4-(5-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；和69 2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
本發(fā)明化合物可按照本領(lǐng)域范圍內(nèi)的方法和/或按照本發(fā)明方法，例如在隨后的流程和實(shí)施例中描述的那些方法和通過基本或組合方法制備。為了得到在此的各種化合物，可使用通過反應(yīng)流程帶有最終要求的取代基的伴隨保護(hù)或不保護(hù)(如果合適的話)的起始原料。起始原料可自商業(yè)來源得到或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成?；蛘撸赡鼙匦枋褂每赏ㄟ^反應(yīng)流程帶有的合適基團(tuán)替代最終要求的取代基并且合適時(shí)用要求的取代基替代。本領(lǐng)域那些普通技術(shù)人員將能夠修飾和修改在此提供的指導(dǎo)以制備本發(fā)明化合物。
在此舉例說明的方法的實(shí)施方案包括化學(xué)上有意義的一個(gè)或更多個(gè)步驟例如水解、鹵化、保護(hù)和脫保護(hù)。這些步驟可按照在此提供的講授和本領(lǐng)域常用技術(shù)實(shí)現(xiàn)。
在用于制備本發(fā)明化合物的任何方法期間，保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感或活性基團(tuán)可以是必要的和/或需要的。另外，本發(fā)明化合物可通過采用保護(hù)基修飾，這樣的化合物、前體或前藥也在本發(fā)明范圍內(nèi)。這種修飾可通過常規(guī)保護(hù)基例如在“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，編輯J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，John Wiley&Sons，1999中描述的那些保護(hù)基實(shí)現(xiàn)。所述保護(hù)基可在便利的隨后步驟中采用本領(lǐng)域已知方法除去。
縮略詞表
流程1 流程2 關(guān)于流程1和2，公開了以下注解和附加條目。用于以下描述的流程1和2的步驟的起始原料是市售可得到的或者對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員易于獲得。
式(I)或(II)化合物通過在氨(NH3)源存在下，使適當(dāng)取代的1，2-二酮(III)與適當(dāng)取代的醛(IV)或(IV”)縮合制備，以在醛(IV’)具有相對(duì)于醛基的對(duì)位醚取代時(shí)形成式(I)化合物(流程1)，或在醛(IV”)具有相對(duì)于醛基的間位醚取代時(shí)形成式(II)化合物(流程2)。合適的氨源包括液態(tài)和氣態(tài)氨、氨水溶液、在甲醇或乙醇中的氨、在1，4-二烷中的氨、NH4OAc、NH4Cl、NH4HCO3、(NH4)2CO3、苯甲酸銨和其它化學(xué)上相容氨源或銨鹽及其混合物。
這種縮合優(yōu)選地在化學(xué)相容溶劑中在加熱介質(zhì)中進(jìn)行。反應(yīng)介質(zhì)溫度優(yōu)選地在約室溫-110℃，更優(yōu)選地在約50℃-80℃范圍內(nèi)?？杀挥糜谶@種反應(yīng)的溶劑包括乙醇、異丙醇、乙酸、水、THF、二烷、DMF、DMA和DMSO，優(yōu)選為甲醇及其混合物。
適當(dāng)取代的芳基或雜芳基醛(IV’)和(IV”)可按照本領(lǐng)域已知方法制備。在一種制備方法中，適當(dāng)取代的羥基苯甲醛與適當(dāng)取代的部分反應(yīng)形成化合物(IV’)和(IV”)中的醚鍵。與適當(dāng)取代的4-羥基苯甲醛的反應(yīng)導(dǎo)致形成化合物(IV’)，和與適當(dāng)取代的3-羥基苯甲醛反應(yīng)導(dǎo)致形成化合物(IV”)。
當(dāng)用于制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)例如拆分，如通過形成非對(duì)映體鹽、動(dòng)力學(xué)拆分包括其變化例如動(dòng)態(tài)拆分、優(yōu)先結(jié)晶、生物轉(zhuǎn)化、酶轉(zhuǎn)化和制備型層析法分離。這些化合物可以以外消旋形式制備，或者各對(duì)映體可通過對(duì)映體特異性合成或通過拆分制備。這些化合物例如可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如通過用光學(xué)活性酸例如(-)-二-對(duì)-甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-甲苯甲酰-L-酒石酸形成鹽來形成非對(duì)映體對(duì)，隨后分級(jí)結(jié)晶和再生游離堿被拆分為它們的組分對(duì)映體。這些化合物也可通過形成非對(duì)映體酯或酰胺，隨后層析分離和除去手性助劑拆分?；蛘?，這些化合物可采用手性HPLC柱分離。區(qū)域異構(gòu)體混合物也可通過常規(guī)技術(shù)分離為它們的組分區(qū)域異構(gòu)體。
對(duì)于治療用途，本發(fā)明化合物的鹽為其為藥學(xué)上可接受的那些鹽。然而，為非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可例如在制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物中發(fā)現(xiàn)其用途。所有的鹽，無論藥學(xué)上可接受與否，均被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺指對(duì)藥物化學(xué)家顯而易見的那些本發(fā)明化合物的鹽、酰胺和酯形式，即為非毒性的和有利地影響本發(fā)明所述化合物的藥理學(xué)性能的那些本發(fā)明化合物的鹽、酰胺和酯形式。具有有利的藥理學(xué)性能，即其為非毒性的和具有這樣藥理學(xué)性能以提供足夠的適口性、吸收、分布、代謝和排泄的那些化合物對(duì)藥物化學(xué)家是顯而易見的。事實(shí)上更實(shí)際的、在選擇中也是重要的其它因素為原料成本、所產(chǎn)生的原料藥物的易于結(jié)晶性、產(chǎn)率、穩(wěn)定性、吸濕性和流動(dòng)性。
可用于制備藥學(xué)上可接受鹽的酸的實(shí)例包括以下乙酸、2，2-二氯乙酸、?；被帷⒓憾?、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸櫞酸、環(huán)己氨磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)-甲苯磺酸和十一烷酸。
含有酸性質(zhì)子的本發(fā)明化合物可通過用合適的有機(jī)和無機(jī)堿處理被轉(zhuǎn)化為它們的治療活性的非毒性金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽、堿和堿土金屬鹽(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽，其可通過用例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉處理制備)；和用有機(jī)堿(例如伯、仲和叔脂肪族與芳族胺例如L-精氨酸、苯乙芐胺(benethamine)、芐星青霉素G、膽堿、地阿諾、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥基乙基)嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、吡啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇)制備的胺鹽。參見例如S.M.Berge等，“藥用鹽(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，其在此通過參照結(jié)合到本文中。
“鹽”也包括本發(fā)明化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這樣形式的實(shí)例為水合物、乙醇化物和通常的溶劑合物。
合適酯的實(shí)例包括C1-7烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基、取代苯基和苯基C1-6烷基-酯。優(yōu)選的酯包括甲酯。另外，合適酯的實(shí)例包括其中一個(gè)或更多個(gè)羧基取代基用對(duì)-甲氧基芐氧基羰基、2，4，6-三甲基芐氧基羰基、9-蒽氧基羰基、CH3SCH2COO-、四氫呋喃-2-基氧基羰基、四氫吡喃-2-基氧基羰基、呋喃-2-基氧基羰基、苯甲?；籽趸驶?、對(duì)-硝基芐氧基羰基、4-吡啶基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、三苯基甲氧基羰基、金剛烷氧基羰基、2-芐氧基苯氧基羰基、4-甲硫基苯氧基羰基或四氫吡喃-2-基氧基羰基替代的這樣的酯。
無論在此明確指出與否，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”、 “藥學(xué)上可接受的酯”和“藥學(xué)上可接受的酰胺”中每一個(gè)包括分別不改變所述活性成分內(nèi)在性能的那些鹽、酯和酰胺。參見例如Remington，“藥劑學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(The Science and Practice of Pharmacy)”，704(第20版，2000)。
“患者”或“受治療者”包括在需要觀察、實(shí)驗(yàn)、治療或預(yù)防相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物例如人和動(dòng)物(如狗、貓、馬、大鼠、兔、小鼠、非人靈長(zhǎng)目動(dòng)物)。優(yōu)選地，所述患者為人。
“組合物”包括包含具體量(包括有效量)的具體成分的產(chǎn)物以及直接或間接由具體量的具體成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
給予至少一種式(I)和(II)化合物和/或其衍生物指以合適的給藥形式，或者作為這樣的化合物本身或者作為合適的藥用組合物部分給予這樣的化合物。
“治療有效量”或“有效量”及語法相關(guān)的術(shù)語意指在正被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師探究的體外系統(tǒng)、組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人產(chǎn)生生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，其中所述醫(yī)學(xué)反應(yīng)包括(但不限于)減輕所治療疾病或紊亂的癥狀。類似地，術(shù)語例如“抑制量”、“抗炎量”、“預(yù)防有效量”及語法相關(guān)的術(shù)語指分別在所研究的系統(tǒng)，或者是在被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師探究的體外系統(tǒng)、動(dòng)物或人中產(chǎn)生被稱作例如抑制和抗炎作用的反應(yīng)的活性化合物或藥用試劑的量，其中所述醫(yī)學(xué)反應(yīng)包括(但不限于)減輕所治療疾病或紊亂的癥狀。
如在此使用的“治療”疾病和語法相關(guān)的術(shù)語意指消除或者改善其起因和/或作用。術(shù)語例如“抑制”，和語法相關(guān)的術(shù)語，紊亂或意外的發(fā)作，和“預(yù)防”紊亂或病癥，和語法相關(guān)的術(shù)語意指預(yù)防、延遲或減少這樣發(fā)作的可能性。
術(shù)語“單位劑量”和它們的語法相關(guān)的術(shù)語形式在此被用于指適合作為用于病人和其它動(dòng)物的單位劑量的物理分散單位，每個(gè)單位含有預(yù)先確定的有效的、藥理量的被計(jì)算產(chǎn)生所需藥理學(xué)作用的活性成分。對(duì)于本發(fā)明新單位劑量形式的規(guī)格通過并且直接取決于活性成分的特性和取決于混合這樣的用于人和其它動(dòng)物治療用途的活性成分領(lǐng)域特有的限制確定。
用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的H4受體調(diào)節(jié)劑的藥用組合物的實(shí)施方案另外包含藥學(xué)上可接受的載體。
用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的白細(xì)胞募集抑制劑的藥用組合物的實(shí)施方案另外包含藥學(xué)上可接受的載體。
包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的抗炎化合物的抗炎組合物的實(shí)施方案另外包含藥學(xué)上可接受的載體。
用于在受治療者中治療或預(yù)防炎癥的包括給予與炎癥反應(yīng)有關(guān)的受治療者藥用組合物(包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的抗炎化合物)的方法的實(shí)施方案包括其中所述抗炎反應(yīng)為對(duì)至少一種以下疾病的反應(yīng)的方法炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病、皮膚病、自身免疫性疾病、淋巴病、搔癢皮膚和免疫缺陷疾病。
用于在受治療者中治療或預(yù)防炎癥的包括給予與炎癥反應(yīng)有關(guān)的受治療者藥用組合物(包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的抗炎化合物)的方法的實(shí)施方案包括其中所述抗炎反應(yīng)為對(duì)化學(xué)治療的反應(yīng)的方法。
用于在受治療者中治療或預(yù)防炎癥的包括給予與炎癥反應(yīng)有關(guān)的受治療者藥用組合物(包含治療有效量的至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的抗炎化合物)的方法的實(shí)施方案包括其中至少一種以下方面被滿足的方法所述炎癥反應(yīng)為對(duì)物理刺激的反應(yīng)；所述炎癥反應(yīng)為對(duì)化學(xué)刺激的反應(yīng)；所述炎癥反應(yīng)為對(duì)感染的反應(yīng)；所述炎癥反應(yīng)是所述受治療者對(duì)外來物體侵入的反應(yīng)；所述炎癥反應(yīng)是對(duì)免疫學(xué)刺激的反應(yīng)；所述炎癥反應(yīng)是對(duì)非免疫學(xué)刺激的反應(yīng)；所述炎癥反應(yīng)是對(duì)至少一種以下疾病的反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病，并且更具體地講其中所述炎性腸疾病為節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、變應(yīng)性鼻炎、硬皮病、自身免疫性甲狀腺病、免疫介導(dǎo)的糖尿病和狼瘡中的至少一種；所述炎癥反應(yīng)是對(duì)至少一種以下疾病的反應(yīng)重癥肌無力、自身免疫性神經(jīng)病，并且更具體地講其中所述自身免疫性神經(jīng)病為格-巴二氏神經(jīng)病、自身免疫性眼色素層炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫性血小板減少、顳動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性血管炎，并且更具體地講其中所述系統(tǒng)性血管炎為韋格內(nèi)氏肉牙腫病、貝切特氏病、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡、白癜風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睪丸炎、腎上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮膚肌炎、椎關(guān)節(jié)炎，并且更具體地講其中所述椎關(guān)節(jié)炎為關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎(spondyloarthropathy)和斯耶格倫氏綜合征；所述炎癥反應(yīng)為急性炎癥；所述炎癥反應(yīng)為變態(tài)反應(yīng)炎癥；和所述炎癥反應(yīng)為慢性炎癥。與本發(fā)明炎癥反應(yīng)有關(guān)的給藥包括在炎癥被發(fā)現(xiàn)之前、開始和之后給藥。
用于調(diào)節(jié)H4受體表達(dá)的包括使H4受體暴露于至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的化合物的方法的實(shí)施方案包括其中至少一種以下方面被滿足的方法所述至少一種化合物作為受體拮抗劑調(diào)節(jié)H4受體表達(dá)，和所述至少一種化合物作為受體部分激動(dòng)劑調(diào)節(jié)H4受體表達(dá)。
本發(fā)明的例證是通過混合至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的咪唑化合物與藥學(xué)上可接受的載體制備的藥用組合物。舉例說明的本發(fā)明是用于制備包括混合至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的咪唑化合物與藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物的方法。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)例是包含至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的咪唑化合物的組合物在制備用于治療在此提到的以下任何一種疾病的藥物中的用途，這樣疾病之一是炎癥。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)例是包含至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的咪唑化合物的組合物在治療或預(yù)防在此提到的以下任何一種疾病中的用途，這樣疾病之一是炎癥。
H4受體在免疫細(xì)胞包括一些白細(xì)胞和肥大細(xì)胞中的表達(dá)使其成為免疫性和炎性疾病(例如變應(yīng)性、慢性或急性炎癥)范圍內(nèi)治療干預(yù)的重要靶點(diǎn)。具體地講，H4受體配體被期望用于治療或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物的疾病狀態(tài)。
因此按照本發(fā)明，所公開的化合物(無論是H4受體的部分激動(dòng)劑還是拮抗劑)和組合物用于改善與以下病癥和疾病有關(guān)的癥狀，治療與預(yù)防以下病癥炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病、皮膚疾病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病，包括以上給出的更具體的病癥和疾病。所公開的化合物也可用作化學(xué)治療的輔藥或用于治療搔癢皮膚。
本發(fā)明的方面包括(a)包含選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的咪唑化合物和在此描述的優(yōu)選化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物；(b)包裝藥物，其包含(1)包含至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的咪唑化合物或者一種或更多種在此描述的優(yōu)選化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物；和(2)用于治療或預(yù)防H4-介導(dǎo)的疾病或病癥的所述組合物的用藥說明書。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了用于在患者中治療H4-介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予患者藥用有效量的包含至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的咪唑化合物和其它被公開或優(yōu)選的化合物的組合物。在這些情況中，涉及H4受體的作用。例如，本發(fā)明的特征為用于在患者中治療H4介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予患者藥用有效的H4-拮抗量的包含至少一種選自式(I)和(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和酯的咪唑化合物的組合物。
所述拮抗劑的作用也可通過反相激動(dòng)劑產(chǎn)生。反相激動(dòng)作用描述化合物主動(dòng)阻斷呈現(xiàn)固有活性的受體的特性。固有活性可在已被促使過量表達(dá)人H4受體的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。固有活性可通過在用cAMP-刺激劑例如毛喉素處理后檢驗(yàn)cAMP水平或通過測(cè)量對(duì)cAMP水平敏感的報(bào)告基因來鑒定。過量表達(dá)H4受體的細(xì)胞在毛喉素處理后顯示比非表達(dá)細(xì)胞更低的cAMP水平。起H4激動(dòng)劑作用的化合物將在H4-表達(dá)細(xì)胞中劑量依賴地降低毛喉素刺激的cAMP水平。起H4反相激動(dòng)劑作用的化合物將在H4-表達(dá)細(xì)胞中劑量依賴地降低刺激cAMP水平。起H4拮抗劑作用的化合物將阻斷H4激動(dòng)劑誘導(dǎo)的cAMP抑制作用或H4反相激動(dòng)劑誘導(dǎo)的cAMP增加。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括所公開的為哺乳動(dòng)物組胺H4受體功能抑制劑、體內(nèi)或體外炎癥或炎癥反應(yīng)抑制劑、哺乳動(dòng)物組胺H4受體蛋白表達(dá)調(diào)節(jié)劑、體內(nèi)或體外多形核白細(xì)胞活化抑制劑或以上的組合的化合物，及相應(yīng)的包括使用所公開的化合物治療、預(yù)防和診斷的方法。
所述藥用組合物可采用常規(guī)藥用賦形劑和混合技術(shù)制備。合適的單位劑型的實(shí)例為片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、袋裝散劑、顆粒劑、糯米紙囊劑等，任何單位劑型的分開多劑量以及液體溶液劑和混旋劑。一些液體形式為含水的，而液體形式的其它實(shí)施方案為非含水的。口服劑型可為酏劑、糖漿劑、膠囊劑、片劑等。固體載體的實(shí)例包括在制備丸劑或片劑中通常使用的那些材料例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露糖醇等，增稠劑例如黃蓍膠和甲基纖維素USP、細(xì)分散SiO2、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂等。一般的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。所有的賦形劑可在需要時(shí)通過制備劑型領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)與稀釋劑(例如碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣及乳糖)、崩解劑(例如玉米淀粉和海藻酸)、制粒劑、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉)、粘合劑(例如淀粉和明膠)、增稠劑(例如石蠟、蠟和凡士林)、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑等混合?？梢园虏⑶野绺视蛦斡仓狨ズ?或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的膠囊劑包括其中所述活性成分與固體稀釋劑混合的硬明膠膠囊，以及其中所述活性成分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊。
非腸道劑型可使用水或另外的無菌載體制備。非腸道溶液劑可被包裝在適合于亞分為單個(gè)劑量的容器中。對(duì)于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)使用，本發(fā)明化合物將通常以被緩沖于合適的pH與等滲性的無菌水溶液劑或混旋劑提供，合適的含水媒介物包括林格氏溶液和等滲氯化鈉。含水混旋劑可包含懸浮劑例如纖維素衍生物、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和黃蓍樹膠及潤(rùn)濕劑例如卵磷脂。用于含水混旋劑的合適的防腐劑包括對(duì)-羥基苯甲酸乙酯和正丙酯。非腸道制劑包括藥學(xué)上可接受的含水或非水溶液劑、分散劑、混旋劑、乳劑和用于其制劑的無菌粉劑。載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射有機(jī)酯例如油酸乙酯。流動(dòng)性可通過使用包衣例如卵磷脂、表面活性劑或維持合適的粒度得到保持。用于固體劑型的載體包括(a)填充劑或增充劑，(b)粘合劑，(c)濕潤(rùn)劑，(d)崩解劑，(e)溶液緩釋劑，(f)吸收加速劑，(g)吸收劑，(h)潤(rùn)滑劑，(i)緩沖劑，和(j)噴射劑。
為了有助于溶解性，合適的組分例如環(huán)糊精可被包含在所述組合物中。合適的環(huán)糊精(CD)為α-、β-、γ-環(huán)糊精或醚類及其混合醚，其中所述環(huán)糊精發(fā)葡糖酐單位的一個(gè)或更多個(gè)羥基用C1-6烷基尤其是甲基、乙基或異丙基取代，例如無規(guī)甲基化β-CD，用羥基C1-6烷基尤其是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基取代，用羧基C1-6烷基尤其是羧基甲基或羧基-乙基、C1-6烷基羰基尤其是乙?；〈Ｗ鳛榻j(luò)合劑和/或增溶劑的尤其值得注意的是β-CD、無規(guī)甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥基乙基-β-CD、2-羥基乙基-β-CD、2-羥基丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，并且尤其是2-羥基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。術(shù)語混合醚指的是其中至少兩個(gè)環(huán)糊精羥基用不同的基團(tuán)例如羥基-丙基和羥基乙基醚化的環(huán)糊精衍生物。
組合物也可包含輔助劑例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑；抗菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚和山梨酸；等滲劑例如糖類或氯化鈉；吸收延長(zhǎng)劑例如單硬脂酸鋁和明膠；及吸收增強(qiáng)劑。
生理學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。液體載體的實(shí)例為其中本發(fā)明化合物形成溶液、乳液和分散液的溶液。相容的抗氧化劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯可存在于固體和/或液體組合物中，也可使用甜味劑。
本發(fā)明的藥用組合物可包含通常用于乳劑組合物的合適的乳化劑。這樣的乳化劑在標(biāo)準(zhǔn)出版物例如H.P.Fiedler，1989，Lexikon derHilfsstoffe fr Pharmazie，Kosmetic und agrenzende Gebiete，Cantor編輯，Aulendorf，Germany中和在藥用賦形劑手冊(cè)(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，1986，American Pharmaceutical Association，Washington，DC和the Pharmaceutical Society of Great Britain，London，UK中得到描述，其在此通過參照結(jié)合到本文中。膠凝劑也可加入本發(fā)明組合物中。聚丙烯酸衍生物例如卡波姆為膠凝劑的實(shí)例，并且更具體地講各種類型卡巴普(carbopol)，其通常以約0.2％-2％的量使用。混旋劑可被制備為霜?jiǎng)?、軟膏劑包括無水軟膏劑、油包水乳劑、水包油乳劑、乳狀凝膠劑或凝膠劑。
預(yù)期本發(fā)明化合物可通過口服或非腸道途徑包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部或局部給藥和通過吸入(頰或鼻，優(yōu)選以噴霧形式)給藥。對(duì)于口服給藥，本發(fā)明化合物將通常以片劑、膠囊劑的形式或者作為溶液劑或混旋劑的形式提供。其它給藥方法包括控釋制劑例如皮下植入和皮膜片。
本發(fā)明化合物及其混合物提供活性物質(zhì)在可用賦形劑和組分并用本領(lǐng)域普通技術(shù)制備的藥用組合物中的實(shí)施方案。用于藥用組合物的賦形劑與組分的目錄可在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中得到。例如，標(biāo)準(zhǔn)參考書如藥劑學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(The Science and Practice of Pharmacy)，A.R.Gennaro編輯在部分5，第669-1050頁提供20章關(guān)于藥物制備，包括制備藥用組合物例如溶液劑(包括芳香水、含水酸、沖洗液、灌腸劑、漱口水、漱口劑類、汁劑、鼻溶液劑、耳用溶液劑、灌洗液、糖漿劑、蜂蜜、膠漿、凝膠劑、火棉膠、酏劑、甘油、吸入劑、搽劑、油制劑(oleopreparations)、酒精和滴劑)、乳劑(包括多層乳劑和微乳劑)、混旋劑(包括凝膠、洗劑、片劑配制的混旋劑、糊劑和乳劑、混合液和收入藥典的混旋劑)、提取物、非腸道制劑、靜脈內(nèi)制劑、眼科制劑、局部制劑、口服固體劑型、包衣、控釋藥物傳遞系統(tǒng)、氣溶膠、包裝材料、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、稀釋劑、媒介物、乳化劑、懸浮劑、軟膏基質(zhì)、藥用溶劑的組分和其它藥用必需品，包括用于制備這樣制劑的技術(shù)和裝置目錄。
本發(fā)明化合物的有效劑量可通過常規(guī)方法確定。對(duì)任何具體患者所需的具體劑量水平依多種因素包括疾病嚴(yán)重性、需要治療癥狀的類型、給藥途徑、患者的體重、年齡和一般狀況以及給予的其它藥物而定。通常，期望每天劑量(無論作為單劑量還是作為分劑量給藥)在約0.01mg-1000mg每天，更通常在約1mg-500mg每天，和最通常在約10mg-200mg每天范圍內(nèi)。表達(dá)為每單位體重的劑量，一般劑量被期望在約0.0001mg/kg-15mg/kg之間，尤其在約0.01mg/kg-7mg/kg之間，并且最尤其在約0.15mg/kg-2.5mg/kg之間。
所期望的口服劑量范圍包括約0.01-500mg/kg每天，更優(yōu)選為約0.05-100mg/kg，以1-4個(gè)分開的劑量給藥。一些本發(fā)明化合物可以約0.05-50mg/kg每天的范圍口服給藥，而其它的可以0.05-約20mg/kg每天給藥。輸注劑量可以從幾分鐘-幾天范圍的時(shí)間內(nèi)在約1.0-1.0×104μg/(kg·分鐘)抑制劑(與藥用載體混合)范圍內(nèi)。對(duì)于局部給藥，本發(fā)明化合物可以約0.1-10％藥物-媒介物的濃度與藥用載體混合。膠囊劑、片劑或其它制劑(例如液體和膜包衣片劑)可具有0.5-200mg之間，例如1、3、5、10、15、25、35、50mg、60mg和100mg并且可按照公開的方法給藥。對(duì)正常體重的成年人每天劑量設(shè)計(jì)在例如10mg-5000mg之間。
實(shí)施例實(shí)驗(yàn)通法核磁共振(NMR)光譜在Bruker型DPX400(400 MHz)或DPX500(500 MHz)光譜儀上得到。以下1H NMR數(shù)據(jù)格式為化學(xué)位移以四甲基硅烷參照的ppm低場(chǎng)表示(多重性，耦合常數(shù)J以Hz表示，累積)。
質(zhì)譜(MS)在Hewlett Packard(Agilent)系列1100 MSD上采用電噴射離子化(ESI)以正或負(fù)模式得到，如所顯示的那樣。對(duì)分子式的“質(zhì)量理論值”(理論值)為化合物的單同位素質(zhì)量。
純化方法12-芳基咪唑經(jīng)層析法(硅膠，0-10％(2.0M氨在甲醇中)在二氯甲烷中純化。將反應(yīng)混合物載荷到未處理的硅膠上。
實(shí)施例1 1-(3-{4-[4，5-雙-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
通法1.
A.2-氯-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲醛.將1-溴-3-氯丙烷(2.55g，16.2mmol，1.0當(dāng)量)加入到2-氯-4-羥基苯甲醛(2.54g，16.2mmol)和K2CO3(4.48g，32.4mmol)在乙腈(41mL)中的溶液中。在65℃下加熱混合物18小時(shí)，然后冷卻至室溫(rt)并通過硅藻土過濾。濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱層析法(硅膠，5％EtOAc在己烷中)純化，得到3.19g無色油(66％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)10.3(s，1H)，7.87(d，J＝8.0，1H)，7.10(d，J＝4.0，1H)，7.03(dd，J＝8.0，4.0，1H)，4.23(t，J＝8.0，2H)，3.76(t，J＝8.0，2H)，2.31-2.22(m，2H).
通法2.
B.2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛.將N-甲基哌嗪(2.16g，21.5mmol)、2-氯-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲醛(3.19g，10.8mmol)、K2CO3(4.46g，32.3mmol)和KI(1.02g，5.38mmol)在正丁醇(22mL)中于90℃下攪拌18小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并然后用EtOAc提取三次。干燥(Na2SO4)合并的提取液，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)方法1純化得到2.04g(63％)橙色油。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)10.3(s，1H)，7.86(d，J＝8.0，1H)，7.08(d，J＝2.0，1H)，7.00(dd，J＝8.0，2.0，1H)，4.15(t，J＝8.0，2H)，3.00-2.30(br s，10H)，2.29(s，3H)，2.05-1.90(m，2H).
通法3.
C.1-(3-{4-[4，5-雙-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.將2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛(37mg，0.12mmol)和1，2-雙-(4-溴-苯基)-乙烷-1，2-二酮(59mg，0.16mmol)與在甲醇中NH4OAc(28mg，0.37mmol)(0.25M)在65℃下攪拌2天。經(jīng)方法1純化反應(yīng)混合物，得到22mg(28％)的標(biāo)題化合物。MS(ESI)對(duì)C29H29Br2ClN4O的質(zhì)量理論值，642.04；m/z實(shí)測(cè)值，645.0[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)7.62(d，J＝8.6，1H)，7.50(d，J＝8.0，4H)，7.38(d，J＝7.9，4H)，7.12(d，J＝2.5，1H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.10(t，J＝6.1，2H)，2.85-2.25(m，10H)，2.29(s，3H)，2.02-1.98(m，2H).
采用與在實(shí)施例1中描述的類似方法，伴隨適當(dāng)?shù)娜〈兓苽湟韵聦?shí)施例2-13中的化合物。
實(shí)施例2 1-{3-[3-氯-4-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C29H31ClN4O的質(zhì)量理論值，486.22；m/z實(shí)測(cè)值，487.5[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.64(d，J＝8.6，1H)，7.49-7.46(m，4H)，7.35-7.25(m，6H)，7.12(d，J＝2，5，1H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.09(t，J＝6.1，2H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.02-1.98(m，2H).
實(shí)施例3 1-(3-{4-[4，5-雙-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C29H29Cl3N4O的質(zhì)量理論值，554.14；m/z實(shí)測(cè)值，557.5[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.69(d，J＝8.7，1H)，7.42-7.20(m，8H)，7.12(d，J＝2.5，1H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.09(t，J＝6.1，2H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.02-1.98(m，2H).
實(shí)施例4 1-(3-{4-[4，5-雙-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C31H35ClN4O3的質(zhì)量理論值，546.24；m/z實(shí)測(cè)值，547.5[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.61(d，J＝8.6，1H)，7.38(d，J＝8.8，4H)，7.10(d，J＝2.5，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.5，1H)，6.88(d，J＝8.8，4H)，4.08(t，J＝6.1，2H)，3.79(s，6H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.05-1.95(m，2H).
實(shí)施例5 1-{3-[3-氯-4-(4，5-二-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C31H35ClN4O的質(zhì)量理論值，514.25；m/z實(shí)測(cè)值，515.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.62(d，J＝8.6，1H)，7.35(d，J＝7.8，4H)，7.13(d，J＝7.9，4H)，7.10(d，J＝2.5，1H)，6.98(dd，J＝8.6，2.5，1H)，4.08(t，J＝6.1，2H)，2.80-2.35(m，10H)，2.33(s，6H)，2.28(s，3H)，2.01-1.96(m，2H).
實(shí)施例6 1-(3-{4-[4，5-雙-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C29H29ClF2N4O的質(zhì)量理論值，522.20；m/z實(shí)測(cè)值，523.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.63(d，J＝8.6，1H)，7.48-7.44(m，4H)，7.12(d，J＝2.5，1H)，7.11-7.06(m，4H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.10(t，J＝6.1，2H)，2.80-2.35(m，10H)，2.30(s，3H)，2.03-1.98(m，2H).
實(shí)施例7 1-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C31H35ClN4O3的質(zhì)量理論值，546.24；m/z實(shí)測(cè)值，547.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.63(d，J＝8.6，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.12(d，J＝2.5，1H)，7.09-7.05(m，4H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，6.86-6.84(m，2H)，4.09(t，J＝6.1，2H)，3.72(s，6H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.05-1.95(m，2H).
實(shí)施例8 1-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C31H35FN4O3的質(zhì)量理論值，530.27；m/z實(shí)測(cè)值，531.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.78-7.71(m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，7.17-7.06(m，5H)，6.89-6.86(m，2H)，4.12(t，J＝6.1，2H)，3.74(s，6H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.03-1.99(m，2H).
實(shí)施例9 1-(3-{4-[4，5-雙-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷.
MS(ESI)對(duì)C30H31Br2ClN4O的質(zhì)量理論值，656.06；m/z實(shí)測(cè)值，659.0[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)7.52(d，J＝8.6，1H)，7.40(d，J＝7.6，4H)，7.28(d，J＝8.6，4H)，7.02(d，J＝2.5，1H)，6.90(dd，J＝8.6，4.0，1H)，4.01(d，J＝5.0，2H)，2.71-2.64(m，4H)，2.62-2.55(m，6H)，2.25(s，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.78-1.69(m，2H).
實(shí)施例10 1-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷.
MS(ESI)對(duì)C32H37ClN4O3的質(zhì)量理論值，560.26；m/z實(shí)測(cè)值，561.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.66(d，J＝8.6，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.14(d，J＝2.5，1H)，7.11-7.08(m，4H)，7.02(dd，J＝8.6，2.5，1H)，6.90-6.85(m，2H)，4.12(t，J＝6.3，2H)，3.75(s，6H)，2.83-2.78(m，4H)，2.75-2.68(m，6H)，2.37(s，3H)，2.04-1.95(m，2H)，1.90-1.83(m，2H).
實(shí)施例11 1-{3-[2-氯-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷.
MS(ESI)對(duì)C25H31ClN4O的質(zhì)量理論值，438.22；m/z實(shí)測(cè)值，439.5[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.94(d，J＝2.2，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.09(d，J＝8.7，1H)，4.11(t，J＝6.0，2H)，2.78-2.65(m，10H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)，2.01-1.93(m，2H)，1.85-1.79(m，2H).
實(shí)施例12 2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑.
MS(ESI)對(duì)C22H31ClN4O的質(zhì)量理論值，402.22；m/z實(shí)測(cè)值，403.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.82(d，J＝2.2，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.09(d，J＝8.7，1H)，4.13(t，J＝6.0，2H)，2.80-2.56(m，14H)，2.34(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.86-1.80(m，6H).
實(shí)施例13 2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑.
MS(ESI)對(duì)C22H31ClN4O的質(zhì)量理論值，402.22；m/z實(shí)測(cè)值，403.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.47(d，J＝8.7，1H)，6.93(d，J＝2.5，1H)，6.83(dd，J＝8.7，2.5，1H)，3.95(t，J＝6.1，2H)，2.70-2.47(m，14H)，2.25(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.74-1.70(m，6H).
實(shí)施例14 1-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶.
A.3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇.向1 M LiAlH4(40 mmol)在THF(30mL)中的回流的溶液中滴加N-BOC-4-哌啶丙酸(3.0g，11.6mmol)。加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后冷卻至室溫。在進(jìn)一步冷卻至0℃時(shí)，緩慢加入水(1.5mL)并使反應(yīng)混合物經(jīng)15分鐘緩慢溫?zé)嶂潦覝?。使混合物再次冷卻至0℃并緩慢加入10％NaOH水溶液(1.5mL)。經(jīng)15分鐘溫?zé)嶂潦覝貢r(shí)，使混合物冷卻至0℃并加入另外的水(4.5mL)。使生成的混合物經(jīng)18小時(shí)溫?zé)嶂潦覝夭⑷缓笸ㄟ^硅藻土墊過濾。濃縮濾液并經(jīng)方法1純化殘余物，得到1.9g(100％)為黃色油的3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇。MS(ESI)對(duì)C9H19NO的質(zhì)量理論值，157.15；m/z實(shí)測(cè)值，158.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz，CD3OD)3.45-3.41(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.64-1.61(m，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.21-1.12(m，5H).
通法4.
B.4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛.向2-甲基-4-羥基苯甲醛(722mg，5.3mmol)、PPh3聚合樹脂(3mmol/g，2.2g，6.4mmol)和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(833mg，5.3mmol，1.0當(dāng)量)在THF(25mL)中的冰冷卻的溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(1.47g，6.4mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。通過硅藻土過濾混合物，用水稀釋并用EtOAc提取三次。干燥(Na2SO4)合并的提取液并濃縮。經(jīng)方法1純化，得到578mg(40％)要求的醛。MS(ESI)對(duì)C16H23NO2的質(zhì)量理論值，261.17；m/z實(shí)測(cè)值，262.2[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)9.85(s，1H)，7.80(d，J＝8.6，2H)，6.97(d，J＝8.6，2H)，4.01(t，J＝6.4，2H)，2.84-2.82(m，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.78(m，4H)，1.71-1.69(m，2H)，1.41-1.37(m，2H)，1.29-1.26(m，3H).
C.1-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶.如在通法3中描述的那樣，并改變合適的取代基，制備標(biāo)題化合物(27mg，21％)。MS(ESI)對(duì)C26H30F3N3O的質(zhì)量理論值，457.23；m/z實(shí)測(cè)值，458.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.60-7.53(m，2H)，7.54-7.44(m，4H)，6.91(d，J＝2.3，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5，1H)，4.04(t，J＝6.4，2H)，2.92-2.89(m，2H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.04-2.00(m，2H)，1.86-1.77(m，4H)，1.51-1.28(m，5H).
采用與在實(shí)施例14中描述的類似方法，伴隨適當(dāng)?shù)娜〈兓苽湟韵聦?shí)施例15-25中的化合物。
實(shí)施例15 4-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C25H27ClF3N3O的質(zhì)量理論值，477.18；m/z實(shí)測(cè)值，478.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.63-7.56(m，3H)，7.54-7.44(m，3H)，7.13(d，J＝2.5，1H)，7.01(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.05(t，J＝6.4，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.28(s，3H)，2.07-1.98(m，2H)，1.88-1.71(m，4H)，1.51-1.41(m，2H)，1.40-1.22(m，3H).
實(shí)施例16 4-(3-{3-氯-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C26H29ClF3N3O的質(zhì)量理論值，491.20；m/z實(shí)測(cè)值，492.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.97-7.87(m，2H)，7.66-7.54(m，3H)，7.10(d，J＝2.5，1H)，6.99(dd，J＝8.8，2.5，1H)，4.05(t，J＝6.4，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.50(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.88-1.70(m，4H)，1.59-1.21(m，5H).
實(shí)施例17 4-(3-{3-氯-4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C25H28Cl3N3O的質(zhì)量理論值，491.13；m/z實(shí)測(cè)值，492.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.61-7.54(m，3H)，7.32-7.30(m，1H)，7.07(d，J＝2.5，1H)，6.96(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.03(t，J＝6.4，2H)，2.91-2.82(m，2H)，2.47(s，3H)，2.26(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.86-1.66(m，4H)，1.57-1.17(m，5H).
實(shí)施例18 4-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C26H31Cl2N3O的質(zhì)量理論值，471.18；m/z實(shí)測(cè)值，472.3[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.59-7.55(m，2H)，7.37(d，J＝8.3，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.84(d，J＝2.5，1H)，6.81(dd，J＝8.6，2.5，1H)，3.99(t，J＝6.3，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H)，2.26(s，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.84-1.72(m，4H)，1.46-1.19(m，5H).
實(shí)施例19 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C25H29Cl2N3O的質(zhì)量理論值，457.17；m/z實(shí)測(cè)值，458.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.61-7.54(m，3H)，7.42-7.37(m，2H)，7.06(d，J＝2.5，1H)，6.95(dd，J＝8.6，2.3，1H)，4.01(t，J＝6.3，2H)，2.90-2.81(m，2H)，2.43(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.85-1.69(m，4H)，1.46-1.19(m，5H).
實(shí)施例20 4-(3-{4-[4，5-雙-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C30H30ClF2N3O的質(zhì)量理論值，521.20；m/z實(shí)測(cè)值，522.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.63(d，J＝8.6，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.12-7.04(m，5H)，6.99(dd，J＝8.6，2.5，1H)，4.04(t，J＝6.1，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.26(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.87-1.71(m，4H)，1.48-1.16(m，5H).
實(shí)施例21 4-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C32H36ClN3O3的質(zhì)量理論值，545.24；m/z實(shí)測(cè)值，546.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.62(d，J＝8.6，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.10-7.01(m，5H)，6.97(dd，J＝8.3，2.5，1H)，6.87-6.81(m，2H)，4.02(t，J＝6.3，2H)，3.71(s，6H)，2.90-2.81(m，2H)，2.25(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.84-1.70(m，4H)，1.47-1.15(m，5H).
實(shí)施例22 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C31H33Cl2N3O的質(zhì)量理論值，533.20；m/z實(shí)測(cè)值，534.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.62(d，J＝8.6，1 H)，7.49-7.41(m，2H)，7.36-7.26(m，4H)，7.20-7.15(m，2H)，7.09 (d，J＝2.5，1H)，6.98(dd，J＝8.6，2.5，1H)，4.03(t，J＝6.3，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.86-1.70(m，4H)，1.47-1.19(m，5H).
實(shí)施例23 2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑.
MS(ESI)對(duì)C22H30ClN3O的質(zhì)量理論值，387.21；m/z實(shí)測(cè)值，388.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.56(d，J＝8.6，1H)，7.02(d，J＝2.5，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.5，1H)，4.01(t，J＝6.3，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.29(s，3H)，2.13-2.00(m，2H)，1.87-1.00(m，15H).
實(shí)施例24 4-{3-[3-氯-4-(4-甲基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C22H32ClN3O的質(zhì)量理論值，389.22；m/z實(shí)測(cè)值，390.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.51(d，J＝8.6，1H)，7.02(d，J＝2.8，1H)，6.92(dd，J＝9.1，2.8，1H)，4.00(t，J＝6.6，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.53(t，J＝7.6，2H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.84-1.71(m，4H)，1.67-1.57(m，2H)，1.49-1.19(m，5H)，0.94(t，J＝7.3，3H).
實(shí)施例25 4-{3-[3-氯-4-(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基哌啶.
MS(ESI)對(duì)C21H30ClN3O的質(zhì)量理論值，375.21；m/z實(shí)測(cè)值，376.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.52(d，J＝8.8，1H)，7.02(d，J＝2.5，1H)，6.91(dd，J＝8.6，2.5，1H)，4.00(t，J＝6.6，2H)，2.95-2.88(m，2H)，2.57(q，J＝7.6，2H)，2.31(s，3H)，2.18(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.85-1.73(m，4H)，1.47-1.23(m，5H)，1.20(t，J＝7.6，3H).
實(shí)施例26 1-甲基-4-(2-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙氧基)-哌啶.
采用與在通法3中描述的類似方法，自2-甲基-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯甲醛制備該化合物。MS(ESI)對(duì)C26H30F3N3O2的質(zhì)量理論值，473.23；m/z實(shí)測(cè)值，474.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)7.93-7.83(m，2H)，7.63-7.51(m，2H)，7.41(d，J＝7.4，1H)，6.90-6.80(m，1H)，6.85(dd，J＝8.3，2.5，1H)，4.16-4.11(m，2H)，3.85-3.79(m，2H)，3.54-3.44(m，1H)，2.78-2.64(m，2H)，2.47(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30-2.16(m，5H)，1.99-1.88(m，2H)，1.72-1.59(m，2H).
實(shí)施例27 5-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶.
通法5.
A.6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-煙腈(nicotinonitrile).向3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(5.0g，31.7mmol)在DMF(200mL)中的攪拌著的溶液中分批加入NaH(60％；1.73g，43.3mmol)。一旦初始泡騰已經(jīng)平息，在60℃下加熱混合物1小時(shí)，然后冷卻至室溫。然后加入6-氯煙腈(4.0g，28.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液并攪拌混合物16小時(shí)，之后用飽和的(飽和)NaHCO3水溶液(50mL)和鹽水(50mL)猝滅。形成沉淀并經(jīng)真空過濾收集，得到3.67g產(chǎn)物。濃縮濾液至一半體積并回收第二批沉淀。合并沉淀，得到5.64g(76％)的橙色固體，其無須進(jìn)一步純化即可使用。MS(ESI)對(duì)C15H21N3O的質(zhì)量理論值，259.17；m/z實(shí)測(cè)值，260.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)8.46(dd，J＝2.3，0.8，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3，1H)，6.80(dd，J＝8.6，0.8，1H)，4.34(t，J＝6.6，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.68(m，7H)，1.37-1.34(m，2H)，0.89-0.81(m，2H).
通法6.
B.6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛.向6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-煙腈(640mg，2.47mmol)在甲苯(20mL)中的0℃溶液中滴加在己烷中的1.0M DIBAL-H(3.70mL，3.70mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)(經(jīng)TLC檢測(cè)完成)。先后加入甲醇(5mL)和1.0M H2SO4。攪拌30分鐘后用飽和NaHCO3水溶液中和溶液，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10mL)稀釋并攪拌另外30分鐘。用CHCl3(3×50mL)提取反應(yīng)物并干燥(Na2SO4)合并的提取液，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)方法1純化，得到598mg(92％)的無色油。MS(ESI)對(duì)C15H22N2O2的質(zhì)量理論值，262.17；m/z實(shí)測(cè)值，263.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)9.87(br s，1H)，8.53(d，J＝2.3，1H)，7.98(dd，J＝8.6，2.3，1H)，6.74(d，J＝8.6，1H)，4.34(t，J＝6.6，2H)，2.78-2.26(m，2H)，2.19(s，3H)，1.85-1.62(m，7H)，1.35-1.16(m，4H).
C.5-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶.通過在通法3中描述的方法，使用6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛(70.0mg，0.26mmol)制備，得到10mg(8.4％)的標(biāo)題化合物。MS(ESI)對(duì)C24H28Cl2N4O的質(zhì)量理論值，458.16；m/z實(shí)測(cè)值，459.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)9.36(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.12(dd，J＝8.6，2.3，1H)，7.62(s，2H)，7.24(s，1H)，6.81(d，J＝8.6，1H)，4.13(t，J＝6.6，2H)，2.85-2.82(m，2H)，2.52，(s，3H)，2.25(s，3H)，1.91-1.68(m，7H)，1.41-1.36(m，2H)，1.29-1.23(m，2H).
采用與在通法3中描述的類似方法，并改變適當(dāng)?shù)娜〈?，制備在?shí)施例28-31中顯示的化合物。
實(shí)施例28 5-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶.
MS(ESI)對(duì)C24H29ClN4O的質(zhì)量理論值，424.20；m/z實(shí)測(cè)值，425.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)9.06(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，6.81(d，J＝8.6，1H)，4.13(t，J＝6.6，2H)，2.86-2.83(m，2H)，2.52(s，3H)，2.25(s，3H)，1.93-1.70(m，7H)，1.42-1.26(m，4H).
實(shí)施例29 2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)9.17(br s，1H)，8.52(br s，1H)，8.16-8.13(m，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.54-7.40(m，2H)，6.80(d，J＝8.6，1H)，4.31(t，J＝6.6，2H)，2.89-2.87(m，2H)，2.54，(s，3H)，2.28(s，3H)，1.95-1.69(m，7H)，1.44-1.36(m，2H)，1.31-1.23(m，2H).
實(shí)施例30 2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)9.36(br s，1H)，8.53(br s，1H)，8.12(d，J＝8.6，1H)，7.84(d，J＝7.8，2H)，7.65(d，J＝7.8，2H)，6.80(d，J＝8.6，1H)，4.30(t，J＝6.6，2H)，2.86-2.83(m，2H)，2.54，(s，3H)，2.26(s，3H)，1.93-1.68(m，7H)，1.42-1.36(m，2H)，1.30-1.25(m，2H).
實(shí)施例31 2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶.
MS(ESI)對(duì)C24H27F3N4O的質(zhì)量理論值，444.21；m/z實(shí)測(cè)值，445.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)8.55(d，J＝2.3，1H)，8.13(dd，J＝8.6，2.3，1H)，7.54-7.44(m，5H)，6.81(d，J＝8，6，1H)，4.31(t，J＝6.6，2H)，2.83-2.81(m，2H)，2.25，(s，3H)，1.91-1.68(m，7H)，1.41-1.36(m，2H)，1.28-1.21(m，2H).
實(shí)施例32 1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪.
A.6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-煙腈.通過在實(shí)施例27的通法5中描述的方法，使用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇(1.0g，6.32mmol)、60％氫化鈉(379mg，9.48mmol)和6-氯煙腈(876mg，6.32mmol)制備該化合物。在飽和NaHCO3水溶液(30mL)和CHCl3(60mL)之間分配反應(yīng)混合物。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過濾并濃縮。經(jīng)方法1純化，得到776mg(47％)米色固體。MS(ESI)對(duì)C14H20N4O的質(zhì)量理論值，260.16；m/z實(shí)測(cè)值，261.3[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)8.47(dd，J＝2.3，0.8，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3，1H)，6.80(dd，J＝8.6，0.8，1H)，4.41(t，J＝6.6，2H)，2.76-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.01-1.95(m，2H).
B.6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛.通過在實(shí)施例27的通法6中描述的方法，使用6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-煙腈(486mg，1.86mmol)和在己烷中的1.0M DIBAL-H(2.79mg，2.79mmol，1.5當(dāng)量)制備該化合物。經(jīng)方法1純化，得到225mg(46％)無色殘余物。MS(ESI)對(duì)C14H21N3O2的質(zhì)量理論值，263.16；m/z實(shí)測(cè)值，264.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)9.94(s，1H)，8.61(d，J＝2.3，1H)，8.06(dd，J＝8.6，2.3，1H)，6.82(d，J＝8.6，1H)，4.46(t，J＝6.6，2H)，2.64-2.33(m，10H)，2.29(s，3H)，2.03-1.96(m，2H).
C.1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪.通過在通法3中描述的方法，并改變合適的取代基制備，得到13mg(17％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)對(duì)C24H28F3N5O的質(zhì)量理論值，459.22；m/z實(shí)測(cè)值，460.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)9.86(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.09(d，J＝8.6，1H)，7.84-7.74(br s，2H)，7.64(d，J＝7.8，2H)，6.77(d，J＝8.6，1H)，4.34(t，J＝6.6，2H)，2.60-2.39(m，13H)，2.28(s，3H)，2.02-1.94(m，2H).
實(shí)施例33 1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪.
通過在通法3中描述的方法，并改變合適的取代基制備，得到7mg(9％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)對(duì)C24H28F3N5O的質(zhì)量理論值，459.22；m/z實(shí)測(cè)值，460.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.34(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.14(d，J＝8.6，1H)，8.04-7.83(brs，2H)，7.66-7.52(m，2H)，6.80(d，J＝8.6，1H)，4.38(t，J＝6.6，2H)，2.57-2.37(m，13H)，2.30(s，3H)，2.02-1.95(m，2H).
實(shí)施例34
4-(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-1-甲基-哌啶.
A.3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-芐腈.向4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁-1-醇(0.74g，4.37mmol)、3-羥基-芐腈(0.52g，4.37mmol)和3mmol/g聚合物負(fù)載PPh3(2.30g，8.73mmol)在THF(40mL)中的0℃溶液中滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(1.72mL，8.73mmol)。6小時(shí)后，過濾混合物并濃縮。經(jīng)方法1純化，得到840mg(71％)黃色油。MS(ESI)對(duì)C17H24N2O的質(zhì)量理論值，272.19；m/z實(shí)測(cè)值，273.4[M+H]+。
1H NMR (400MHz，CDCl3)7.38-7.33(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，3.96(t，J＝6.4，2H)，2.88-2.80(m，2H)，2.26(s，3H)，1.94-1.84(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，1.34-1.17(m，5H).
B.3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯甲醛.于0℃下，向3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-芐腈(0.84g，3.09mmol)在甲苯(5mL)中的攪拌著的溶液中加入在甲苯中的1.5M DIBAL-H(4.63mL，4.63mmol)。3小時(shí)后，滴加甲醇(9mL)和1.0M H2SO4(10mL)。攪拌30分鐘后，用1.0M氫氧化鈉(10mL)中和溶液，隨后加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液(40mL)和CH2Cl2(100mL)。攪拌30分鐘后，用CHCl3(3×50mL)提取溶液，用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)方法1純化，得到0.56 g(66％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)9.97(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，4.02(t，J＝6.6，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.83(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.54-1.44(m，2H)，1.34-1.18(m，5H).
C.4-(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-1-甲基-哌啶.采用在通法3中描述的方法制備，得到49mg(28％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)對(duì)C26H32ClN3O的質(zhì)量理論值，437.22；m/z實(shí)測(cè)值，438.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)10.2(br s，1H)，7.64(br s，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.41-7.26(m，4H)，7.31-7.27(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，2.85-2.77(m，2H)，2.43 (s，3H)，2.25(s，3H)，1.93-1.82(m，2H)，1.76-1.60(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)，1.30-1.15(m，5H).
實(shí)施例35 1-甲基-4-{4-[3-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-哌啶.
采用與在實(shí)施例34中描述的類似方法，并改變合適的取代基制備該化合物。MS(ESI)對(duì)C26H30F3N3O的質(zhì)量理論值，457.23；m/z實(shí)測(cè)值，458.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)7.51-7.28(m，8H)，6.96-6.91(m，1H)，3.93(t，J＝5.8，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.23(s，3H)，1.88-1.80(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)，1.46-1.11(m，7H).
實(shí)施例36
2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶.
A.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-異煙腈.于0℃下，向4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁-1-醇(1.0g，5.85mmol)在DMF(12mL)中的攪拌著的溶液中加入NaH(60％；280mg，7.02mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝胤磻?yīng)1小時(shí)，然后冷卻至0℃。滴加2-氯-異煙腈(810mg，5.85mmol)在DMF(4mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，并然后用水(5mL)和飽和NaHCO3水溶液(25mL)稀釋。用CHCl3(3×25mL)提取混合物，干燥(Na2SO4)，過濾并通過方法1純化，得到440mg(28％)黃色油。MS(ESI)對(duì)C16H23N3O的質(zhì)量理論值，273.18；m/z實(shí)測(cè)值，274.4[M+H]+。
B.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛.于0℃下，向2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-異煙腈(0.44g，1.61mmol)在甲苯(5mL)中的攪拌著的溶液中加入在甲苯中的1.5M DIBAL-H(2.41mL，2.41mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，滴加甲醇(8mL)和1.0MH2SO4(5mL)。30分鐘后，用1.0M NaOH(10mL)中和混合物，隨后加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液(40mL)和CH2Cl2(100mL)。30分鐘后，用CHCl3(3×50mL)提取混合物并用鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過濾并濃縮。通過方法1純化混合物，得到318mg(64％)標(biāo)題化合物。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)10.0(s，1H)，8.34(d，J＝5.3，1H)，7.28(d，J＝1.3，1H)，7.14-7.12(m，1H)，4.33(t，J＝6.6，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.25(s，3H)，1.93-1.65(m，6H)，1.52-1.42(m，2H)，1.35-1.07(m，5H).
C.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶.按照在通法3中描述的方法制備，得到27.9 mg(36％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)對(duì)C25H29F3N4O的質(zhì)量理論值，458.23；m/z實(shí)測(cè)值，459.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.20(d，J＝5.3，0.5，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.54-7.45(m，4H)，7.39-7.35(m，1H)，4.3(t，J＝6.4，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.28(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.84-1.66(m，4H)，1.56-1.43(m，2H)，1.39-1.14(m，5H).
實(shí)施例37 2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
采用與在實(shí)施例36中描述的類似方法，并改變合適的取代基制備該化合物。MS(ESI)對(duì)C26H31F3N4O的質(zhì)量理論值，472.24；m/z實(shí)測(cè)值，473.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)8.16(d，J＝5.3，1H)，7.95(m，2H)，7.91-7.86(m，2H)，7.45(dd，J＝5.5，1.5，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.29(t，J＝6.3，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.49(s，3H)，2.25(s，3H)，2.03-1.92(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)，1.55-1.44(m，2H)，1.36-1.16(m，5H).
實(shí)施例38 4-{3-[4-(5-異丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶.
采用與在實(shí)施例14中描述的類似方法，并改變合適的取代基制備該化合物。MS(ESI)對(duì)C24H37N3O的質(zhì)量理論值，383.29；m/z實(shí)測(cè)值，384.5[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)7.29(d，J＝8.3，1H)，6.83-6.74(m，2H)，3.97(t，J＝6.6，2H)，2.91-2.81(m，2H)，2.40(d，J＝7.3，2H)，2.36(s，3H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，2.06-1.62(m，7H)，1.49-1.16(m，5H)，0.93(d，J＝6.8，6H).
實(shí)施例39 4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.
采用與在實(shí)施例36中描述的類似方法，并改變合適的取代基制備該化合物。MS(ESI)對(duì)C25H31ClN4O的質(zhì)量理論值，438.22；m/z實(shí)測(cè)值，439.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)8.18(d，J＝5.6，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.49-7.44(m，3H)，7.32-7.30(m，1H)，4.35-4.29(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.47(s，3H)，2.34(s，3H)，2.18-2.08(m，2H)，1.84-1.22(m，11H).
實(shí)施例40
4-{3-[3-氯-4-(5-異丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶.
采用與在實(shí)施例14中描述的類似方法，并改變合適的取代基制備該化合物。MS(ESI)對(duì)C23H34ClN3O的質(zhì)量理論值，403.24；m/z實(shí)測(cè)值，404.5[M+H]+。
1H NMR(400 MHz1 CDCl3)9.91-9.60(br s，1H)，8.16-8.11(m，1H)，6.92-6.83(m，2H)，3.97-3.92(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.50-2.38(m，2H)，2.27-2.20(m，6H)，2.08-1.66(m，7H)，1.43-1.18(m，5H)，0.99-0.89(m，6H).
實(shí)施例41 1-甲基-4-(4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-哌啶.
采用與在實(shí)施例36中描述的類似方法，并改變合適的取代基制備該化合物。MS(ESI)對(duì)C27H32F3N3O的質(zhì)量理論值，471.25；m/z實(shí)測(cè)值，472.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)9.87(s，1H)，7.92-7.50(m，4H)，7.48-7.45(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.89(dd，J＝8.1，2.0，1H)，3.99-3.91(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.50(s，3H)，2.25(s，3H)，1.91-1.85(m，2H)，1.78-1.60(m，4H)，1.48-1.37(m，2H)，1.32-1.15(m，5H).
采用與在實(shí)施例1中描述的類似方法，并改變合適的取代基制備實(shí)施例42-45。
實(shí)施例42 1-{3-[2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C17H23ClN4O的質(zhì)量理論值，334.16；m/z實(shí)測(cè)值，335.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.89(d，J＝2.2，1H)，7.74(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.15(d，J＝8.6，1H)，7.09(br s，2H)，4.16(t，J＝6.0，2H)，2.75-2.35(m，10 H)，2.29(s，3H)，2.06-2.02(m，2H).
實(shí)施例43 1-{3-[3-氯-4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C19H27ClN4O的質(zhì)量理論值，362.19；m/z實(shí)測(cè)值，363.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.54(d，J＝8.7，1H)，7.05(d，J＝2.5，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.5，1H)，4.07(t，J＝6.1，2H)，2.75-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.17(s，6H)，2.00-1.98(m，2H).
實(shí)施例44 1-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)對(duì)C24H26ClF3N4O的質(zhì)量理論值，478.17；m/z實(shí)測(cè)值，479.1[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.61-7.57(m，3H)，7.53-7.45(m，3H)，7.15(d，J＝2.5，1H)，7.03(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.11(t，J＝6.1，2H)，2.75-2.35(m，10H)，2.31(s，3H)，2.04-2.00(m，2H).
實(shí)施例45 1-{3-[2-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷.
MS(ESI)對(duì)C25H28ClF3N4O的質(zhì)量理論值，492.19；m/z實(shí)測(cè)值，493.1[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.91(d，J＝2.2，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.47-7.33(m，5H)，7.05(a，J＝8.7，1H)，4.05(t，J＝6.0，2H)，2.71-2.60(m，10H)，2.26(s，3H)，1.91-1.88(m，2H)，1.75-1.72(m，2H).
采用與在實(shí)施例14中描述的類似方法，并改變合適的取代基制備實(shí)施例46-47。
實(shí)施例46 1-甲基-4-(3-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C27H32F3N3O的質(zhì)量理論值，471.25；m/z實(shí)測(cè)值，472.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.94-7.87(m，2H)，7.63-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝8.4，1H)，6.88-6.82(m，2H)，4.01(t，J＝6.3，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.88-1.72(m，4H)，1.52-1.42(m，2H)，1.40-1.21(m，3H).
實(shí)施例47 4-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)對(duì)C26H32ClN3O的質(zhì)量理論值，437.22；m/z實(shí)測(cè)值，438.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)7.60-7.56(m，2H)，7.43-7.37(m，3H)，6.86(d，J＝2.4，1H)，6.82(dd，J＝8.5，2.5，1H)，4.00(t，J＝6.4，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.45(s，3H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08-1.96(m，2H)，1.83-1.72(m，4H)，1.49-1.39(m，2H)，1.38-1.20(m，3H).
實(shí)施例48 4-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-乙氧基)-1-甲基-哌啶.
采用與在通法3中描述的類似方法，使用2-甲基-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯甲醛制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)對(duì)C25H30ClN3O2的質(zhì)量理論值，439.98；m/z實(shí)測(cè)值，440.3[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)7.62-7.52(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，6.91-6.80(m，2H)，4.17-4.07(m，2H)，3.86-3.76(m，2H)，3.48(br s，1H)，2.78-2.63(m，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.30-2.15(m，5H)，1.98-1.86(m，2H)，1.72-1.58(m，2H).
采用與在實(shí)施例1-48中描述的類似方法制備實(shí)施例49-68。
實(shí)施例49 1-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙基)-4-甲基-哌嗪.
實(shí)施例50 2-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.
實(shí)施例51 4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
實(shí)施例52 5-溴-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.
實(shí)施例53 2，4-二甲基-1-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪.
實(shí)施例54 1，2-二甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪.
實(shí)施例55 3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶.
實(shí)施例56 1-甲基-4-(4-{4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷.
實(shí)施例57 5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
實(shí)施例58 4-[4-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-嘧啶.
實(shí)施例59 4-(3-{4-[5-環(huán)丙甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
實(shí)施例60 1-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇.
實(shí)施例61 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶.
實(shí)施例62 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-乙基-哌啶.
實(shí)施例63 4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-異丙基-哌啶.
實(shí)施例64 1-甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-萘-1-基氧基]-丙基}-哌啶.
實(shí)施例65 1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙-1-酮.
實(shí)施例66 6-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-氟-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.
實(shí)施例67 1-甲基-4-(4-{3-甲基-6-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-哌嗪.
實(shí)施例68
1-甲基-4-{3-[4-(5-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶.
實(shí)施例69 2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶.
采用與在實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)對(duì)C22H28N4O的質(zhì)量理論值，364.48；m/z實(shí)測(cè)值，365.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)8.30-8.22(dd，J＝4.9，1.5，1H)，7.95-7.86(dd，J＝8.0，1.4，1H)，7.67-7.57(m，2H)，7.42-7.30(m，1H)，7.26-7.16(m，1H)，7.05-6.95(dd，J＝8.2，2.4，1H)，4.07-3.93(t，J＝6.3，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.18-2.12(s，3H)，2.00-1.82(m，2H)，1.79-1.56(m，4H)，1.52-1.37(m，2H)，1.32-1.01(m，5H).
生物學(xué)實(shí)施例重組人組胺H4受體的結(jié)合試驗(yàn)用pH4R瞬時(shí)轉(zhuǎn)染SK-N-MC細(xì)胞或者COS7細(xì)胞并且在150cm2組織培養(yǎng)盤上生長(zhǎng)。用鹽水溶液沖洗細(xì)胞，用細(xì)胞刮棒刮擦并且通過離心收集(1000rpm，5min)。通過在20mM Tris-HCl中用多電子組織勻漿器高速下勻漿細(xì)胞沉淀10秒制備細(xì)胞膜。在1000rpm下于4℃把勻漿離心5分鐘。然后收集上清液并且在20000xg下于4℃離心25分鐘。把最后的沉淀重懸浮于50mM Tris-HCl中。在過量組胺(10000nM)存在或者不存在下，用3H-組胺(5-70nM)溫育細(xì)胞膜。溫育在室溫下發(fā)生45分鐘。經(jīng)Whatman GF/C濾器迅速過濾收獲膜并且用冰冷的50mM Tris HCl沖洗4次。然后干燥濾液，與液體閃爍體混合并且對(duì)放射活性讀數(shù)。在各種濃度的待測(cè)抑制劑或者化合物存在下，通過溫育以上描述的反應(yīng)液，表達(dá)人組胺H4受體的SK-N-MC或者COS7細(xì)胞被用于測(cè)量其它化合物的結(jié)合親和性及它們呈現(xiàn)3H-配體結(jié)合的能力。對(duì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合研究，按照Y.-C.Cheng和W.H.Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23)3099-3108)Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))，采用3H-組胺，基于實(shí)驗(yàn)測(cè)定的5nM的KD值和5nM的配體濃度，計(jì)算Ki值。
結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果表1
肥大細(xì)胞趨化性試驗(yàn)在粘膜上皮內(nèi)聚集的肥大細(xì)胞為已知的變應(yīng)性鼻炎和氣喘的特征。另外，已知在各種炎性疾病下肥大細(xì)胞數(shù)目增加。某些方面這是由于肥大細(xì)胞趨化至炎癥部位。這種對(duì)特異性藥物的趨化性體外可以被模擬。室溫下用100μl的100ng/mL人纖連蛋白(Sigma)包被孔徑8μm的轉(zhuǎn)運(yùn)池(Costar，Cambridge，MA)包衣2小時(shí)。除去纖連蛋白后，在10μM組胺存在下，600μl含5％BSA的RPMI被加入到底室中。為試驗(yàn)各種組胺受體(HR)拮抗劑，10μM和/或1μM的待測(cè)化合物溶液被加入到頂室和底室中。肥大細(xì)胞(2×105/孔)被加入到頂室中。在37℃下把板溫育3小時(shí)。移去轉(zhuǎn)運(yùn)池并且采用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)器把底室內(nèi)的細(xì)胞計(jì)數(shù)60秒。因此得到組胺受體(HR)抑制數(shù)據(jù)。H4表達(dá)的細(xì)胞型分布按照制造商的使用說明書，采用RNeasy試劑盒(Qiagen，Valencia，CA)自不同細(xì)胞制備RNA。按照制造商的使用說明書，采用RNeasy試劑盒(Qiagen，Valencia，CA)自純化的人細(xì)胞提取總RNA并且采用RT反應(yīng)試劑盒(Invitrogen)逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。采用人H4受體特異性引物5′-ATGCCAGATACTAATAGCACA和5′-CAGTCGGTCAGTATCTTCT，通過RT-PCR檢測(cè)H4受體RNA。H4受體的擴(kuò)增譜帶為1170bp。
結(jié)果RT-PCR結(jié)果表明H4受體在肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞上表達(dá)。這些陽性結(jié)果與已公開的文獻(xiàn)相一致(例如Oda等，Nguyen等和Morse等在背景部分中)。在受影響的組織中肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的聚集為變應(yīng)性鼻炎和氣喘的基本特征之一。因?yàn)樵谶@些細(xì)胞類型上發(fā)現(xiàn)H4受體表達(dá)，H4受體信號(hào)可能介導(dǎo)應(yīng)答于組胺的肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。以下表格報(bào)道了H4經(jīng)RT-PCR表達(dá)的細(xì)胞型分布。(+)表示H4受體存在；(-)表示H4受體不存在。
表2
組胺H4受體拮抗劑對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞形狀變化的抑制作用在變態(tài)反應(yīng)位點(diǎn)的嗜酸性粒細(xì)胞聚集為變應(yīng)性鼻炎和氣喘的熟知特征。這個(gè)實(shí)例證實(shí)組胺H4受體拮抗劑可阻斷人嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)對(duì)組胺應(yīng)答的形狀變化反應(yīng)。形狀變化為一優(yōu)先于嗜酸性粒細(xì)胞趨化性的細(xì)胞特征。
方法通過Ficoll梯度自人血分離人粒細(xì)胞。室溫下用5-10X Qiagen溶胞緩沖液使紅血細(xì)胞溶胞5-7分鐘。收獲粒細(xì)胞并且用FACS緩沖液沖洗一次。在反應(yīng)緩沖液中，在2×106細(xì)胞/mL的密度下重懸浮細(xì)胞。為測(cè)試特異性組胺受體拮抗劑的抑制作用，90μL的細(xì)胞懸浮液(～2×105細(xì)胞)用10μM的各種待測(cè)化合物溶液之一溫育。30分鐘后，加入11μL的各種濃度之一的組胺。10分鐘后把細(xì)胞轉(zhuǎn)移至冰上并且用250μL的冰冷固定緩沖液(2％甲醛)固定1分鐘。采用門控自動(dòng)熒光正向散射實(shí)驗(yàn)(GAFS)(S.A.Bryan等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002，165(12)1602-1609)定量形狀變化。
結(jié)果-通過H4受體組胺介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞形狀變化嗜酸性粒細(xì)胞的形狀變化是由于其進(jìn)行趨化性的細(xì)胞骨架變化引起的并因此是趨化性的量度。以下表格中的數(shù)據(jù)顯示組胺誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)劑量-依賴的形狀變化。組胺受體(HR)拮抗劑被用于篩選引起形狀變化的組胺受體。對(duì)組胺H1受體的特異性的拮抗劑(苯海拉明)或者H2受體(雷尼替丁)不改變組胺誘導(dǎo)的形狀變化。然而，雙重H3/H4拮抗劑(噻普酰胺)和特異性組胺H4受體拮抗劑((5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，Ki＝5nM)抑制組胺誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞形狀變化，其IC50分別為1.5和0.27μM。
表3
組胺H4受體拮抗劑對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞趨化性的抑制作用在變態(tài)反應(yīng)位點(diǎn)的嗜酸性粒細(xì)胞聚集為變應(yīng)性鼻炎和氣喘的熟知特征。用標(biāo)準(zhǔn)方法自人血中純化嗜酸性粒細(xì)胞。在室溫下，采用用100μl的100ng/mL人纖連蛋白(Sigma)包衣2小時(shí)的孔徑5μm的轉(zhuǎn)運(yùn)池(Costar，Cambridge，MA)進(jìn)行趨化性試驗(yàn)。除去纖連蛋白后，在組胺(范圍介于1.25-20μM)存在下，600μl含5％BSA的RPMI被加入到底室內(nèi)。為試驗(yàn)各種組胺受體(HR)拮抗劑，將10μM的待測(cè)化合物加入到頂室和底室中。嗜酸性粒細(xì)胞被加入到頂室而組胺或者趨化因子被放入更低的室內(nèi)。在37℃下把板溫育3小時(shí)。移去轉(zhuǎn)運(yùn)池并且采用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)器把底室內(nèi)的細(xì)胞數(shù)讀數(shù)60秒，或者通過采用Giemsa染色定量。
H4受體拮抗劑對(duì)氣喘和變應(yīng)性鼻炎動(dòng)物模型的肥大細(xì)胞趨化性的抑制作用動(dòng)物模型被用于觀察應(yīng)答于變態(tài)反應(yīng)炎癥的肥大細(xì)胞聚集并且這一聚集可被H4受體拮抗劑阻斷。在這個(gè)模型上測(cè)試本發(fā)明化合物以證實(shí)它們用于治療變應(yīng)性鼻炎或者氣喘的用途。
通過在第0天和第14天腹膜內(nèi)注射卵清蛋白/明礬(10μg在0.2ml Al(OH)3中，2％)使小鼠敏化。在第21天，通過PBS或者卵清蛋白攻擊23只小鼠。在第24天最后一次攻擊24小時(shí)后處死小鼠。摘除氣管切片并且在福爾馬林中固定。進(jìn)行氣管石蠟包埋和縱向切片隨后用甲苯胺藍(lán)把肥大細(xì)胞染色?；蛘?，在OCT中冷凍氣管用于冷凍切片，通過IgE染色鑒定肥大細(xì)胞。依它們?cè)诿恳粴夤芮衅瑑?nèi)的定位而定，肥大細(xì)胞被定量為亞粘膜或者亞上皮。暴露于抗原應(yīng)增加亞上皮肥大細(xì)胞數(shù)目，并且這個(gè)作用被H4受體拮抗劑阻斷。
本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的?；诒竟_，包括概述、詳細(xì)描述、背景、實(shí)施例和權(quán)利要求書，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可對(duì)各種條件和用途做出改進(jìn)和變化。在此描述的出版物在此通過參照全文結(jié)合到本文中。這些其它的實(shí)施方案也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)或(II)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯 其中W獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為N或CR9；X獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為N或CR9；Y獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為O、NR10或CR10R11；Z獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為N或CR12；n獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為0、1或2；R1-2中每一個(gè)獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H、-CF3、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成選自5-或6-元碳環(huán)和具有1個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc1，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc1獨(dú)立于其它取代基形式，由0、1或2個(gè)選自-C1-3烷基、鹵代、羥基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；R3-4和R9中每一個(gè)獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H、-C1-6烷基、鹵代、-CF3、-OCF3、-ORc、-SRc、-S(O)Rc、-SO2Rc、C1-4烷氧基、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)苯基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)C1-4烷基或-SO2C1-4烷基；或者R3和R4與它們連接的碳原子一起形成選自芳基、5-或6-元碳環(huán)和具有1或2個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc2，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc2獨(dú)立于其它取代基形式，由0、1或2個(gè)選自-C1-3烷基、鹵代、羥基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；其中Ra、Rb和Rc中的每一個(gè)獨(dú)立于其它取代基形式，選自H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、(C3-6環(huán)烷基)C1-2烷基-、芐基和苯乙基，或者Ra和Rb與它們連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)HetCyc1，其中所述環(huán)HetCyc1具有0或1個(gè)另外的選自O(shè)、S、＞NH和＞NC1-6烷基的雜原子，并且其中在所述R1-4、Ra、Rb、Rc和所述環(huán)HetCyc1的任何一個(gè)中的任何苯基、苯乙基、芐基、烷基或環(huán)烷基部分任選，并且獨(dú)立于其它取代基形式，由1、2或3個(gè)選自C1-3烷基、鹵代、羥基、氨基和C1-3烷氧基的取代基取代；R5獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H、-C1-6烷基、-C1-4烷氧基或羥基；R6和R7中每一個(gè)獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H或-C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc3，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc3為5-或6-元碳環(huán)或具有1或2個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，并且其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc3獨(dú)立于其它取代基形式，由0、1或2個(gè)選自-C1-3烷基、鹵代、羥基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；R8獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H或-C1-4烷基；R10和R11中每一個(gè)獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H或-C1-4烷基；或者當(dāng)Y為CR10R11時(shí)，R10和R11與它們連接的碳成員一起形成任選取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc4，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)Cyc4為3-至6-元碳環(huán)或具有0或1個(gè)另外雜原子的3-至6-元非芳族雜環(huán)，或者CR10R11為C＝O；R12獨(dú)立于其它部分和取代基形式，為-H、-C1-4烷基、羥基或-C1-4烷氧基；但具有以下前提條件當(dāng)Y為O或NR10時(shí)，那么Z為CR12和R5不為羥基或-C1-4烷氧基；當(dāng)Z為N時(shí)，Y為CR10R11；當(dāng)R1和R2兩者為-H，Y為CH2和R8為甲基時(shí)，那么R5不為羥基。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CR10R11。
3.一種權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CH2。
4.一種權(quán)利要求1的化合物，其中Z為N或CH。
5.一種權(quán)利要求1的化合物，其中n＝1或2。
6.一種權(quán)利要求1的化合物，其中n＝1。
7.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2中的一個(gè)或兩者為單-或二-取代的苯環(huán)。
8.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R1或R2中僅有一個(gè)為單-取代的苯環(huán)。
9.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-H、-F、-Cl、甲基或乙基。
10.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-F、-Cl或甲基。
11.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-Cl或甲基。
12.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R4為-H、-F、-Cl或甲基。
13.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R5為-H、甲基或羥基。
14.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R5為-H。
15.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R6和R7獨(dú)立選自a)H，b)甲基、乙基、丙基、異丙基，和c)三氟甲基。
16.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R6和R7獨(dú)立為-H或甲基。
17.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R8為-H、甲基或乙基。
18.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R8為甲基。
19.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R9為-H、-F、-Cl或甲基。
20.一種化合物，它選自1.1-(3-{4-[4，5-雙-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；2.1-{3-[3-氯-4-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；3.1-(3-{4-[4，5-雙-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；4.1-(3-{4-[4，5-雙-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；5.1-{3-[3-氯-4-(4，5-二-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；6.1-(3-{4-[4，5-雙-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；7.1-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；8.1-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；9.1-(3-{4-[4，5-雙-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；10.1-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；11.1-{3-[2-氯-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；12.2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑；13.2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑；14.1-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；15.4-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；16.4-(3-{3-氯-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；17.4-(3-{3-氯-4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；18.4-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；19.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；20.4-(3-{4-[4，5-雙-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；21.4-(3-{4-[4，5-雙-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；22.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；23.2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑；24.4-{3-[3-氯-4-(4-甲基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；25.4-{3-[3-氯-4-(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基哌啶；26.1-甲基-4-(2-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙氧基)-哌啶；27.5-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；28.5-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；29.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；30.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；31.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；32.1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；33.1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；34.4-(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-1-甲基-哌啶；35.1-甲基-4-{4-[3-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-哌啶；36.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；37.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；38.4-{3-[4-(5-異丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；39.4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；40.4-{3-[3-氯-4-(5-異丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；41.1-甲基-4-(4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-哌啶；42.1-{3-[2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；43.1-{3-[3-氯-4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；44.1-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；45.1-{3-[2-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；46.1-甲基-4-(3-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶；47.4-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；48.4-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-乙氧基)-1-甲基-哌啶；49.1-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙基)-4-甲基-哌嗪；50.2-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；51.4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；52.5-溴-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；53.2，4-二甲基-1-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；54.1，2-二甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；55.3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；56.1-甲基-4-(4-{4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；57.5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；58.4-[4-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-嘧啶；59.4-(3-{4-[5-環(huán)丙甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；60.1-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；61.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶；62.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-乙基-哌啶；63.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-異丙基-哌啶；64.1-甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-萘-1-基氧基]-丙基}-哌啶；65.1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙-1-酮；66.6-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-氟-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；67.1-甲基-4-(4-{3-甲基-6-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-哌嗪；68.1-甲基-4-{3-[4-(5-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；和69.2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
21.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求1中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
22.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求2中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
23.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求3中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
24.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求4中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
25.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求5中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
26.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求6中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
27.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求7中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
28.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求8中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
29.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求9中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
30.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求10中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
31.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求11中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
32.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求12中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
33.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求13中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
34.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求14中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
35.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求15中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
36.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求16中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
37.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求17中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
38.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求18中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
39.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求19中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
40.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求20中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑。
41.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求1中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
42.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求2中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
43.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求3中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
44.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求4中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
45.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求5中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
46.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求6中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
47.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求7中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
48.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求8中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
49.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求9中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
50.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求10中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
51.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求11中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
52.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求12中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
53.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求13中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
54.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求14中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
55.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求15中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
56.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求16中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
57.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求17中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
58.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求18中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
59.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求19中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
60.一種用于在受治療者抑制白細(xì)胞募集的藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求20中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑。
61.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求1中要求的化合物的抗炎化合物。
62.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求2中要求的化合物的抗炎化合物。
63.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求3中要求的化合物的抗炎化合物。
64.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求4中要求的化合物的抗炎化合物。
65.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求5中要求的化合物的抗炎化合物。
66.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求6中要求的化合物的抗炎化合物。
67.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求7中要求的化合物的抗炎化合物。
68.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求8中要求的化合物的抗炎化合物。
69.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求9中要求的化合物的抗炎化合物。
70.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求10中要求的化合物的抗炎化合物。
71.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求11中要求的化合物的抗炎化合物。
72.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求12中要求的化合物的抗炎化合物。
73.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求13中要求的化合物的抗炎化合物。
74.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求14中要求的化合物的抗炎化合物。
75.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求15中要求的化合物的抗炎化合物。
76.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求16中要求的化合物的抗炎化合物。
77.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求17中要求的化合物的抗炎化合物。
78.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求18中要求的化合物的抗炎化合物。
79.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求19中要求的化合物的抗炎化合物。
80.一種抗炎組合物，它包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求20中要求的化合物的抗炎化合物。
81.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防炎癥的方法，該方法包括給予與炎癥反應(yīng)有關(guān)的受治療者包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求1中要求的化合物的抗炎化合物的藥用組合物。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)至少一種以下疾病的反應(yīng)炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病、皮膚病、自身免疫性疾病、淋巴病、搔癢皮膚和免疫缺陷疾病。
83.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)化學(xué)治療的反應(yīng)。
84.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)物理刺激的反應(yīng)和對(duì)化學(xué)刺激的反應(yīng)中至少一種的反應(yīng)。
85.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)感染的反應(yīng)。
86.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是所述受治療者對(duì)外來物體侵入的反應(yīng)。
87.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)免疫學(xué)刺激的反應(yīng)。
88.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)至少一種以下疾病的反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和炎性腸疾病。
89.權(quán)利要求88的方法，其中所述炎性腸疾病為節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎中的至少一種。
90.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)牛皮癬、變應(yīng)性鼻炎、硬皮病、自身免疫性甲狀腺病、免疫介導(dǎo)的糖尿病和狼瘡中至少一種的反應(yīng)。
91.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)至少一種以下疾病的反應(yīng)重癥肌無力、自身免疫性神經(jīng)病。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述自身免疫性神經(jīng)病為格-巴二氏神經(jīng)病。
93.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)至少一種以下疾病的反應(yīng)自身免疫性眼色素層炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫性血小板減少、顳動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征和系統(tǒng)性血管炎。
94.權(quán)利要求93的方法，其中所述系統(tǒng)性血管炎為韋格內(nèi)氏肉牙腫病。
95.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)至少一種以下疾病的反應(yīng)貝切特氏病、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡、白癜風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睪丸炎、腎上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮膚肌炎、椎關(guān)節(jié)炎。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述椎關(guān)節(jié)炎為關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎。
97.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)至少斯耶格倫氏綜合征的反應(yīng)。
98.權(quán)利要求81的方法，其中所述炎癥反應(yīng)是對(duì)急性炎癥、變態(tài)反應(yīng)炎癥和慢性炎癥中至少一種的反應(yīng)。
99.一種用于在受治療者中治療或預(yù)防H4受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述受治療者包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求1中要求的化合物的H4受體調(diào)節(jié)劑的藥用組合物。
100.一種用于調(diào)節(jié)H4受體的方法，該方法包括使H4受體暴露于至少一種選自如在權(quán)利要求1中要求的化合物的調(diào)節(jié)劑。
101.權(quán)利要求100的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑為H4受體拮抗劑。
102.權(quán)利要求100的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑為H4受體部分激動(dòng)劑。
103.一種用于在受治療者中抑制白細(xì)胞募集的方法，該方法包括給予所述受治療者包含治療有效量的至少一種選自如在權(quán)利要求1中要求的化合物的白細(xì)胞募集抑制劑的藥用組合物。
全文摘要
咪唑化合物、組合物和它們?cè)诎准?xì)胞募集抑制、在調(diào)節(jié)H
文檔編號(hào)C07D403/12GK101022728SQ200580016099
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月25日
發(fā)明者D·J·布扎德, J·P·愛德華茲, D·E·金德拉楚克, J·D·維納布爾 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司