專利名稱::取代的苯化合物、它們的制備方法和含它們的除草劑和脫葉劑組合物的制作方法本申請(qǐng)為2000年6月27日提交的中國專利申請(qǐng)?zhí)枮?8812711.3的一個(gè)分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及取代的苯化合物,它們的制備方法,和含它們的除草劑和脫葉劑組合物。
背景技術(shù):
:1以前已有將尿嘧啶用作除草劑的報(bào)道。例如,美國專利4859229和4746352描述了將3-苯基尿嘧啶衍生物作為除草劑。但是所述化合物的苯環(huán)中僅有四個(gè)取代基。美國專利4927451描述了在苯環(huán)上帶有五個(gè)取代基的有二氫尿嘧啶環(huán)的除草化合物。EP專利0705829描述了在苯環(huán)的2位以碳連接的,帶有五取代基的苯環(huán)的尿嘧啶除草劑。美國專利5346881、5441925、5169431、5476834、5602077和WO專利97/08170、08171、12886和42188描述帶有稠合的五取代的苯環(huán)(其中苯環(huán)的2位被碳、氧或氮取代)的尿嘧啶除草劑。美國專利5116404和日本專利05025144描述了帶有可五取代的3-苯基的尿嘧啶化合物,但是這些專利中都沒有明顯提到在苯環(huán)的2位帶有以氮原子連接的取代基同時(shí)在3、4和6位有取代基的本發(fā)明的化合物,也沒有指出,為了獲得與農(nóng)作物的選擇性相關(guān)的高除草活性,苯環(huán)上取代基的決定作用。類似地將吡唑、四氫苯鄰二甲酰亞胺、三唑烷酮、四唑烷酮和三唑烷衍生物作為除草劑,已經(jīng)在先前的例如美國專利5281571、4881967、5084085、WO專利85/01939和日本專利1-121290中分別描述。噠嗪酮、聯(lián)吡啶、二環(huán)乙內(nèi)酰脲、苯鄰二甲酰亞胺、嘧啶酮、吡嗪酮和吡啶酮作為除草劑也在例如WO專利97/07104、95/02580、95/23509、EP專利0786453、WO專利97/06150、97/11060和97/28127中描述。盡管這些專利的涉及范圍很寬,但都沒有描述本發(fā)明化合物的一般結(jié)構(gòu)。發(fā)明概述本發(fā)明描述了通過在農(nóng)作物生長地施用有效量的本文所述的化合物來防治農(nóng)田中不希望植物的方法。通過以下通式I描述本發(fā)明的除草和脫葉化合物或其鹽其中X是氫、鹵素、硝基、氨基、NHR、N(R)2、酰胺、硫代酰胺、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰胺,未取代或取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、芐氧基、芳氧基或雜芳氧基;Y是氫、鹵素或硝基;W是氫、OR、SR、NHR、N(R)2、CH2R、CH(R)2或C(R)3、鹵素、硝基或氰基,其中多個(gè)R基團(tuán)是任何R描述的取代基的結(jié)合;R是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基磺?;?、芐基、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或雜芳氧基羰基,其中任何這些基團(tuán)可以是未取代的或以以下一個(gè)或多個(gè)功能團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、烷基、鹵烷基、烷基甲硅烷基、烷基羰基、雜烷基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基羰基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基;Q是雜環(huán),例如以下實(shí)例其中R1是氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基、烷氧基烷基、乙?;⑼檠趸驶被?、烷基羰基氨基或烷氧基羰基;R2是烷基或鹵代烷基;R1和R2可一起形成五-或六-元雜環(huán);R3是氫、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、鹵代烷基氨基、氰基或酰胺;R8和R9各自獨(dú)立地為氧、硫或亞氨基;Q6、Q7和Q10可以任意為在6-元環(huán)中含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的不飽和環(huán);Z是氨基、羥基、硫羥基、甲?;?、羧基、氰基、烷基羰基、芳基羰基、疊氮基或以下基團(tuán)之一其中R4是烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基磺酰基、芳基磺?;⑵S基、芳基、雜芳基、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳硫基-羰基、芳基-硫代羰基、雜芳氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、雜芳基氨基羰基、烷氧基羰基羰基或芳基羰基羰基,其中任何這些基團(tuán)可以未取代或以任何以下一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、氨基、二烷基氨基、羥基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、烷硫基羰基、烷氧基硫代羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、烷基磺酰基、鏈烯基氧基羰基、鏈炔基氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳硫基、雜芳基、雜芳基氧基羰基或亞甲二氧基,其中烷基部分或芳基部分可以被鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基烷基取代;和R5是氫或R4代表的任一基團(tuán);或R4和R5可以一起形成4-8元雜環(huán);其中R6代表烷基、鹵代烷基、二烷基氨基,未取代或取代的芳基和雜芳基;和R7代表氫、鹵素或以下R6代表的任一基團(tuán);-OR4,-SR4,-CH2R10,-CH(R10)2,-CH(R10)3,或-CH=CHR10其中R10是羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基磺?;?、芳基磺?;⑵S基、芳基、雜芳基、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳硫基-羰基、芳基-硫代羰基、雜芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、烷氧基羰基羰基或芳基羰基羰基,其中任何這些基團(tuán)可以是未取代的或以以下一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、氨基、二烷基氨基、羥基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、烷硫基羰基、烷氧基硫代羰基、烷基氨基羰基、芳氨基羰基、烷基磺?;㈡溝┭趸驶?、鏈炔氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳硫基、雜芳基、雜芳基氧基羰基或亞甲二氧基,其中烷基部分或芳基部分可以被鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)烷基取代;條件是(1)當(dāng)Q是Q1和R2是鹵代烷基時(shí),Z不是烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷氧基或氰基。(2)當(dāng)Q是Q3時(shí),Z不是氨基,和(3)當(dāng)Q是Q14或Q15時(shí),Z不是羥基、烷氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、鹵代烷氧基、鹵代鏈烯基氧基或-NR4R5,其中R4是烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、烷基磺?;⑼榛驶?、烷氧基羰基或環(huán)烷基烷基和R5是烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、烷基羰基、烷氧基羰基或環(huán)烷基烷基。發(fā)明詳述在上述定義中,單獨(dú)使用的或在化合物詞例如鹵代烷基中的術(shù)語烷基表示含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。鏈烯基和鏈炔基包括各自為2-8碳原子的直鏈或支鏈烯烴和炔烴。單獨(dú)使用的術(shù)語鹵素或在化合物詞例如鹵代烷基的鹵素是指氟、氯、溴或碘。鹵代烷基代表以鹵素部分或全部取代的烷基,其中鹵素原子可以相同或不同。環(huán)烷基是指飽和或不飽和含3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)。雜環(huán)烷基是帶有1-4個(gè)雜原子的環(huán)烷基,其中雜原子是氧、氮或硫原子。芳基表示含4-10個(gè)碳原子的芳香碳環(huán),和可以是苯基或萘基。雜芳基是含1-4個(gè)雜原子的芳環(huán),其中雜原子是氧、氮或硫原子,可以為例如呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、苯并呋喃基、喹啉基、苯并噻吩基或喹喔啉基。通式I的化合物可以與酸性物質(zhì)或堿性物質(zhì)形成鹽。與酸性物質(zhì)成鹽的可以為無機(jī)酸鹽,例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽。與堿性物質(zhì)成鹽的可以為無機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽,例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、季銨鹽例如銨鹽或二甲基胺鹽。通式I的化合物也可以存在幾何或旋光異構(gòu)體,并且本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體形式。為了便于制備的或更高的除草效力的原因,優(yōu)選的化合物以下式代表,其中(1)Z是-NR4R5或-CH2R10,(2)X是鹵素或氰基;Y是鹵素;W是-OR;和R是烷基、鏈烯基或鏈炔基,其中這些基團(tuán)可以未取代或被以下一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、氨基或羧基,或(3)Q是Q1或Q6;R1是烷基、氨基或鹵代烷基;R2是鹵代烷基;R3是氫;和R8和R9獨(dú)立為氧、硫或亞氨基,為了更高的除草效力的原因,更優(yōu)選的化合物以通式I代表,其中X是鹵素;Y是氟;W是OR,R是烷基、鏈烯基或鏈炔基,其中這些基團(tuán)可以是未取代的或以鹵素或氰基取代;Q是Q1或Q6;R1是烷基、氨基或鹵代烷基;R2是鹵代烷基;R3是氫;和R8和R9獨(dú)立為氧、硫或亞氨基;Z是-NR4R5;R4是烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳硫基-羰基、芳基-硫代羰基、雜芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳氨基羰基、雜芳基氨基羰基、烷氧基羰基羰基、芳基羰基羰基,其中這些基團(tuán)可以來取代或以以下一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、氨基、二烷基氨基、羥基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、烷硫基羰基、烷氧基硫代羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺?;?、鏈烯氧基羰基、鏈炔氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳硫基、雜芳基、雜芳基氧羰基或亞甲基二氧基,其中烷基部分或芳基部分可以被鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)烷基取代;和R5是氫;或Z是-CH2R10;R10是羧基、烷基、鏈烯基或鏈炔基,其中這些基團(tuán)可以是未取代的或被以下一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、氨基、二烷基氨基、羥基、羧基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、烷硫基羰基、烷氧基硫代羰基、烷基氨基羰基、芳氨基羰基、烷基磺?;?、鏈烯基氧羰基、鏈炔基氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳硫基、雜芳基、雜芳基氧基羰基或亞甲基二氧基,其中烷基部分或芳基部分可以被鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)烷基取代。本發(fā)明的某些中間體是新的。這些是3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮、3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-氨基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮并以下式(III-V)代表其中X、Y、W和Q的定義同上;和M是硝基。其中X’和Y’是鹵素;和R的定義同上。通式I的化合物可以通過本文描述的方法制備。一般來說,本發(fā)明描述的化合物可以根據(jù)最終產(chǎn)物中苯環(huán)的2位硝化前或后是否形成雜環(huán)(例如尿嘧啶環(huán))來通過兩條途徑之一制備。如流程1所示,以通式VIc代表的化合物是這些制備方法的起始物。這些化合物可以從硝基化合物VIa開始制備,通過按文獻(xiàn)(例如美國專利4859229(1989))中描述的方法制備胺VIb。VIc的硝化一般是通過緩慢將其加入硫酸和硝酸的混合物(9∶1)中進(jìn)行。典型地對(duì)于2-3mmol的VI使用3-4ml硝化混合物和加入過程在0-30℃進(jìn)行,接著在室溫下攪拌0.5-2小時(shí)。通過將該溶液加入冰水中并過濾沉淀來分離產(chǎn)物(VII)。該產(chǎn)物也可以從水層中萃取到有機(jī)溶劑例如乙醚或乙酸乙酯中和通過結(jié)晶或柱色譜法提純。VII至VIII的烷基化可以在0-130℃下,通過在惰性溶劑例如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、甲基乙基酮或乙腈中,在堿例如碳酸鉀或氫化鈉的存在下,以烷基鹵、鹵化鹵代烷,特別是氯化物、溴化物或硫酸鹽處理化合物VII而完成。在典型的還原條件下例如以在乙酸中的鐵或乙醇鹽酸處理,VIII可以還原成胺(IX);或通過使用鈀碳或氧化鉑作為催化劑氫化而得。產(chǎn)物IX通過重結(jié)晶或柱色譜法的典型提純方法提純。胺(IX)可以衍生得到多種以通式X表示的產(chǎn)物。例如可以通過在惰性溶劑中堿的存在下,以烷基或芳基?;u,典型地為氯化物,或酸酐處理IX來制備酰胺。典型地有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶,可以在惰性溶劑例如四氫呋喃、乙腈或二噁烷中,在室溫至回流溫度下反應(yīng)2-24小時(shí)。吡啶也可以作為溶劑和堿單獨(dú)使用。?;呋瘎├缍谆被拎?DMAP)可以加入以促進(jìn)反應(yīng)。典型的后處理方法包括除去溶劑,然后將產(chǎn)物在水溶液和有機(jī)溶劑例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷之間分配。取決于?;u的反應(yīng)活性,產(chǎn)物典型地包含單酰胺、二酰胺或兩者的混合物。這些化合物典型地可以通過柱色譜法進(jìn)行提純/溶解。IX的單或二烷基(氨基)衍生物可以通過在室溫至120℃下,在例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺的惰性溶劑中,在堿例如碳酸鉀或碳酸鈉或氫化鈉的存在下,以烷基或鹵代烷基鹵化物處理其2-24小時(shí)來制備。IX的單或二氨基甲?;苌锟梢酝ㄟ^在室溫至120℃下,在例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺的惰性溶劑中的堿例如碳酸鉀或碳酸鈉的存在下,以烷基鹵甲酸酯例如氯甲酸甲基或乙基酯處理2-24小時(shí)來制備。IX的單或二脲衍生物可以在惰性溶劑例如甲苯或四氫呋喃中的如三乙胺的堿的存在下,以例如異氰酸甲基或乙基酯的烷基或芳基異氰酸酯處理來制備。另一方面,IX可以在回流溫度下,通過在甲苯或四氫呋喃中,以光氣或三光氣處理2-6小時(shí),首先轉(zhuǎn)變成其異氰酸酯衍生物。此異氰酸酯可以在室溫至130℃下,在例如甲苯或四氫呋喃的惰性溶劑中的例如三乙胺的堿存在下,以例如甲基或乙基胺的烷基或芳胺依次處理2-12小時(shí),得到相應(yīng)的脲。IX可以在例如甲苯或乙腈的惰性溶劑中在回流溫度下,在堿例如碳酸鉀或碳酸鈉的存在下,以烷基二鹵化物例如1,4-二碘丁烷處理,得到相應(yīng)環(huán)合產(chǎn)物例如吡咯烷衍生物。IX可以在惰性溶劑如甲苯或二氯甲烷中,以芳族或脂族醛或酮或其二甲基或二乙基乙縮醛衍生物處理,得到相應(yīng)的亞氨基衍生物。另一方面,IX的單乙酰衍生物可以脫氯化氫劑例如五氯化磷處理,得到相應(yīng)的偕氯代亞胺。流程1(a)催化還原;(b)1)三光氣,2)NaH、3-氨基-4,4,4,-三氟丁烯酸乙酯;(c)H2SO4-HNO3;(d)硫酸二甲酯,堿(R1=CH3);(e)Fe-AcOH;(f)(CF3CO)2O,(例如Z=NHCOCF3)在流程2中的通式XI表示的起始物尿嘧啶衍生物可以通過上述方法制備。在0℃至室溫下,以濃硝酸硝化化合物XI15-30分鐘。通過將產(chǎn)物混合物加到冰水中,然后過濾獲得產(chǎn)物(XII)。流程2在流程3中的通式XIII表示的起始物尿嘧啶衍生物可以通過上述方法制備。在0℃下,以硝酸硝化化合物XIII15-30分鐘。通過加冰,然后過濾獲得產(chǎn)物(XIV)。流程3在流程4中的通式XV代表的作為所需起始物的四唑衍生物可以按文獻(xiàn)WO85/01939的方法制備。這些化合物可以硝酸在室溫或0℃下硝化15-30分鐘。通過加入冰,接著萃取入有機(jī)溶劑例如乙醚或乙酸乙酯分離和提純分離出產(chǎn)物(XVI)。XVII可以通過XVI還原制備,典型地通過在催化劑如鈀炭的存在下催化氫化制備,或以在乙酸中或在乙醇鹽酸中的鐵處理來制備。XVIII可以通過XVII與鹵化物在堿存在下,在50-120℃反應(yīng)1-5小時(shí)制備。XVIII進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)閄IX是按從IX制備X(流程1)描述的一般方法進(jìn)行。流程4(a)HNO3;(b)Fe-AcOH;(c)R-X,K2CO3;(d)(CF3CO)2O,(e.g.Z=NHCOCF3)在流程5中的通式XX表示的作為起始物的三唑啉酮衍生物可以通過美國專利4980480(1990)的方法制備。在-15-0℃下,以濃硝酸硝化化合物XX0.5-2小時(shí)。通過將產(chǎn)物混合物加到冰水中,然后過濾獲得產(chǎn)物(XXI)。流程5在流程6中的通式XXII代表的作為所需起始物的吡唑衍生物可以按美國專利5281571(1994)的方法制備。這些化合物可以在硫酸-硝酸混合物(9∶1)以3-4ml硝化溶液硝化成3-4mmol的XXII。加入在-15--30℃下進(jìn)行,接著在室溫下攪拌1-2小時(shí)。產(chǎn)物(XXIII)通過加入水,接著萃取入有機(jī)溶劑例如乙醚或乙酸乙酯分離和提純。XXIV可以通過XXIII還原制備,典型地通過在催化劑如鈀炭的存在下催化氫化制備,或以在乙酸中或在乙醇鹽酸中的鐵處理來制備。XXIV進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)閄XV是按從IX制備X(流程1)描述的一般方法進(jìn)行。流程6(a)H2SO4-HNO3;(b)催化還原;(c)(CF3CO)2O,(e.g.Z=NHCOCF3)在流程7中以通式XXVI表示的所需起始物四氫苯鄰二甲酰亞胺衍生物可以按美國專利4484941(1984)的方法制備。在0℃至室溫下,以硝酸將化合物硝化半小時(shí)。產(chǎn)物(XXVII)通過加入冰,接著萃取入有機(jī)溶劑例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷分離和提純。XXVIII可以通過XXVII還原制備,典型地通過在催化劑如鈀炭的存在下催化氫化制備,或以在乙酸中或在乙醇鹽酸中的鐵處理來制備。XXIX可以通過XXVIII與(取代的)烷基鹵化物在例如碳酸鉀的堿存在下反應(yīng)制備。XXIX進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)閄XX是按從IX制備X(流程1)描述的一般方法進(jìn)行。流程7(a)HNO3;(b)Fe-AcOH;(c)R-X,K2CO3;(d)(CF3CO)2O,(e.g.Z=NHCOCF3)流程8描述了通式XXXIII和IV代表的中間體的制備。起始物(通式VIb代表的氨基苯酚和烷基衍生物)可以按例如美國專利4670046(1987)文獻(xiàn)中描述的方法制備,其以在乙酸中的鄰苯二甲酸酐處理可以得到苯鄰二甲酰亞胺(XXXI)。XXXI的硝化可以在-15--30℃下,通過加入硫酸和硝酸混合物(9∶1),接著加入水和將產(chǎn)物(XXXII)萃取入有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯或乙醚中進(jìn)行。通過慣用的方法例如在乙酸或乙醇鹽酸中以鐵處理或通過在鈀炭存在下催化氫化XXXII可以還原成相應(yīng)的胺(XXXIII)。XXXIII的氨基可以按上述流程1的方法衍生得到XXXIV,其可以進(jìn)而脫保護(hù)得到XXXV。除去保護(hù)的苯鄰二甲酰亞胺基可以通過幾種方法進(jìn)行,例如以在極性溶劑例如二甲亞砜中的肼處理或通過以有機(jī)胺例如在乙醇中的甲胺處理。XXV可以按上述流程1中的已知的方法衍生至所需的化合物(X)。另一方面,XXXII可以首先脫保護(hù),得到胺IV,其可以按已知的方法轉(zhuǎn)變成雜環(huán)例如尿嘧啶環(huán)(在XXXVI中的U)。XXXVI中的硝基可以還原得到胺,其可以按上述方法衍生為X。流程8(a)AcOH、鄰苯二甲酸酐;(b)H2SO4-HNO3;(c)Fe-AcOH;(d)硫酸二甲酯、堿[例如Z=N(CH3)2];(e)DMSO-肼;(f)1)三光氣2)NaH、3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯3)CH3I(R1=CH3、R2=CF3;(g)1)三光氣,2)NaH,3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯,3)CH3I(R1=CH3,R2=CF3;U=在XIV中的尿嘧啶);(h)1)Fe-AcOH2)(CF3CO)2O(例如Z=NHCOCF3)流程9顯示了通式V代表的中間體的制備方法。通式XXXIX代表的起始物可以按日本專利01186849(1989)的文獻(xiàn)方法制備,通過硝化XXXVII,得到XXXVIII,然后還原成XXXIX。在XXXIX中的氨基通過形成酰胺基或氨基甲酸根XL和后者硝化得到XLI來保護(hù)。XLI脫保護(hù),得到鄰硝基苯胺V。V可以按流程所示的方法轉(zhuǎn)變成所需的通式XLV代表的化合物。流程9(a)H2SO4-HNO3;(b)Fe-AcOH;(c)吡啶-ClCOOEt(例如J=NHCOOEt);(d)H2SO4-HNO3;(e)HBr-AcOH;(f)1)三光氣2)NaH、3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯3)CH3I(Q=在X中的尿嘧啶環(huán),R1=CH1、R2=CF3);(g)ROH,堿(例如T=O,R=CH3)(h)Fe-AcOH(i)(CF3CO)2O(例如Z=NHCOCF3)流程10描述了通式XLVIII代表的中間體的制備。起始物(XLVI)可以按例如美國專利5154755(1992)描述的方法制備。XLVI與氯甲酸乙酯在堿性條件下反應(yīng),得到氨基甲酸酯XLVII。后者以硝酸和硫酸混合物硝化,得到中間體XLVIII,其可以與烷基鹵在堿的存在下N-烷基化,得到XLIX。流程10(a)ClCOOEt-K2CO3;(b)H2SO4-HNO3;(c)CH3I-K2CO3流程11描述了帶有不同的R基團(tuán)的通式LVII代表的化合物的另一制備方法。使用慣用的方法例如催化還原或鐵-乙酸混合物,將L還原至LI。苯胺LI與氯甲酸苯酯反應(yīng),得到通式LII代表的氨基甲酸酯,其按例如WO97/42188中公開的方法,以在酸酐例如乙酸酐中的無機(jī)鹽例如硝酸銨或硝酸鉀硝基。得到的硝基衍生物L(fēng)III環(huán)化得到尿嘧啶衍生物L(fēng)IV,以適合的取代的氨基巴豆酸酯在無機(jī)或有機(jī)堿例如通過1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下反應(yīng)。LIV經(jīng)N-衍生得到LV,接著按上述的慣用方法還原成苯胺LVI。LVII然后按上述方法衍生得到通式LVII代表的終產(chǎn)物。流程11(a)催化還原;(b)ClCO2C6H5;(c)Ac2O-NH4NO4;(d)3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯、DBU、DMF;(e)CH3I;(f)Fe-AcOH(g)(CF3CO)2O(例如Z=NHCOCF3)流程12描述了通式LXII代表的三取代的苯基衍生物的制備方法。通式LVIII代表的鄰硝基苯胺衍生物是按上述方法轉(zhuǎn)變成鄰硝基尿嘧啶衍生物(LX)的起始物例如經(jīng)NH尿嘧啶衍生物(LIX)。硝基然后通過慣用的還原方法,例如催化或鐵-乙酸還原轉(zhuǎn)變成氨基(LXI),接著衍生得到LXII。流程12(a)NaH、3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯;(b)CH3I;(c)Fe-AcOH;(d)(CF3CO)2O(例如Z=NHCOCF3)流程13描述了通式LXVI代表的三取代的苯基衍生物的制備方法。LXIII直接硝化,其中X和Q(雜環(huán))定義同上,使用的硝化劑例如硝酸或硫酸-硝酸混合物,得到通式LXIV代表的鄰硝基化合物,其通過例如催化還原或鐵-乙酸的還原方法還原成相應(yīng)的苯胺衍生物(LXV)。苯胺(LXV)然后衍生得到LXVI。流程13(a)AcOH-NH4NO3;(b)Fe-AcOH;(c)(CF3CO)2O(例如Z=NHCOCF3)流程14描述了通式LXXIV代表的四取代的苯基衍生物的制備方法。此方法類似于流程11中描述的五取代的苯基衍生物(LVII)的制備。通過慣用的方法,將硝基中間體(LXVII)還原成苯胺(LXVIII),接著通過與鹵代甲酸苯酯反應(yīng),衍生成氨基甲酸苯酯(LXIX)。硝化成LXX(無機(jī)硝酸酐),接著通過尿嘧啶環(huán)的形成(合適的取代的丁烯酸酯-DBU)(LXXI)和N-衍生得到LXXII。通過例如催化還原或鐵-乙酸的方法再還原成苯胺衍生物(LXXIII),接著衍生為LXXIV。流程14(a)催化還原;(b)ClCO2C6H5;(c)Ac2O-NH4NO4;(d)3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯、DBU、DMF;(e)CH3I;(f)Fe-AcOH(g)(CF3CO)2O(例如Z=NHCOCF3)流程15描述了通過LXXVI代表的重氮鹽將LXXV中的氨基衍生的多種方法。重氮鹽是通過以無機(jī)亞硝酸鹽溶液例如亞硝酸鈉或亞硝酸鉀在酸例如硫酸或鹽酸中的溶液處理苯胺或通過以有機(jī)亞硝酸酯例如亞硝酸叔丁酯在有機(jī)溶劑例如乙腈中的溶液處理苯胺來制備。反應(yīng)在10-15℃下進(jìn)行,得到穩(wěn)定的重氮鹽溶液,通過還原劑例如氯化錫將其還原成通式LXXVII代表的相應(yīng)的肼衍生物。肼衍生物然后通過慣用的反應(yīng)例如酰化、烷基化、席夫堿形成等衍生成通式(LXXXVI)代表的各種化合物。LXXVI中的重氮基通過在亞硝酸銅或硫酸銅的存在下,在室溫下,以氧化亞銅的水溶液處理,被羥基取代,得到相應(yīng)的苯酚(LXXVIII)。LXXVIII然后通過慣用的反應(yīng)例如?;?、烷基化等衍生得到LXXXVI。以二硫化物(RSSR)處理重氮鹽(LXXVI),形成相應(yīng)的通式LXXIX代表的硫醚,其可以進(jìn)一步按慣用方法改變,得到通式LXXXVI代表的含硫類似物。LXXVI可以無機(jī)氰化物處理,得到氰基衍生物(LXXXI),該氰基衍生物可以通過慣用路線氧化得到羧酸(LXXXV),該羧酸可以衍生成LXXXVI。此重氮基也可被疊氮基取代,得到LXXX。LXXVI可用無機(jī)碘化物處理,得到碘化合物(LXXXII),其可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醛(LXXXIII)(其也可以直接從LXXVI通過慣用方法獲得)。LXXXIII可以還原得到相應(yīng)的芐醇(LXXXIV),該芐醇可以衍生至LXXXVI。流程15(a)H2SO4-NaNO2,A=陰離子(b)SnCl2;(c)(CF3CO)2O,(例如Z=NHCOCF3);(d)Cu2O;(e)C6H5CH2Cl(例如Z=OCH2C6H5);(f)丙烯酸乙酯·CuCl2(例如Z=CH2CHClCOOC2H5);(g)RSSR;(h)MCPBA(例如Z=SO2R);(i)NaCN;(j)H2SO4;(k)RNH2(例如Z=CONHR);(l)肟CuSO4-Na2SO3;(m)KMnO4;(n)KI;(o)CO,Pd(II)三苯膦乙酸鹽(p)NaBH4;(q)例如RNCO(Z=CH2OCONHR);(r)NaN3流程16描述了形成酰胺(XC)的另一方法。鄰氨基苯酚LXXXVII,在沒有或有無機(jī)或有機(jī)堿例如碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺的存在下,與在有機(jī)溶劑例如1,4-二噁烷或四氫呋喃中的脂族或芳族酰基鹵反應(yīng),區(qū)域選擇性地導(dǎo)致通式LXXXIX代表的相應(yīng)的酰胺的形成。LXXXIX也可以通過水解相應(yīng)的烷基醚例如甲醚(LXXXVIII)制得,通過以強(qiáng)路易斯酸例如三溴化硼或三溴化硼-甲硫醚復(fù)合物處理。LXXXIX中的酚基可以在室溫回流溫度下,通過在有機(jī)溶劑例如丙酮、甲基-乙基酮、二甲基亞砜或四氫呋喃中的堿例如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下,以鹵化物處理而被衍生。流程16(a)酰基鹵;(b)BBr3.Me2S;(c)R1X,堿,(e.g.R=2-萘基,R1=CHF2)流程17描述了通式XCVII和XCVIII代表的噠嗪酮的制備方法。所需的通式XCI和XCIV代表的噠嗪酮衍生物起始物可以按WO97/07104的方法制備。這些化合物可以在室溫或在0℃下,以硝酸或硝酸和硫酸的混合物硝化15-30分鐘。產(chǎn)物XCII和XCV通過加入冰,然后過濾分離。XCIII和XCVI可以通過在乙酸或在乙醇鹽酸中的鐵還原制備。XCIII的甲基化可以通過在堿的存在下,在50-120℃下,XCIII與碘甲烷反應(yīng)1-5小時(shí)而完成。通過在氯化銅(II)的存在下,以在有機(jī)溶劑(例如乙腈)和丙烯酸烷基酯中的有機(jī)亞硝酸酯(例如亞硝酸叔丁酯)處理苯胺,XCVI進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成XCVIII。在50-120℃下,通過以烷基或芳基酰基鹵處理苯胺1-5小時(shí),將XCVI轉(zhuǎn)變成XCVII。流程17(a)HNO3;(b)Fe-AcOH;(c)CH3I,堿;(d)H2SO4-HNO3;(e)R2X,堿;(f)t-BuONO-丙烯酸乙酯-CuCl2實(shí)施例13-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物號(hào)1-1)在-15℃下,攪拌下將3-(4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(10.0g,29.5mmol)緩慢地加入攪拌著的濃硫酸(36ml)和濃硝酸(4ml)的混合物中。然后將此溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⒃试S攪拌2小時(shí)。將此溶液加到冰水中,得到淡黃色沉淀,過濾分離得到標(biāo)題化合物(9.1g)。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列于表XVIII中。實(shí)施例23-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物號(hào)1-5)將3-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(9g,23.5mmol)溶解在二甲基甲酰胺(90ml)中,并在攪拌下向此溶液中加入碳酸鉀(3.9g,28.2mmol)和硫酸二甲酯(10.2g,47mmol)。將此溶液在室溫下攪拌12小時(shí)和加水。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中和以水洗滌有機(jī)層,并以無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物,通過硅膠柱色譜提純。用二氯甲烷洗脫柱,得到標(biāo)題化合物(7.8g)。實(shí)施例33-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物號(hào)1-4)將3-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(7.5g,18.9mmol)溶解在乙酸(75ml)中,并加入4.2g(75.6mmol)鐵粉。在室溫下,氮?dú)鈿夥罩袛嚢璐巳芤?小時(shí)和加水.以乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)層,和以無水硫酸鈉干燥,接著蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(6.8g)。實(shí)施例43-[4-氯-2-(2,4-二氟苯甲酰基)氨基-6-氟-3-甲氧基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物號(hào)2-42)將3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(2.0g,5.4mmol)和三乙胺(0.66g,6.5mmol)溶解在無水四氫呋喃(30ml)中,并冰冷卻下攪拌。向此溶液中緩慢加入2,4-二氟苯甲酰氯(0.96g,5.4mmol)并將溶液回流2小時(shí)。加入另外量的2,4-二氟苯甲酰氯(0.19g,1.1mmol)和回流2小時(shí)。真空除去溶劑和將產(chǎn)物通過硅膠柱色譜提純,以己烷-乙酸乙酯(3∶1)為洗脫劑,得到標(biāo)題化合物(2.2g)。實(shí)施例53-(4-氯-2-二乙酰氨基-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物號(hào)2-2)將3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.5g,1.4mmol)、三乙胺(0.53g,5.6mmol)、乙酸酐(0.57g,5.6mmol)和無水甲苯(10ml)的混合物回流12小時(shí)。真空除去溶劑和將產(chǎn)物通過硅膠柱色譜提純,以己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脫,得到標(biāo)題化合物(0.34g)。實(shí)施例63-(4-氯-2-二甲基氨基-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物號(hào)1-11)向3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.6g,1.6mmol)的甲苯溶液(10ml)中加入碳酸鉀(0.27g,1.92mmol),接著加入硫酸二甲酯(0.69g,3.2mmol)。將溶液回流2小時(shí)和真空除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜和產(chǎn)物以二氯甲烷洗脫,得到標(biāo)題化合物(0.12g)。實(shí)施例73-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物號(hào)4-1)在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒃谝宜嵋阴?20ml)中的3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(1.25g)和三乙胺(1ml)溶液在攪拌下加到三光氣(1.0g)的乙酸乙酯(15ml)溶液中。將此混合物加熱回流2小時(shí),冷卻,過濾和在減壓下蒸發(fā)濾液,得到米色的固體(1.4g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)3.58(3H,s),4.00(3H,s),6.38(1H,s),7.12(1H,d,J=8.8Hz)ppm。將上面的異氰酸酯(0.5g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中,以無水甲醇(2ml)處理和在室溫?cái)嚢鑳商?。加入水和乙酸乙酯和分離溶液。以硫酸鈉干燥有機(jī)相,蒸發(fā)和硅膠色譜提純,以乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脫,得到標(biāo)題化合物,為白色固體(0.17g)。實(shí)施例83-[2-雙(甲基氨基羰基)氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物3-1)在攪拌下,向3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.5g,1.4mmol)和三乙胺(0.17g,1.7mmol)的無水甲苯(10ml)溶液中加入異氰酸甲酯(0.1g,1.7mmol)。將溶液回流2小時(shí)和除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜,以二氯甲烷-甲醇(99∶1)洗脫,得到標(biāo)題化合物(0.56g)。實(shí)施例93-[4-氯-2-(二甲基氨基次甲基)亞氨基-6-氟-3-甲氧基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物1-31)在氮?dú)鈿夥障?,?-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.5g,1.4mmol)和二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(0.8g,7mmol)回流4小時(shí)。真空下除去過量試劑和以乙醚萃取產(chǎn)物。除去溶劑,得到的殘余物經(jīng)硅膠色譜提純。以己烷-乙酸乙酯(6∶4)洗脫,得到標(biāo)題化合物(0.22g)。實(shí)施例103-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-羥基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物1-16)將3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(1.1g,2.7mmol)溶解在50ml無水1,2-二氯乙烷中和將3.4g(10.8mmol)的三溴化硼-二甲硫復(fù)合物加到溶液中。將此溶液回流16小時(shí)和加入二氯甲烷(100ml)。以水洗滌,接著干燥(無水硫酸鈉)和除去溶劑,得到殘余物,以乙醚研制得到標(biāo)題化合物(0.6g)。實(shí)施例113-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-硝基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物1-2)將3-(4-氯-2-氟-S-羥基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(2.5g)加到冰冷卻的濃硝酸(50ml)中。攪拌1小時(shí)后,將反應(yīng)混合物傾倒入冰-冷水中。通過過濾收集黃色結(jié)晶,得到標(biāo)題化合物(0.9g)。濾液通過乙酸乙酯(200ml)萃取和以鹽水洗滌。無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后,得到0.6g標(biāo)題化合物,為黃色晶體。實(shí)施例123-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-硝基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備(化合物1-17)將3-(4-氯-2-氟-5-羥基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(1.06g)加到冰-冷的濃硝酸(10ml)中。攪拌30分鐘后,加入碎冰。過濾收集黃色晶體,得到標(biāo)題化合物(1.2g)。實(shí)施例131-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-硝基苯基)-4-(3-三氟丙基)-1,4-二氫-5-氧代-5H-四唑的制備(化合物5-4)將1-(4-氯-2-氟-5-羥基苯基)-4-(3-氟丙基)-四唑酮(2.91g)逐漸地加到冰-冷的硝酸(20ml)中和攪拌30分鐘。加入碎冰,接著以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯萃取物,硫酸鈉干燥,濃縮和通過硅膠SPE柱(2g),得到標(biāo)題化合物,為黃色固體(3.4g)。實(shí)施例141-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-羥基苯基)-4-(3-三氟丙基)-1,4-二氫-5-氧代-5H-四唑的制備(化合物5-5)將鐵粉(2.3g)加到1-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-硝基苯基)-4-(3-三氟丙基)-1,4-二氫-5-氧代-5H-四唑(3.4g)的乙酸(50ml)溶液中,并在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物通過硅藻土床過濾。減壓濃縮濾液和通過硅膠柱提純,以己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫,得到黃色晶體(2.75g)。實(shí)施例151-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-炔丙基氧基苯基)-4-(3-三氟丙基)-1,4-二氫-5-氧代-5H-四唑的制備(化合物5-17)將在乙腈(5ml)中的1-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-羥基苯基)-4-(3-三氟丙基)四唑酮(0.28g)、炔丙基溴(0.13g)和碳酸鉀(0.14g)的混合物加熱回流0.5小時(shí)。減壓除去溶劑和過量試劑。通過硅膠柱提純殘余物,以乙酸乙酯洗脫,得到所需產(chǎn)物(0.33g)。實(shí)施例161-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-異丙基氧基苯基)-4-(3-三氟丙基)-1,4-二氫-5-氧代-5H-四唑的制備(化合物5-18)將在乙腈(5ml)中的1-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-羥基苯基)-4-(3-三氟丙基)-1,4-二氫-5-氧代-5H-四唑(0.30g)、異丙基碘(1.2ml)和碳酸鉀(0.14g)的混合物加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物和通過硅膠柱提純,以己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫,得到所需產(chǎn)物(0.29g)。實(shí)施例171-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-硝基苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1,2,4-三唑酮的制備(化合物6-1)在室溫下,將1-(4-氯-2-氟-5-羥基苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1,2,4-三唑酮(0.21g)加到濃硝酸(1.5ml)中。在室溫下,劇烈攪拌溶液15分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒入冰-冷水中和通過過濾收集黃色沉淀,得到標(biāo)題化合物(0.17g),為與氧化化合物1∶1的混合物。實(shí)施例181-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-羥基苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1,2,4-三唑酮的制備(化合物6-2)在室溫下,向攪拌下的在濃鹽酸(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶劑中的1-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-硝基苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-l,2,4-三唑酮(0.15g)溶液中加入0.3g鐵粉?;亓魉没旌衔?小時(shí)并減壓濃縮溶液。殘余物以乙酸乙酯(200ml)萃取和以鹽水洗滌有機(jī)相,和以無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑,得到標(biāo)題化合物,為棕色油。實(shí)施例194-氯-3-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1-H-吡唑的制備(化合物7-1)將4-氯-3-(4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑(1.2g,3.5mmol)與4ml濃硫酸形成漿液,并在-15℃下緩慢地加到攪拌著的4ml濃硫酸-濃硝酸(9∶1)的混合物中。溶液在室溫下攪拌2小時(shí),然后加到冰水中。以乙酸乙酯萃取和除去溶劑,得到粗產(chǎn)物,硅膠柱色譜提純,以己烷-二氯甲烷(4∶6)洗脫,得到標(biāo)題化合物(0.72g)。實(shí)施例204-氯-3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1-H-吡唑的制備(化合物7-2)將4-氯-3-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑(0.48g,1.24mmol)溶解在甲苯(8ml)中和加入0.05g的10%鈀碳。在氫氣氣氛下和室溫下,將溶液劇烈攪拌4小時(shí),并過濾除去催化劑。除去溶劑,得到的殘余物加到硅膠柱色譜中。以己烷-二氯甲烷(3∶7)洗脫,得到標(biāo)題化合物(0.38g)。實(shí)施例216-氯-4-氟-2-硝基-3-(四氫苯二甲酰亞氨基)苯酚的制備(化合物8-1)在0℃下,將2-氯-4-氟-5-(四氫苯二甲酰亞氨基)苯酚(5.0g)加到硝酸(50ml)中,在30分鐘內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。加入碎冰和以二氯甲烷萃取溶液。用水洗滌有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,和通過硅膠柱提純,以二氯甲烷-乙酸乙酯(19∶1)洗脫,得到3.67g所需產(chǎn)物。實(shí)施例222-氨基-6-氯-4-氟-3-(四氫苯二甲酰亞氨基)苯酚的制備(化合物8-2)將鐵粉(2.48g)加到6-氯-4-氟-2-硝基-3-(四氫苯二甲酰亞氨基)苯酚(3.67g)的乙酸(60ml)溶液中,并在室溫下攪拌2小時(shí)。以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物,以水洗滌,無水硫酸鈉干燥,蒸發(fā)得到3.6g標(biāo)題化合物。實(shí)施例23N-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-炔丙基氧基苯基)四氫苯鄰二甲酰亞胺的制備(化合物8-3)將2-氨基-6-氯-4-氟-3-(四氫苯二甲酰亞氨基)苯酚(0.31g)、炔丙基溴(0.2ml)、碳酸鉀(0.14g)和乙腈(5ml)的混合物加熱回流0.5小時(shí)。減壓除去溶劑和過量試劑。通過硅膠柱提純殘余物,以乙酸乙酯洗脫,得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.2g)。實(shí)施例24N-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-異丙基氧基苯基)四氫苯鄰二甲酰亞胺的制備(化合物8-4)將2-氨基-6-氯-4-氟-3-(四氫苯二甲酰亞氨基)苯酚(0.31g)、異丙基碘(1.2ml)、碳酸鉀(0.14g)和乙腈(5ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。減壓除去溶劑和過量試劑。通過硅膠柱提純殘余物,以乙酸乙酯洗脫,得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.21g)。實(shí)施例25N-(2-氨基-4-氯-3-環(huán)戊基氧基-6-氟苯基)四氫苯鄰二甲酰亞胺的制備(化合物8-5)將2-氨基-6-氯-4-氟-3-(四氫苯鄰二甲酰亞氨基)苯酚(0.31g)、環(huán)戊基溴(1.3ml)、碳酸鉀(0.14g)和乙腈(5ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。減壓除去溶劑和過量試劑。通過硅膠柱提純殘余物,以乙酸乙酯洗脫,得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.17g)。實(shí)施例262-氯-4-氟-5-(苯鄰二甲酰亞氨基)甲氧基苯的制備將4-氯-2-氟-5-甲氧基苯胺(10.0g,57mmol)和鄰苯二甲酸酐(8.5g,57mmol)溶解在冰醋酸中(200ml),并將該溶液回流2小時(shí)。加水和通過過濾分離得到的沉淀。用水洗滌殘余物和干燥,得到標(biāo)題化合物(16.7g);1HNMR(CDCl3,300MHz)3.89(3H,s),6.9(1H,d,J=6.3Hz),7.33(1H,d,J=9.0Hz),7.82(2H,m),7.97(2H,m)ppm。實(shí)施例276-氯-4-氟-2-硝基-3-(苯鄰二甲酰亞氨基)甲氧基苯的制備在-20℃下,將2-氯-4-氟-5-(苯鄰二甲酰亞氨基)甲氧基苯(5.0g,16.4mmol)緩慢地加到攪拌著的濃硫酸-濃硝酸(10∶1,20ml)混合物中。然后將溶液溫?zé)嶂潦覝睾驮试S攪拌1小時(shí)。加到冰水中得到淡黃色沉淀和通過過濾分離得到的沉淀。在硅膠柱色譜上,用己烷-二氯甲烷(3∶7)洗脫,得到標(biāo)題化合物(3.2g);1HNMR(CDCl3,300MHz)4.06(3H,s),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.84(2H,m),7.97(2H,m)ppm。實(shí)施例283-氯-5-氟-2-甲氧基-6-(苯二甲酰亞氨基)苯胺的制備將6-氯-4-氟-2-硝基-3-(苯二甲酰亞氨基)甲氧基苯(0.5g,1.4mmol)溶解在冰醋酸中(5ml),并加入還原性鐵(0.32g,5.6mmol)。在氮?dú)饬飨?,室溫下攪拌此溶?2小時(shí)。加水和以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物,接著以水、鹽水洗滌和干燥(無水硫酸鈉)。除去溶劑,得到標(biāo)題化合物(0.4g);1HNMR(CDCl3,300MHz)3.87(3H,s),4.21(2H,寬單峰),6.65(1H,d,J=9.4Hz),7.81(2H,m),7.95(2H,m)ppm。實(shí)施例294-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯胺的制備將3-氯-5-氟-2-甲氧基-6-(苯二甲酰亞氨基)苯胺(0.6g,1.7mmol)溶解在二甲基亞砜(3ml)中,并加入無水肼(0.22g,6.8mmol)。在氮?dú)饬飨?,室溫下攪拌此溶?2小時(shí)。加水和以乙醚萃取產(chǎn)物。以水洗滌有機(jī)層,干燥(無水硫酸鈉)和蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物(0.22g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)3.98(3H,s),5.09(2H,寬單峰),7.2(1H,d,J=10.5Hz)ppm。實(shí)施例304-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基異氰酸酯的制備將4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯胺(0.5g,2.27mmol)溶解在無水甲苯(30ml)中和加入三乙胺(0.46g,4.54mmol)。將此溶液緩慢加到攪拌著的三光氣(0.67g,2.27mmol)的甲苯(30ml)溶液中,和將溶液回流2小時(shí)。將溶液冷卻和過濾。真空蒸發(fā)透明的濾液,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz)3.96(3H,s),7.38(1H,d,J=8.8Hz)ppm。實(shí)施例31從4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基異氰酸酯制備3-[4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物1-5)將氫化鈉(0.06g,2.27mmol)懸浮于10ml無水二甲基甲酰胺中,并向其中緩慢加入乙基-3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸酯(0.42g,2.27mmol)的無水甲苯(10ml)溶液中。將溶液攪拌15分鐘直至停止放出氫氣。將溶液冷卻至-30℃和在攪拌下緩慢加入4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基異氰酸酯(2.27mmol)的無水甲苯(10ml)溶液。然后將溶液溫?zé)嶂潦覝睾图尤氲饧淄?1.31g,9.1mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后,加水和以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。經(jīng)硅膠柱色譜提純,以己烷∶二氯甲烷(4∶6)洗脫,得到標(biāo)題化合物(0.13g)。實(shí)施例322-氯-4-氟-5-(苯二甲酰亞氨基)苯酚的制備將5-氨基-2-氯-4-氟苯酚(3.0g,18.6mmol)和苯二甲酸酐(3.3g,22.3mmol)溶解在冰醋酸中(60ml)和將此溶液回流2小時(shí)。加水和過濾分離得到的沉淀。用水洗滌殘余物和干燥,得到標(biāo)題化合物(5.04g);1HNMR(CDCl3+CD3OD,300MHz)3.68(1H,s),6.93(1H,d,J=6.6Hz),7.27(1H,d,J=9.1Hz),7.84(2H,dd,J=3.0,5.5Hz),7.97(2H,dd,J=3.0,5.5Hz)ppm。實(shí)施例336-氯-4-氟-2-硝基-3-(苯二甲酰亞氨基)苯酚的制備將2-氯-4-氟-5-(苯二甲酰亞氨基)苯酚(5.0g,17.1mmol)邊攪拌邊緩慢加到在-10℃下的濃硝酸(50ml)中。然后將溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒃试S攪拌0.5小時(shí)。加入冰水后得到淺黃色沉淀,過濾分離,得到標(biāo)題化合物(5.5g);1HNMR(CDCl3+CD3OD,300MHz)4.36(1H,寬單峰),7.61(1H,d,J=8.6Hz),7.88(2H,dd,J=3.0,5.5Hz),7.99(2H,dd,J=3.0,5.5Hz)ppm。實(shí)施例344-氯-2,5-二氟硝基苯(XXXVIII)的制備將1-氯-2,5-二氟苯(31.7g,0.21mol)溶解在-40℃的硫酸(110ml)中,然后滴加入硫酸(20ml)和硝酸(30ml)溶液。攪拌此混合物1小時(shí),并緩慢升溫至20℃。將反應(yīng)混合物與冰水(500ml)混合,使產(chǎn)物形成結(jié)晶,過濾黃色結(jié)晶,以冷水洗滌和在通風(fēng)櫥中干燥過夜(38.0g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)7.46(1H,dd,J=9.8,9.9Hz),7.96(1H,dd,J=7.9,7.9Hz)ppm。實(shí)施例354-氯-2,5-二氟苯胺(XXXIX)的制備將1-氯-2,5-二氟-4-硝基苯(XXXVIII)(17.5g)溶解在裝備有冷凝器的1升的3-頸圓底燒瓶中的冰醋酸(150ml)中。在以上部攪拌器攪拌溶液的同時(shí),向其中緩慢加入鐵粉(35.0g)。此反應(yīng)為放熱反應(yīng),反應(yīng)進(jìn)行不超過30分鐘和產(chǎn)生的大量的熱通過冷卻浴吸收。此后,加入乙酸乙酯(300ml)和過濾混合物。用水洗滌溶液和硫酸鈉干燥。通過柱色譜(硅膠,己烷∶乙酸乙酯,4∶1)提純產(chǎn)物(14.3g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)3.89(2H,br),6.56(1H,m),7.02(1H,m)ppm)。實(shí)施例36于0℃,將4-氯-2,5-二氟苯胺(XXXIX)(2.1g,12.8mmol)與吡啶(20ml)混合,向其中滴加氯甲酸乙酸(1.5g,13.8mmol)。攪拌2.5小時(shí),溫度慢慢升至室溫,蒸發(fā)吡啶,殘余物在冰-水(100ml)中結(jié)晶。濾出結(jié)晶,水洗,通風(fēng)廚中干燥過夜(2.7g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.23(2H,q,J=7.1Hz),6.89(1H,寬峰),7.12(1H,dd,J=6.5,6.5Hz),8.05(1H,dd,J=7.8,9.6Hz)ppm。實(shí)施例374-氯-3,6-二氟-2-硝基苯基氨基甲酸乙酯(XLI)的制備將4-氯-2,5-二氟苯基氨基甲酸乙酯(XL)(2.4g,10.2mmol)加到在-30℃下的硫酸(12.5ml)和硝酸(0.8ml)的混合物中。攪拌1.5小時(shí)后(-30℃-室溫),將其傾倒入冰水(50ml)中并將形成的黃色結(jié)晶立即過濾,以水洗滌和在通風(fēng)櫥中干燥過夜(2.8g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)1.30(3H,t,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.97(1H,寬峰),7.45(1H,dd,J=6.3,6.3Hz)ppm。實(shí)施例384-氯-3,6-二氟-2-硝基苯胺(V)的制備將4-氯-3,6-二氟-2-硝基苯基氨基甲酸乙酯(XLI)(0.9g,3.2mmo1)與乙酸(30ml)和氫溴酸(48%,25ml)混合,在150℃下,攪拌此混合物4小時(shí),然后蒸發(fā)至體積減少一半。加入乙酸乙酯(50ml)和用水(15ml×3)洗滌和用硫酸鈉干燥。產(chǎn)物通過柱色譜(硅膠,己烷)提純(0.56g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)5.73(2H,寬峰),7.24(1H,dd,J=6.1,6.1Hz)ppm。實(shí)施例393-(4-氯-5-乙氧基羰基氨基-2-氟苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(XLVII)的制備在0℃下,將氯甲酸乙酯(2.58g)滴加到在吡啶(25ml)中的3-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(XLVI)溶液中,并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物,以1N鹽酸洗滌,然后用水洗滌,和以硫酸鈉干燥。濃縮后,過濾收集結(jié)晶(5.46g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)1.31(3H,t,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.20(1H,s),7.14(1H,br),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=6.0Hz),8.26(1H,bd,J=6.4Hz)ppm。實(shí)施例403-(4-氯-3-乙氧基羰基氨基-6-氟-2-硝基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)1-33)的制備在0℃下,將3-(4-氯-3-乙氧基羰基氨基-2-氟苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(XLVII)(1.0g)和硫酸(2ml)攪拌,然后滴加硝酸(1ml)和硫酸(1ml)的混合物。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后,傾倒入冰水(50ml)中,并立即過濾形成的黃色結(jié)晶,以水洗滌和在通風(fēng)櫥中干燥過夜(0.5g)。實(shí)施例413-(4-氯-3-乙氧基羰基氨基-6-氟-2-硝基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)1-34)的制備在室溫下,將3-(4-氯-3-乙氧基羰基氨基-6-氟-2-硝基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.96g)與在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的硫酸二甲酯(0.72ml)和碳酸鉀(0.33g)攪拌過夜。以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物,用水洗滌,硫酸鈉干燥,蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(1.1g,油狀物)。實(shí)施例423-[4-氯-6-氟-3-甲基-2(2-萘甲?;?氨基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物2-122)的制備4-氯-2-氟-5-甲基-N-苯氧基羰基苯胺的制備將4-氯-2-氟-5-甲基苯胺(5g,31.4mmol)溶解在四氫呋喃(100ml)中,并加入碳酸鉀(6.0g,37.7mmol)和氯甲酸苯酯(5.9g,37.7mmol)。將此溶液回流3小時(shí),并減壓除去溶劑。通過硅膠柱色譜(洗脫劑,二氯甲烷∶己烷,6∶4;7.15g)提純產(chǎn)物。4-氯-2-氟-5-甲基-6-硝基-N-苯氧基羰基苯胺的制備在室溫下,將4-氯-2-氟-5-甲基-N-苯氧基羰基苯胺(7.1g,25.4mmol)溶解在氯仿(68ml)和三氟乙酸酐(13.5ml)中,并在攪拌下緩慢地加入硝酸銨(2.4g,30.5mmol)。連續(xù)攪拌18小時(shí)時(shí),加入第二批硝酸銨(0.4g,5mmol)并連續(xù)攪拌8小時(shí)。加水和通過慢慢加入碳酸氫鈉溶液中和該溶液,接著以氯仿萃取。干燥有機(jī)層和減壓蒸發(fā),得到油狀產(chǎn)物(8.5g),不經(jīng)提純直接用于下一步。3-(4-氯-6-氟-3-甲基-2-硝基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備將3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯(6.1g,33.1mmol)溶解在二甲基甲酰胺(47ml)中,并在-10℃攪拌。向此溶液中緩慢加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(6.3g,41.4mmol)和將溶液攪拌0.5小時(shí)。向此溶液中緩慢加入4-氯-2-氟-5-甲基-6-硝基-N-苯氧基羰基苯胺(8.5g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液,接著在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后將溶液加熱至80℃,并在此溫度攪拌4小時(shí)。加水和通過加入稀鹽酸調(diào)pH至4。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物,接著蒸發(fā)溶劑,得到粗產(chǎn)物(10.1g),按以下方法進(jìn)行N-甲基化。3-(4-氯-6-氟-3-甲基-2-硝基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備將3-(4-氯-6-氟-3-甲基-2-硝基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(10.1g)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中,加入碳酸鉀(5.7g,41.3mmol)和硫酸二甲酯(11.9g,55.1mmol)。在室溫下攪拌溶液14小時(shí),加水,產(chǎn)物以乙酸乙酯提取。通過硅膠柱色譜分離標(biāo)題化合物(洗脫劑,己烷-乙酸乙酯,9∶1;8.5g)。3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備將3-(4-氯-6-氟-3-甲基-2-硝基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(2.0g,5.2mmol)溶解在乙酸(20ml)中,和加入鐵粉(1.2g,21.5mmol)。在室溫下攪拌溶液14小時(shí)。加水和以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物,接著減壓蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜(洗脫劑,己烷-乙酸乙酯,7∶3;1.5g)分離,得到標(biāo)題化合物。3-[4-氯-6-氟-3-甲基-2-(2-萘甲酰基)氨基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備將3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.5g,1.4mmol)溶解在1,4-二噁烷(20ml)和三乙胺(0.29g,2.9mmo1)中,并加入2-萘甲酰氯(0.41g,2.2mmol)。溶液加熱回流4小時(shí)和減壓除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜,以己烷-乙酸乙酯(8∶2;0.3g)洗脫標(biāo)題化合物。實(shí)施例43N-[4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-(2-萘甲?;?氨基苯基]苯鄰二甲酰亞胺(化合物號(hào)13-3)的制備將3-氯-5-氟-2-甲氧基-6-(苯二甲酰亞氨基)苯胺(0.32g,1mmol)、2-萘甲酰氯(0.23g,1.2mmol)和三乙胺(0.12g,1.2mmol)溶解在四氫呋喃(20ml)中,并回流3小時(shí)。然后減壓除去溶劑,和將殘余物加到硅膠柱色譜上。以己烷-乙酸乙酯(7∶3;0.12g)洗脫標(biāo)題化合物。實(shí)施例443-(2-氨基-4-氯-3-二氟甲氧基-6-氟苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)1-38)的制備將3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-羥基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(1.41g,4.0mmol)和碳酸鉀(0.69g,5.0mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(50ml)中并在90℃攪拌。向溶液中通氯二氟代甲烷4小時(shí)和加水。以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物和經(jīng)柱色譜(硅膠;洗脫劑,二氯甲烷-甲醇,99.5∶0.5),得到標(biāo)題化合物(0.78g)。實(shí)施例453-[4-氯-6-氟-3-甲基-2-(苯氧基羰基氨基)苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)4-52)的制備3-(4-氯-6-氟-2-異氰酸根合-3-甲基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮將3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(1.0g,2.9mmol)和三乙胺(0.58g,5.7mmol)溶解在乙酸乙酯(15ml)中,并將該溶液緩慢加到三光氣(0.85g,2.9mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中。將溶液回流加熱2小時(shí)和過濾。蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物殘余物,用于下一步。3-(4-氯-6-氟-3-甲基-2-苯氧基羰基氨基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮將3-(4-氯-6-氟-2-異氰酸根合-3-甲基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(1.4mmol)和三乙胺(0.14g,1.4mmol)溶解在甲苯(15ml)中,并用苯酚(0.13g,1.4mmol)處理此溶液。在室溫下,攪拌此溶液0.3小時(shí)和加水。以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。除去溶劑,接著通過硅膠柱色譜(洗脫劑,二氯甲烷),得到標(biāo)題化合物(0.3g)。實(shí)施例463-[4-氯-6-氟-3-羥基-2-(2-萘甲酰基氨基)苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)2-114)的制備將3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-羥基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.50g,1.4mmol)和2-萘甲酰氯(0.27g,1.4mmol)溶解在1,4-二噁烷(10ml)中,并將此溶液加熱回流4小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑和通過硅膠柱色譜(洗脫劑,己烷-乙酸乙酯,8∶2)提純,得到標(biāo)題化合物(0.60g)。實(shí)施例473-[4-氯-3-二氟甲氧基-6-氟-2-(2-萘甲?;被?苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)2-115)的制備將3-[4-氯-6-氟-3-羥基-2-(2-萘甲?;被?苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.51g,1.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中,在-10℃下,緩慢加入攪拌的氫化鈉(0.03g,1.3mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)懸浮液。在-10℃下,攪拌下向溶液中通0.5小時(shí)的氯二氟甲烷,接著加入水。以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物和減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫劑,己烷-乙醚,25∶75),得到標(biāo)題化合物(0.03g)。實(shí)施例483-[4-氯-2-(2-萘甲酰基氨基)苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)2-131)的制備在0℃下,在氮?dú)鈿夥障?,向三光氣的無水乙酸乙酯(150ml)溶液中滴加4-氯-2-硝基苯胺(10g)和三乙胺(12g)的無水乙酸乙酯(50ml)溶液。加完后,將得到的混合物加熱回流1小時(shí),然后冷卻至室溫。通過塞力特硅藻土過濾除去沉淀和濃縮濾液,得到為棕色固體的標(biāo)題化合物。在0℃下,氮?dú)鈿夥障拢驓浠c(60%分散在油中,2.5g)的無水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中滴加乙基-3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸酯的甲苯(50ml)溶液。加完后,在同樣溫度下,攪拌此混合物20分鐘,然后冷卻至-30℃。滴加(4-氯-2-硝基苯基)異氰酸酯的甲苯(50ml)溶液。攪拌20分鐘后,移去冷卻浴和將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和1N-鹽酸中。用鹽水(×2)洗滌有機(jī)相和無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑和殘余物通過硅膠柱色譜提純,以乙酸乙酯和己烷(1∶1)洗脫,得到3-(4-氯-2-硝基苯基)-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(10.2g),為黃色固體。3-(4-氯-2-硝基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備將在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的3-(4-氯-2-硝基苯基)-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(3g)、硫酸二甲酯(1.7g)和碳酸鉀(1.85g)在55℃攪拌過夜。將得到的混合物冷卻至室溫和通過塞力特硅藻土過濾除去不溶解的沉淀。以乙酸乙酯和己烷(1∶1,200ml)的混合溶劑稀釋濾液,用鹽水(×2)洗滌和無水硫酸鈉干燥。除去溶劑后,殘余物固化。黃色固體從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶,得到所需化合物(2.3g)。3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制備在劇烈攪拌下,向攪拌著的3-(4-氯-2-硝基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(1g)的甲醇(20ml)和濃鹽酸(10ml)的懸浮液中加鐵(粉,0.48g)。加完后,將混合物加熱回流1小時(shí)。移去油浴和將溶液冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(200ml),用鹽水(×2)洗滌和無水硫酸鈉干燥。除去溶劑后,殘余物通過硅膠柱色譜提純,用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脫,得到標(biāo)題化合物。3-[4-氯-2(2-萘甲?;被?苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)2-131)的制備在氮?dú)鈿夥障?,?-(2-氨基-4-氯苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.4g)、2-萘甲?;?0.29g)和三乙胺(0.19g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液加熱回流過夜。以乙酸乙酯(200ml)稀釋反應(yīng)混合物,以鹽水(×2)洗滌和無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑和殘余物通過硅膠柱色譜提純,乙酸乙酯和己烷(1∶3)作為洗脫劑,得到淡黃色固體。固體從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶,得到標(biāo)題化合物,為白色結(jié)晶(0.42g)。實(shí)施例493-[4-氯-6-氟-2-(2-萘甲?;被?苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)2-145)的制備在氮?dú)鈿夥障拢瑢?2-氨基-4-氯-6-氟苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.25g)、2-萘甲?;?0.21g)和三乙胺(0.15g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液加熱回流過夜。將此混合物倒入水中和以乙酸乙酯萃取。用鹽水洗有機(jī)層,無水乙酸鈉干燥。真空除去溶劑和殘余物通過硅膠柱色譜提純,用乙酸乙酯-己烷(1∶4)為洗脫劑,得到標(biāo)題化合物,為白色固體(0.26g)。實(shí)施例50N-[4-氯-2-(2-萘甲?;被?苯基]苯鄰二甲酰亞胺(化合物號(hào)13-5)的制備在氮?dú)鈿夥障拢瑢-(2-氨基-4-氯苯基)苯鄰二甲酰亞胺(0.5g)、三乙胺(0.28g)和2-萘甲?;?0.35g)的無水四氫呋喃(50ml)溶液加熱回流6小時(shí)。將得到的混合物倒入水中和以乙酸乙酯萃取。以鹽水(×2)洗滌有機(jī)層和用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑和殘余物通過硅膠柱色譜提純,以乙酸乙酯-己烷(1∶5)洗脫,得到標(biāo)題化合物(0.35g),為黃色固體。實(shí)施例513-(2-芐基硫代乙酰氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)2-165)的制備在0℃下,在氮?dú)鈿夥障?,攪拌下將芐硫醇(51.0mg)的四氫呋喃(1.0ml)溶液緩慢地加到氫化鈉(16.4mg)的四氫呋喃懸浮液中。將溶液在20分鐘內(nèi)溫?zé)嶂潦覝睾图尤胨亩』寤@(11mg)。將懸浮液冷卻至-78℃和加入3-(2-氯乙酰氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(150mg)的溶液。另外攪拌30分鐘后,將混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。加入水和乙酸乙酯和分離溶液并用水、鹽水洗滌有機(jī)相,硫酸鈉干燥。濃縮溶液和經(jīng)硅膠柱色譜,以二氯甲烷∶乙酸乙酯(10;1)洗脫,得到白色固體(137mg)。實(shí)施例523-(2-氨基羰基氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)3-26)的制備將異氰酸酯(1mM)的二噁烷(20ml)溶液在0℃攪拌,以0.5M氨的二噁烷(3mM)溶液和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(3滴)處理。將溶液溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^夜。硅膠色譜以乙酸乙酯洗脫,得到黃色固體產(chǎn)物(271mg)。實(shí)施例533-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-硫代甲基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)17-1)的制備將叔丁腈(73mg)的二氯甲烷(1ml)溶液加到攪拌的冰冷卻的3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(200mg)和甲基化二硫(102mg)的干燥二氯甲烷(4ml)溶液中。在0℃下攪拌1.5小時(shí)和溫?zé)嶂潦覝剡^夜。加入1N鹽酸和以乙酸乙酯萃取此混合物,以水、鹽水洗滌和硫酸鈉干燥。減壓濃縮此溶液和將殘余物通過硅膠柱色譜,以乙酸乙酯∶己烷,(5∶1)洗脫得到產(chǎn)物,為黃色粉末(189mg)。實(shí)施例542-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-硝基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(化合物號(hào)11-2)的制備將硝酸(70%,12ml)加到冰冷卻的2-(4-氯-2-氟-5-羥基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(1.25g)中,并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入碎冰。過濾收集沉淀和用水洗滌,得到1.20g所需產(chǎn)物,熔點(diǎn)146-148℃。實(shí)施例552-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-羥基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(化合物號(hào)11-3)的制備在室溫下,向攪拌著的2-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-硝基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(0.601g)的乙酸(6ml)溶液中加入0.38g鐵粉并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水中。以無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓除去溶劑后,殘余物通過硅膠柱色譜提純,以己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫,得到0.515g標(biāo)題化合物。實(shí)施例562-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(化合物號(hào)11-4)(By715)和2-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-甲基氨基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(化合物號(hào)11-5)的制備將2-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(0.515g)、碘甲烷(0.248g)和碳酸鉀(0.219g)在乙腈(10ml)中混合并加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水中。以無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓除去溶劑后,殘余物通過硅膠柱色譜提純,以己烷-乙酸乙酯(4;1)洗脫,得到0.40g2-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(化合物號(hào)11-4),熔點(diǎn)156-157℃和2-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-甲基氨基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(化合物號(hào)11-5)(7mg)。實(shí)施例572-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-萘甲酰氨基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(化合物號(hào)11-6)的制備將2-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(0.153g)和2-萘甲酰氯(0.097g)在二噁烷(10ml)中混合,并加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水中。以無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓除去溶劑后,殘余物通過硅膠柱色譜提純,以己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫,得到0.198g標(biāo)題化合物,熔點(diǎn)190-192℃。實(shí)施例582-(2,4-二氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(化合物號(hào)11-7)和2-[4-氯-2-(2-氯-2-乙氧基羰基乙基)-6-氟-3-甲氧基苯基]-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(化合物號(hào)11-8)的制備將氯化銅(II)(0.119g)、亞硝酸叔丁酯(0.115g)和丙烯酸乙酯(3ml)放在燒瓶中,和以干冰-丙酮浴冷卻至-65℃。向此混合物中加入在乙腈(4ml)中的2-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮(0.25g)和攪拌。將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水中。以無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓除去溶劑后,殘余物通過硅膠柱色譜提純,以己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脫,得到0.077g2-(2,4-二氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噠嗪-3-酮和0.033g2-[4-氯-2-(2-氯-2-乙氧基羰基乙基)-6-氟-3-甲氧基苯基]-5-三氟甲基噠嗪-3-酮。實(shí)施例592-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-萘甲酰氨基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)2-194)的制備將三溴化硼-甲硫醚復(fù)合物(5.15g)加到2-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-萘甲酰氨基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的1,2-二氯乙烷(150ml)溶液中,并加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在二氯甲烷和水中。以無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓除去溶劑后,殘余物通過硅膠柱色譜提純,以己烷-乙酸乙酯(4∶1和2∶1)洗脫,得到標(biāo)題化合物(4.127g),熔點(diǎn)150-152℃。實(shí)施例602-(4-氯-3-乙氧基-6-氟-2-萘甲酰氨基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)2-196)的制備將2-(4-氯-6-氟-3-羥基-2-萘甲酰氨基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.203g)、碘乙烷(75mg)和碳酸鉀(55mg)在甲基乙基酮(9ml)和二甲亞砜(1ml)中攪拌,在室溫下過夜。將反應(yīng)混合物過濾和減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜提純,以己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫,得到標(biāo)題化合物(0.16g)。實(shí)施例613-[4-氯-2-肼基-6-氟-3-甲氧基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)15-1)的制備將3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.9g,2.4mmol)溶解在濃鹽酸(5ml)中和將混合物冷卻至-15℃,緩慢加入NaNO2(0.2g在2ml水中)溶液。攪拌20分鐘后,加SnCl2·2H2O(1.5g在4ml濃鹽酸中)溶液并在-15℃連續(xù)反應(yīng)30分鐘,然后在室溫反應(yīng)30分鐘。用乙酸乙酯(5ml×3)萃取含水混合物,并以鹽水洗滌有機(jī)相和硫酸鈉干燥。通過柱色譜提純產(chǎn)物(己烷/乙酸乙酯=6/4)產(chǎn)量0.5g,1.3mmol。實(shí)施例623-[4-氯-2-(2-環(huán)丙烷羰基肼基)-6-氟-3-甲氧基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)15-2)的制備將3-[4-氯-2-肼基-6-氟-3-甲氧基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.15g,0.4mmol)溶解在二噁烷(10ml)中,并加入環(huán)丙烷羰基氯(0.04g,0.4mmol)和三乙胺(0.04g,0.4mmol)。攪拌1小時(shí)后,將混合物傾倒入水(15ml)中,并以乙酸乙酯(10ml)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相和硫酸鈉干燥。通過柱色譜(硅膠,乙醚)最終提純。產(chǎn)量0.15g,0.34mmol。實(shí)施例633-(4-氯-2-[2,2-(環(huán)丙基亞甲基)肼基]-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)15-11)的制備將3-[4-氯-2-肼基-6-氟-3-甲氧基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.12g,0.31mmol)加到環(huán)丙烷甲醛(0.024g,0.34mml))的甲醇(10ml)溶液中,并攪拌此混合物3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后,殘余物通過柱色譜(硅膠,己烷/乙醚=3/2)提純。產(chǎn)量0.13g,0.31mmol。實(shí)施例643-(4-氯-6-氟-2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)16-6)的制備將硫酸銅(II)(0.52g,3.26mmol)、氧化銅(I)(0.47g,3.26mmol)和硝酸銅(II)半五水合物(0.76g,3.26mmol)的乙腈溶液(10ml)在-30℃攪拌,并加入亞硝酸叔丁酯(0.41g,3.97mmol),然后加入3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(0.94g,2.56mmol)的乙腈溶液(3ml)。攪拌16小時(shí)后(-30℃-室溫),將混合物傾倒入冷的5%鹽酸(30ml)中,然后以乙酸乙酯(20ml×3)萃取。有機(jī)相以鹽水洗滌和硫酸鈉干燥。用制備TLC提純(硅膠板,2000微米,乙醚)。產(chǎn)量0.16g,0.44mmol。實(shí)施例653-[4-氯-6-氟-3-甲氧基-2-(2-萘甲酰氧基)苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)16-7)的制備將3-[4-氯-6-氟-2-羥基-3-甲氧基苯基]-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.10g,0.27mmol)溶解在二噁烷(10ml)中,并加入2-萘甲酰氯(0.062g,0.33mmol)、三乙胺(0.033g,0.33mmol)。攪拌2小時(shí)后,蒸發(fā)溶劑和通過柱色譜(硅膠,己烷/乙醚=4/1)提純殘余物。產(chǎn)量0.12g,0.23mmol。實(shí)施例663-(4-氯-2-[2-氯-2-(乙氧基羰基)乙基]-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物號(hào)14-4和14-5)的制備在-20℃下,將3-(2-氨基-4-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(0.94g,2.56mmol)的乙腈溶液(3ml)緩慢加到丙烯酸乙酯(6ml)、亞硝酸叔丁酯(0.41g,3.97mmol)和氯化銅(II)(0.42g,3.12mmol)的乙腈溶液(9ml)中。攪拌16小時(shí)后(-20℃至室溫),將此混合物傾倒入冷的5%鹽酸(30ml)中,并以乙酸乙酯(20ml×3)萃取,以冷的5%碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)相,硫酸鈉干燥。用柱色譜(硅膠,己烷/乙醚=9/1)提純,也可以分離兩個(gè)異構(gòu)體。產(chǎn)量異構(gòu)體-1(先洗脫出者),0.23g,0.47mmol;異構(gòu)體-2(后洗脫出者),0.14g,0.29mmol。使用流程1-17和實(shí)施例1-66中描述的方法,可以方便地制備本發(fā)明的化合物。表I-XVII列舉了一些本發(fā)明有代表性的化合物。表I表II表III表IV表V表VI表VII表VIII表IX表X<tablesid="table16"num="016"><tablewidth="505">號(hào)XYRR5R410-1ClFHOO10-2ClFHHH10-3ClFCH3OO10-4ClFCH3HH10-5ClFCH3COCH3H10-6ClFCH3苯甲?;鵋10-7ClFCH3CH3CH310-8ClFCH3COOCH3H10-9ClFCH3CONHCH3H10-10CNFCH3苯甲?;鵋10-11ClHCH3苯甲?;鵋</table></tables>表XI<tablesid="table17"num="017"><tablewidth="555">號(hào)XYWR1R2Z11-1ClFOCH3HCF3NO211-2ClFOHHCF3NO211-3ClFOHHCF3NH211-4ClFOCH3HCF3NH211-5ClFOCH3HCF3NHCH311-6ClFOCH3HCF3NH-2-萘甲?;?1-7ClFOCH3HCF3Cl11-8ClFOCH3HCF3CH2CHClCOOCH2CH311-9ClFOHCH3CF3NO211-10ClFOHCH3CF3NH211-11ClFOCH3CH3CF3NH211-12ClFOCH3CH3CF3NHCH311-13ClFOCH3CH3CF3NH-2-萘甲酰基11-14ClFOCH3CH3CF3NO211-15ClFOCH3CH3CF3NHCOCH311-16ClFOCH3CH3CF3NH-苯甲?;?1-17ClFOCH3CH3CF3N-(CH3)211-18ClFOCH3CH3CF3NHCOO-苯基11-19ClFOCH3CH3CF3NHCONHCH311-20CNFOCH3CH3CF32-萘甲?;?NH11-21ClFOCH3CH3CH32-萘甲酰基-NH11-22ClHOCH3CH3CF32-萘甲?;?NH11-23ClFOCH3CH3CF3Cl11-24ClFOCH3CH3CF3CH2CHClCOOCH2CH3</table></tables>表XII表XIII表XIV表XV表XVI表XVII表XVIII列舉了一些本發(fā)明有代表性的化合物的特征數(shù)據(jù)。表XVIII1HNMR數(shù)據(jù)通過薄板層析顯示,在酸化之前為單一產(chǎn)物即C60反丁二酸二鈉鹽,該產(chǎn)物溶于水,易溶于THF、丙酮等極性溶劑。從化合物的質(zhì)譜圖(FD-MS)表明有產(chǎn)物C60反丁二酸的分子離子峰833,紅外光譜的吸收峰主要有(KBr壓片)3437,2924,1731,1709,1631,1606,1550,1528,1440,1428,1181,1121,1084,1037,846,656,578,528,434cm-1等。從數(shù)據(jù)可表明它們均有C60的特征峰,說明C60分子籠結(jié)構(gòu)基本完整;羧基的VC=0在1731cm-1處可以得到指認(rèn);而-OH基的特征吸收峰在3437,1636cm-1處可以得到指認(rèn);C-O的吸收峰為1121cm-1;-COO-的吸收峰在1606,1420cm-1處可以得到指認(rèn),表明最終產(chǎn)物中有少量鈉鹽存在。同時(shí)得到它在三氯甲烷中的可見紫外光譜峰245,280,328,405,432nm等;這也說明該衍生物中C60的籠基本保持完整,但受修飾的功能基團(tuán)影響,特征峰的位置有所位移;氫核磁共振譜圖中δ5.41為次甲基質(zhì)子峰。本發(fā)明對(duì)C60反丁二酸衍生物進(jìn)行了生物活性實(shí)驗(yàn)。我們先做了它對(duì)正常細(xì)胞的毒性實(shí)驗(yàn),證明無毒副作用。先用3g牛肉膏、10g蛋白胨、5gNaCl、20g瓊脂、1000mL,PH為7.4~7.6的蒸餾水?dāng)嚲鶆蚣粗瞥膳囵B(yǎng)基;5mgC60反丁二酸衍生物加DMF和水溶解,紙片浸泡。另DMF和水的溶液用紙片浸泡。大腸桿菌和金黃色葡萄球菌接種至5mL細(xì)菌液體培養(yǎng)基中,37℃培養(yǎng)12小時(shí)。取細(xì)菌培養(yǎng)基15mL加入培養(yǎng)皿中,作為下層。另取培養(yǎng)基50mL加入上述培養(yǎng)好的細(xì)菌液體培養(yǎng)基1mL,再從其中取5mL加入已澆好的下層培養(yǎng)基上,作為上層。浸泡好的紙片放在培養(yǎng)基上面,37℃培養(yǎng)12小時(shí)。該化合物對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制作用與其它對(duì)比觀察結(jié)果如表1。表1樣品對(duì)真菌的生物活性測(cè)試(+表示抑制微生物生長,-表示不抑制微生物生長)DMF和水的溶液對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的生長都無抑制作用,從而排除了溶劑的作用;C60反丁二羧酸對(duì)大腸桿菌生長有抑制作用,但對(duì)金黃色葡萄球菌的生長無抑制作用。實(shí)施例7減少竹筍皮的量,以表2所示的原料混合比(質(zhì)量%),進(jìn)行和實(shí)施例5一樣的總量為5.2噸的量產(chǎn)實(shí)驗(yàn)。使用的微生物的種菌是上述由竹本土菌得到的發(fā)酵肥料。此處,使用破碎為肉厚約2mm的碎片的竹子。表2和含有竹筍皮作為主原料的情況比較,初期發(fā)酵晚,但通過使原料細(xì)片化和增加翻動(dòng)次數(shù),約2個(gè)月時(shí)可以得到發(fā)酵肥料。肥料成分雖然比不上實(shí)施例6,但由于不含竹筍皮而僅以新竹就可實(shí)現(xiàn)發(fā)酵肥料化,因而,如果考慮到在竹筍長出前采伐老竹以備用的實(shí)際情況,這樣方法是適合的。此外,不含竹筍皮和新竹而僅以老竹為主要原料的比較例,在2個(gè)月時(shí)未得到發(fā)酵肥料。實(shí)施例8以上各實(shí)施例的制造工序?yàn)榉侄鄠€(gè)階段投入堆肥原料的例子,想定為連續(xù)處理。但是,從原料的量、生產(chǎn)空間、成本等考慮,也有批處理是有利的情況。因此,在本實(shí)施例中,以開始時(shí)就投入混合了規(guī)定比例的所有原料的方法(批處理),進(jìn)行總量5.2噸的大量生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)。原料混合比和實(shí)施例6的混合例1、混合例5、混合例6、混合例9相同,微生物的種菌是竹本土菌或<p>本發(fā)明的化合物用作除草劑的活性成分時(shí),顯示了卓越的除草活性。此除草劑可以廣泛的應(yīng)用,例如用在農(nóng)田例如稻田地、高地、果園和桑樹地中,和非農(nóng)作物田地例如森林、田間路、運(yùn)動(dòng)場(chǎng)和工廠區(qū)。施用方法可以根據(jù)土壤處理施用和葉面施用而適當(dāng)?shù)剡x擇。本發(fā)明的化合物可以防治有害雜草包括草(gramineae)如稗(Echinochloacrus-galli)、馬唐(Digitariasanguinalis)、狗尾草(Setariaviridis)、豬秧秧(EleusineindicaL.)、野燕麥(AvenafatuaL.)、假高粱(Sorghumhalepense)、匍匐冰草(Agropyronrepens)、alexandergrass(Brachiaridpalantaginea)、paragrass(Panicumpurpurascen)、sprangletop(Leptochloachinensis)和細(xì)千斤子(Leptochloapanicea);sedges(或Cyperaceae)例如碎米莎草(CyperusiriaL.)、香附子(CyperusrotundusL.)、Japanesebulrush(ScirpusJuncoides)、水莎草(Cyperusserotinus)、異型莎草(Cyperusdifformis)、牛毛氈(Eleocharisacicularis)和木賊狀荸薺(Eleochariskuroguwai);alismataceae例如日本矮慈姑(Sagittariapygmaea)、arrow-head(Sagittariatrifolia)和窄葉waterplantain(Alismacanaliculatum);pontederiaceae例如鴨舌草(Monochoriavaginalis)和monochoria屬(Monochoriakorsakowii);scrophulariaceae例如falsepimpernel(Linderniapyxidaria)和abunome(DopatriumJunceum);lythraceae例如分枝節(jié)節(jié)菜(Rotalaindica)和耳葉水莧(Ammanniamultiflora);和闊葉類如反枝莧(Amaranthusretroflexus)、白麻(Abutilontheophrasti)、五爪金龍(Ipomoeahederacea)、山黃連(Chenopodiumalbum)、刺黃花稔(SidaspinosaL.)、馬齒莧(PortulacaoleraceaL.)、綠莧(AmaranthusviridisL.)sicklepod(Cassiaobtusifolia)、龍葵(SolanumnigrumL.)、白籽車前(PolygonumlapathifoliumL.)、鵝腸草(StellariamediaL.)、刺蒼耳(XanthiumstrumariumL.)、彎曲碎米薺(CardamineflexuosaWITH.)、寶蓋草(LamiumamplexicauleL.)和鐵莧菜(AcalyphaaustralisL.)。因此,可以用于選擇性的防治或非選擇性的防治生長在例如玉米(ZeamaysL.)、大豆(GlycinemaxMerr.)、棉花(Gossypiumspp.)、小麥(Triticumspp.)、水稻(OryzasativaL.)、大麥(HordeumvulgareL.)、燕麥(AvenasativaL.)、高粱(SorghumbicolorMoench)、油菜(BrassicanapusL.)、向日葵(HelianthusannuusL.)、甜菜(BetavulgarisL.)、甘蔗(SaccharumofficinarumL.)、日本麻(ZoysiaJaponicastend)、豌豆(ArachishypogaeaL.)或亞麻(LinumusitatissimumL.)農(nóng)作物田地中的有害雜草。為了作為除草劑使用,本發(fā)明的活性組分可以通過將除草有效量的本發(fā)明組分與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的惰性組分混合,制成除草組合物,以便為所需用途而使活性成分懸浮、溶解或乳化。這些制劑的制備要考慮制劑、農(nóng)作物和使用的實(shí)際情況,這些因素都可以影響活性組分在具體使用中的活性和效用。因此,在農(nóng)業(yè)中使用的本發(fā)明除草化合物可以制成水可分散的顆粒、直接用于土壤的顆粒、水溶性濃制劑、可濕性粉劑、粉劑、溶液、乳油(EC)、微乳劑、懸浮乳劑、逆向乳化劑或其它類型的制劑,這主要取決于所需防治的雜草、需施用的農(nóng)作物和施用方法。這些除草制劑可以以粉劑、顆粒劑或水或溶劑稀釋的噴灑劑的形式施用于靶地域(其中主要目標(biāo)為抑制不希望的植物)。這些制劑可以含少至0.1%和多至97%的活性組分(重量)。粉劑為活性成分與細(xì)細(xì)地磨碎的材料如粘土(一些實(shí)例包括高嶺土和蒙脫石粘土)、滑石、花崗石粉或作為活性成分的分散劑和載體的其它有機(jī)或無機(jī)土的混合物;這些細(xì)細(xì)磨碎的材料平均粒徑小于50微米。典型的粉劑含1%的活性成分和99%的載體。可濕性粉劑是迅速分散在水或其它噴灑載體中的細(xì)小的磨碎的顆粒。典型的載體包括高嶺土、漂白土、二氧化硅和其它吸收劑、可濕性無機(jī)材料??蓾裥苑蹌┛梢灾苽涑珊?-90%的活性成分,這取決于所需使用的對(duì)象和載體的吸收能力??蓾裥苑蹌┑湫偷睾瑵駶檮┗蚍稚?,以幫助在水或其它載體中分散。水分散性顆粒劑是當(dāng)與水混合時(shí)可以自由分散的顆粒固體。此制劑典型地由活性成分(0.1%-95%活性成分)、濕潤劑(1-15%重量)、分散劑(1-15%重量)和惰性載體(1-95%重量)組成。水可分散的顆??梢酝ㄟ^均勻混合這些成分,然后在旋轉(zhuǎn)盤上(所說的機(jī)械可以購得)加入少量的水并收集聚結(jié)的顆粒來制得。另一方面,組分混合物也可以與最佳量的液體(水或其它液體)混合,并通過裝備有可以形成小的擠壓顆粒的通道的擠壓機(jī)(所說的機(jī)械可商業(yè)購得)。另一方面,組分混合物可以用高速混合器(所說的機(jī)械可以商業(yè)購得)通過加入少量的液體和高速混合使附聚來制粒。另一方面,此組分混合物可以分散在水中并通過加熱噴嘴以已知的方法噴灑干燥(噴灑干燥設(shè)備可商業(yè)購得)來噴灑干燥。在制粒后,將顆粒的含水量調(diào)節(jié)到最佳水平(一般小于5%)和將產(chǎn)物大小調(diào)整到所需篩目。顆粒劑是不容易分散在水中的固體顆粒,可以在保持它們物理結(jié)構(gòu)的情況下,使用干顆粒點(diǎn)樣器施用于土壤。這些顆粒固體可以由粘土、植物材料如玉米穗軸渣、附聚的二氧化硅或其它附聚的有機(jī)或無機(jī)材料或化合物如硫酸鈣構(gòu)成。此制劑典型地由分散在或吸收在顆粒中的活性成分(1-20%)組成。此顆粒劑可以通過將活性成分與有或沒有粘著劑(將活性成分容易地粘著在顆粒表面)存在的顆粒均勻混合制得,或通過將活性成分溶解在溶劑中,將溶解的活性成分和溶劑噴灑在顆粒上,然后干燥除去溶劑來制得。顆粒劑在要求溝施藥或帶狀施藥時(shí)是有益的。乳油劑(EC)是由例如二甲苯、重芳族揮發(fā)油、異佛爾酮或其它衍生自石油餾分的商業(yè)組分的溶劑或溶劑混合物,活性成分和乳化劑或乳化劑混合物構(gòu)成的均勻液體。作為除草劑使用,將EC加到水(或其它噴灑載體)中和噴灑在靶地域上。EC制劑的組合物可以含0.1-95%活性成分,5-95%溶劑或溶劑混合物和1-20%乳化劑或乳化劑的混合物。懸浮劑(也叫流動(dòng)劑)是由在載體中的活性成分的細(xì)細(xì)磨碎的懸浮液組成的液體制劑,典型的載體為水或非水溶液載體例如油。懸浮劑典型地含活性成分(5-50%重量)、載體、濕潤劑、分散劑、防凍劑、粘度調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑。使用時(shí),懸浮劑典型地以水稀釋并噴灑在靶地域上。濃溶液是在溶劑中的活性成分(1-70%)的溶液,所用溶劑有足夠能力溶解所需量的活性成分。因?yàn)樗鼈兪呛唵蔚娜芤?,沒有其它惰性成分如濕潤劑,額外的添加劑通常是在噴灑前加到噴灑罐中混合以便于施用。微乳劑是由溶解在表面活性劑或乳化劑中的活性成分(1-30%)構(gòu)成,沒有任何另外的溶劑。沒有額外的溶劑加到此制劑中。微乳劑特別適用于例如住宅區(qū)的草地的低氣味的制劑。懸浮乳劑是兩種活性成分的結(jié)合。一種活性成分制成懸浮劑(1-50%活性成分)和第二種活性成分制成乳油(0.1-20%)。制造此種制劑的原因是由于第一種活性成分在有機(jī)溶劑中的溶解性很差,使其不能制成EC制劑。懸浮乳劑允許將兩種活性成分結(jié)合并儲(chǔ)存在一個(gè)容器中,這樣大大地減小了包裝浪費(fèi)和大大地方便了使用者。本發(fā)明的除草化合物可以與殺菌劑、殺真菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑、化肥、植物生長調(diào)節(jié)劑或其它農(nóng)用化學(xué)品一起配制或施用。某些罐混添加劑例如粘展劑、滲透助劑、濕潤劑、表面活性劑、乳化劑、濕潤劑和UV保護(hù)劑可以0.01-5%的量加入以提高活性成分的生物活性、穩(wěn)定性、對(duì)葉的潤濕和在葉上的分散或活性成分在靶地域的保留或改善活性成分在噴灑罐、噴灑體系或靶地域中的懸浮性、分散性、再分散性、乳化能力、UV穩(wěn)定性或其它物理或物理-化學(xué)特性。本發(fā)明的組合物可以與其它農(nóng)用化學(xué)品、化肥、助劑、表面活性劑、乳化劑、油、聚合物或植物毒性減小劑例如除草保護(hù)劑的混合物或一起聯(lián)合使用。在此情況下,它們可以顯示更好的效果或活性。例如其它農(nóng)業(yè)化學(xué)品,除草劑、殺真菌劑、抗菌劑、植物激素、植物生長調(diào)節(jié)劑、殺蟲劑或殺線蟲劑可被提及。特別是以本發(fā)明化合物與一種或多種其它除草劑活性成分的混合物或聯(lián)合使用的除草組合物,可以改進(jìn)除草活性、施用次數(shù)和除草譜范圍。另外,本發(fā)明的化合物和另外一種除草活性成分可以各自單獨(dú)制劑,并在施用時(shí)將它們混合,或?qū)⑺鼈兣渲圃谝黄?。本發(fā)明包括了這類除草組合物。本發(fā)明化合物與其它除草劑活性成分的混合比一般不預(yù)限定,因?yàn)槠湫韪鶕?jù)時(shí)間和施用方法、天氣狀況、土壤類型和制劑類型變化。但是其它除草劑的活性成分可以包括的量通常為,每一份重量的本發(fā)明化合物0.01-100份重量。進(jìn)一步,所有活性成分的總量通常為1-10000g/公頃,優(yōu)選5-500g/公頃。本發(fā)明包括這類除草組合物。以下可以提到其它除草活性組分(通用名)。包括本發(fā)明的化合物的除草組合物與其它除草劑聯(lián)合使用,往往可以顯示協(xié)同作用。1.通過干擾植物的植物生長素活性來顯示除草作用的除草劑,包括苯氧基乙酸型例如2,4-D、2,4-DB、2,4-DP、MCPA、MCPP、MCPB或萘丙胺(包括其游離酸、酯或鹽),芳族羧酸類如2,3,6TBA、麥草畏、敵草腈,吡啶型如毒秀定(包括其游離酸和鹽)、定草酯或二氯皮考啉酸和其它如抑草生、二草除甲混劑、二氯喹啉酸、喹草酸或二氟吡隆(BAS654H)。2.通過抑制植物的光合作用來顯示除草作用的除草劑,包括脲型如敵草隆、利谷隆、異丙隆、綠麥隆、色滿隆、丁唑隆或伏草隆,三嗪型如西瑪津、阿特拉津、草凈津、特丁津、阿特拉通、六嗪酮、賽克津、西草凈、莠滅凈、撲草凈、戊草凈或苯氧丙胺津,尿嘧啶型如除草定、特草定或環(huán)草定,N-酰苯胺型如敵裨或環(huán)草胺,氨基甲酸酯型如異苯敵草或苯敵草,羥基芐腈型如溴苯腈或碘苯腈,和其它例如達(dá)草止、噻草平和滅草定。3.季銨鹽型例如對(duì)草快、敵草快或苯敵快,其可以通過在植物中形成活化氧轉(zhuǎn)變成游離基并顯示快速的除草效力。4.那些通過抑制植物中的葉綠素生物合成和在植物體內(nèi)異常累積光敏過氧化物來顯示除草作用的除草劑,包括二苯基醚型例如除草醚、乳氟禾草靈、氟鎖草醚、氟硝草醚、氟磺胺草醚、治草醚或氯硝醚,環(huán)二酰亞胺型例如姆克616、氟噁嗪酮、cinidon-ethyl或酰亞胺苯氧乙酸戊酯和其它如噁草靈、磺胺草唑、噻二唑胺、唑啶快草、氟酮唑草、氟溴唑酯、達(dá)草氟、戊噁唑草、氟唑草酯和炔丙噁唑草。5.那些通過白化活性抑制植物的色素基因來顯示除草作用的除草劑,例如類胡蘿卜素包括噠嗪酮型例如達(dá)草滅、殺草敏或氟達(dá)草,吡唑型如吡唑特、芐草唑或吡草酮,和其它如氟草同、fluramone、吡氟草胺、去草酮、異噁草酮、殺草強(qiáng)、磺草酮、mesotrione、異噁氟草和isoxachlortole。6.顯示除草作用,特別是對(duì)gramineous植物顯示除草作用的除草劑包括芳氧基苯氧基丙酸型(或者為異構(gòu)體的混合物或?yàn)榻馕龅漠悩?gòu)體)例如氯甲草、pyrofenop-sodium、吡氟禾草靈或精吡氟禾草靈、吡氟氯禾靈、精喹禾靈、精喹禾靈(四氫糠基酯)、噁唑禾草靈或高噁唑禾草靈、麥草伏-M-甲基或麥草伏-M-異丙基或cyhalofop-butyl和環(huán)己二酮型例如枯殺達(dá)、稀禾定、烯草酮、醌肟草或肟草酮。7.通過抑制植物的氨基酸生物合成來顯示除草作用的除草劑包括磺酰脲型如氯嘧黃隆、煙嘧黃隆、甲黃隆、醚苯黃隆、氟嘧黃隆、苯黃隆、氯黃隆、芐嘧黃隆、嘧黃隆、氟丙黃隆或吡氯黃隆、噻黃隆、五嘧黃隆、四唑黃隆、啶嘧黃隆、啶咪黃隆、環(huán)丙黃隆、氟啶黃隆、iodosulfuron、乙氧嘧黃隆、flucarbazone、乙黃黃隆、環(huán)丙氧黃隆,均三唑并嘧啶磺酰胺型如氟唑啶草、唑草磺胺、chloransulam或chloransulam-methyl,咪唑啉酮型如imazapyr、咪草煙、滅草喹、咪草啶酸、煙咪唑草、咪草酯,嘧啶水楊酸型例如嘧苯甲酸鈉、雙嘧苯甲酸鈉、肟啶草或嘧苯草肟(LGC-40863),和其它例如草甘膦、草甘膦銨鹽、草甘膦異丙胺鹽或硫酸鹽。8.通過干擾無機(jī)氮同化的正常代謝來顯示除草作用的除草劑,例如草銨膦、phosphinothricin或bialophos。9.通過抑制植物細(xì)胞的細(xì)胞分裂來顯示除草作用的除草劑,包括二硝基苯胺型如氟樂靈、黃草消、磺樂靈、pendamethalin、丁氟滅草、氟草胺和氨基丙氟靈,酰胺型如地散磷、草萘胺和拿草特,氨基甲酸酯型如苯胺靈、氯苯胺靈、燕麥靈和黃草靈,有機(jī)膦型例如甲基胺草靈或草胺靈和其它如DCPA和氟硫草定。10.通過抑制植物細(xì)胞的蛋白合成來顯示除草作用的除草劑,包括乙酰氯苯胺型例如草不綠、異丙甲草胺(包括與保護(hù)劑如解草酮聯(lián)合使用,或異丙甲草胺解析包括保護(hù)劑如解草酮的異構(gòu)體混合物)毒草安、乙草胺(包括與除草保護(hù)劑如抑害安或MON4660聯(lián)合使用,或乙草胺的解析異構(gòu)體混合物含有保護(hù)劑如抑害安或M0N4660)、異丙草胺或噻吩草胺或氧基乙酰胺型如flufenacet。11.那些不知道通過何種作用方式引起除草作用的除草劑,包括二硫代氨基甲酸酯型如殺草丹、EPTC、燕麥敵、野麥畏、草達(dá)滅、克草猛、草滅特、蘇達(dá)滅、滅草猛或芐草丹和各種各樣的除草劑如MSMA、DSMA、草藻滅、唑啶草、氯酸鈉、壬酸和膦胺素。本發(fā)明的一些制劑實(shí)施例如下。制劑實(shí)施例1.乳油制劑實(shí)施例2.懸浮劑制劑實(shí)施例3.可濕性粉劑制劑實(shí)施例4.水分散顆粒劑試驗(yàn)實(shí)施例用標(biāo)準(zhǔn)的溫室除草劑活性篩選體系來評(píng)價(jià)這些試驗(yàn)化合物的除草效果和對(duì)農(nóng)作物的安全性。用于試驗(yàn)的七種闊葉雜草類包括反枝莧(Amaranthusretroflexus,AMARE)、青麻(Abutilontheophrasti,ABUTH)、sicklepod(Cassiaobtusifolia,CASOB)、裂葉牽牛(Ipomoeahederacea,IPOHE)、lambsquarters(Chenopodiumalbum,CHEAL)、豚草(AmbrosiaartemisiifoliaL.,AMBEL)和cocklebur(Xanthiumstrumarium,XANST)。也試驗(yàn)了四種雜草包括豬尾草(Setariaviridis,SETVI)、如稗(Echinochloacrus-galli,ECHCG)、假高粱(Sorghumhalepense,S0RHA)和馬唐(Digitariasanguinalis,DIGSA)。此外,還試驗(yàn)了包括玉米(ZeamaysL.,var.Dekalb535,CORN)、大豆(GlycinemaxL.,var.Pella86,SOY)和旱稻(Oryzasp.,var.Tebonnet,RICE)三種農(nóng)作物。芽前試驗(yàn)所有植物在裝有沙土和泥土混合物的10平方厘米的塑料盆中生長。對(duì)于芽前試驗(yàn),在施用試驗(yàn)化合物的前一天,將種子栽種。對(duì)于芽后試驗(yàn),在施用試驗(yàn)化合物前8-21天將種子栽種,以便試驗(yàn)前已發(fā)芽并很好的長葉。在芽后施用時(shí),所有種類的試驗(yàn)植物通常為2-3葉的生長期。將全部試驗(yàn)化合物溶解在丙酮中并以187升/公頃的體積施用在試驗(yàn)單位上。試驗(yàn)物以15gai/ha-1000gai/ha范圍施用,以裝有TJ8001B穩(wěn)流扁扇噴嘴的徑噴灑器施用。將植物排列在架上,使植物的頂部(芽后)或土壤表面的頂部(芽前)在噴嘴下40-45cm。當(dāng)機(jī)械推助(借助電傳動(dòng)鏈驅(qū)動(dòng))至全部試驗(yàn)植物/盆上時(shí)通過噴嘴。以壓縮空氣壓試驗(yàn)溶液。此施用方法模仿典型的商業(yè)田間除草劑的施用方法。芽后試驗(yàn)在芽后試驗(yàn)中,還包括商業(yè)用非離子表面活性劑(0.25%v/v),以提高對(duì)靶植物的葉表面的潤濕。對(duì)于芽前使用的單元,施用后立即在土壤表面澆水以使試驗(yàn)化合物與土壤結(jié)合。接著,這些試驗(yàn)單元的底部加水。芽后試驗(yàn)單元只在底部加水。在施用試驗(yàn)化合物14天后,記錄植物毒比例。使用先前描述在雜草科學(xué)研究方法,第二版,B.Tfuelove,Ed.,SouthernweedScienceSociety,AuburnUniversity,Auburn,Alabama,1977中的方法評(píng)價(jià)比例數(shù)值為0-100。簡言之,“0”對(duì)應(yīng)無損傷和“100”對(duì)應(yīng)在試驗(yàn)單元中所有植物完全死亡。此數(shù)值即用于測(cè)定抗雜草的作用,又用于測(cè)定對(duì)農(nóng)作物的傷害。本發(fā)明各種化合物(以化合物號(hào)顯示在表1-8中)的除草活性的數(shù)據(jù)顯示于表11和12中。這些數(shù)據(jù)證明了化合物對(duì)于除草作用和對(duì)農(nóng)作物的選擇性方面有顯著的差別。對(duì)于選擇的化合物,觀察到對(duì)主要的雜草種屬有很好的除草活性和對(duì)至少一種農(nóng)作物種屬損害最小。下表XIX顯示了在日本專利TokuKaiHei5-25144(1993)中報(bào)道的本發(fā)明化合物1.4和化合物2的芽前除草活性的比較數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)清楚地顯示化合物1.4觀察到高水平的活性。表XIX化合物1.4和2的比較除草活性<tablesid="table51"num="051"><tablewidth="734">化合物號(hào)比率(gai/ha)AMAREABUTHCASOBIPOHECHEALXANSTSETVIECHCGSORHADIGSAMAIZESOYRICE1.43.930950030000000007.810010030060060003000015.690100100010020800030001031.3100100050100108010303001520</table></tables><tablesid="table52"num="052"><tablewidth="741">62.5100100809010050100304095040501251001009510010050100959510040906025010010010010010090100100100100951006523.900000000000007.8000000000000015.6000000000000031.3000000000000062.50000000000000125003003000000000250050500506000000015</table></tables>表XX和XXI顯示了本文描述的化合物的一些代表性實(shí)例的芽前和芽后除草活性數(shù)據(jù)。表XX芽前除草活性表XXI芽后除草活性權(quán)利要求1.通式III代表的化合物其中X是氫、鹵素、硝基、氨基、NHR、N(R)2、酰胺基、硫代酰胺基、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰胺基,未取代或取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、芐氧基、芳氧基或雜芳氧基;Y是氫或鹵素;W是氫、OR、SR、CH2R、CH(R)2或C(R)3、鹵素、硝基或氰基,其中多個(gè)R基團(tuán)是任何R描述的取代基的結(jié)合;R是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基磺?;⑵S基、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或雜芳氧基羰基,其中這些基團(tuán)的任一個(gè)可以是未取代或以以下一個(gè)或多個(gè)功能團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、烷基、鹵烷基、烷基甲硅烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基羰基、烷基磺?;Ⅺu代烷基磺?;⒎蓟?、雜芳基或環(huán)烷基;Q是雜環(huán)其中R1是氫、烷基、鹵代烷基、或氨基;R2是甲基或氟代烷基;R3是氫、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、鹵代烷基氨基、氰基或酰胺基;R8和R9各自獨(dú)立地為氧或硫;M是硝基。全文摘要本發(fā)明描述了作為新的除草劑和脫葉劑的通式(I)表示的取代苯胺衍生物。W、X、Y、Z和Q如公開中所定義。還描述了制備這些化合物的方法和含這些化合物作為活性成分的適合農(nóng)業(yè)使用的組合物,其可作為一般的或選擇性的芽前或芽后防治不希望的植物種屬的除草劑和這些生物活性化合物在很低濃度時(shí)作為脫葉劑是有用的。文檔編號(hào)C07D239/56GK1680274SQ20051006527公開日2005年10月12日申請(qǐng)日期1998年8月21日優(yōu)先權(quán)日1997年10月27日發(fā)明者S·古普塔,吳少勇,塚本正滿,D·A·普爾曼,應(yīng)百平申請(qǐng)人:Isk美國有限公司