專利名稱：生產(chǎn)α－氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過使相應(yīng)的未取代或環(huán)上取代的烷基吡啶基酮鹽酸鹽與磺酰氯在-25℃至70℃(248-343K)的反應(yīng)溫度和0.05-0.2MPa的絕對壓力下反應(yīng)而制備未取代或環(huán)上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其酸鹽的方法。
α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽在藥理活性成分，尤其是β3-腎上腺素受體激動劑的制備中尤其為重要的合成子。
N.J.P.Broom等，The Journal of Antibiotics，第48卷，1995，第11期，第1336-1344頁和US 5,561,142(第17欄頂部)一般性地公開了通過使相應(yīng)的碳酰氯與重氮甲烷在氯化氫存在下反應(yīng)而制備α-氯代酮。通過所述合成途徑制備3-(2-氯乙?；?吡啶鹽酸鹽和4-(2-氯乙?；?吡啶鹽酸鹽描述于P.Ribereau等，Can.J.Chem.，第61卷，1983，第334-342頁(見第339頁)中。該合成途徑的缺點(diǎn)是使用爆炸性、毒性和致癌性的重氮甲烷，這導(dǎo)致顯著的潛在危害且要求細(xì)致的安全措施。
US 5,561,142一般性地公開了通過使對應(yīng)的芳族乙酰基化合物與元素氯反應(yīng)而制備雜環(huán)α-氯甲基酮(見第17欄底部)。該合成途徑的缺點(diǎn)是使用毒性和腐蝕性氯氣，這要求細(xì)致的安全措施。
US 5,561,142和US 6,051,586一般性地公開了通過使對應(yīng)的芳族乙?；衔锱cN-氯代琥珀酰亞胺在氯化氫和乙酸存在下反應(yīng)而制備雜環(huán)α-氯甲基酮(見US 5,561,142第17欄底部和US 6,051,586第11欄底部)。3-(2-氯乙酰乙酰基)吡啶鹽酸鹽的合成分別描述于US 5,561,142的實(shí)施例14和US 6,051,586的實(shí)施例5中。
J.Duquette等，Organic Process Research & Development 2003，第7卷，第3期，第285-288頁也公開了通過所述合成途徑制備3-(2-氯乙酰基)吡啶鹽酸鹽。與制備實(shí)施例中提到的產(chǎn)率為83％相反，基于J.Duquette等中所述的制備實(shí)施例的技術(shù)公開內(nèi)容可以通過重復(fù)制備實(shí)施例得到的最好產(chǎn)率為20％(就此而言參見實(shí)施例2)。
正如上述對比例所證明，該合成途徑的缺點(diǎn)是低可得產(chǎn)率。此外，使用固體N-氯代琥珀酰亞胺并將其以固體加入反應(yīng)混合物中是不利的。此外，N-氯代琥珀酰亞胺是制備起來較復(fù)雜且相應(yīng)地具有高價格的氯化試劑。再有，J.Duquette等中所述合成方法的缺點(diǎn)是液體3-乙?；拎さ木徛渭?，這由于存在氯化氫蒸氣而導(dǎo)致形成可能堵塞計量系統(tǒng)的固體3-乙酰基吡啶鹽酸鹽。
原則上將磺酰氯用于酮的α-氯化反應(yīng)本身是已知的且例如描述于D.P.Wyman等，J.Org.Chem.，第29卷，1964，第1956-1960頁中。
US 4,310,702和D.Masilamani等，J.Org.Chem.，第46卷，1981，第4486-4489報道了將磺酰氯用于酮的氯化通常導(dǎo)致單-和多氯代酮的混合物且因此得到不希望的副產(chǎn)物。該出版物公開了將醇或醚用作緩和劑以解決該問題。
涉及通過相應(yīng)的酮與磺酰氯的氯化反應(yīng)而制備α-氯代烷基芳基酮的US 5,710,341也公開了將脂族醇用于增加所需產(chǎn)物，即單-α-氯化酮的選擇性。
用磺酰氯進(jìn)行α-氯化的所述方法的缺點(diǎn)是作為副反應(yīng)的所用醇的氯化形成烷基氯，后者取決于分子量可能是高度揮發(fā)性的。因此，例如在每種情況下由在US 4,310,702(第1欄底部)中優(yōu)選提及的C1-C3鏈烷醇、在US 4,310,702的實(shí)施例中使用的甲醇和乙醇以及在US 5,710,341的實(shí)施例中使用的甲醇、乙醇和2-丙醇形成揮發(fā)性C1-C3-氯代鏈烷烴。此外，用于其中的實(shí)施例中的溶劑二氯甲烷也是高度揮發(fā)性的。因?yàn)閾]發(fā)性C1-C3-氯代鏈烷烴和揮發(fā)性二氯甲烷對健康和環(huán)境有害，在工業(yè)實(shí)施這些方法時需要增加廢氣處理和安全工程的花費(fèi)。所提出的醚也通常是高度揮發(fā)性化合物，要求增加廢氣處理和安全工程的花費(fèi)。
基于US 5,710,341的技術(shù)教導(dǎo)，該專利還在第2欄頂部規(guī)定使用1-丁醇和2-丁醇是特別優(yōu)選的，以及基于上面推論的使用C1-C3鏈烷醇的缺點(diǎn)，使用形成非揮發(fā)性1-氯丁烷作為副產(chǎn)物的1-丁醇制備3-(2-氯乙?；?吡啶鹽酸鹽已經(jīng)在試驗(yàn)上得到檢驗(yàn)。僅以約51％的產(chǎn)率得到3-(2-氯乙?；?吡啶鹽酸鹽(見與這有關(guān)的實(shí)施例5)。由此可以看出盡管使用具有稍高分子量的鏈烷醇如1-丁醇以副產(chǎn)物得到更易在工業(yè)上處理的氯代鏈烷烴，但所需產(chǎn)物的產(chǎn)率僅非常低。
因此，按照上述教導(dǎo)在醇或醚作為緩和劑存在下用磺酰氯將烷基吡啶基酮α-氯化是不利的，因?yàn)楸仨毺幚頁]發(fā)性化合物和/或僅可得到低產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
本發(fā)明的目的是找到一種制備未取代或環(huán)上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽的方法，該方法不具有上述缺點(diǎn)、避免了爆炸性或致癌性物質(zhì)的使用、對在α位的單氯化具有高選擇性且可以總體上得到高產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
我們發(fā)現(xiàn)該目的由一種通過使相應(yīng)的未取代或環(huán)上取代的烷基吡啶基酮鹽酸鹽與磺酰氯在-25℃至70℃(248-343K)的反應(yīng)溫度和0.05-0.2MPa的絕對壓力下反應(yīng)而制備未取代或環(huán)上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽的方法實(shí)現(xiàn)，其中該反應(yīng)在未取代或被選自氟、氯和溴的基團(tuán)單取代至完全取代且其熔點(diǎn)低于選定的反應(yīng)溫度的未支化或支化C1-C10鏈烷酸存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)在未取代或被選自氟、氯和溴的基團(tuán)單取代至完全取代且其熔點(diǎn)低于選定的反應(yīng)溫度的未支化或支化C1-C10鏈烷酸存在下進(jìn)行。熔點(diǎn)低于選定的反應(yīng)溫度確保了所用鏈烷酸在反應(yīng)過程中也以液體形式存在。
優(yōu)選在本發(fā)明方法中使用未取代或被選自氟和氯的基團(tuán)單取代至完全取代且其熔點(diǎn)低于選定的反應(yīng)溫度的未支化C1-C6鏈烷酸。
特別優(yōu)選使用甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、一氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸，非常特別優(yōu)選甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸和丙酸，尤其是乙酸。
鏈烷酸通常以足以加工和處理反應(yīng)混合物的量使用。基于所用烷基吡啶基酮鹽酸鹽優(yōu)選使用100-1000重量％，特別優(yōu)選200-400重量％鏈烷酸。
在本發(fā)明方法中，優(yōu)選制備通式(I)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽
其中m為0、1、2、3或4；R1相互獨(dú)立地為-未取代或R4取代的C1-C6烷基，-未取代或R4取代的苯基，-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，-未取代或R4取代的苯氧基，-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，-R4，或-在吡啶基氮原子的α位情況下，為與吡啶基氮原子相連的疊氮基；R4相互獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-SR5、-OR5、-SO2R7、-OCOR7、-NR5COR7、-NR5SO2R7或-NR5COOR6；R5、R6、R7相互獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R2、R3相互獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基。
α-氯代烷基-CO-CR2R3Cl可以在2、3或4位連接于未取代或環(huán)上取代的吡啶基環(huán)上。優(yōu)選在3位連接于未取代或環(huán)上取代的吡啶基環(huán)上。
基團(tuán)R2和R3優(yōu)選相互獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，特別優(yōu)選相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-(2-甲基)丙基、2-(2-甲基)丙基、1-戊基或1-己基。
基團(tuán)R5、R6、R7優(yōu)選相互獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，特別優(yōu)選相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-(2-甲基)丙基或2-(2-甲基)丙基。
若吡啶基環(huán)未被取代，則指數(shù)m為0。對于取代的吡啶基環(huán)，指數(shù)m為1、2、3或4，這取決于吡啶基環(huán)是單取代、二取代、三取代還是四取代。吡啶基環(huán)優(yōu)選未被取代(m＝0)、單取代(m＝1)或二取代(m＝2)。
需要強(qiáng)調(diào)的是根據(jù)上述定義，在多取代吡啶基環(huán)中的基團(tuán)R1可以相互獨(dú)立地不同。
基團(tuán)R1優(yōu)選相互獨(dú)立地為-未取代或R4取代的C1-C6烷基，-未取代或R4取代的苯基，-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，-未取代或R4取代的苯氧基，-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，-未取代或R4取代的C1-C6酰氨基，-R4，或-在吡啶基氮原子的α位情況下，為與吡啶基氮原子相連的疊氮基；其中R4相互獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-OR5或-NR5COR7；R5、R6、R7相互獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基。
在本發(fā)明方法中，特別優(yōu)選制備通式(II)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽 其中m為0、1、2、3或4；R1相互獨(dú)立地為-未取代或R4取代的C1-C6烷基，-未取代或R4取代的苯基，-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，-未取代或R4取代的苯氧基，-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，-R4，或-在吡啶基氮原子的α位情況下，為與吡啶基氮原子相連的疊氮基；R4相互獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-SR5、-OR5、-SO2R7、-OCOR7、-NR5COR7、-NR5SO2R7或-NR5COOR6；R5、R6、R7相互獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基。
R2、R3相互獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基。
基團(tuán)R2和R3優(yōu)選相互獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，特別優(yōu)選相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-(2-甲基)丙基、2-(2-甲基)丙基、1-戊基或1-己基。
若吡啶基環(huán)未被取代，則指數(shù)m為0。對于取代的吡啶基環(huán)，指數(shù)m為1、2、3或4，這取決于吡啶基環(huán)是單取代、二取代、三取代還是四取代。吡啶基環(huán)優(yōu)選未被取代(m＝0)、單取代(m＝1)或二取代(m＝2)。
需要強(qiáng)調(diào)的是根據(jù)上述定義，在多取代吡啶基環(huán)中的基團(tuán)R1可以相互獨(dú)立地不同。
基團(tuán)R1優(yōu)選相互獨(dú)立地為-未取代或R4取代的C1-C6烷基，-未取代或R4取代的苯基，-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，-未取代或R4取代的苯氧基，-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，-未取代或R4取代的C1-C6酰氨基，-R4，或-在吡啶基氮原子的α位情況下，為與吡啶基氮原子相連的疊氮基；其中R4相互獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-OR5或-NR5COR7；R5、R6、R7相互獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基。
特別優(yōu)選的基團(tuán)R1為甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-(2-甲基)丙基、2-(2-甲基)丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-(2-甲基)丙氧基、2-(2-甲基)丙氧基、苯氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、氟、氯、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基、2-丙基氨基、1-丁基氨基、2-丁基氨基、1-(2-甲基)丙基氨基、2-(2-甲基)丙基氨基以及在吡啶基氮原子的α位情況下，為與吡啶基氮原子相連的疊氮基。
在本發(fā)明方法中，非常特別優(yōu)選制備通式(II)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽，其中m為0、1或2；R1相互獨(dú)立地為-氟，-氯，--NHCOR7，其中R7為C1-C4烷基，--NR5R6，其中R5、R6相互獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；或-在吡啶基氮原子的α位情況下，為與吡啶基氮原子相連的疊氮基；R5、R6、R7相互獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R2、R3相互獨(dú)立地為氫、甲基或乙基。
若吡啶基環(huán)被單取代(m＝1)，則優(yōu)選為通式(IIa)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽 其中R1、R2和R3如上所定義。若吡啶基環(huán)被二取代(m＝2)，則優(yōu)選為通式(IIb)和(IIc)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽 其中R1、R2和R3如上所定義。
特別優(yōu)選的基團(tuán)R1為氟、氯、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基、2-丙基氨基、1-丁基氨基、2-丁基氨基、1-(2-甲基)丙基氨基、2-(2-甲基)丙基氨基以及在吡啶基氮原子的α位情況下，為與吡啶基氮原子相連的疊氮基。
非常特別優(yōu)選在本發(fā)明方法中制備如下化合物2-氯-1-吡啶-3-基乙酮 和/或其鹽酸鹽，2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮 和/或其鹽酸鹽，N-[5-(2-氯乙?；?吡啶-2-基]異丁酰胺 和/或其鹽酸鹽，或2-氯-1-四唑并[1，5-a]吡啶-6-基乙酮 和/或其鹽酸鹽。
用于本發(fā)明方法中的反應(yīng)的原料是合適的未取代或環(huán)上取代的烷基吡啶基酮鹽酸鹽。在此存在一個氫原子代替待引入的α-氯。
待使用的烷基吡啶基酮鹽酸鹽例如可以作為預(yù)先分離的鹽酸鹽加入反應(yīng)混合物中或例如可以在先前的反應(yīng)中通過使合適的烷基吡啶基酮與氯化氫反應(yīng)而制備，此時通常不進(jìn)行分離而是隨后使反應(yīng)混合物根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步與磺酰氯在所定義的鏈烷酸存在下反應(yīng)。后一實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)在于可以使用通常更易得到的烷基吡啶基酮且不必單獨(dú)分離和/或提純烷基吡啶基酮鹽酸鹽。此時更優(yōu)選在加入磺酰氯之前通過使合適的烷基吡啶基酮與氯化氫反應(yīng)而制備所用烷基吡啶基酮鹽酸鹽。
對于通過與氯化氫反應(yīng)而中間制備合適的烷基吡啶基酮而言，特別優(yōu)選將烷基吡啶基酮引入鏈烷酸中并加入氣態(tài)氯化氫，特別優(yōu)選通過送入液體反應(yīng)混合物中。氣態(tài)氯化氫的加入量應(yīng)有利地至少對應(yīng)于化學(xué)計量所要求的量。優(yōu)選每摩爾所用烷基吡啶基酮加入1-10mol，特別優(yōu)選1-5mol，非常特別優(yōu)選1-3mol氣態(tài)氯化氫。
與烷基吡啶基酮鹽酸鹽是如上所述作為中間體制備還是已經(jīng)以鹽酸鹽形式加入反應(yīng)混合物中無關(guān)，烷基吡啶基酮鹽酸鹽與磺酰氯在鏈烷酸存在下的反應(yīng)在-25℃至70℃(248-343K)，優(yōu)選0-70℃(273-343K)，特別優(yōu)選0-50℃(273-323K)的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)在0.05-0.2MPa，優(yōu)選0.09-0.2MPa，特別優(yōu)選0.1-0.15MPa的絕對壓力，尤其是大氣壓力的壓力下進(jìn)行。
磺酰氯優(yōu)選在混合反應(yīng)混合物的同時以液體和未稀釋形式加入。反應(yīng)混合物的混合例如通過攪拌進(jìn)行。通常根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程在使得可以維持所需溫度或所需溫度范圍的期間內(nèi)加入磺酰氯。因?yàn)樵摲磻?yīng)放熱，因此優(yōu)選冷卻反應(yīng)容器。取決于反應(yīng)批料的尺寸，磺酰氯的加料持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù)小時。優(yōu)選連續(xù)加入磺酰氯，但周期性加料也是可以的。
磺酰氯的用量通常基于每摩爾所用烷基吡啶基酮鹽酸鹽為0.9-2mol，優(yōu)選0.9-1.5mol，特別優(yōu)選1-1.2mol。
未取代或環(huán)上取代的烷基吡啶基酮鹽酸鹽與磺酰氯的反應(yīng)原則上還可以在水存在下進(jìn)行，因?yàn)榇嬖诘乃紫扰c磺酰氯反應(yīng)而形成硫酸/三氧化硫和氯化氫。然而，因?yàn)檫@涉及磺酰氯的損失，可能有利的是保持反應(yīng)混合物的水含量低。該含量基于所用烷基吡啶基酮鹽酸鹽優(yōu)選≤10mol％，特別優(yōu)選≤5mol％，非常特別優(yōu)選≤2mol％，尤其≤1mol％。
由于希望低水含量，優(yōu)選使用低水分或無水(濃縮)鏈烷酸。因此，非常特別優(yōu)選使用冰乙酸。
烷基吡啶基酮鹽酸鹽與磺酰氯在鏈烷酸存在下的反應(yīng)優(yōu)選在不加入其他溶劑下進(jìn)行。然而，合適的話還可以使用其他溶劑如氯化烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或氯苯。待加入的磺酰氯合適的話還可以用溶劑和/或鏈烷酸稀釋。
在磺酰氯加料完成后，通常將所得反應(yīng)混合物在幾分鐘至數(shù)小時的期間內(nèi)進(jìn)一步混合。為了促進(jìn)形成的α-氯代烷基吡啶基酮鹽酸鹽沉淀，合適的話可能有利的是冷卻混合物?？梢詮姆磻?yīng)混合物中取出沉淀的α-氯代烷基吡啶基酮鹽酸鹽。這有利地通過過濾、離心或潷析進(jìn)行，優(yōu)選通過過濾或離心而進(jìn)行。優(yōu)選將取出的固體用合適的溶劑如有機(jī)酯洗滌。例如通過在合適的溶劑中，有利的是在鏈烷酸中再結(jié)晶而進(jìn)一步提純該固體，然后分離和干燥。
若希望制備游離α-氯代烷基吡啶基酮，則可以通過與堿反應(yīng)而將后者從所得α-氯代烷基吡啶基酮鹽酸鹽中釋放出來。為此，例如將α-氯代烷基吡啶基酮鹽酸鹽放入包含水，堿和有機(jī)溶劑如二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯或甲基四氫呋喃的兩相體系中。優(yōu)選的堿是易溶于水的堿，如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉或碳酸鉀。通常用近似1當(dāng)量堿/molα-氯代烷基吡啶基酮鹽酸鹽將pH調(diào)節(jié)為約7-8。所釋放的α-氯代烷基吡啶基酮溶于有機(jī)相中并且可以通過相分離與水相分離。然后可以將α-氯代烷基吡啶基酮與有機(jī)相分離，例如通過蒸除溶劑。
在通用實(shí)施方案中，在攪拌下將烷基吡啶基酮引入鏈烷酸，優(yōu)選冰乙酸中。然后，為了形成烷基吡啶基酮鹽酸鹽，在所需溫度下將氯化氫送入該溶液中，合適的話進(jìn)行冷卻。然后在氯化氫加料完成后，加入液體磺酰氯，同時繼續(xù)攪拌，主要是選擇加料速率以便可以維持所需反應(yīng)溫度并且可以將氣體揮發(fā)保持可控。因?yàn)榉磻?yīng)放熱，通常冷卻反應(yīng)混合物。在磺酰氯加料完成后，將反應(yīng)混合物在幾分鐘至數(shù)小時的期間內(nèi)進(jìn)一步攪拌。優(yōu)選在此期間將反應(yīng)混合物冷卻到-25℃至25℃(248-298K)的溫度，以促進(jìn)沉淀的形成。然后通過過濾或離心分離沉淀的α-氯代烷基吡啶基酮鹽酸鹽。取決于所需純度，可直接以所得形式進(jìn)一步加工得到的所需產(chǎn)物或進(jìn)行后處理以提純。若需要游離α-氯代烷基吡啶基酮，則在包含水、堿和有機(jī)溶劑的兩相體系中釋放它并將其與有機(jī)相分離。
本發(fā)明方法使得可以不使用爆炸性或致癌性物質(zhì)而制備未取代或環(huán)上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽，對在α位的單氯化具有高選擇性且總體使得所需產(chǎn)物的高產(chǎn)率成為可能。取決于所需終產(chǎn)物，可以高純度制備α-氯代烷基吡啶基酮鹽酸鹽或在通過堿釋放后以高純度制備游離α-氯代烷基吡啶基酮。待用作氯化試劑的磺酰氯尤其相對于其他氯化試劑如N-氯代琥珀酰亞胺而言可易于以較低成本得到。此外，與N-氯代琥珀酰亞胺不同的是，磺酰氯可以作為液體計量加入，這在工業(yè)操作中是有利的。與使用磺酰氯的現(xiàn)有技術(shù)的α-氯化方法相比，本發(fā)明方法由于存在鏈烷酸而避免了使用醇作為緩和劑。
實(shí)施例實(shí)施例1(根據(jù)本發(fā)明)合成2-氯-1-吡啶-3-基乙酮鹽酸鹽 將50g(0.41mol)3-乙?；拎ず?00g冰乙酸混合并冷卻到15℃。在15-20℃下將34g(0.93mol)氯化氫氣體送入該混合物中。然后在20-25℃下經(jīng)30分鐘計量加入60.89g(0.45mol)磺酰氯。這得到白色懸浮液，在計量加入磺酰氯完成后將該懸浮液在室溫下再攪拌12小時。然后向反應(yīng)混合物中再加入50g冰乙酸，再將該混合物加熱到回流直到懸浮的固體完全溶解。然后將該混合物冷卻到15℃。將沉淀的所需產(chǎn)物濾出，每次用45g乙酸乙酯洗滌3次并最后在25℃下真空干燥。得到67.8g(0.353mol)產(chǎn)物，對應(yīng)于產(chǎn)率為理論值的86.1％。
得到下列分析數(shù)據(jù)·熔點(diǎn)178℃。
·化學(xué)純度(在由鹽酸鹽釋放之后)95GC面積％。為此，將所得2-氯-1-吡啶-3-基乙酮鹽酸鹽放入水/二氯甲烷混合物中并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至中性pH。釋放的2-氯-1-吡啶-3-基乙酮積聚在二氯甲烷相中，通過氣相色譜法分析。
·13C-NMR(125MHz，d6-DMSO)189.4(C＝O)；147.5(t)；144.0(t)；142.0(t)；131.9(q)；126.5(t)；47.9(s)。
·1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)9.4(1H)；9.1(1H)；8.9(1H)；8.1(1H)；5.5(2H)。
實(shí)施例2(對比例)該對比例基于J.Duquette等，Organic Process Research &Development 2003，第7卷，第3期，第285-288頁中所述的制備實(shí)施例的技術(shù)教導(dǎo)。
將238ml冰乙酸引入反應(yīng)燒瓶中并在15-20℃和冰浴冷卻下經(jīng)30分鐘將20g(0.548mol)氯化氫氣體在液面上送入反應(yīng)燒瓶中。然后升溫至20℃并在該溫度下經(jīng)30分鐘滴加25g(0.207mol)3-乙?；拎ぁＨ缓髮?9.64g(0.222mol)N-氯代琥珀酰亞胺放入淺黃色溶液中并將所得黃色溶液在20-25℃下攪拌。與J.Duquette等中所述實(shí)施例相反，在該情況下甚至在12小時后也沒有形成沉淀。
為此，向該溶液加入2-氯-1-吡啶-3-基乙酮鹽酸鹽的種晶。甚至在此之后才形成沉淀。然后通過冰浴冷卻將溫度降低到15-20℃并直接將19g(0.521mol)氯化氫氣體送入該溶液中。僅在另外30分鐘之后才分離出白色固體并將其濾出。將過濾的沉淀用乙酸乙酯洗滌并在25℃下真空干燥。2-氯-1-吡啶-3-基乙酮鹽酸鹽的產(chǎn)率僅為理論值的20％。
實(shí)施例2表明J.Duquette等中所述的制備實(shí)施例不能重復(fù)且得到非常不同的結(jié)果。甚至在涉及加種晶、冷卻和氯化氫氣體的更新送入的顯著改變之后，僅可實(shí)現(xiàn)20％的產(chǎn)率。
實(shí)施例3(對比例)如實(shí)施例2所述進(jìn)行該對比例，不同的是直接將氯化氫氣體送入冰乙酸中，而不是液面上。在12小時之后甚至使用該試驗(yàn)程序也沒有沉淀形成。此時終止該試驗(yàn)。
甚至直接將氯化氫氣體送入冰乙酸中也沒有得到與實(shí)施例2不同的結(jié)果。
實(shí)施例4(對比例)將12g(0.099mol)3-乙酰基吡啶引入95ml冰乙酸中并在20-25℃和冰浴冷卻下送入16.9g(0.46mol)氯化氫氣體。然后一次加入12.7g(0.095mol)N-氯代琥珀酰亞胺。在12小時的隨后攪拌時間內(nèi)產(chǎn)生白色懸浮液。將沉淀的固體濾出、用乙酸乙酯洗滌并在氮?dú)饬髦懈稍铩?-氯-1-吡啶-3-基乙酮鹽酸鹽的產(chǎn)率為理論值的68.42％。
得到下列分析數(shù)據(jù)·化學(xué)純度(在由鹽酸鹽釋放后)89.47GC面積％。分析如實(shí)施例1所述進(jìn)行。
甚至在通過首先加入3-乙?；拎げH隨后送入氯化氫氣體而顯著改變在J.Duquette等中所述的制備方法之后，仍不能獲得J.Duquette等中所宣稱的83％的產(chǎn)率。
實(shí)施例5(對比例)該對比例基于US 5,710,341中所述的制備方法的技術(shù)教導(dǎo)，利用3-乙?；拎}酸鹽代替所述芳基烷基酮。
將13.5g(0.086mol)3-乙?；拎}酸鹽引入25.2g(0.34mol)正丁醇中并經(jīng)15分鐘在20-30℃下計量加入34.8g(0.258mol)磺酰氯。在2小時的隨后攪拌時間之后，從反應(yīng)混合物中取樣并在如實(shí)施例1所述后處理樣品之后通過氣相色譜法分析。對2-氯-1-吡啶-3-基乙酮檢測到轉(zhuǎn)化率(根據(jù)GC面積％)為72％和選擇性為71.4％。由此得到的產(chǎn)率為約51％。
實(shí)施例5表明US 5,710,341中所公開的α-氯化方法在使用烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽時僅得到不夠的低產(chǎn)率的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽。
實(shí)施例6(根據(jù)本發(fā)明)合成2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮鹽酸鹽 將63.0g(0.405mol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮和142g丙酸混合并冷卻到15℃。在15-20℃下將48.0g(1.32mol)氯化氫氣體送入該混合物中。然后在20-25℃下經(jīng)30分鐘計量加入58.05g(0.43mol)磺酰氯。這首先得到黃色溶液。在磺酰氯計量加入完成后，將該混合物再室溫攪拌12小時，得到米色懸浮液。將沉淀的所需產(chǎn)物濾出并用50g丙酸洗滌。為了進(jìn)一步提純，將潮濕固體懸浮于600g水和500g甲基叔丁基醚(MTBE)中。用約163g濃度為25％的氫氧化鈉溶液將該混合物調(diào)節(jié)至pH＝6。將水相分離并用200gMTBE萃取一次。合并MTBE相，用250g水洗滌一次并在硫酸鈉上干燥。通過將50g(1.37mol)氯化氫送入干燥的MTBE相中而沉淀鹽酸鹽。濾出形成的固體，用70g MTBE洗滌并在25℃下真空干燥。得到56.1g(0.248mol)產(chǎn)物，對應(yīng)于產(chǎn)率為理論值的61.2％。
得到下列分析數(shù)據(jù)·熔點(diǎn)106-107℃。
·化學(xué)純度(在由鹽酸鹽釋放之后)＞98GC面積％。如實(shí)施例1測定。
·13C-NMR(125MHz，d6-DMSO)190.2(C＝O)；154.5(q)；150.1(t)；139.2(t)；129.3(q)；124.6(t)；47.6(s)。
·1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)9.0(1H)；8.4(1H)；7.8(1H)；5.3(2H)。
實(shí)施例7(根據(jù)本發(fā)明)合成2-氯-1-吡啶-3-基乙酮，鹽酸鹽 將500g(4.13mol)3-乙?；拎ず?500g丙酸混合并冷卻到15℃。在15-20℃下將340g(9.32mol)氯化氫氣體送入該混合物中。然后在15-25℃下經(jīng)160分鐘計量加入608.9g(4.51mol)磺酰氯。這得到白色懸浮液，該懸浮液在計量加入磺酰氯完成后在室溫下再攪拌12小時。將沉淀的所需產(chǎn)物濾出，每次用500g乙酸乙酯洗滌3次并最后在25℃下真空干燥。得到773.4g(4.03mol)產(chǎn)物，對應(yīng)于產(chǎn)率為理論值的97.5％。
得到下列分析數(shù)據(jù)·熔點(diǎn)178℃。
·化學(xué)純度(在由鹽酸鹽釋放之后)＞95GC面積％。如實(shí)施例1測定。
·熔點(diǎn)178℃·13C-NMR(125MHz，d6-DMSO)189.4(C＝O)；147.5(t)；144.0(t)；142.0(t)；131.9(q)；126.5(t)；47.9(s)；·1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)9.4(1H)；9.1(1H)；8.9(1H)；8.1(1H)；5.5(2H)。
權(quán)利要求
1.一種通過使相應(yīng)的未取代或環(huán)上取代的烷基吡啶基酮鹽酸鹽與磺酰氯在-25℃至70℃(248-343K)的反應(yīng)溫度和0.05-0.2MPa的絕對壓力下反應(yīng)而生產(chǎn)未取代或環(huán)上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽的方法，其中該反應(yīng)在未取代或被選自氟、氯和溴的基團(tuán)單取代至完全取代且其熔點(diǎn)低于選定的反應(yīng)溫度的未支化或支化C1-C10鏈烷酸存在下進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在甲酸、乙酸、單氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸或丙酸存在下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中鏈烷酸基于所用烷基吡啶基酮鹽酸鹽以100-1000重量％的量使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中制備通式(I)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽 其中m為0、1、2、3或4；R1相互獨(dú)立地為-未取代或R4取代的C1-C6烷基，-未取代或R4取代的苯基，-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，-未取代或R4取代的苯氧基，-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，-R4，或-在吡啶基氮原子的α位情況下，為與吡啶基氮原子相連的疊氮基；R4相互獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-SR5、-OR5、-SO2R7、-OCOR7、-NR5COR7、-NR5SO2R7或-NR5COOR6；R5、R6、R7相互獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R2、R3相互獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中制備通式(II)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽 其中m、R1、R2和R3具有如權(quán)利要求4所定義的相同含義。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中制備通式(II)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽，其中m為0、1或2；R1相互獨(dú)立地為-氟，-氯，--NHCOR7，其中R7為C1-C4烷基，--NR5R6，其中R5、R6相互獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；或-在吡啶基氮原子的α位情況下，為與吡啶基氮原子相連的疊氮基；R5、R6、R7相互獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R2、R3相互獨(dú)立地為氫、甲基或乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所用烷基吡啶基酮鹽酸鹽在加入磺酰氯之前通過使合適的烷基吡啶基酮與氯化氫反應(yīng)而制備。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中通過將所述合適的烷基吡啶基酮引入所述鏈烷酸中并加入1-5mol氣態(tài)氯化氫/mol所用烷基吡啶基酮而使烷基吡啶基酮與氯化氫反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中以0.9-1.5mol/mol所用烷基吡啶基酮鹽酸鹽的量使用磺酰氯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中通過使所得α-氯代烷基吡啶基酮鹽酸鹽與堿反應(yīng)而釋放α-氯代烷基吡啶基酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中制備2-氯-1-吡啶-3-基乙酮和/或其鹽酸鹽、2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮和/或其鹽酸鹽、N-[5-(2-氯乙?；?吡啶-2-基]異丁酰胺和/或其鹽酸鹽或者2-氯-1-四唑并[1，5-a]吡啶-6-基乙酮和/或其鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過使相應(yīng)的未取代或環(huán)上取代的烷基吡啶基酮鹽酸鹽與磺酰氯在－25℃至70℃(248－343K)的反應(yīng)溫度和0.05－0.2MPa的絕對壓力下反應(yīng)而生產(chǎn)未取代或環(huán)上取代的α－氯代烷基吡啶基酮和/或其鹽酸鹽的方法，其中該反應(yīng)在未取代或被選自氟、氯和溴的基團(tuán)單取代至完全取代且其熔點(diǎn)低于選定的反應(yīng)溫度的未支化或支化C
文檔編號C07D213/61GK1956957SQ200580016181
公開日2007年5月2日 申請日期2005年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月18日
發(fā)明者M·阿爾特邁爾 申請人:巴斯福股份公司