專(zhuān)利名稱(chēng)：1,3,4－噁二唑碳青霉烯化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明本發(fā)明涉及一種碳青霉烯化合物，具體的說(shuō)，是一類(lèi)1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，及其制備方法，和該類(lèi)化合物作為抗菌藥物的用途。
背景技術(shù)：
碳青霉烯(Carbapenem，如結(jié)構(gòu)式V所示)化合物是七十年代發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)全新結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)是青霉烯母核1位的硫被碳取代，而且在2位具有雙鍵。該結(jié)構(gòu)復(fù)合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上兼有最佳取代基和立體化學(xué)特征，即6-位有一個(gè)(8R)構(gòu)型的羥乙基，5，6-反式的B-內(nèi)酰胺，三個(gè)手性碳的構(gòu)型為(5R，6S，8R)，與通常碳青霉烯順式構(gòu)象顯著不同，而且抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，所以在抗菌領(lǐng)域十分引人注目。
在已開(kāi)發(fā)為抗生素的碳青霉烯衍生物中最具有代表性的是亞胺培南(Imipenem，結(jié)構(gòu)式VI所示)和帕尼培南(Panipenem，結(jié)構(gòu)式VII所示)，兩者都是當(dāng)前治療嚴(yán)重細(xì)菌感染包括多重耐藥菌感染的最有效藥物。

亞胺培南(Imipenem)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、需氧菌、厭氧菌均具有很強(qiáng)的活性，對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并與其它抗生素?zé)o交叉耐藥性，但亞胺培南在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶-I(DHP-I)迅速降解而打開(kāi)β-內(nèi)酰胺環(huán)(Kropp k，Sudelof J G，Hajdu R et al.Antimicrob Chemother 1983，12(Suppl.D)1-35)，因而在臨床上必須與腎肽酶抑制劑-西司他丁(Cilastatin)合用。
帕尼培南(Panipenem)對(duì)各型β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)DHP-I穩(wěn)定，抗銅綠假單胞菌活性?xún)?yōu)于亞胺培南，對(duì)第三代頭孢菌素不十分有效的金黃色葡萄球菌和糞腸球菌也有良好活性，但因其有輕度腎毒性，所以需要與腎保護(hù)劑倍他米隆(Betaminpron)合用。
對(duì)碳青霉烯衍生物的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，1-β位引入甲基，可增強(qiáng)碳青霉烯的化學(xué)穩(wěn)定性、抗菌活性和對(duì)DHP-I的穩(wěn)定性，由此引發(fā)了對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的深入研究，特別是在1-β位引入甲基和C-2位引入側(cè)鏈的研究。其中已開(kāi)發(fā)的美羅培南(Meropenem，式VIII所示)，(Sunagawa M，Matsumura H，Inoue T et al.J Antibiot 1990，43519-32)，是超廣譜的碳青霉烯類(lèi)抗生素，與亞胺培南相比，在C-1位有一甲基，其可增加對(duì)DHP-I的穩(wěn)定性，因而不存在腎毒性，可單劑給藥。雖然臨床評(píng)價(jià)認(rèn)為是高效、安全的抗生素，但該藥物對(duì)最常見(jiàn)的院內(nèi)感染病原菌金黃色葡萄球菌(Methicillin-Resistant Straphylococcus Aureus，MRSA)缺乏更有效的抗菌活性。
比阿培南(biapenem，L-627，日本Lederle)是不需合用DHP-I與腎解毒劑的注射用甲基碳青霉烯，抗菌譜廣；抗革蘭陽(yáng)性菌活性與亞胺培南相似，對(duì)金葡萄與糞鏈球菌稍低于亞胺培南；抗革蘭陰性菌的活性與亞胺培南相同或更強(qiáng)；抗厭氧菌的活性亦與亞胺培南相同；對(duì)嗜麥芽黃單胞菌產(chǎn)生的部分羥亞胺頭孢菌素酶(oxyiminocephalosporase)以外的β-內(nèi)酰酶都高度穩(wěn)定，并有很強(qiáng)的抑制作用。治療1255例各種感染，臨床有效率為87.7％，細(xì)菌清除率為85.6％，其中革蘭陽(yáng)性菌為88.8％，陰性菌86.2％，厭氧菌90.0％，混合感染為81.8％，在統(tǒng)計(jì)的1344例中，不良反應(yīng)有29例(2.2％)，主要為消化道癥狀(1.3％)與過(guò)敏癥狀(1％)，未出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀；采用雙盲法比較治療復(fù)雜性尿路感染，該藥(300mg×2/d)與亞胺培南(500mg×2/d)的療效與副作用均無(wú)明顯差異。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明經(jīng)過(guò)對(duì)構(gòu)效關(guān)系的研究和篩選，提出一類(lèi)新的碳青霉烯化合物，即1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物(即C2位上具有1，3，4-噁二唑側(cè)鏈的碳青霉烯化合物)，以及該類(lèi)化合物的合成方法，同時(shí)，本發(fā)明還提供了該類(lèi)化合物在作為抗菌藥物中的用途。
本發(fā)明的目的在于提供一種1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，該類(lèi)化合物能夠廣譜抗菌。
本發(fā)明的目的還在于提供1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的合成路線(xiàn)。
本發(fā)明的目的還在于提供該1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的抗菌用途，即，該碳青霉烯類(lèi)抗生素在制備抗生素藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的還在于提供一種藥物組合物，其中含有上述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，其在1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的C-2位連接有2-位(取代的苯基)-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑側(cè)鏈，該化合物具有如式I的結(jié)構(gòu) 其中，R1選自氫、C1-6的烷基、氨基、低級(jí)烷胺基、酰胺基、C1-6的烷基羰基、芳基羰基、巰基、C1-6的烷硫基、芳基硫基、羥基、C1-6的烷氧基、芳基氧基和鹵素中至少一個(gè)；R2為氫、堿金屬、銨鹽或可在生物體內(nèi)水解的酯殘基；R2為氫、堿金屬、銨鹽或在生物體內(nèi)水解的酯殘基。
上述化合物具有廣譜抗菌的藥理活性，可用于制備抗菌素類(lèi)的藥物。
在本發(fā)明中，所述的C1-6的烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基等，其中，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基，更優(yōu)選甲基、乙基，最優(yōu)選甲基。
所述的C1-6的烷胺基可以是甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙基胺基、環(huán)丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、仲丁基胺基、叔丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、正己基胺基、異己基胺基等；所述的酰胺基指甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、異丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、環(huán)丙基酰胺基、正丁基酰胺基、異丁基酰胺基、正戊基酰胺基、正己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。
所述的C1-6的烷基羰基可以是甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、烯丙基羰基、環(huán)丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、正己基羰基、異己基等羰基等。
所述的芳基羰基指苯基羰基、甲苯基羰基、二甲苯基羰基或吡啶基羰基等。
所述的C1-6的烷硫基可以是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、環(huán)丙基硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、正己硫基、異己硫基等；所述的芳基硫基指苯基硫基、甲苯基硫基、二甲苯基硫基等。
所述的C1-6的烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等，優(yōu)選甲氧基；所述的芳基氧基指苯基氧基、甲苯基氧基、二甲苯基氧基等。
所述的鹵素指氟、氯、溴、碘等，優(yōu)選氯。
R1的具體例子可以包括甲基、氯、羥基、甲氧基(包括位置為鄰位、對(duì)位或間位的上述基團(tuán)，例如，鄰位甲基、間位甲基、對(duì)位甲基、對(duì)位氯基、鄰位氯基、間位氯基、鄰位羥基、間位羥基、對(duì)位羥基、鄰位甲氧基、間位甲氧基、對(duì)位甲氧基)、乙基、氫、正丙基、烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、烯丙基胺基、異丙胺基、環(huán)丙胺基、環(huán)己胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、烯丙基羰基、環(huán)丙基羰基、苯基羰基、甲苯基羰基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、環(huán)丙硫基、苯基硫基、甲苯基硫基等。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，R1優(yōu)選為氫、甲基、甲氧基、氯或羥基。
本發(fā)明中的R2可以為氫，或者堿金屬，如鈉鹽、鉀鹽等，或者銨鹽(包括銨的無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽，例如三乙胺鹽等)，或者在生物體內(nèi)水解的酯殘基等，其中，R2優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽，最優(yōu)選鈉鹽。
所述的在生物體內(nèi)可水解的酯殘基可為在生物體內(nèi)可水解成相應(yīng)羧酸的酯殘基，特別指C1-C4烷基酯(如甲酯、乙酯等)；C1-C4烷氧羰氧基-(C1-C4烷基)酯(如1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(異丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯等)；C5-C6環(huán)烷氧羰氧基-(C1-C4烷基)酯(如環(huán)戊氧羰氧基甲酯、1-(環(huán)戊氧羰氧基)乙酯、1-(環(huán)己氧羰氧基)乙酯等)；C2-C5烷酰氧基-(C1-C4烷基)酯(如乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、異丁酰氧基甲酯、1-(異丁酰氧基)乙酯、叔戊酰氧基甲酯等)。
本發(fā)明還提出了式I結(jié)構(gòu)的1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合物在制備抗菌藥物(例如抗生素)中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了以上述式I結(jié)構(gòu)的化合物為有效成分的抗菌組合物(藥物制劑)，可將該化合物與可藥用的輔料例如賦形劑、稀釋劑等混合制成片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑等劑型胃腸道給藥或制成注射劑等劑型以非胃腸道形式給藥。
上述藥物制劑可通過(guò)常規(guī)方法制備。所述的輔料可包括賦形劑(例如糖類(lèi)衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；右旋糖酐；硅酸鹽衍生物如偏硅酸鎂鋁；磷酸鹽衍生物如磷酸鈣；碳酸鹽衍生物如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等)、粘合劑(例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解劑(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮)、潤(rùn)滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、鯨蠟、硼酸、苯甲酸鈉、亮氨酸)、穩(wěn)定劑(對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)、矯味劑(例如常用的甜味劑、酸味劑和香料等)、稀釋劑和注射液用溶劑(例如水、乙醇和甘油等)。
本發(fā)明的化合物及含有所述化合物的組合物的臨床給藥劑量隨患者的年齡、性別、種族、病情等不同而不同，一般成人給藥量約0.01-5000mg/日，優(yōu)選1-1000mg/日，更優(yōu)選5-500mg/日。
本發(fā)明提供的式I所示的碳青霉烯化合物可以通過(guò)使2-位具有離去基團(tuán)并在羧基上帶有保護(hù)基的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的(以通式II表示)碳青霉烯化合物與甲基巰基-2-位(取代的苯基)-1，3，4-噁二唑衍生物(以通式III表示)反應(yīng)來(lái)制備。
式中，R1如以上定義，R3為離去基團(tuán)，R4為羧基保護(hù)基。
可以采用任何可行的方法連接母核和側(cè)鏈，得到本發(fā)明的式I的碳青霉烯類(lèi)化合物。
所用的羧基保護(hù)基R4可為烯丙基、叔丁基、芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基，優(yōu)選為烯丙基或?qū)ο趸S基；R3為離去基團(tuán)，即公知的可離去活潑基團(tuán)，以使母核被活化，優(yōu)選二苯基磷酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
上述2-位具有離去基團(tuán)并在羧基上帶有保護(hù)基的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的(以通式II表示)碳青霉烯化合物以及甲基巰基-2-位(取代的苯基)-1，3，4-噁二唑衍生物(以通式III表示)均可以通過(guò)市售購(gòu)得，也可以自行合成得到，例如，具有結(jié)構(gòu)式II的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的合成可參照公開(kāi)記載的文獻(xiàn)(例如Kondo K，Seki M，Kuroda T et al.J Org Chem 1995，60，1096-97)；化合物III的合成可以參照公開(kāi)記載的文獻(xiàn)(例如Chang H L，Lee I C and kee J L.Bull.Korean Chem.Soc.2001，Vol.22(10)1153-1155)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案，化合物III的合成路線(xiàn)可以為 反應(yīng)條件步驟a的條件為在甲磺酸(MeSO3H)和氯乙酰氯(ClCH2COCl)溶劑中回流；步驟b的條件為在乙酸乙酯和硫代乙酸鉀(CH3COSK)中，室溫下反應(yīng)；步驟c的條件為先在KOH中反應(yīng)，然后在MeOH中，以及在HCOOH中反應(yīng)，溫度為0～-10℃。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，使用活化的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的二苯基磷酸酯或三氟甲磺酸酯，而將側(cè)鏈引入其C-2位，該合成路線(xiàn)如下 根據(jù)上述方案，本發(fā)明的碳青霉烯化合物的合成優(yōu)選包括將側(cè)鏈2-位(取代的苯基)-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑與所述2-位具有離去基團(tuán)并在羧基上帶有保護(hù)基的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核在溶劑中(乙腈或二甲基甲酰胺等)，在堿性的二異丙基乙基胺、三乙胺或氫化鈉作用下反應(yīng)，在所述1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的2-位引入2-苯基-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑側(cè)鏈，進(jìn)而得到可藥用的酸、鹽或在生物體內(nèi)可水解成相應(yīng)羧酸的酯。
本發(fā)明的化合物體外抗菌作用實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?duì)新合成的本發(fā)明碳青霉烯類(lèi)7個(gè)化合物與對(duì)照藥泰能、美洛培南、比阿培南進(jìn)行體外抗菌測(cè)定，從中篩選出具有抗菌活性的品種。
實(shí)驗(yàn)方法采用NCCL提出的標(biāo)準(zhǔn)瓊脂平皿二倍稀釋法對(duì)所測(cè)化合物進(jìn)行最小抑菌濃度(MIC)測(cè)定。以MIC值來(lái)判斷化合物的抗菌活性及抗菌作用的強(qiáng)弱。
測(cè)試藥1.對(duì)照藥泰能 美洛培南 比阿培南2.試驗(yàn)藥S-1(R1-鄰位甲基) S-2(R1-間位甲氧基) S-3(R1-對(duì)位甲氧基) S-4(R1-對(duì)位甲基) S-5(R1-鄰位羥基) S-6(R1-鄰位氯) S-7(R1-H)測(cè)定化合物的濃度范圍256mg/L-0.008mg/L測(cè)定菌30株MRSA(甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌)10株；MSSA(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌)5株；
MRSE(甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌)10株；MSSE(甲氧西林敏感表皮葡萄球菌)5株。
質(zhì)控菌金黃色葡萄球菌ATC29213實(shí)驗(yàn)結(jié)果碳青霉烯類(lèi)新化合物對(duì)所測(cè)菌體外抗菌作用比較(見(jiàn)表1)結(jié)論所測(cè)碳青霉烯類(lèi)7種新化合物對(duì)MRSA抗菌活性以S-2、S-3、S-5、S-6較好，MIC90值均低于美洛培南、泰能1/2倍，低于比阿培南1/4倍；對(duì)MRSE、MSSA、MSSE抗菌活性中，S-5微弱于對(duì)照藥泰能、美洛培南(1/2-1/4倍)；S-1、S-2弱于對(duì)照藥泰能、美洛培南1/4倍。
根據(jù)對(duì)MRSA、MRSE、MSSA、MSSE四種菌的MIC實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們認(rèn)為所測(cè)定的7個(gè)新化合物中S-5具有最接近對(duì)照藥泰能、美洛培南及比阿培南的抗菌作用。因?yàn)閷?duì)照藥均為目前本領(lǐng)域藥效最好、活性最強(qiáng)的超廣譜抗生素，因此上述7種化合物在體外活性實(shí)驗(yàn)中雖然接近于上述對(duì)照藥的藥效，仍然值得進(jìn)行體內(nèi)、外抗菌活性的進(jìn)一步擴(kuò)大菌譜，體內(nèi)活性，藥代動(dòng)力學(xué)，毒性評(píng)價(jià)，樣本的研究。以便準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其抗菌活性及開(kāi)發(fā)利用的價(jià)值。
表1.碳青霉烯類(lèi)新化合物MIC50、MIC90值(mk/L)

實(shí)驗(yàn)證明，上述方法制備的本發(fā)明式I結(jié)構(gòu)的1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合物具有抗菌作用，可用于制備抗菌藥物(例如抗生素)。
具體實(shí)施例方式
結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例12-苯基-5-氯甲基-1，3，4-噁二唑(2)的合成 在裝有干燥管的三頸瓶中加入化合物(1)(5.4g，40mmol)和甲苯(100ml)，緩慢加入甲磺酸(2.6ml，40mmol)，攪拌10分鐘，加入氯乙酰氯(3.9ml，40mmol)，回流6小時(shí)，降至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液(260ml)調(diào)pH＝8.5，分出有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到白色晶體產(chǎn)物(2)(7g，89.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.81(s，2H，CH2)，7.03-7.81(m，5H，Ar)。
實(shí)施例22-苯基-5-硫代乙酰基甲基-1，3，4-噁二唑(3)的合成 在反應(yīng)瓶中加入化合物(2)(7g，36mmol)，乙酸乙酯(35ml)和硫代乙酸鉀(6.2g，54mmol)，室溫反應(yīng)5小時(shí)，加入水(40ml)，分出有機(jī)層并用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到黃色固體產(chǎn)物(3)(6.74g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H，CH3)，4.81(s，2H，CH2)，7.03-7.81(m，5H，Ar)。
實(shí)施例32-苯基-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑(4)的合成 在反應(yīng)瓶中加入化合物(3)(1.77g，7.5mmol)和甲醇(15ml)，降溫至0℃，加入氫氧化鉀(0.42g，7.5mmol)的甲醇溶液，室溫反應(yīng)0.5小時(shí)，加入甲酸(0.3ml，7.9mmol)，反應(yīng)液加入飽和食鹽水中，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鉀水溶液洗，分出有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到黃色固體產(chǎn)物(4)(13.7g，95％)。
實(shí)施例42-(4-甲基苯基)-5-氯甲基-1，3，4-噁二唑(6)的合成 以化合物(5)為原料，按照與實(shí)施例1相同的方法操作，得到產(chǎn)物(6)。1H-NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H，CH3)，4.81(s，2H，CH2)，7.03-7.81(m，4H，Ar)。
實(shí)施例52-(4-甲基苯基)-5-硫代乙?；谆?1，3，4-噁二唑(7)的合成 以化合物(6)為原料，按照與實(shí)施例2相同的方法操作，得到產(chǎn)物(7)。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，4.81(s，2H，CH2)，7.03-7.81(m，4H，Ar)。
實(shí)施例62-(4-甲基苯基)-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑(8)的合成 以化合物(7)為原料，按照與實(shí)施例3相同的方法操作，得到產(chǎn)物(8)。
實(shí)施例72-(4-甲氧基苯基)-5-氯甲基-1，3，4-噁二唑(6)的合成 以化合物(9)為原料，按照與實(shí)施例1相同的方法操作，得到產(chǎn)物(10)。
實(shí)施例82-(4-甲氧基苯基)-5-硫代乙酰基甲基-1，3，4-噁二唑(11)的合成 以化合物(10)為原料，按照與實(shí)施例2相同的方法操作，得到產(chǎn)物(11)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.41(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，7.23(dd，2H，Ar)，8.10(dd，2H，Ar)。
實(shí)施例92-(4-甲氧基苯基)-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑(12)的合成 以化合物(11)為原料，按照與實(shí)施例2相同的方法操作，得到產(chǎn)物(12)。EI-MSm/z 543[M+-CH3]。
實(shí)施例102-(2-甲氧基苯基)-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑(13)的合成以鄰甲氧基苯甲酰肼為原料，按照與實(shí)施例1、2、3相同的方法操作，得到產(chǎn)物(13)。
實(shí)施例112-(3-甲氧基苯基)-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑(14)的合成以間甲氧基苯甲酰肼為原料，按照與實(shí)施例1、2、3相同的方法操作，得到產(chǎn)物(14)。
實(shí)施例122-(2-羥基苯基)-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑(15)的合成以鄰羥基苯甲酰肼為原料，按照與實(shí)施例1、2、3相同的方法操作，得到產(chǎn)物(15)。
實(shí)施例132-(2-氯苯基)-5-甲基巰基-1，3，4-噁二唑(16)的合成以鄰氯苯甲酰肼為原料，按照與實(shí)施例1、2、3相同的方法操作，得到產(chǎn)物(16)。
實(shí)施例14(1R，5R，6S)-2-(2-苯基-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(18)的合成
在反應(yīng)瓶中加入化合物(17，商購(gòu)，也可以文獻(xiàn)方法制得Heterocycles 1993.36.1729)(1.74g，2.93mmol)，乙腈(15ml)，降溫至0℃，加入二異丙基乙基胺(0.78ml，4.7mmol)，再加入實(shí)施例3中得到的化合物(4)(0.9g，4.7mmol)，反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液加入飽和食鹽水中，分出有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到油狀物，VLC分離，環(huán)己烷:乙酸乙酯＝2∶1洗脫，得到黃色固體產(chǎn)物(18)(1.1g，70％)。其中，PNB為對(duì)硝基芐酯。ESI-MSm/z 537[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14(3H，d)，1.16(3H，d)，3.78(1H，m)，3.98(1H，m)，4.21(1H，m)，4.55(2H，dd)，5.10(1H，d)，5.27-5.42(2H，m)，7.58-7.68(5H，m)，7.95-7.97(2H，m)，8.16-8.90(2H，m)。
實(shí)施例15(1R，5R，6S)-2-(2-苯基-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(19)的合成在反應(yīng)瓶中加入化合物(18)(0.2g，0.37mmol)、4ml四氫呋喃和6ml磷酸緩沖液，開(kāi)動(dòng)攪拌，再加入0.08g鈀碳，通入氫氣，反應(yīng)6h。過(guò)濾，用乙酸乙酯洗，水溶液用大孔樹(shù)脂分離，得淡黃色結(jié)晶(19)(100mg，66.7％)。ESI-MSm/z 440[M++H]1H-NMR(DMSO)。
實(shí)施例16(1R，5R，6S)-2-(2-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(20)的合成以化合物(17)和實(shí)施例6中得到的化合物(8)為原料，按照與實(shí)施例14相同的方法操作，得到產(chǎn)物(20)。
ESI-MSm/z 550[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14(3H，d)，1.16(3H，d)，3.78(1H，m)，3.98(1H，m)，4.21(1H，m)，4.55(2H，dd)，5.10(1H，d)，5.27-5.42(2H，m)，7.58-7.68(5H，m)，7.95-7.97(2H，m)，8.16-8.90(2H，m)。
實(shí)施例17(1R，5R，6S)-2-(2-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(21)的合成以化合物(17)和實(shí)施例9中得到的化合物(12)為原料，按照與實(shí)施例14相同的方法操作，得到產(chǎn)物(21)。
ESI-MSm/z 566[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.68(6H，m)，3.42-3.44(1H，m)，3.76-3.84(4H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.21-4.26(1H，m)，4.47-4.57(2H，dd)，5.07-5.10(1H，m)，5.25-5.45(2H，m)，7.12-8.19(8H，m)。
實(shí)施例18(1R，5R，6S)-2-(2-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(22)的合成以化合物(21)為原料，按照與實(shí)施例15相同的方法操作，得到產(chǎn)物(22)。ESI-MSm/z 470[M++H]。
實(shí)施例19(1R，5R，6S)-2-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(23)的合成以化合物(17)和實(shí)施例10中得到的化合物(13)為原料，按照與實(shí)施例14相同的方法操作，得到產(chǎn)物(23)。
ESI-MSm/z 566[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.68(6H，m)，3.57-3.84(4H，m)，3.99-4.05(1H，m)，4.18-4.21(1H，m)，4.45-4.58(2H，dd)，5.08-5.11(1H，m)，5.26-5.45(2H，m)，7.10-8.19(8H，m)。
實(shí)施例20(1R，5R，6S)-2-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(24)的合成以化合物(23)為原料，按照與實(shí)施例15相同的方法操作，得到產(chǎn)物(24)。ESI-MSm/z 470[M++H]。
實(shí)施例21(1R，5R，6S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(25)的合成以化合物(17)和實(shí)施例11中得到的化合物(14)為原料，按照與實(shí)施例14相同的方法操作，得到產(chǎn)物(25)。
ESI-MSm/z 566[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.68(6H，m)3.3-3.83(4H，m)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.48-4.60(2H，dd)，5.09-5.11(1H，m)，5.26-5.44(2H，m)，7.19-8.18(8H，m)。
實(shí)施例22(1R，5R，6S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(26)的合成以化合物(25)為原料，按照與實(shí)施例15相同的方法操作，得到產(chǎn)物(26)。ESI-MSm/z 470[M++H]。
實(shí)施例23(1R，5R，6S)-2-(2-(2-羥基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(27)的合成以化合物(17)和實(shí)施例12中得到的化合物(15)為原料，按照與實(shí)施例14相同的方法操作，得到產(chǎn)物(27)。
ESI-MSm/z 552[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.68(6H，m)，3.42-3.44(1H，m)，3.76-3.84(2H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.21-4.26(1H，m)，4.47-4.57(1H，dd)，5.07-5.10(1H，m)，5.25-5.45(2H，m)，7.12-8.19(8H，m)。
實(shí)施例24(1R，5R，6S)-2-(2-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(28)的合成以化合物(17)和實(shí)施例13中得到的化合物(16)為原料，按照與實(shí)施例14相同的方法操作，得到產(chǎn)物(28)。
ESI-MSm/z 566[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.06-1.98(6H，m)，3.74-3.81(1H，m)，3.91-4.03(1H，m)，4.18-4.26(1H，m)，4.55-4.62(2H，dd)，5.08-5.19(1H，m)，5.22-5.45(2H，m)，7.13-8.30(8H，m)。
權(quán)利要求
1.一種1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，該化合物具有如式I的結(jié)構(gòu) 其中，R1選自氫、C1-6的烷基、氨基、低級(jí)烷胺基、酰胺基、C1-6的烷基羰基、芳基羰基、巰基、C1-6的烷硫基、芳基硫基、羥基、C1-6的烷氧基、芳基氧基和鹵素中至少一個(gè)；R2為氫、堿金屬、銨鹽或可在生物體內(nèi)水解的酯殘基。
2.權(quán)利要求1所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，其中，R1為氫、甲基、乙基、甲氧基、氯或羥基。
3.權(quán)利要求1所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，其中，R2為氫、鈉、鉀、銨鹽或者在生物體內(nèi)可水解成羧酸的酯殘基。
4.權(quán)利要求3所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，其中R2為鈉或鉀或?qū)ο趸S酯。
5.權(quán)利要求1-4任一所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的制備方法，包括使通式II表示的具有1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的碳青霉烯化合物與通式III表示的5-甲基巰基-2-位(取代的苯基)-1，3，4-噁二唑衍生物反應(yīng)， 其中，所述的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的碳青霉烯化合物為2-位具有離去基團(tuán)R3并在羧基上帶有保護(hù)基R4的化合物，反應(yīng)溶劑為乙腈或二甲基甲酰胺，化合物III中R1定義同前。
6.權(quán)利要求5所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的制備方法，其中離去基團(tuán)R3可為二苯基磷酰氧基或三氟甲磺酰氧基；羧基保護(hù)基R4可為烯丙基、叔丁基、芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基或?qū)籽趸S基。
7.權(quán)利要求5所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的制備方法，其中，所述的通式II的化合物與通式III的化合物的反應(yīng)中還加入二異丙基乙基胺或三乙胺或氫化鈉。
8.權(quán)利要求1所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物在制備抗菌藥物中的用途。
9.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1，3，4－噁二唑碳青霉烯化合物，該化合物具有如式I的結(jié)構(gòu)其中，R
文檔編號(hào)C07D477/00GK1687067SQ200510066278
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日
發(fā)明者劉浚, 石和鵬, 金潔, 武燕彬 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所